CN104162090A - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，本发明所述药物由生地、熟地、砂仁、沙苑子、刘寄奴、远志、法半夏、女贞子、葛根、枣皮、桑葚、黄精、黄柏、制首乌、益智仁、木瓜、生枣仁、熟枣仁、川断、狗脊、杜仲、枸杞、龙眼肉、仙灵脾、仙茅、锁阳、红枣、鹿角胶及辅料制备而成。具有补肾培元、养心安神的功效，适用于亚健康状态、免疫力低下及进行生物免疫治疗前期调养的男性患者，还能改善放化疗患者的肾功能损伤,制成的药物疗效显著，无毒副作用。

Description

一种药物组合物及其制备方法

发明领域：

本发明涉及一种药物组合物(又名龙膏)及其制备方法，属于药品技术的领域。

技术背景：

症(Cancer)，亦称恶性肿瘤(Malignant neoplasm)，为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环***或淋巴***转移到身体其他部分。为了控制癌症对身体的伤害，常采用放化疗对癌症进行治疗。放化疗即化学出生治疗，是对病原微生物、寄生虫、恶性肿瘤所致得以疾病的药物晋升治疗。化疗也指开始应用药物治疗癌症，这些特殊的药物可杀灭肿瘤细胞，有时称为细胞毒药物。放疗就是放射治疗，指用射线消除病灶，放射治疗作为治疗恶性肿瘤的一个重要手段。一些化疗药物是以片剂的方式服用，另一些是经肌肉注射或皮下注射的，还有脊髓腔内注入(鞘内注射)，更常用的是静脉注射静脉注射可在数分钟内诊治完成，也可放在大容积的液体内滴注数小时，有时数种药物同时内科科室应用。放化疗的副作用让许多患者非常的痛苦，有些人往往滴水不进，无法正常饮食。此外对重要脏器有严重影响，尤其是对肾功能的损伤，严重的甚至造成死亡。在人体中，肾有重要的作用，如患者的肾功能受损，会加重患者全身病情恶化。所以改善放化疗患者的肾功能尤为重要。

另外，现代文明带来了社会的进步，人们生活质量的不断提高，但由此带来的困惑，不容忽视。大多数人承受着巨大的压力，身心疲惫，精力衰竭，常常会出现失眠、食欲减退、乏力、烦躁神经衰弱等肝肾阴虚，脑虚症状。特别是中年男性甚至青年男性，他们承受着巨大的生活、感情、工作压力，长期处于高压状态，累和忙成了男人们的时尚用语，常常处于心烦、失眠、心慌、身体虚弱等亚健康状态，这些状态无形中伤害着男人的健康和幸福，男人在收获事业成功果实的同时也付出沉重的代价。他们在遇到心慌心悸、失眠多梦等神志不安等病症时，西医多以镇静剂和***等来治疗，但这些药物的不良反应往往比较大，并且可能产生依赖作用，而中医讲究的是治未病，中药具有很好的预防疾病的作用，对于此类疾病的治疗，传统中医学认为男性肾气逐渐衰弱，也就是身体逐渐衰老，“人含气而生，精尽而死”。保健养生的真正含义在于固肾，阴阳兼补，补虚弱、强筋骨、益肾阴、壮元阳、通血脉为主。往往可采用效果明显且不良反应较小的药物。男性养生，重要的是补肾，固本培元。所以发明一种改善放化疗患者的肾功能、具有补肾养心功效的药物具有重要的意义。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种药物组合物(龙膏)及其制备方法。所述药物具有补肾培元、养心安神的功效，适用于亚健康状态、免疫力低下及进行生物免疫治疗前期调养的男性患者，还能改善放化疗患者的肾功能损伤。

为解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案实现：

一种药物组合物，按照重量组份计算，由生地20-100份、熟地20-100份、砂仁5-50份、沙苑子20-100份、刘寄奴10-60份、远志5-50份、法半夏5-50份、女贞子10-60份、葛根10-60份、枣皮20-100份、桑葚20-100份、黄精20-100份、黄柏10-60份、制首乌20-100份、益智仁5-50份、木瓜5-50份、生枣仁10-600份、熟枣仁10-60份、川断20-100份、狗脊20-100份、杜仲10-60份、枸杞10-60份、龙眼肉10-60份、仙灵脾10-80份、仙茅10-80份、锁阳10-60份、红枣10-60份、鹿角胶10-60份及辅料制备而成。

