CN104161734B - 一种阿莫西林分散片、其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种阿莫西林分散片、其制备方法及用途。本发明的制备采用粉末直接压片法制备阿莫西林分散片，无需经过制软材、制粒、干燥等步骤，直接进行干粉压片；其生产工序少，设备简单，周期短，避免温湿度对产品质量的影响，稳定性得到提高，同时按此方法制备的阿莫西林分散片的崩解时间短，溶出均一性好，从而使药物起效快、吸收快，能够增加其生物利用度。

Description

一种阿莫西林分散片、其制备方法及用途

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿莫西林分散片、其制备方法及用途。

背景技术

阿莫西林(Amoxicillin)，又名为羟氨苄青霉素，为第三代半合成广谱、耐酸的青霉素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌均具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速成为球形而破裂溶解，从而起到杀菌作用。阿莫西林服用方便，疗效好，不良反应少，安全性高，是目前临床使用最多、应用范围最广、疗效最好抗生素品种之一。

阿莫西林，其化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。其化学结构式为：

分子式：C₁₆H₁₉N₃O₅S·3H₂O

分子量：419.46

阿莫西林分散片是以阿莫西林为原料药制备的新型片剂，遇水可迅速崩解并形成均匀的混悬液，从而解决了阿莫西林在水中溶解度较差的问题，有利于组织快速吸收，具有肠胃道吸收率高、副反应低等特点。目前市场上的阿莫西林分散片大多采用传统生产工艺，首先采用合适的粘合剂进行湿法制粒，颗粒经干燥后再压制成片剂。而阿莫西林原料对湿热非常敏感，传统的湿法制粒生产工艺对产品质量产生影响，含量下降明显，有关物质尤其是高分子杂质增加显著，产品稳定性差。而已有研究表明，阿莫西林自身聚合形成不同聚合度的混合物，是引发过敏反应的主要原因。控制阿莫西林制剂中的高分子杂质含量，是减少青霉素类抗生素过敏反应、提高药物安全性的根本途径。

粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。粉末直接压片法避开了制粒过程，因而能省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点。故对活性成分、辅料的种类和用量均十分挑剔。

发明内容

为有助于理解本发明，下面定义了一些术语。除非另外说明，本文所出现的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。具体地：

除非另外指出，本文中所述的“阿莫西林”或“阿莫西林原药”，是指化学名为如下的化合物：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。

除非另外指出，本文中所述的“羧甲基淀粉钠”(CMS-Na)，又称为羧甲基淀粉，是指一种阴离子淀粉醚，分子式：[C₆H₇O₂(OH)₂OCH₂COONa]_n，白色或黄色粉末，无臭、无味、无毒、热易吸潮。

除非另外指出，本文中所述的“阿司帕坦”，即阿斯巴甜，分子式：C₁₄H₁₈N₂O₅，M_r＝294.30，是一种非碳水化合物类的人造甜味剂。别名为阿斯巴坦、APM、Canderel等。

除非另外指出，本文中所述的“粉末直接压片法”，是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。其工艺流程如下：

药物+辅料→粉碎→过筛→混合→(加润滑剂)混合→压片。

针对阿莫西林溶解度低、流动性和稳定性较差，易分解产生高致敏杂质的问题，粉末直接压片法又存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等缺点，本发明人通过大量的试验研究，对活性成分、辅料的种类和用量进行筛选，使制得的混合物料具有良好的流动性、可压性和润滑性，能满足直接压片的要求，同时缩短生产周期，提高工业自动化程度，大大提高劳动生产率，降低生产成本，减少药物加工过程中质量不稳定因素，保证产品质量。

因此，本发明的一个目的是提供一种稳定的阿莫西林分散片。本发明的另一个目的是提供前述阿莫西林分散片的制备方法。本发明的另一个目的是提供前述阿莫西林分散片的用途。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一方面，本发明提供一种稳定的阿莫西林分散片，所述分散片由阿莫西林原药和药用载体采用粉末直接压片法制成，所述的药用载体包括崩解剂、稀释剂和助流剂，其中阿莫西林原药与药用载体的重量比为1:0.5-2，并且，所述稀释剂为无水乳糖或微晶纤维素，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。

优选地，根据如前所述的阿莫西林分散片，所述稀释剂为微晶纤维素时，其至少还包括一种具有矫味功能的填充剂。

进一步优选地，根据如前所述的阿莫西林分散片，所述具有矫味功能的填充剂为阿司帕坦。

更优选地，根据如前所述的阿莫西林分散片，所述助流剂为硬脂酸镁和/或微粉硅胶。

进一步优选地，根据如前所述的阿莫西林分散片，所述药用载体中稀释剂、崩解剂和润滑剂的重量配比关系为：无水乳糖或微晶纤维素为10～20份，羧甲基淀粉钠为2～5份，微粉硅胶和/或硬脂酸镁为0.5～1份。

