CN104144921A - 药物化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的苯并咪唑：其中A是5-到12-元芳基或5-到12-元杂芳基，其中的每一个是未取代的或取代的；Y是单键、-(CH2)p-、-X-、-CH2-X-或-X-CH2-；X是-O-、-S-、-N(R2)-、＞C＝O、＞S(＝O)、＞S(＝O)2、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-N(R2)-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R2)-；每一个L独立地是单键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或C2-3亚炔基；R1是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中的每一个是末取代的或取代的；每一个Z独立地是-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(＝O)R2、-S(＝O)2R2；每一个R2独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中所述烷基、链烯基和炔基是未取代的或取代的；m是0、1、2或3；n是1、2或3；和p是1、2或3；和其药学上可接受的盐是RSV的抑制剂，并且因此可以用于治疗或预防RSV感染。

Description

药物化合物
技术领域
本发明涉及苯并咪唑化合物，并且涉及它们在治疗或预防呼吸道合胞体病毒(RSV)感染中的用途。
背景技术
RSV是副粘病毒科的负义单链RNA病毒。RSV易于通过被感染的人的分泌物经由表面或极近转移而传播。不像流行性感冒，它不通过小颗粒悬浮微粒传播。成功接种以后，潜伏期在四到六天之间，在此时间期间病毒通过感染的与未感染的细胞的融合和通过坏死的上皮的脱落从鼻咽传播到下呼吸道。在婴儿中，加上增加的粘液分泌和浮肿，这可导致粘液堵塞，造成末端肺组织的过度膨胀和塌缩，表明是细支气管炎。因为呼吸窘迫，缺氧是常见的并且供给能力经常受损。在RSV肺炎中，气道的炎性浸润物由单核细胞组成，并且由于细支气管、支气管和肺泡的牵连而更普遍化。已经发现病毒脱落的持续时间和程度与临床症状和疾病的严重程度相关联。
在全世界范围内的婴儿和幼儿中，RSV是严重呼吸道感染的主要起因。虽然因为RSV感染住院的许多婴儿在其他方面健康，但是最高的发病率和死亡率发生在早产的那些和有慢性的肺部和心脏疾病的那些中。在婴儿期严重的RSV感染可导致几年的再发喘鸣并且与后来哮喘的发展有关联。
在老年人和在无免疫应答的孩子和成年人以及有慢性阻塞性肺病(COPD)和充血性心力衰竭(CHF)的那些中，RSV也是发病率和死亡率的主要起因。
RSV有季节性发病率；它是高度可预测的，并且发生在两个半球的冬天，在欧洲和北美洲从九月到五月，在十二月和一月达到顶峰，并且在热带国家可全年发生。它影响＞90％的婴儿和两岁前的幼儿，并且因为天然免疫性是短暂的；很多每年将再次被传染。正如流行性感冒，在老年人中，RSV引起大约10％的冬季住院，相关的死亡率是10％。
现在的抗RSV治疗涉及对RSV使用单克隆抗体，叫做帕利珠单抗(palivizumab)。帕利珠单抗的这种用途是预防性的而不是治疗性的RSV治疗。虽然此抗体常常是有效的，但是它的使用局限于早产婴儿和高危婴儿。的确，它的有限的利用意味着它对需要抗RSV治疗的很多人不可用。因此对现有的抗RSV治疗的有效替代存在迫切的需求。
此外，几种化合物已经被提议用作RSV的抑制剂，包括基于苯并咪唑的化合物。例如，K D Combrink等，Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，17(2007)，4784-4790公开了化合物BMS-433771及其变体。进一步的基于苯并咪唑的化合物在WO-02/062290、WO-03/053344和WO-10/103306中公开。
发明内容
现在已经发现新的一系列的苯并咪唑作为RSV抑制剂是有效的。所述化合物具有降低的亲脂性能、有益的药物代谢动力学和毒理学性能，并且易于配制用于制药的用途。
因此，本发明提供一种化合物，其为式(I)的苯并咪唑：
其中：
-A是5-到12-元芳基或5-到12-元杂芳基，其中的每一个是未取代的或取代的；
-Y是单键、-(CH2)p-、-X-、-CH2-X-或-X-CH2-；
-X是-O-、-S-、-N(R2)-、＞C＝O、＞S(＝O)、＞S(＝O)2、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-N(R2)-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R2)-；
-每一个L独立地是单键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或C2-3亚炔基；
-R1是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中的每一个是未取代的或取代的；
-每一个Z独立地是-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(＝O)R2、-S(＝O)2R2；
-每一个R2独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中所述烷基、链烯基和炔基是未取代的或取代的；
-m是0、1、2或3；
-n是1、2或3；和
-p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
发明详述
当本文定义的任何基团、环、取代基或部分是取代的时，如下面定义，它典型地被Q取代。
C1-6烷基或部分是直链的或分枝的。C1-6烷基典型地是C1-4烷基，或C4-6烷基。C1-6烷基和部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基(即3-甲基丁-1-基)、叔戊基(即2-甲基丁-2-基)、新戊基(即2，2-二甲基丙烷-1-基)、正己基、异己基(即4-甲基戊烷-1-基)、叔己基(即3-甲基戊烷-3-基)和新戊基(即3，3-二甲基丁烷-1-基)。为免生疑问，在两个烷基部分存在于一个基团中的情况，烷基部分可以是相同的或不同的。C１-6烷基是典型地是未取代的或被一个或多个下面定义的基团Q取代。例如，C1-6烷基是未取代的或被1、2或3个下面定义的基团Q取代。
Q是卤基、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6硫代烷基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R"′、-NR"′2、-SR"′、-S(＝O)R"′、-S(＝O)2R"′、C3-C10环烷基、5到10-元杂环基、5-到12-元芳基或5-到12-元杂芳基，其中每一个R"′独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5到10-元杂环基、5-到12-元芳基和5-到12-元杂芳基。
C1-3亚烷基或部分是包含1到3个碳原子的未取代的或取代的、直链的或分枝的、饱和二价脂肪族烃基或部分。实例包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基和亚异丙基基团和部分。当亚烷基是取代的时，它典型地被以上定义的基团Q取代。
C2-6链烯基是未取代的或取代的、直链的或分枝的具有至少一个不饱和位即碳-碳sp2双键的二到六个碳原子的烃自由基。链烯基可具有“顺式”或“反式”取向，或可选地“E”或“Z”取向。典型地它是C2-4链烯基或C4-6链烯基。实例包括乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)和烯丙基(-CH2CH＝CH2)。当链烯基是取代的时，它典型地被以上定义的基团Q取代。
C2-３亚烯基或部分是直链的或分枝的、包含两个或三个碳原子的具有至少一个碳-碳sp2双键的不饱和二价脂肪族烃基或部分。亚烯基可具有“顺式”或“反式”取向，或可选地“E”或“Z”取向。实例包括-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CH-基团和部分。
C2-6炔基是未取代的或取代的、直链的或分枝的具有至少一个不饱和位即碳-碳sp叁键的二到六个碳原子烃自由基。典型地它是C2-4炔基或C4-6炔基。炔基可具有“顺式”或“反式”取向，或可选地“E”或“Z”取向。实例包括乙炔基(-C≡CH)或丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)。当炔基是取代的时，它典型地被以上定义的一个或多个基团Q取代。
C2-3亚炔基是直链的、不饱和的二价脂肪族烃基或部分，其具有一个碳-碳sp叁键，包含两个或三个碳原子。亚炔基可具有“顺式”或“反式”取向，或可选地“E”或“Z”取向。实例包括-C≡C-、-C≡CCH2-和-CH2C≡C-基团和部分。
C1-6烷氧基是直链的或分枝的。它典型地是C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。C1-6烷氧基是未取代的或取代的，典型地被一个或多个定义的基团Q取代。