具体地说，所述的药物组合物按照重量组份计算，由生地50份、熟地50份、砂仁10份、沙苑子50份、刘寄奴30份、远志10份、法半夏10份、女贞子30份、葛根30份、枣皮50份、桑葚50份、黄精50份、黄柏30份、制首乌50份、益智仁10份、木瓜10份、生枣仁30份、熟枣仁30份、川断50份、狗脊50份、杜仲30份、枸杞30份、龙眼肉30份、仙灵脾40份、仙茅40份、锁阳30份、红枣30份、鹿角胶30份及辅料制备而成。

前述药物组合物的制备方法为：按照比例称取方中所有药材，与药物中可以接受的药用辅料进行组合，并按照常规的制备方法进行加工，制成相应的药物制剂。

具体地说，前述药物组合物的制备方法为：按照处方比例称取各药材，加8倍量水浸泡0.5h后煎煮3次，每次1h，三次煎液合并，混匀，浓缩成原药液的80％时，趁热过滤，滤液浓缩成浸膏，与药物中可以接受的药用辅料进行组合，并按照常规的制备方法进行加工，制成相应的药物制剂。

所述药物制剂为煎膏剂、硬胶囊剂、软膏剂、片剂、颗粒剂、丸剂、口服液、糖浆剂、散剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射液、冻干粉针、大容量注射剂、栓剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂或贴剂。

所述药物制剂为煎膏剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。

所述煎膏剂这样制备：按照处方比例称取各药材，加8倍量水浸泡0.5h后煎煮3次，每次1h，三次煎液合并，混匀，浓缩成原药液的80％时，趁热过滤，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.15-1.20的浸膏，另取制成量20％的冰糖，加入同倍量的开水，加热至全部溶解，慢慢加入上述浸膏中，搅拌均匀，继续用文火加热收膏，待取少许能平拉成丝，或滴于纸上不见水迹时，即得。

所述胶囊剂这样制备：按照处方比例称取各药材，加8倍量水浸泡0.5h后煎煮3次，每次1h，三次煎液合并，混匀，浓缩成原药液的80％时，趁热过滤，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.15-1.20的浸膏，75℃以下常规干燥成干浸膏，粉碎成细粉，加入制成量10％的糊精混合均匀，用75％的乙醇制粒，干燥，整粒，填装胶囊，即得。

所述颗粒剂这样制备：按照处方比例称取各药材，加8倍量水浸泡0.5h后煎煮3次，每次1h，三次煎液合并，混匀，浓缩成原药液的80％时，趁热过滤，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.15-1.20的浸膏，浸膏于60℃干燥，并粉碎成细粉，加入制成量25％的混合辅料混匀，混合辅料由微晶纤维素和玉米淀粉以1:1的比例混合制成，用90％乙醇为润湿剂制颗粒，制成颗粒后于60℃干燥，再过12目筛1次，并用60目筛分出细粉，即得。

所述口服液这样制备：按照处方比例称取各药材，加8倍量水浸泡0.5h后煎煮3次，每次1h，三次煎液合并，混匀，浓缩成原药液的80％时，趁热过滤，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.10-1.15的浸膏，另取制成量30％的蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆；将单糖浆加入备用的浸膏中，加入制成量0.2％的苯甲酸钠，煮沸溶解，加纯净水定容至全量，搅匀，滤过，灌封，即得口服液。