更优选地，根据如前所述的阿莫西林分散片，所述分散片中，阿莫西林原药和所述药用载体的重量配比关系为：阿莫西林25份，稀释剂无水乳糖或微晶纤维素10～30份，崩解剂羧甲基淀粉钠2～8份，助流剂微粉硅胶和/或硬脂酸镁为0.2～2份。

另一方面，本发明提供前述的阿莫西林分散片的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将阿莫西林原药过80目筛后备用；

(2)按所述配比分别称取稀释剂和崩解剂，放入混合机中预混合，粉碎过筛；

(3)将上述两步骤所得物料置于混合机中，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，充分混匀；和

(4)将步骤(3)所得物料直接压片，即得所述阿莫西林分散片。

还一方面，本发明提供前述阿莫西林分散片在制备用于减少青霉素类抗生素过敏反应的抗菌药物中的用途。

优选地，根据如前所述的阿莫西林分散片的用途，所述的抗菌药物为对链球菌、不产青霉素酶葡萄球菌、需氧革兰阳性球菌，需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株和/或幽门螺杆菌的抗菌药物。

更优选地，根据如前所述的阿莫西林分散片的用途，所述链球菌包括：肺炎链球菌和溶血性链球菌；所述不产青霉素酶葡萄球菌包括：粪肠球菌；和/或所述需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株包括：大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌和淋病奈瑟菌。

根据本发明的一个技术方案，其提供一种阿莫西林分散片的药物组合物，该分散片由阿莫西林原料药和药物载体组成，所述的药用载体包括崩解剂、稀释剂和助流剂，并可有选择性地添加甜味剂和芳香剂，其中阿莫西林原药与药用载体的重量比为1:0.5-2。

作为优选，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。

所述稀释剂至少包括一种具有矫味功能的填充剂；更优选地，所述具有矫味功能的填充剂为无水乳糖或阿司帕坦。

所述助流剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。

本发明另外还提供了上述阿莫西林分散片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将阿莫西林原料过80目筛后备用；

(2)按所述配比分别称取稀释剂和崩解剂，放入CH200混合机中预混合，粉碎过筛；

(3)将上述两步骤所得物料置V型混合机中，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，充分混匀；

(4)将(3)所得物料直接压片，得到阿莫西林分散片。

本发明所述阿莫西林分散片中所用处方的组成，阿莫西林为25份，稀释剂无水乳糖或微晶纤维素为10～30份，崩解剂羧甲基淀粉钠为2～8份，润滑剂或助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁为0.2～2份。优选的，三种辅料的配比是：乳糖或微晶纤维素为10～20份，羧甲基淀粉钠为2～5份，微粉硅胶、硬脂酸镁为0.5～1份。

通过大量试验研究，选择羧甲基淀粉钠为其崩解剂，另外处方中还选用了微晶纤维素或乳糖，以及适当比例的微粉硅胶以改善阿莫西林的溶出，另外，硬脂酸镁的加入，可有效地解决粘冲现象，使片面光滑美观，还可适当的添加甜味剂和芳香剂增加药品的口感。根据每片中主药的含量和片重确定赋型剂的用量，结合口服制剂车间的设备情况，选择合适的辅料用量，使制备工艺做到了科学、合理、可行，使仿制的药品达到了安全、有效、可控和稳定。

本发明的制备方法是采用粉末直接压片法制备阿莫西林分散片，无需经过制软材、制粒、干燥等步骤，直接进行干粉压片；其生产工序少，设备简单，周期短，避免温湿度对产品质量的影响，稳定性得到提高，同时按此方法制备的阿莫西林分散片的崩解时间短，溶出均一性好，从而使药物起效快、吸收快，能够增加其生物利用度。

本发明在处方中添加了矫味剂，掩盖阿莫西林分散片的苦味，改善患者服用阿莫西林分散片的口感。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1示出了实施例1的阿莫西林分散片的体外溶出试验检测结果。

具体实施方式

下面结合具体的实施例，并参照以上附图及具体实验数据来进一步详细描述本发明。应当理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制发明的范围。

在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次出现时标明，其后所用相同试剂如无特殊说明，均以首次标明的内容相同。

实施例1

处方：

制备方法：

⑴将阿莫西林原料粉碎过80目筛；

⑵按上述处方分别无水乳糖和交联聚维酮，放入CH200混合机中混合30分钟，过80目筛；

⑶将上述两步骤所得物料置V型混合机中，加入处方量微粉硅胶和硬脂酸镁，混合30分钟，使物料充分混匀；

⑷将⑶所得混合后的物料直接压片，制得阿莫西林片分散片，规格为每片0.25g。

实施例2

处方：

制备方法：

⑴将阿莫西林原料粉碎过80目筛；

⑵按上述处方分别微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及阿司帕坦，放入CH200混合机中混合30分钟，过80目筛；