C1-6硫代烷基是直链的或分枝的。它典型地是C1-4硫代烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。C1-6硫代烷基(alkyltho)是未取代的或取代的，典型地被一个或多个定义的基团Q取代。
卤素或卤基是F、Cl、Br或I。优选地它是F、Cl或Br。被卤素取代的C1-6烷基可表示为“C1-6卤代烷基”，其意味着其中一个或多个氢被卤基取代的以上定义的C1-6烷基。同样地被卤素取代的C1-6烷氧基可表示为“C1-6卤代烷氧基”，其意味着其中一个或多个氢被卤素取代的以上定义的C1-6烷氧基。典型地，C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基是被1、2或3个所述卤素原子取代的。卤代烷基和卤代烷氧基包括全卤代烷基和全卤代烷氧基例如-CX3和-OCX3，其中X是卤素，例如-CF3、-CCl3、-OCF3和-OCCl3。
C1-6羟烷基是被一个或多个OH基团取代的以上定义的C1-6烷基。典型地，它被一个、两个或三个OH基团取代。优选地，它被一个OH基团取代。
5-到12-元芳基是芳香族碳环基团，其包含5到12个碳原子，例如6到10个碳原子，例如6或10个碳原子。它是单环的或稠合的二环的环状***，其中芳环稠合到另一个芳香族碳环。5-到12-元芳基的实例包括苯基和萘基。当被取代时，芳基典型地被C1-4烷基或以上定义的基团Q取代，例如被选自C1-4烷基和以上定义的基团Q的1、2或3个基团取代。
芳烷基是以上定义的芳基连接到以上定义的烷基。实例包括苄基。
C3-10环烷基是具有3到10个碳原子的饱和烃环。C3-10环烷基可以是，例如C3-C７环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。典型地它是C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基。在一个实施方式中它是环丙基。C3-10环烷基是未取代的或取代的，典型地被一个或多个以上定义的基团Q取代。
5-到12-元杂芳基或部分是5-到12-元芳香族杂环基团，其包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子。它是单环的或二环的。典型地它包含一个N原子和0、1、2或3个额外的选自O、S和N的杂原子。它可以是，例如5-到7-元杂芳基，例如5-或6-元含N杂芳基。实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、二唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基和吡唑基。呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基是优选的。当被取代时，杂芳基典型地被一个或多个例如1、2或3个选自C1-4烷基和以上定义的基团Q的基团取代。5-到10-元杂环基部分是单环的或二环的非芳香族、饱和或不饱和C5-10碳环，其中环中的至少一个例如1、2或3个碳原子被选自O、S、SO、SO2、CO和N的原子或基团取代。典型地，它是饱和C5-10环，其中1、2或3个碳原子被选自O、S、SO2、CO和NH的原子或基团取代。更典型地它是单环的环，优选地是单环的C5-C6环。实例包括哌啶基、哌啶-2，6-二酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、S，S-二氧硫代吗啉基、1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、咪唑-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基和四氢吡喃基部分。
为免生疑问，虽然杂芳基和杂环基的上述定义指的是可存在于环中的“N”原子，但是如熟练的化学工作者明悉的，如果它通过单键连接到每一个相邻环原子，则N原子将是质子化的(或将带有以上定义的取代基)。这种质子化形式包含在杂芳基和杂环基团的本定义中。
在以上定义的式(I)中，A典型地是未取代的。在一个实施方式中A是苯基或5-或6-元含N杂芳基。例如，A是苯基或吡啶基。
在以上定义的式(I)中，Y典型地是单键、-O-、-C(＝O)-N(R2)-或-(CH２)p-。优选地，Y是单键、-O-、-C(＝O)-NH或-CH2-。为免生疑问，本文描述的二价Y部分的左手边连接到环A，并且右手边连接到螺部分的桥头碳原子。
在式(I)中每一个L典型地是C1-3亚烷基。在一个实施方式中每一个L是-CH2-。
R1典型地是未取代的。在一个实施方式中，R1是C1-6烷基。在另一个实施方式中R1是分枝的C3-6烷基、分枝的C3-6链烯基或分枝的C4-6炔基。典型地，R1是分枝的C4-6烷基。优选地R1是异戊基。
每一个R2典型地是H或C1-4烷基。更典型地，每一个R2是H或甲基。优选地每一个R2是H。
每一个Z典型地是-N(R2)2或-OR2。更典型地，每一个Z是-N(R2)2。在一个实施方式中每一个Z独立地是-NHCH3、-N(CH3)2或-NH2。更优选地每一个Z是-NH2。
当m是1、2或3时，部分-L-Z典型地存在于苯并咪唑部分的5位。在一个实施方式中，m是0或1。当m是1，部分-L-Z典型地存在于苯并咪唑部分的5位。优选地，在此实施方式中，-L-Z是-CH2NH2部分。
在式(I)中n是1、2或3。例如它是1或2，或它是2或3。
在式(I)中p是1、2或3。例如，它是1或2。典型地p是1。
在式(I)的一个实施方式中：
-A是未取代的苯基或未取代的吡啶基；
-Y是单键、-O-、-C(＝O)-NH-或-CH2-；
-L是-CH2-；
-R1是分枝的、未取代的C4-6烷基；
-Z是-NH2；和
-m是0或1；和
-n是1、2或3。
在优选实施方式中，式(I)的苯并咪唑具有下式(Ia)：
其中
-G是N或CH
-Y是单键、-O-、-C(＝O)-NH-或-CH2-；
-n是1、2或3；和
-R3是H或-CH2NH2。
本发明的化合物的具体实例包括：
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2基)甲基)螺[环戊烷-1，3′-吡咯[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1，3′二氢吲哚]-2′-酮；
1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环戊烷-1，3′二氢吲哚]-2′-酮；
1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；
1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；
4-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[苯并[b][1，4]嗪-2，1′-环丙烷]-3(4H)-酮；
4-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[苯并[b][1，4]嗪-2，1′-环丙烷]-3(4H)-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮；
1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H-螺[环戊烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮；
1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H-螺[环戊烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮；和
1-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[苯并[e][1，4]二氮杂-3，1′-环丙烷]-2，5(1H，4H)-二酮；
和其药学上可接受的盐。
本发明优选的化合物包括：
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2基)甲基)螺[环戊烷-1，3′-吡咯[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；和
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮。
本发明的化合物可包含不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异构型存在。意图是本发明的化合物的所有立体异构型，包括但不限于，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及其混合物例如外消旋混合物，形成本发明的部分。包含一个或多个手性中心的式(I)的化合物可以以对映异构体纯的形式或非对映异构体纯的形式或异构体混合物的形式使用。