本发明所述药物组合物在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

本发明所述药物由生地、熟地、砂仁、沙苑子、刘寄奴、远志、法半夏、女贞子、葛根、枣皮、桑葚、黄精、黄柏、制首乌、益智仁、木瓜、生枣仁、熟枣仁、川断、狗脊、杜仲、枸杞、龙眼肉、仙灵脾、仙茅、锁阳、红枣、鹿角胶及辅料制备而成。其中，生地具有滋阴清热；凉血补血的作用；主热病烦渴；内热消渴；骨蒸劳热；温病发斑；血热所致的吐血；崩漏；尿血；便血；血虚萎黄；眩晕心悸；血少经闭。熟地为玄参科植物地黄(学名：Rehmannia glutinosa)的块根，又名熟地黄或伏地，经加工炮制而成，是一种上好中药材，具有补血滋阴功效，可用于血虚萎黄，眩晕，心悸失眠，***，崩漏等症，亦可用于肾阴不足的潮热骨蒸、盗汗、遗精、消渴等症。砂仁为姜科植物阳春砂、绿壳砂或海南砂的干燥成熟果实；具有化湿开胃，温脾止泻，理气安胎的功效；砂仁主要作用于人体的胃、肾和脾，能够化湿开胃，温脾止泻，理气安胎；用于湿浊中阻，脘痞不饥，脾胃虚寒，呕吐泄泻，妊娠恶阻，胎动不安。沙苑子为豆科植物扁茎黄芪的干燥果实，甘、温，归肝、肾经，具有补肾助阳，固精缩尿，养肝明目的功效，用于肾虚腰痛，遗精早泄，遗尿尿频，白浊带下等证。刘寄奴为菊科植物奇蒿的带花全草，有破瘀通经，止血消肿，消食化积的功效。远志为远志科植物远志Polygala tenuifolia Willd.或卵叶远志Polygala sibirica L.的干燥根，苦、辛，温，归心、肾、肺经，安神益智，交通心肾，祛痰，消肿；用于心肾不交引起的失眠多梦、健忘惊悸、神志恍惚，咳痰不爽，疮疡肿毒，***肿痛。法半夏为天南星科植物半夏Pinellia ternata(Thunb.)Breit.的干燥块茎，本品为其炮制品，辛、温；有毒；归脾、胃、肺经；具有燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结的功效，用于湿痰寒痰，咳喘痰多，痰饮眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛，呕吐反胃，胸脘痞闷，梅核气；外治痈肿痰核。女贞子为犀科植物女贞的干燥成熟果实；有滋补肝肾，明目乌发的功效。用于眩晕耳鸣，腰膝酸软，须发早白，目暗不明等。该品能补肝肾阴，但药力平和，须缓慢取效。葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根，***；能滋养心肝，安神，敛汗的功效；治虚烦不眠，惊悸怔忡，烦渴，虚汗。川断为川续断科植物川续断Dipsacus asper Wall.ex Henry的干燥根，苦、辛，微温，归肝、肾经；补肝肾，强筋骨，续折伤，止崩漏；用于肝肾不足，腰膝酸软等病症。狗脊为蚌壳蕨科植物金毛狗脊Cibotium barometz(L.)J.Sm.的干燥根茎，苦、甘，温；归肝、肾经，祛风湿，补肝肾，强腰膝；用于风湿痹痛，腰膝酸软，下肢无力等病症。杜仲为杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv.的干燥树皮，甘，温。归肝、肾经；补肝肾，强筋骨，安胎；用于肝肾不足，腰膝酸痛，筋骨无力，头晕目眩，妊娠漏血，胎动不安等病症。枸杞为茄科植物宁夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果实，甘，平；归肝、肾经；具有滋补肝肾，益精明目之功效；用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，阳萎遗精，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明等病症。龙眼肉性温味甘，益心脾，补气血；具有良好有滋养补益，补气血、益智宁心、安神定志的功效，可用于心脾虚损、气血不足所致的失眠、健忘、惊悸、眩晕等症。仙灵脾又叫刚前、淫羊藿、仙灵毗、放杖草、弃杖草、千两金、干鸡筋、黄连祖、三枝九叶草等，有补肾壮阳、祛风除湿、强筋键骨的功效，治疗阳痿遗精、虚冷不育、尿频失楚、肾虚喘咳、腰膝酸软、风湿痹痛、半身不遂、四肢不仁等。仙茅为蒜科植物仙茅的根茎，具有补肾助阳、益精血、强筋骨和行血消肿的作用，主要用于肾阳不足、阳痿遗精、虚痨内伤和筋骨疼痛等病症。锁阳为锁阳科植物锁阳的肉质茎，有补肾壮阳、益肠通便的功效，别名琐阳、不老药、锈铁棒、地毛球、黄骨狼、锁严子、羊锁不拉；治肾虚阳痿、遗精早泄、下肢痿软、虚人便秘。红枣又叫大枣，具有滋补脾胃、补中益气、养血安神、滋润肌肤，红枣的作用：能美容护肤、益气健脾、促进气血生化循环和抗衰老；红枣性温味甘，含有蛋白质、脂肪、糖、钙、磷、铁、镁及丰富的维生素A、维生素C、维生素B1.维生素B2，此外还含有胡萝卜素等，营养十分丰富，民间有“天天吃红枣，一生不显老”之说。红枣不仅是人们喜爱的果品，也是一味滋补脾胃、养血安神、治病强身的良药。鹿角胶为鹿角经水煎熬,浓缩制成的固体胶.，具有温补肝肾，益精养血功效，用于血虚头晕，腰膝酸冷，虚劳消瘦。