⑶将上述两步骤所得物料置V型混合机中，加入处方量微粉硅胶和硬脂酸镁，混合30分钟，使物料充分混匀；

⑷将⑶所得混合后的物料直接压片，制得阿莫西林片分散片，规格为每片0.25g。

实施例3

处方：

制备方法：

⑴将阿莫西林原料粉碎过80目筛；

⑵按上述处方分别微晶纤维素、交联聚维酮及阿司帕坦，放入CH200混合机中混合30分钟，过80目筛；

⑶将上述两步骤所得物料置V型混合机中，加入处方量微粉硅胶和硬脂酸镁，混合30分钟，使物料充分混匀；

⑷将⑶所得混合后的物料直接压片，制得阿莫西林片分散片，规格为每片0.25g。

实施例4

本实施例对实施例1～3所制得的阿莫西林分散片进行质量检测，结果见表1。

表1实施例1～3阿莫西林分散片质量检测结果

如上表1所示，结果表明，实施例1-3所得的阿莫西林分散片的溶出度较好，分散均匀度较小，说明药物能迅速崩解，可以使药物起效快、吸收快，能增加生物利用度。

实施例5

本实施例对实施例1的阿莫西林分散片(干粉直接压片)与传统的湿法制粒压片法制备的阿莫西林分散片(海口市制药厂有限公司，批号130601)进行比较。结果见以下表2。

表2制备过程对阿莫西林分散片质量的影响

以上结果表明，经与湿法制粒压片对比，采用干粉直接压片所得的阿莫西林分散片质量显著优于湿法制粒压片；并且两种不同的制备方法所得样品的成品率也有显著差别，干粉直接压片和湿法制粒压片制得样品成品率分别为89.6％和64.3％；所以本发明的干粉直接压片所制备的阿莫西林分散片的药物损耗量有很大程度的降低。

实施例6

本实施例对实施例1的阿莫西林分散片的溶出度曲线进行测定，结果如以下表3及附图1所示。

表3实施例1的阿莫西林分散片样品的溶出度曲线测定结果

时间	5min	10min	15min	30min	45min	60min
							溶出率(％)	71.5	83.4	90.7	99.9	99.8	99.9

如上表3及附图1所示，结果表明，本发明所制备阿莫西林分散片样品在30分钟内均大于80％，符合标准要求。

所属领域技术人员应当理解，本发明所公开的所有实施例仅为具体说明本发明的技术方案，其参数可以根据本领域的操作实践有所变动，但并不影响本发明所涉及的发明构思，因此不能用于限制本发明所涉及的权利要求。

Claims (8)

1.一种稳定的阿莫西林分散片，其特征在于，所述分散片由阿莫西林原药和药用载体采用粉末直接压片法制成，所述的药用载体包括崩解剂、稀释剂和助流剂，其中阿莫西林原药与药用载体的重量比为1:0.5-2；并且，所述稀释剂为无水乳糖或微晶纤维素，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述助流剂为硬脂酸镁和/或微粉硅胶；并且，所述无水乳糖或所述微晶纤维素为10～20份，所述羧甲基淀粉钠为2～5份，所述微粉硅胶和/或所述硬脂酸镁为0.5～1份。

2.根据权利要求1所述的阿莫西林分散片，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素时，其至少还包括一种具有矫味功能的填充剂。

3.根据权利要求2所述的阿莫西林分散片，其特征在于，所述具有矫味功能的填充剂为阿司帕坦。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的阿莫西林分散片，其特征在于，所述分散片中，阿莫西林原药和所述药用载体的重量配比关系为：阿莫西林25份，稀释剂无水乳糖或微晶纤维素10～20份，崩解剂羧甲基淀粉钠2～5份，助流剂微粉硅胶和/或硬脂酸镁为0.5～1份。

5.根据权利要求1或4中所述的阿莫西林分散片的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将阿莫西林原药过80目筛后备用；

(2)按所述配比分别称取稀释剂和崩解剂，放入混合机中预混合，粉碎过筛；

(3)将上述两步骤所得物料置于混合机中，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，充分混匀；和

(4)将步骤(3)所得物料直接压片，即得所述阿莫西林分散片。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的阿莫西林分散片在制备用于减少青霉素类抗生素过敏反应的抗菌药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的抗菌药物为对链球菌、不产青霉素酶葡萄球菌、需氧革兰阳性球菌，需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株和/或幽门螺杆菌的抗菌药物。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：

所述链球菌包括：肺炎链球菌和溶血性链球菌；

所述不产青霉素酶葡萄球菌包括：粪肠球菌；和/或

所述需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株包括：大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌和淋病奈瑟菌。