本发明包括以上定义的本发明化合物的所有几何学异构体和位置异构体。例如，如果本发明的化合物包含双键或稠合的环，则顺式和反式以及其混合物都包含在本发明的范围之内。单一位置异构体和位置异构体的混合物二者也都在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以以非溶剂化的形式存在，以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇和类似物以溶剂化的形式存在，并且意图是本发明包含溶剂化的和非溶剂化的形式二者。
本发明的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式包含在本发明的范围之内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指的是可通过低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也已知为质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮-烯醇互变异构化。价互变异构体包括通过一些成键电子重排的互变。
本发明的化合物可根据以下反应方案1和2制备，其中在式(IPro)、(II)和(III)中的A、Y、L、R1、m和n如以上式(I)定义。
方案1
其中m是1、2或3的式(I)的化合物可制备为式(IPro)的化合物，其中ZPro是Z，或通过式(IPro)的化合物制备，其中ZPro是以上定义的Z的被保护的衍生物。对任何给定的Z，Z的适合的被保护的衍生物是本领域熟知的，并且可被熟练的化学工作者选择，例如当Z时-NH2时，ZPro可以是BOC-被保护的氨基。式(IPro)的化合物可通过将式(III)的化合物和式(II)的化合物在合适的条件下反应得到，例如下面实施例1和3中采用的那些条件。
其中m是零的式(I)的化合物可根据方案1中概述的步骤得到，而不需要任何进一步的去保护步骤。同样地，其中m是1、2或3且ZPro是Z的式(IPro)的化合物相当于式(I)的化合物，并且不需要去保护。
方案2
在进一步方面，本发明提供生产以上定义的本发明化合物的方法，其包括，用式(II)的化合物处理式(III)的化合物：
其中A、Y、L、R1、m和n是以上定义的，并且如以上定义ZPro是Z，或Z的被保护的衍生物；并且，当m时1、2或3并且ZPro是Z的被保护衍生物时，得到去保护产物。
式(I)的苯并咪唑可通过去保护以上定义的式(IPro)的化合物制备，其中m是1、2或3，并且ZPro是Z的被保护的衍生物，使用本领域技术人员可根据ZPro的特性易于确定的合适的试剂和条件。例如，当ZPro是BOC-被保护的氨基时，式(IPro)的化合物可用浓HCl去保护。
在式(IPro)、(II)和(III)中的A、Y、L、R1、m和n是对于式(I)的化合物以上定义的。式(II)和(III)的化合物是已知化合物，或可通过与已知方法类似的方法制备。
式(I)的苯并咪唑可转化成其药学上可接受的盐，并且盐可通过传统方法转化成游离化合物。例如，式(I)的苯并咪唑可与药学上可接受的酸接触以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是药学上可接受的酸或碱的盐。
药学上可接受的酸既包括无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，又包括有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物，和有机碱例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
本发明的化合物已经在生物试验中发现是呼吸道合胞体病毒(RSV)的抑制剂。所述化合物因此在治疗上有用。因此，本发明进一步提供化合物，如以上定义，其为式(I)的苯并咪唑，或其药学上可接受的盐，用于通过治疗处理人或动物体的方法中。本发明也提供以上定义的本发明的化合物，用于治疗或预防RSV感染的方法中。更进一步地，本发明提供以上定义的本发明化合物在制造用于治疗或预防RSV感染的药剂中的用途。患有或易患RSV感染的对象因此可通过包括对其施用以上定义的本发明化合物的方法进行治疗。所述对象的状况从而可得到改善或减轻。
RSV感染典型地是呼吸道感染。RSV感染可以是儿童的感染，例如十岁以下的儿童或两岁以下的婴儿。在一个实施方式中本发明提供以上定义的化合物用于在儿科患者中治疗或预防RSV感染。可选地感染可以是在成熟或老年的成年人中的感染，例如超过60岁的成年人、超过70岁的成年人或超过80岁的成年人。本发明进一步提供用于在老年患者中治疗或预防RSV感染的化合物。
RSV感染可以是在无免疫应答的个体或患COPD或CHF的个体中的感染。在另一个实施方式中，RSV感染是在非缺乏免疫力的个体中的感染，例如在其他方面健康的个体。
本发明的化合物可以多种剂型给药，例如口服，例如以药片、胶囊、糖衣片或膜衣片、液体溶液剂或悬浮液的形式，或不经肠道地给药，例如肌肉内地、静脉地或皮下地注射。化合物因此可以通过注射、输注或通过吸入或喷雾给予。
剂量取决于多种因素，包括年龄、重量和患者的情况和给药途径。每日剂量可在宽范围内变化，并且在每一具体情况将被调整至个体需求。然而，典型地，当单独将化合物给药到成年人时，对于每一个给药途径采用的剂量是0.0001到650mg/kg体重，最通常在从0.001到10mg/kg体重的范围内，例如0.01到1mg/kg。这样的剂量可以给药例如每天1到5次。对于静脉注射，合适的日剂量是从0.0001到1mg/kg体重，优选地从0.0001到0.1mg/kg体重。日剂量可作为单个剂量给药或根据分开的剂量时间表给药。
单位剂量形式例如药片或胶囊将通常含有1-250mg的有效成分。例如，式(I)的化合物可给药到人类患者的剂量在100-250mg之间，一天一次、一天两次或三次。例如，式(I)的化合物可给药到人类患者的剂量在100-250mg之间，一天一次、一天两次或三次。
式(I)的化合物和其药学上可接受的盐可独立使用。可选地，它们可以药物组合物的形式给药。本发明因此也提供药物组合物，其包括以上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，联合药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。选择和制备合适的药物制剂的传统步骤在例如"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs"，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中进行描述。
根据给药方式，药物组合物将优选地包含从0.05到99％w(重量百分数)，更优选地从0.05到80％w，又更优选地从0.10到70％w，和还更优选地从0.10到50％w的有效成分，所有重量百分数基于全部组合物。
本发明进一步提供制备本发明的药物组合物的方法，其包括将以上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合。
本发明的化合物可以多种剂型给药。因此，它们可口服给药，例如作为药片、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、溶液、可溶散粉剂或颗粒。本发明的化合物也可不经肠道地——皮下地、静脉注射地、肌肉地、胸骨内地、经皮地，通过输注技术或通过吸入或喷雾吸入给药。化合物也可以作为栓剂给药。
连同活性化合物，本发明的药物组合物的固体口服形式可包含稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙、和/或聚乙二醇；粘合剂；例如淀粉、***树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；解聚剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐；以及通常地，药物制剂中使用的无毒和药理学上无活性的物质。这种药物制剂可用已知的方式制造，例如通过混合、造粒、压片、包糖衣或涂膜工艺。
用于口服给药的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂和悬浮液。作为载体，糖浆剂可包含例如蔗糖或具有丙三醇和/或甘露醇和/或山梨醇的蔗糖。
作为载体，悬浮液和乳剂可包含例如天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。连同活性化合物，用于肌肉注射的悬浮液或溶液可包含药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类——例如丙二醇，和如果需要，适合量的盐酸利多卡因。悬浮液的进一步适合的载体包括无菌水、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚山梨酯80、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、气溶胶AOT(即1，2-双(2-乙基己氧基羰基)乙烷磺酸钠)、pluronic F127和/或captisol(即磺基丁基醚-β-环糊精)。
本发明的化合物可以例如配制为在选自下列的载体中的含水悬浮液：
(i)0.5％w/v羟丙基甲基纤维素(HPMC)/0.1％w/v聚山梨酯80；
(ii)0.67％w/v聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)/0.33％w/v气溶胶AOT(1，2-双(2-乙基己氧基羰基)乙烷磺酸钠)；