男子以身为先天，精藏于肾，肾精是构成人体和维持生命活动的基本物质。肾精主生长发育、主生殖、生髓、充脑，化生血液(精血互化)。根据“治未病”的理念，男子补肾培元、养心安神是首务之急。故本膏方选用鹿胶血肉有情之品补肾充髓、培补元气为君；用生熟地、制首乌、杜仲、枣皮、女贞子补肾阴为臣，寓有善补阳者必于阴中求阳，阳得阴生泉源不竭；佐以仙灵脾、仙茅、枸杞、锁阳、益智仁、沙苑子、川断、狗脊、木瓜补益元阳，寓有阳生阴长之义，谙合善补阴者必于阳中求阴，阴得阳生则生化无穷；佐以桑葚、黄精、红枣补益阴血；佐以黄柏、远志、生熟枣仁、法夏、龙眼肉宁神益智、交通心肾；佐以刘寄奴、葛根活血化瘀、升阳化津，使补肾阳、补肾阴之药，补而不滞；用砂仁为使，鼓荡脾胃之气，使上述药力通行全身上下、四肢百骸、五官九窍，用冰糖者亦有和中缓急、甘温补中之功，诸药同用，共奏补肾培元、养心安神之效，举凡先天不足、后天失养而见尪羸之证，皆可用之。

处方中所含药材，大多为水溶性成分，因此考虑到大生产的需要，从临床安全应用的角度出发，考虑采用水提取工艺得到提取液。用水作为提取液，不仅经济实惠，而且提取效果理想。加水量提取时间与次数均会影响有效成分的提出率，若加水量不足,则有可能造成溶媒不能浸过处方药材,而如果煎煮的时间不够,则药材成分没能充分提取出来,影响药材的浸出率。煎煮时间过长，温度过高，则会导致有效成分的分解。反而降低药材的提取率。药材经过2-3次煎煮基本上能把有效成分溶解出来，但水提工艺在一定程度上受很多条件的影响。如加水量、煎煮次数、煎煮时间等。为此，我们采用正交试验设计法，筛选出最佳的提取工艺条件。

本发明进行了大量的实验研究，以下为本发明实验研究的结果：

实验例1：工艺实验研究：

1.正交试验因素水平安排

以加水量(A)、提取时间(B)、提取次数(C)为考察指标。因素水平见表1。

表1 因素水平表

2.正交设计

狗脊为方中主药之一，故选其主要有效成分原儿茶酸和原儿茶醛作以及干膏得率作为综合指标，根据上诉因素水平安排，采用L₉(3³)表安排正交试验，优选最佳的提取工艺，见表2。

表2 正交试验设计

注：以浸膏得率权重系数为65，原儿茶酸和原儿茶醛总含量权重系数为35，得到综合评分。

3.原儿茶酸和原儿茶醛含量测定：照《中国药典》一部附录ⅥD高效液相色谱法测定

3.1色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％磷酸水溶液(10:90)为流动相；体积流量为1.0mL/min；检测波长为258nm；柱温35℃。

3.2对照品溶液的制备

分别精密称取原儿茶酸和原儿茶醛对照品适量，用50％甲醇溶解分别制成0.282、0.0952mg/mL的溶液。

3.3供试品溶液的制备

取干浸膏粉1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇10mL，称定质量，超声60min，放冷，再称定质量，用50％甲醇补足质量，摇匀，滤过，取续滤液离心即得。

3.4测定法

分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。

4干膏得率的测定

按L₉(3⁴)表进行提取，分别精密吸取等量浓缩液25mL。置于已干燥至恒重的蒸发皿中(W₁)，水浴蒸干，105℃下干燥3h，移至干燥器中，冷却30min,迅速精密称定其质量(W₂)，按以下公式计算浸膏得率，正交试验结果见表2。

5结果

分析结论：以总评分为指标，由表3极差大小为R_C>R_B>R_A，即提取次数>加水量>提取时间，经直观分析确定提取工艺A₂B₁C₃，即8倍量水提取3次，每次1小时。

实验例2：药效学研究

一、对小鼠的镇静作用

1.实验方法

1.1实验动物：昆明种小白鼠18-22g，雌雄各半。

1.2药品：本发明膏药(按照实施例1的方法制成膏剂，但不包括加入冰糖的步骤)，加蒸馏水稀释成实验所需浓度：高剂量：75％(原生药0.75g/mL),低剂量：40％(原生药0.4g/mL)；安定：广东石岐制药厂生产，规格：2.5mg/片，批号：000948。戊巴比妥钠：上海化学试剂采购供应站试剂厂生产，批号：800603。生理盐水，哈尔滨三联药业有限公司，批号101009A6。

2.对小鼠镇静作用的影响(抖笼换能器法)取小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，实验前禁食8h。装好抖笼装置，取1只小鼠放入吊笼内，让其适应3min后开始记录其正常活动曲线。描记一段曲线后将小鼠取出，按表1分组给药。30rain后放回吊笼，记录用药后活动曲线，比较分析用药前后动物的活动波形，用t检验进行组间比较，结果见表3。

表3 对小鼠自发活动的影响

与生理盐水组相比，*P<0.05，**P<0.01

由上表结果可知，本专利发明膏滋各组及安定具有明显抑制小鼠自发活动的作用，并且各组较空白对照组有显著性差异(P<0.05)。且从低剂量到高剂量有逐渐增加的作用。即本专利发明的膏滋具有显著镇静作用。

3.对小鼠入睡个数的影响

取小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组。实验前禁食8h，按表2分别灌胃给药，30min后，腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg，以翻正反射消失达1min以上的小鼠为入睡指标，观察15min内各组的入睡鼠数，用Fisher直接概率法进行组间比较。结果见表4。

表4 对小鼠入睡个数的影响

注：与生理盐水组相比，*P<0.05,**P<0.01

结果表明：与生理盐水组相比，本发明专利膏滋能使入睡鼠数增加，说明本专利发明膏滋对戊巴比妥钠有协同作用。且从低剂量到高剂量有逐渐增加的作用，但统计学处理差异无显著性意义。

二、对肾虚大鼠的影响

1.实验验动物  SD系大鼠。

2.药物：本发明膏药(按照实施例1的方法制成膏剂，但不包括加入冰糖的步骤)，加蒸馏水稀释成实验所需浓度：高剂量：75％(原生药0.75g/mL),低剂量：40％(原生药0.4g/mL)；生物健口服液，广东太阳神集团产品，批号93l114A；丙酸***注射液，广州明兴制药厂生产，批号911122。

3.实验方法雄性大鼠40只，动物在0.6％戍巴比妥钠(45mg/kg)麻醉下，进行双侧睾丸切除术，术后肌注青霉素2万U/kg，共2d，以抗感染，去势手术3d后，将40只去势大鼠随机分为4组。第1、2组分别灌胃本专利发明膏药15g/kg、10g/kg。第3组给予等体积蒸馏水作为去势模型对照组，阳性药组给予丙酸***。每日1次，连续14d，同时以10只未去势大鼠作为正常对照。给药后第15d，将动物处死迅速称取***腺，***囊，***及提肛肌重量，计算脏器指数。结果见表5。

表5 对去势大鼠***腺、***囊、***重量及脏器指数的影响

结果表明，肾虚动物(去势模型组)各生殖器官重量段脏器指数均明显低于正常动物，而本发明膏滋各组生殖器官重量及脏器指数与去势模型组无明显差异(P>0.05)，但与丙酸***组比较P<0.0l。

三、对化疗小鼠肾生化指标和病理学的影响

1.材料与方法

1.1实验动物

昆明种雄性小鼠,5周龄,体重(19.94±0.52)g,由贵阳医学院动物饲养中心提供。昆明种雄性S180荷瘤小鼠,5周龄,体重(20.24±0.41)g,由贵阳医学院动物饲养中心提供。