(iii)1％w/v pluronic F127；和
(iv)0.5％w/v聚山梨酯80。
载体可通过本领域技术人员已知的标准程序制备。例如，载体(i)到(iv)的每一种可通过称量需要量的赋形剂到适合的容器中、添加最终容积的大约80％的水并且磁力搅拌直到形成溶液来制备。然后将载体用水补充到容积。式I的化合物的含水悬浮液可通过称量需要量的式I的化合物到适合的容器、添加100％的需要体积的载体并且磁力搅拌来制备。
作为载体，用于注射或输注的溶液可包含，例如无菌水或优选地它们可以是无菌的、含水的、等渗盐水溶液的形式。
本发明的化合物也可联合其他用于治疗病毒性感染的化合物给药。因此，本发明进一步涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂，与另一种或多种治疗剂同时或顺序给药，或作为与另一种或多种治疗剂的联合制剂给药，用于治疗或预防病毒性感染，特别是RSV感染。
在本文，在使用术语“联合”的地方，应当理解其指的是同时、分开或顺序给药。在本发明的一方面，“联合”指的是同时给药。在本发明的另一方面，“联合”指的是分开给药。在本发明的进一步方面，“联合”指的是顺序给药。在给药是顺序的或分开的情况，第二种成分给药的延迟不应该例如失去联合的有益效果。
用于联合治疗的适合的治疗剂包括
(i)RSV核壳体(N)-蛋白抑制剂；
(ii)其他RSV蛋白抑制剂，例如抑制磷蛋白(P)蛋白和大(L)蛋白的那些；
(iii)抗RSV单克隆抗体，例如F-蛋白抗体；
(iv)免疫调节toll样受体(toll-like receptor)化合物；
(v)其他呼吸道病毒抗病毒例如抗流行性感冒和抗鼻病毒属化合物；和/或
(vi)抗炎性的化合物。
RSV核壳体(N)-蛋白在病毒转录和复制中起关键作用，调节基因组RNA和病毒性编码的RNA依赖性RNA聚合酶之间的相互作用。RSV P-和L-蛋白是RSV的病毒性编码RNA依赖性RNA聚合酶的成分。
根据本发明的进一步方面，提供以上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，结合如以上(i)到(vi)列出的一种或多种治疗剂，用于RSV的治疗。
以下实施例举例说明本发明。然而，它们不以任何形式限制本发明。
实施例
所有温度都是以℃为单位。薄层色谱(TLC)在涂覆Si60G的Al板上进行，用uv254指示器(Polygram)。除非另有说明，所有NMR谱以400MHz在CDCl3中得到。
分析型LC-MS条件
样品在MicroMass Quattro Ultima上运行，使用电喷雾，联立正-负离子检测。
色谱柱：Phenomenex Luna RP50×3mm，3μM
洗脱液：A-水、0.1％甲酸；B-甲醇、0.1％甲酸
检测：HP1100210-400nm
制备型HPLC条件
根据分析的HPLC保留时间选择的梯度
ie对于保留时间＝3.4min
制备型柱：Phenomenex Luna RP100×21.2mm，5μM
溶剂：A-HPLC等级水+0.1％甲酸
      B-乙腈
缩写
DCM：    二氯甲烷
DIAD     偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA：  N，N-二异丙基乙胺
DME：    1，2-二甲氧基乙烷
DMF：    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：   二甲亚砜
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     EtOH
HATU：   邻-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
HBTU：  邻-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
HMDS    六甲基二硅氮烷
MeCN    乙腈
MeOH    甲醇
NMM：   N-甲基吗啉
rt：    室温
TBTU    邻-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸
TFA     三氟醋酸
THF     四氢呋喃
TMEDA   N，N，N’，N’-四甲基乙二胺
预备实施例1：2-(3-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯
在室温下氮气气氛下的干燥烧瓶中，快速搅拌THF(68 mL)中的叔丁醇钾(22.8g，203.4mmol)，同时逐滴添加THF(68 mL)中的3-硝基吡啶(2.1g，16.95mmol)和氯乙酸甲酯(2.46mL，28.32mmol)的溶液。1小时后，添加25％含水的氯化铵，并用EtOAc萃取混合物。结合的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。二氧化硅(异己烷中20-50％的EtOAc)上的层析法给出了期望化合物的分离(1.5g，7.63mmol，45％)。
1H NMR(400MHz)：δ3.75(s，3H)，4.09(s，2H)，7.36(dd，1H)，8.80(dd，1H)，9.32(d，1H)。LC/MS197(MH+)。
预备实施例2：1-(3-硝基吡啶-4-基)环戊烷羧酸乙酯
在室温下在氮气气氛下的干燥烧瓶中，将2-(3-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯(265mg，1.35mmol，预备实施例1)溶于甲醇(2.7mL)中，用1，5-二碘丁烷(0.9mL，6.75mmol)处理。在室温下逐滴添加甲醇钠(6.6mL的在甲醇中的0.5M溶液)。所得深紫色溶液在室温下搅拌16小时。向混合物中加水，并且然后在真空中浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配，然后用EtOAc提取水相。结合的有机提取液用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。二氧化硅(100％异己烷和异己烷中25％的EtOAc)上的层析法给出了期望化合物的分离(110mg，0.44mmol，32％)。
1H NMR(400MHz)：δ1.75(m，2H)，1.975(m，2H)，2.05(m，2H)，2.575(m，2H)，3.67(s，3H)，7.49(d，1H)，8.79(d，1H)，9.08(s，1H).LC/MS251(MH+)。
预备实施例3：螺[环戊烷-1，3′-吡咯[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
将EtOH(12mL)中的1-(3-硝基吡啶4-基)环戊烷羧酸乙酯(110mg，0.44mmol，预备实施例2)添加到在氮气气氛下的干燥烧瓶中，烧瓶中装有10％的钯/碳(20mg)。用氢气充满烧瓶，并在此氢气气氛下搅拌6小时。用氮气充满烧瓶，然后通过硅藻土(Celite)过滤，并且在真空中浓缩。以Et2O(10mL)取出残余物，并用5mL的2M盐酸水溶液处理，并且搅拌16小时。水相被分开，并在真空中浓缩。
残余物用三氯化钛(在20-30％盐酸中的2mL的40％溶液)处理6小时。添加固体NaHCO3以中和混合物，并且水溶液用EtOAc萃取。结合的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。分离期望的产品为白色固体(75mg，91％)。
1H NMR(400MHz)：δ1.77(m，2H)，1.95(m，6H)，7.35(d，1H)，8.05(s，1H)，8.21(d，1H)，10.5(bs，1H)。LC/MS189(MH+)。
预备实施例4：螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
在氮气气氛下将N-4-甲氧基苄基3-螺环丙基羟吲哚(837mg，3mmol)溶于TFA(4.6mL)，并添加苯甲醚(0.66mL，6mmol)。在60℃下加热混合物16小时。将混合物冷却到室温并且在真空中浓缩。以二氯甲烷(12mL)取出残余物。添加盐水和三乙胺(2.5mL)。用DCM萃取水相。结合的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。二氧化硅(异己烷中的20-40％EtOAc)上的色谱法给出了作为浅粉色固体的期望螺环丙基羟吲哚的分离(318mg，2mmol，67％)。
1H NMR(400MHz)：δ1.57(m，2H)，1.79(m，2H)，6.83(d，1H)，7.01(m，2H)，7.21(m，1H)，9.18(bs，1H)。LC/MS160(MH+)。
预备实施例5：1-(4-甲氧基苄基)二氢吲哚-2-酮
在室温下将N-(4-甲氧基苄基)靛红(2.67g)分批加入到水合肼(20mL)。在95℃下加热混合物40小时。冷却混合物，混合物在EtOAc和水之间分配。用盐水洗有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以分离作为橙色固体的期望化合物(1.82g，7.2mmol，72％)。
1H NMR(400MHz)：δ3.53(s，2H)，3.70(s，3H)，4.78(s，2H)，6.66(d，1H)，6.76(d，2H)，6.95(dd，1H)，7.10(dd，1H)，7.37(m，3H)。LC/MS254(MH+)。