1.2实验药物

本发明膏药(按照实施例1的方法制成膏剂，但不包括加入冰糖的步骤)，顺铂:10mg/瓶(齐鲁制药厂生产)。

1.3实验设计

所有实验小鼠实验前均采用随机数字表随机分组,以确保消除因动物个体差异所致实验偏差。S180荷瘤小鼠实验前均同时在身体相同部位(右腋下)接种等量S180肿瘤细胞(10⁶/只),接种后24h开始给药观察,7-10d作为一个疗程。

1.4实验方法

1.4.1观察不同剂量顺铂对小鼠肾脏病理的影响：

将40只昆明种小鼠随机分为5组,每组8只。于实验开始的第1天分别以生理盐水0.2ml(空白对照)、顺铂3、7、11、15mg/kg^-1腹腔注射。其中顺铂15mg/kg^-1组分别有5只小鼠于实验第78、90、98、105、122h死亡。经证实死亡后,立即解剖取肾,并以体积分数为20％甲醛溶液固定。第8天将存活小鼠全部脱颈椎处死,立即解剖取肾,20％甲醛溶液固定。共得肾脏标本40份作病理检查。

1.4.2对小鼠肾损害的血清学及病理学指标的影响:

取80只小鼠随机分为4组。分别为生理盐水(空白对照)组、单用顺铂组、顺铂加本发明膏剂10、15g/kg^-1组。空白对照组每只每日给予口服2ml生理盐水,共7天；单用顺铂组第1天给予顺铂7mg/kg^-1腹腔注射1次,第2～7天各给予0.3ml生理盐水腹腔注射,qd；顺铂加本发明膏剂各组第1天给予顺铂7mg/kg^-1腹腔注射1次,第1-7天按组分别给予10、15g/kg^-1本发明膏剂(口服药物浓度不同,但每只每日口服量相同,为2ml)。所有小鼠于第4天刺眼球取血0.5ml测血尿素氨(BUN)、血清肌酐(Cr)、N-乙酰-B-氨基葡糖苷酶(NAG)。于第8天将全部小鼠脱颈椎处死,立即解剖取肾,20％甲醛溶液固定,共得肾脏标本100份作病理检查。

1.4.3对荷瘤小鼠肾损害的血清学变化:

取接种S180(Crocker sarcoma)小鼠40只,随机分为4组:生理盐水(空白对照)组、单用顺铂组、顺铂加本发明膏剂10、15g/kg^-1组。给药方法同前,并于第4天取血检查BUN、Cr、NAG酶。第8天将鼠全部脱颈椎处死,立即解剖取肾,做病理检查。

1.5数据处理

所有实验数据经标准化处理后,用Exce197进行统计学分析,计算相应的F值、t值,并比较P值。

2结果

2.1不同剂量顺铂对小鼠肾脏病理的影响

按照注射生理盐水到注射顺铂剂量渐增的顺序,小鼠肾脏形态结构也出现相应的改变。注射顺铂7mg/kg^-1的实验组肾间质充血明显,肾小管(尤其近曲小管)水变性明显,严重者出现肾小管点片状坏死。而顺铂剂量小于7mg/kg^-1实验组及对照组水变性极轻或无病变。顺铂剂量大于7mg/kg^-1实验组呈现典型肾小管片状坏死、肾小管内管型、管周炎性细胞浸润(其中顺铂剂量15mg/kg^-1实验组8d存活率仅为37.5％),故用7mg/kg^-1顺铂为实验剂量。

2.2对顺铂所致肾损害的影响

2.2.1空白对照组为正常肾脏结构。顺铂加本发明膏剂2个剂量组,无论本发明膏剂剂量大小,肾小管仅轻度水变性,仅在本发明膏剂10g/kg^-1组有一例存在点状坏死。而单用顺铂组小鼠肾脏病变相对严重,全部出现较明显的肾小管水变性,8例出现灶状、片状肾小管出血坏死。

2.2.2各组生化指标改变见表6。

表6

注：与顺铂对照组比较，*P<0.05

3.结论：本发明所述药物具有防护化疗药物顺铂所致的小鼠肾脏功能损害的作用,

实验例3：急毒实验研究

1实验方法

昆明种小鼠，经预试，给小白鼠一次灌胃本发明药物剂(按照实施例1的方法进行制备，但不包括加入蜂蜜的步骤)均1mL/20g，未引起死亡，限于药物的浓度与给药体积不能增大，不能测出半数致死量(LD50)，故进行最大耐受量测定实验。