预备实施例6：1′-(4-甲氧基苄基)螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
在氮气气氛下的干燥烧瓶中，用1，2-二溴乙烷(0.1mL，1.18mmol)处理DMF(1.5mL)中的1-(4-甲氧基苄基)二氢吲哚-2-酮(264mg，1.04mmol，预备实施例5)，并且将此混合物冷却到0℃。在此温度下分批加入氢化钠(86mg，2.14mmol)。撤掉冷水浴，并且随着混合物温热到室温进一步添加氢化钠(43mg，1.07mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在0℃下小心加入冰，并且所得的悬浮液在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。二氧化硅(异己烷到异己烷中的50％EtOAc)上的层析法给出作为无色固体的期望产物的分离(172mg，0.61mmol，61％)。
1H NMR(400MHz)：δ1.56(m，2H)，1.82(m，2H)，3.79(s，3H)，4.95(s，2H)，6.86(m，4H)，7.01(m，1H)，7.16(m，1H)，7.28(m，1H)。LC/MS280(MH+)。
预备实施例7：螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
在氮气环境下的干燥烧瓶中在-78℃下，将正丁基锂(在己烷中2.5M，4.2mL，0.5mmol)逐滴添加到THF(20mL)中的二氢吲哚酮(0.665mg，5mmol)和TMEDA(1.5mL，10mmol)的悬浮液中。在-78℃下1小时后，逐滴添加1，4-二碘丁烷(3.3mL，25mmol)，允许混合物缓慢温热到室温。在室温下12小时后，将饱和氯化铵水溶液添加到混合物中，并且用EtOAc萃取此混合物。用水、盐水洗结合的有机相，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。二氧化硅(异己烷中的10-30％EtOAc)上的层析法给出作为浅粉色固体的期望化合物的分离(393mg，2.1mmol，42％)。
1H NMR(400MHz)：δ1.90(m，2H)，2.03(m，2H)，2.10(m，2H)，2.21(m，2H)，6.94(m，1H)，7.04(m，1H)，7.20(m，2H)，8.75(bs，1H)。LC/MS188(MH+)。
预备实施例8：N′-苯基环丁烷碳酰肼
在室温下在氮气环境下的干燥烧瓶中，将三乙胺(5.4mL，48mmol)逐滴添加到DCM(80mL)中的盐酸苯肼(3.92mL，40mmol)的混合物中。在冰/盐浴中将混合物冷却，并且以保持内部温度低于-10℃的速率逐滴添加环丁烷碳酰氯(4.8mL，42mmol)。在-10℃下1.5小时后，允许混合物温热到室温，并且在那里进一步搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，并添加稀释的含水NaHCO3。过滤混合物，并用NaHCO3、Et２O洗固体，用泵干燥以提供期望的化合物，为与双环丁烷碳酰肼的2.3-1混合物(5.33g)。
LC/MS191(MH+)
预备实施例9：螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
向喹啉(26mL)中的氧化钙(12.6g，124mmol)的搅拌的悬浮液中添加N′-苯基环丁烷碳酰肼(4.88g，25.6mmol，预备实施例8)。将混合物加热到270-310℃，并保持在那里75分钟。将混合物冷却到室温，并添加2M盐酸水溶液。用EtOAc萃取混合物，并用2M盐酸、盐水洗结合的萃取液，并用Na2SO4干燥。过滤并然后在真空中浓缩，然后是二氧化硅(己烷中的40-60％EtOAc)上的层析法，以给出作为橙色固体的期望产物的分离(1.92g，11.1mmol，43％)。
1H NMR(400MHz)：82.18(m，1H)，2.28(m，3H)，2.61(m，2H)，6.79(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.12(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.95(bs，1H)。LC/MS174(MH+)。
预备实施例10：1′-(4-甲氧基苄基)-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮
步骤1：在-78℃下，将THF(10mL)中的1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2.678g，10mmol)添加到新制备的THF(10mL)中的LiHMDS溶液(使用4.8mL己烷中的2.5M丁基锂和2.1mL的HMDS配制)中。在-78℃下1小时后，通过套管将此阴离子溶液逐滴添加到-78℃的THF(10mL)中的1-溴-2-氯乙烷(3eq，2.5mL)的搅拌的溶液中。允许反应过夜温热到室温，然后通过加入NH4Cl(aq)骤冷，用EtOAc萃取。干燥有机相，过滤、浓缩，并通过Si上的层析法纯化，用9∶1-4∶1己烷/EtOAc作为洗脱液。其给出了作为橙色油的氯乙基化合物(1.65g，纯度大约70％)。
步骤2：用NaI(3.0g，4eq)处理不纯的3-(2-氯乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.65g)在丙酮(20mL)中的溶液，并加热以回流12h。浓缩冷却的反应并在水和EtOAc之间分配。添加硫代硫酸钠并分离有机相。浓缩给出作为橙色油的碘化合物(2.05g，纯度大约70％)。
步骤3：在-78℃下，将THF(10mL)中的3-(2-碘乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2.05g，4.8mmol)的溶液逐滴添加到新制备的THF(10mL)中的LiHMDS的溶液(从2.5M的1.95mL BuLi1eq和1.02mLHMDS1eq制备)中。搅拌混合物1小时，然后允许混合物过夜温热到室温。添加盐水，用EtOAc(2x25ml)萃取、干燥、过滤并浓缩为棕色油(1.05g，75％)。
1H NMR(400MHz)：δ7.26(s，1H)，7.11(m，5H)，6.90(m，5H)，5.30(d，J＝1.0Hz，1H)，5.12(s，2H)，5.02(s，2H)，3.76(s，3H)，2.87(s，2H)，1.32(m，2H)，0.77(m，2H)。LC/MS294.5(MH+)。
1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮用Winter，D.K.等Journalof Organic Chemistry，75(8)，2610-2618；2010的方法进行制备
1H NMR(400MHZ)：δ7.07(m，4H)，6.83(m，4H)，5.04(s，2H)，3.70(s，3H)，2.89(dd，J＝8.7，6.0Hz，2H)，2.70(m，2H)
预备实施例11：1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮
在65℃下，用苯甲醚(1eq)和TFA(3mL)处理1′-(4-甲氧基苄基)-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮(1.05g，预备实施例10)3小时。将冷却的混合物浓缩，在盐水/DCM中取出并添加Et3N(3mL)。水相用DCM(3×10mL)萃取，并且将结合的有机相干燥并浓缩为黄色胶质(1.5g)。在Si上通过层析法提纯，用己烷/EtOAc(9∶1到4∶1)作为洗脱液，给出作为白色固体的标题化合物(465mg)，其用异己烷磨碎，通过过滤，给出作为白色固体的标题化合物(301mg，48％)。
1H NMR(400MHz)：δ8.20(br s，1H)，7.21(m，1H)，7.11(m，1H)，7.01(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，2.89(s，2H)，1.39(m，2H)，0.79(m，2H)。LC/MS173.95(M+)，205.95。
预备实施例12：3-(4-碘丁基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
在-78℃下，将THF(5mL)中的1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.995g，7.4mmol)添加到新制备的THF(5mL)中的LDA的溶液(使用3.58mL在己烷中的2.5M丁基锂和1.25mL的二异丙胺制备)中。在-78℃下1小时后，在-78℃下，通过套管虹吸将此阴离子溶液逐滴添加到THF(5mL)中的1，4二碘丁烷(2.95mL，22.2mmol，3eq)的搅拌的溶液中。允许反应过夜温热到室温，然后通过加入NH4Cl(aq)骤冷，并用EtOAc萃取。将有机相干燥、过滤、浓缩，并通过Si上的层析法纯化——用己烷/EtOAc(9∶1到4∶1)作为洗脱液。此给出作为浅色油的标题化合物(2.01g，60％)。