选择健康昆明种小鼠20只，体质量(20±2)g，雌雄各半，与24小时内分2次灌服本发明药物组合物膏剂，1mL/次，总计量达到100mL/kg，相当于163g/kg生药。此剂量相当于成人日服量的200倍。

2实验结果

小鼠给药后观察7天，未见不良反应，全部健康活泼，体质量增加，无死亡。

与现有技术相比，本发明选用生地、熟地、砂仁、沙苑子、刘寄奴、远志、法半夏、女贞子、葛根、枣皮、桑葚、黄精、黄柏、制首乌、益智仁、木瓜、生枣仁、熟枣仁、川断、狗脊、杜仲、枸杞、龙眼肉、仙灵脾、仙茅、锁阳、红枣、鹿角胶组方，具有补肾培元、养心安神的功效，适用于亚健康状态、免疫力低下及进行生物免疫治疗前期调养的男性患者，还能改善放化疗患者的肾功能损伤,制成的药物疗效显著，无毒副作用，达到了发明目的。

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

具体实施方式：

实施例1：

处方：生地50g、熟地50g、砂仁10g、沙苑子50g、刘寄奴30g、远志10g、法半夏10g、女贞子30g、葛根30g、枣皮50g、桑葚50g、黄精50g、黄柏30g、制首乌50g、益智仁10g、木瓜10g、生枣仁30g、熟枣仁30g、川断50g、狗脊50g、杜仲30g、枸杞30g、龙眼肉30g、仙灵脾40g、仙茅40g、锁阳30g、红枣30g、鹿角胶30g。

工艺：按照处方比例称取各药材，加8倍量水浸泡0.5h后煎煮3次，每次1h，三次煎液合并，混匀，浓缩成原药液的80％时，趁热过滤，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.15-1.20的浸膏，另取60g的冰糖，加入同倍量的开水，加热至全部溶解，慢慢加入上述浸膏中，搅拌均匀，继续用文火加热收膏，待取少许能平拉成丝，或滴于纸上不见水迹时，即得。

用法用量：口服，早晚各一次(饭前饭后均可)，每次15g，放入热水中化开后口服；亦可直接吞服。

实施例2：

处方：生地50g、熟地50g、砂仁10g、沙苑子50g、刘寄奴30g、远志10g、法半夏10g、女贞子30g、葛根30g、枣皮50g、桑葚50g、黄精50g、黄柏30g、制首乌50g、益智仁10g、木瓜10g、生枣仁30g、熟枣仁30g、川断50g、狗脊50g、杜仲30g、枸杞30g、龙眼肉30g、仙灵脾40g、仙茅40g、锁阳30g、红枣30g、鹿角胶30g。

工艺：按照处方比例称取各药材，加8倍量水浸泡0.5h后煎煮3次，每次1h，三次煎液合并，混匀，浓缩成原药液的80％时，趁热过滤，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.15-1.20的浸膏，75℃以下常规干燥成干浸膏，粉碎成细粉，加入制成量10％的糊精混合均匀，用75％的乙醇制粒，干燥，整粒，填装胶囊，即得。

用法用量：口服，一次3粒，一日3次。

实施例:3：

处方：生地100g、熟地100g、砂仁50g、沙苑子100g、刘寄奴60g、远志50g、法半夏50g、女贞子60g、葛根60g、枣皮100g、桑葚100g、黄精100g、黄柏60g、制首乌100g、益智仁50g、木瓜50g、生枣仁600g、熟枣仁60g、川断100g、狗脊100g、杜仲60g、枸杞60g、龙眼肉60g、仙灵脾80g、仙茅80g、锁阳60g、红枣60g、鹿角胶60g。

工艺：按照处方比例称取各药材，加8倍量水浸泡0.5h后煎煮3次，每次1h，三次煎液合并，混匀，浓缩成原药液的80％时，趁热过滤，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.15-1.20的浸膏，浸膏于60℃干燥，并粉碎成细粉，加入25g的混合辅料混匀，混合辅料由微晶纤维素和玉米淀粉以1:1的比例混合制成，用90％乙醇为润湿剂制颗粒，制成颗粒后于60℃干燥，再过12目筛1次，并用60目筛分出细粉，即得颗粒剂。