1H NMR(400MHz)：δ7.16(4H，m)，6.98(1H，t)，6.93(1H，d)，6.86(2H，d)，5.12(2H，s)，3.79(3H，s)，3.22(2H，m)，3.08(1H，dd)，2.78(1H，dd)，2.68(1H，m)，1.9(3H，m)，1.62(5H，m)。LC/MS450.3。
预备实施例13：1′-(4-甲氧基苄基)-1′H-螺[环戊烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮
在-78℃下，将THF(10mL)中的3-(4-碘丁基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2g，4.4mmol，预备实施例12)的溶液逐滴添加到THF(10mL)中的LiHMDS的溶液(从1.1eq丁基锂和1.1eqHMDS制备)中。撤掉冷水浴并且在室温下搅拌混合物2h。添加盐水，并用EtOAc萃取。将结合的有机相干燥并浓缩为橙色油，通过Si上的层析法纯化橙色油——用己烷/Et2O(3∶1到1∶1)作洗脱液。此给出了作为包含一些杂质的黄色油的标题化合物(812mg，57％)。
1H NMR(400MHz)：δ7.10(m3H)，6.94(t，1H)，6.84(m，3H)，5.09(s，2H)，3.76(s，3H)，2.85(s，2H)，2.13(m，2H)，1.75(m，5H)，1.52(m，2H)。LC/MS322(MH+)。
预备实施例14：1′H-螺[环戊烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮
将TFA(1.9mL)中的1′-(4-甲氧基苄基)-1′H-螺[环戊烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮(810mg，2.5mmol，预备实施例13)和苯甲醚(1eq)的混合物在65℃下加热3h。将混合物冷却，在真空中浓缩并在DCM(10mL)中取出。添加Et3N(2mL)并用盐水洗混合物。用另外的DCM(2×10mL)萃取水相，并且将结合的有机相干燥并浓缩为浅棕色固体。使用3∶1到1∶1的己烷/Et2O的Si上的层析法给出作为膏状固体的标题化合物(373mg，74％)。
1H NMR(400MHz)：δ7.75(br s，1H)，7.04(m，4H)，3.80(m，2H)，2.86(s，2H)，2.12(m，2H)，1.75(m，4H)，1.54(m，1H)。LC/MS202(MH+)。
预备实施例15：1-(2-(((1-异戊基-1H-苯并[D]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯甲 酰氨基)环丙烷羧酸
将THF(2mL)中的DIAD(0.9mL，1eq)逐滴添加到THF(30mL)中包含(1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(1.0g)、PPh3(1.2g，1eq)和衣托酸酐(748mg，1eq)的搅拌的溶液中，并搅拌过夜。将反应浓缩为浅棕色残余物，将其在DMF(20mL)中取出，并用盐酸1-氨基环丙烷羧酸乙酯(1.05g，1.5eq)处理，并加热到75℃48h。Et2O和水之间的水性处理(workup)给出了棕色泡沫(|1.2g)。将此粗制的酯溶于2MNaOH/EtOH(4∶1，10mL)中，并温热到70℃5h。将冷却的反应浓缩，在2M NaOH中取出，并用Et2O洗。用2M HCl将水相酸化到pH4，并用EtOAc(2×25mL)萃取。此给出不纯的棕色泡沫，将其在二氧化硅凝胶上纯化——使用异己烷/EtOAc(3∶1到1∶1)作洗脱液。这给出了作为膏状固体的作为更极性成分的期望酸(279mg，15％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.85(1H，s)，8.8(1H，t)，7.58(1H，d)，7.48(1H，d)，7.349(1H，dd)，7.18(3H，m)，6.93(1H，d)，6.55(1H，t)，4.68(2H，d)，4.29(2H，m)，1.67(1H，sept)，1.578(2H，m)，1.085(2H，m)，0.94(8H，d)。LC/MS421.5(MH+)。
实施例1：1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环戊 烷-1，3′-吡咯[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
将在氮气环境下的干燥烧瓶加入氢化钠(42mg，1.05mmol)和DMF(0.5mL)。使用冰/水浴将此迅速搅拌的悬浮液冷却到0℃，并且作为DMF(1.2mL)中的溶液，逐滴添加螺[环戊烷-1，3′-吡咯[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮(66mg，0.35mmol，预备实施例1)。在混合物再次冷却到0℃前撤掉冰/水浴15分钟，将作为DMF(1.3mL)中的溶液逐滴添加盐酸叔丁基((2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(143mg，0.39mmol)。允许混合物温热到室温，并搅拌1.5小时。
将混合物冷却到0℃并小心添加冰。在EtOAc和水之间分配，然后分离、干燥，并且在真空中浓缩。在室温下用二烷(8mL)中的4M盐酸处理所得的残余物16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且用EtOAc洗水层。用固体Na2CO3的水溶液中和，然后用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)结合的萃取液并且在真空中浓缩。二氧化硅的层析法(DCM/EtOH/含水的NH3，100/8/1到50/8/1)上提供作为无色油的标题化合物的分离。随后从MeCN/H2O(2mL/1mL)的冷冻干燥提供无色固体(75mg，51％)。
1H NMR(400MHz)：δ1.01(d，6H)，1.58(m，2H)，1.71(m，1H)，1.90(m，2H)，2.02(m，2H)，2.15(m，2H)，2.16(m，2H)，3.99(s，2H)，4.26(m，2H)，5.26(s，2H)，7.13(d，2H)，7.27(m，2H)，7.70(d，1H)，8.37(d，1H)，8.77(s，1H)。LCMS418(MH+)。
实施例2：1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙 烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
在与实施例1中描述的方法类似的方法中，螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(160mg，1mmol，预备实施例4)与盐酸叔丁基((2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(366mg，1mmol)反应以提供85mg(0.22mmol，22％)的期望的化合物，为无色固体。
1H NMR(400MHz)：δ0.90(d，6H)，1.46(m，2H)，1.59(m，2H)，1.69(m，2H)，1.82(m，2H)，3.99(s，2H)，4.24(m，2H)，5.34(s，2H)，6.83(d，1H)，7.01(d，1H)，7.26(m，2H)，7.45(d，1H)，7.73(s，1H)。LC/MS389(MH+)。
实施例3：1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1，3′-二氢 吲哚]-2′-酮
将在氮气环境下的干燥烧瓶中加入氢化钠(120mg，3.0mmol)和DMF(1mL)。使用冰/水浴将此迅速搅拌的悬浮液冷却到0℃，并且作为DMF(2mL)中的溶液，逐滴添加螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(160mg，1.0mmol，预备实施例4)。将混合物再次冷却到0℃前撤掉冰/水浴15分钟，并且作为DMF(2.1mL)中的溶液，逐滴添加盐酸2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑(236mg，1.0mmol)。允许混合物温热到室温，并在那里搅拌16小时。
将混合物冷却到0℃并小心添加冰。在EtOAc和水之间分配，然后分离、干燥，并且在真空中浓缩。制备型HPLC给出期望化合物的分离(110mg，0.31mmol，31％)。
1H NMR(400MHz)：δ0.96(d，6H)，1.45(m，2H)，1.60(m，2H)，1.69(m，1H)，1.82(m，2H)，4.26(m，2H)，5.35(s，2H)，6.83(d，1H)，7.02(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.29(m，3H)，7.47(d，1H)，7.81(m，1H)。LC/MS360(MH+)。
实施例4：1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环戊 烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
在与实施例1中描述的方法类似的方法中，将螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(187mg，1mmol)与盐酸叔丁基((2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(366mg，1mmol)反应以提供65mg(0.22mmol，22％)的期望化合物，为无色固体。
1H NMR(400MHz)：δ1.00(d，6H)，1.55(m，2H)，1.70(bs，2H)，1.74(m，1H)，1.88(m，2H)，2.03(m，2H)，2.13(m，2H)，2.22(m，2H)，3.99(s，2H)，4.25(m，2H)，5.25(s，2H)，7.03(m，1H)，7.19(m，2H)，7.28(m，2H)，7.46(d，1H)，7.72(s，1H)。LC/MS417(MH+)。
实施例5：1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环戊烷-1，3′-二氢 吲哚]-2′-酮
在与实施例3中描述的方法类似的方法中，将螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(187mg，1mmol，预备实施例7)与盐酸2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑(238mg，1mmol)反应以提供60mg(0.22mmol，15％)的期望化合物，为无色固体。
1H NMR(400MHz)：δ0.91(d，6H)，1.58(m，2H)，1.65(m，1H)，1.9-2.15(m，6H)，4.18(m，2H)，5.15(s，2H)，6.93(m，1H)，7.10(m，2H)，7.19(m，2H)，7.21(m，1H)，7.38(m，1H)，7.71(m，1H)。LC/MS388(MH+)。
实施例6：1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丁 烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
在与实施例1中描述的方法类似的方法中，将螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(173mg，1mmol，预备实施例9)与盐酸叔丁基((2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(366mg，1mmol)反应以提供72mg(0.22mmol，18％)的期望化合物，为无色固体。
1H NMR(400MHZ)：δ0.98(d，6H)，1.49(m，2H)，1.72(m，1H)，1.75(bs，2H)，2.35(m，4H)，2.74(m，2H)，3.99(s，2H)，4.25(m，2H)，5.22(s，2H)，7.08(m，1H)，7.20(m，1H)，7.26(m，2H)，7.40(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.71(s，1H)。LC/MS403(MH+)。
实施例7：1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丁烷-1，3′-二氢 吲哚]-2′-酮
在与实施例3中描述的方法类似的方法中，将螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(126mg，0.58mmol，预备实施例9)与2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(122mg，1mmol)反应以提供69mg(0.18mmol，32％)的期望化合物，为无色固体。
1H NMR(400MHz)：δ0.99(d，6H)，1.52(m，2H)，1.72(m，1H)，2.39(m，4H)，2.74(m，2H)，4.28(m，2H)，5.24(s，2H)，7.09(dd，1H)，7.21(dd，2H)，7.28(m，3H)，7.51(d，1H)，7.52(d，1H)，7.80(m，1H)。LC/MS374(MH+)。
实施例8：4-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[苯并 [b][1，4]嗪-2，1′-环丙烷]-3(4H)-酮
通过与实施例1类似的方法，将螺[苯并[b][1，4]嗪-2，1′-环丙烷]-3(4H)-酮(125mg，0.71mmol)与盐酸叔丁基((2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(0.7mmol)反应以提供标题化合物，为膏状固体(149mg，49％)。
1H NMR(400MHz)：δ7.65(m，2H)，7.27(m，2H)，6.99(dt，J＝7.6，1.5Hz，2H)，6.86(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.19(m，2H)，3.98(s，2H)，1.75(dp，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.59(m，6H)，1.47(m，2H)，1.29(m，2H)，1.02(d，J＝6.6Hz，6H)，)。LC/MS405(MH+)。
通过Powell等J.Med.Chem15(2007)5912的方法制备螺[苯并[b][1，4]嗪-2，1′-环丙烷]-3(4H)-酮
1H NMR(400MHz)：δ8.53(s，1H)，6.91(m，4H)，1.46(m，2H)，1.26(m，2H)
实施例9：4-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[苯并[b][1，4]嗪 -2，1′-环丙烷]-3(4H)-酮
通过与实施例3类似的方法，将螺[苯并[b][1，4]嗪-2，1′-环丙烷]-3(4H)-酮(125mg，0.71mmol)与盐酸2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[D]咪唑(0.7mmol)反应，以通过RP HPLC提纯后给出标题化合物，为白色固体(46mg，17％)。
1H NMR(400MHz)：δ7.74(m，1H)，7.64(dd，J＝8.0，1，6Hz，1H)，7.26(m，3H)，6.98(dtd，J＝27.6，7.6，1.6Hz，2H)，6.84(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，5.54(s，2H)，4.19(m，2H)，1.73(m，2H)，1.58(m，1H)，1.47(q，J＝5.2Hz，2H)，1.27(q，J＝5.1Hz，2H)，1.00(d，J＝6.6Hz，6H).)。LC/MS376(MH+)。
螺[苯并[b][1，4]嗪-2，1′-环丙烷]-3(4H)-酮用Powell等J.Med.Chem15(2007)5912的方法进行制备
1H NMR(400MHz)：δ8.53(s，1H)，6.91(m，4H)，1.46(m，2H)，1.26(m，2H)
实施例10：1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H- 螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮
通过与实施例1类似的方法，将1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮(150mg，0.85mmol，预备实施例11)与盐酸叔丁基((2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(348mg)反应以提供标题化合物，为膏状泡沫(93mg，27％)。
1H NMR(400MHz)：87.65(m，2H)，7.25(m，3H)，7.04(m，2H)，5.54(s，2H)，4.21(m，2H)，3.96(s，2H)，2.86(s，2H)，1.85(br m，4H)，1.70(m，2H)，1.41(q，J＝4.0Hz，2H)，1.02(d，J＝6.5Hz，6H)，0.82(m，3H)。LC/MS403(MH+)。
实施例11：1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H-螺[环丙烷 -1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮
通过与实施例3类似的方法，将1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮(154mg，0.8mmol，预备实施例11)与盐酸2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑(0.8mmol)反应，以通过RP HPLC提纯后给出标题化合物，为白色固体(52mg，17％)。