用法用量：用开水冲服，一次10g，一日3次。

实施例:4：

处方：生地20g、熟地20g、砂仁5g、沙苑子20g、刘寄奴10g、远志5g、法半夏5g、女贞子10g、葛根10g、枣皮20g、桑葚20g、黄精20g、黄柏10g、制首乌20g、益智仁5g、木瓜5g、生枣仁10g、熟枣仁10g、川断20g、狗脊20g、杜仲10g、枸杞10g、龙眼肉10g、仙灵脾10g、仙茅10g、锁阳10g、红枣10g、鹿角胶10g。

工艺：按照处方比例称取各药材，加8倍量水浸泡0.5h后煎煮3次，每次1h，三次煎液合并，混匀，浓缩成原药液的80％时，趁热过滤，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.15-1.20的浸膏，另取30g的蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆；将单糖浆加入备用的浸膏中，加入0.2g的苯甲酸钠，煮沸溶解，加纯净水定容至100ml，搅匀，滤过，灌封，即得口服液。

用法用量：口服，一次15ml，一日3次。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于：按照重量组份计算，由生地20-100份、熟地20-100份、砂仁5-50份、沙苑子20-100份、刘寄奴10-60份、远志5-50份、法半夏5-50份、女贞子10-60份、葛根10-60份、枣皮20-100份、桑葚20-100份、黄精20-100份、黄柏10-60份、制首乌20-100份、益智仁5-50份、木瓜5-50份、生枣仁10-600份、熟枣仁10-60份、川断20-100份、狗脊20-100份、杜仲10-60份、枸杞10-60份、龙眼肉10-60份、仙灵脾10-80份、仙茅10-80份、锁阳10-60份、红枣10-60份、鹿角胶10-60份及辅料制备而成。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：按照重量组份计算，由生地50份、熟地50份、砂仁10份、沙苑子50份、刘寄奴30份、远志10份、法半夏10份、女贞子30份、葛根30份、枣皮50份、桑葚50份、黄精50份、黄柏30份、制首乌50份、益智仁10份、木瓜10份、生枣仁30份、熟枣仁30份、川断50份、狗脊50份、杜仲30份、枸杞30份、龙眼肉30份、仙灵脾40份、仙茅40份、锁阳30份、红枣30份、鹿角胶30份及辅料制备而成。

3.制备权利要求1或2所述药物组合物的方法，其特征在于：按照比例称取方中所有药材，与药物中可以接受的药用辅料进行组合，并按照常规的制备方法进行加工，制成相应的药物制剂。

4.如权利要求3所述药物组合物的制备方法，其特征在于：按照处方比例称取各药材，加8倍量水浸泡0.5h后煎煮3次，每次1h，三次煎液合并，混匀，浓缩成原药液的80％时，趁热过滤，滤液浓缩成浸膏，与药物中可以接受的药用辅料进行组合，并按照常规的制备方法进行加工，制成相应的药物制剂。

5.如权利要求3或4所述药物组合物的制备方法，其特征在于：所述药物制剂为煎膏剂、硬胶囊剂、软膏剂、片剂、颗粒剂、丸剂、口服液、糖浆剂、散剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射液、冻干粉针、大容量注射剂、栓剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂或贴剂。

6.如权利要求5所述药物组合物的制备方法，其特征在于：所述药物制剂为煎膏剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。

7.如权利要求6所述药物组合物的制备方法，其特征在于：所述煎膏剂这样制备：按照处方比例称取各药材，加8倍量水浸泡0.5h后煎煮3次，每次1h，三次煎液合并，混匀，浓缩成原药液的80％时，趁热过滤，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.15-1.20的浸膏，另取制成量20％的冰糖，加入同倍量的开水，加热至全部溶解，慢慢加入上述浸膏中，搅拌均匀，继续用文火加热收膏，待取少许能平拉成丝，或滴于纸上不见水迹时，即得。

8.如权利要求1或2所述药物组合物在改善放化疗患者肾功能损伤方面的用途。

9.如权利要求1或2所述药物组合物在补肾培元或养心安神功效方面的应用。

10.如权利要求1或2所述药物组合物在改善男性亚健康状态、提高免疫力或进行生物免疫治疗前期调养方面的用途。