1H NMR(400MHz)：δ7.74(1H，m)，7.67(1H，d)，7.278(4H，m)，7.074(1H，d)，7.017(1H，t)，5.56(2H，s)，4.23(2H，m)，2.86(2H，s)，1.77(1H，sept)，1.65(|4H，m)，1.41(2H，m)，1.03(6H，d)，0.82(2H，m)。LC/MS374(MH+)。
实施例12：1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H- 螺[环戊烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮
通过与实施例1类似的方法，将1′H-螺[环戊烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮(125mg，0.62mmol，预备实施例14)与盐酸叔丁基((2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基甲酸酯(1eq)反应以给出标题化合物，为浅色泡沫(101mg，38％)。
1H NMR(400MHz)：δ7.65(s，1H)，7.58(d，1H)，7.25(m，4H)，7.12(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，6.98(td，J＝7.4，1.0Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.24(m，2H)，3.96(s，2H)，2.86(s，2H)，2.16(m，2H)，1.76(m，5H)，1.63(m，8H)，1.53(m，2H)，1.02(d，J＝6.5Hz，6H)。LC/MS431.5(MH+)。
实施例13：1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H-螺[环戊烷 -1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮
通过与实施例3类似的方法，将1′H-螺[环戊烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮(125mg，0.62mmol)与盐酸2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑(0.62mmol)反应，并通过RP-HPLC纯化以给出标题化合物，为浅色泡沫(80mg，32mg)。
1H NMR(400MHz)：δ7.64(m，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(m，4H)，7.02(dd，J＝7.3，1.6Hz，1H)，6.89(td，J＝7.4，1.1Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.15(m，2H)，2.76(s，2H)，2.06(m，2H)，1.58(m，9H)，0.93(d，J＝6.5Hz，6H)。LC/MS402.4(MH+)。
实施例14：1-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[苯并[e][1，4]二氮 杂草-3，1′-环丙烷]-2，5(1H，4H)-二酮
用TBTU(284mg，1.2eq)和DIPEA(190L，1.3eq)处理DMF(5mL)中的1-(2-(((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯甲酰氨基)环丙烷羧酸(279mg，预备实施例15)的溶液，然后在室温下搅拌12h。在真空中浓缩后，将残余物在Et2O和2M NaOH之间分配。分离Et2O相，干燥并浓缩，然后通过Si凝胶上的层析法纯化——用异己烷/EtOAC(4∶1)为洗脱液。此给出标题化合物为胶质，将其从MeCN水溶液冷冻干燥以给出灰色粉末(42mg，16％)。
1H NMR(400MHz)δ8.3(1H，t)，7.2(1H，dd)，7.68(1H，m)，7.24(4H，m)，6.91(1H，dm)，6.67(1H，ddd)，4.68(2H，d)，4.11(2H，m)，1.75(2H，m)，1.72(2H，m)，1.58(2H，m)，0.88(6H，d)。LC/MS403.2(MH+)。
实施例15：生物学试验
如前述实施例中描述制备的本发明化合物被提交到以下生物学测 定：
噬菌斑减少测定
提供实施例1-13的化合物为预先称量的重量等于它们分子量的百分之一，用于测定。添加1.00mL的100％细胞培养级二甲亚砜(DMSO)提供10mM浓度的储备溶液。如果需要通过在室温超声处理或通过吸管吸气进行温和温热(＜40℃)来辅助溶解。
随后，从DMSO储备中移出等分试样，并通过加入适合该测定的缓冲剂至包含不低于0.5％DMSO的最终浓度，稀释到需要的浓度。根据防光和外来的湿气的需要将100％DMSO储备溶液在4℃保存。允许温和过夜解冻，并且如果固体是明显的，在移出等分试样前吸气或以其他方式重新溶解。
噬菌斑减少测定
在补充有3％FCS的100μL Optimem的体积中在96孔板上接种非洲绿猴肾细胞株系(Vero)细胞，浓度是每孔4×104个细胞。在37℃在增湿的5％CO2气氛下过夜温育后，细胞的单层应该是大约90％汇合。在预温的无血清(SF)Optimem中在U-底96孔板上滴定抗病毒性化合物。对于在DMSO溶液中的化合物，首先进行在100％DMSO中的滴定，并且在SF培养基中，每一个浓度以4％DMSO单独添加到2×最终浓度，然后与病毒混合(2％最终的DMSO和病毒)。然后从细胞除去培养基并用PBS(100μl/孔)代替。解冻RSV储备液并在SF Optimem培养基中稀释到4000PFU/mL1。将相同体积的病毒在滴定板上添加到化合物。从细胞中除去PBS，细胞然后被接种病毒/化合物溶液(50μL/孔)。在37℃+5％CO2的增湿的培养箱中培养细胞2h以允许感染。除去接种物并添加培养基(Optimem+1％FCS)到细胞(100μl/孔)。随后在37℃+5％CO2的增温培养箱中培养细胞48h。
免疫染色步骤：
从细胞中除去培养基，并且用PBS洗单层。在-20℃下用在PBS(100μl/孔)中的冰冷80％丙酮固定细胞20分钟。除去固定剂，并且反转板将细胞干燥30分钟。将封闭液(PBS-T中的5％脱脂奶粉)添加到细胞(150μL/孔)中，并且在室温下培养板30分钟。除去封闭液并且用PBS-T洗一次板。将封闭液中的初次抗体添加到板(50μl/孔)，并且在37℃下培养1小时。然后用PBS-T洗板三次。将封闭液中的二次抗体添加到板(50μl/孔)，并且在37℃下在黑暗中培养1小时。如上洗板，并目然后干燥10分钟。在Odyssey Imager(Li-Cor Biosciences)上在800nM道扫描板，分辨率是42μM，中等画质和水平5强度。
数据分析
保存获得的图像并且在计算机图像软件的帮助下计算出噬菌斑的个数。化合物的EC50值源自使用Graphpad Prism软件获得的剂量应答曲线[三个可变的log(抑制剂)对应答]。
结果
发现测试的所有化合物具有80μM或更低的EC50。
实施例16：含水制剂
根据以下步骤，在pH4将实施例10的化合物配制为30％w/vcaptisol(即磺基丁基醚-β-环糊精)的溶液。
通过称量需要量的captisol到适合的容器中，添加最终容积的大约80％的水，并磁力搅拌直到溶液形成来制备30％w/v captisol(即磺基丁基醚-β-环糊精)的载体。然后用水将载体补充至容积。
通过称量175mg的化合物到适合的容器中，并添加大约80％需要容积的载体，制备实施例10化合物的水溶液。使用盐酸的水溶液，调节pH到pH2，并且将所得的混合物磁力搅拌直到形成溶液。然后用载体将制剂补充至容积，并使用氢氧化钠的水溶液调整pH到pH4。
实施例17：药片组合物
每一个重0.15g并且包含25mg本发明的化合物的药片如下制造：
10,000片的组成
本发明的化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸镁(5g)
混合本发明的化合物、乳糖和一半的玉米淀粉。然后使混合物过0.5mm筛目大小的筛。将玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90mL)中。所得的膏用于造粒所述粉末。颗粒被干燥并在1.4mm筛目大小的筛上分解为小的碎片。添加剩余量的淀粉、滑石和镁，小心混合并加工成药片。
实施例18：注射制剂
将本发明的化合物溶解在大部分的水(35℃-40℃)中，并且如适合用盐酸或氢氧化钠调节pH在4.0和7.0之间。然后用水将该批补充至容积，并通过无菌的微孔过滤器过滤到无菌的10mL琥珀色玻璃小瓶(1型)中，并用无菌的封闭物密封，且过度密封。
实施例19：肌肉注射
在glycofurol中溶解本发明的化合物。然后添加苄醇，并溶解，并用水添加到3mL。然后将混合物通过无菌的微孔过滤器过滤，并密封在无菌的3mL玻璃小瓶中(1型)中。
实施例20：糖浆制剂
将本发明的化合物溶解在甘油和大部分的净化水的混合物中。然后将苯甲酸钠的水溶液添加到溶液中，然后加入山梨醇溶液并且最后是香料。容积用净化水补充并且进行完全混合。

Claims (24)

1.化合物，其为式(I)的苯并咪唑：
其中
-A是5-到12-元芳基或5-到12-元杂芳基，其中的每一个是未取代的或取代的；
-Y是单键、-(CH2)p-、-X-、-CH2-X-或-X-CH2-；
-X是-O-、-S-、-N(R2)-、＞C＝O、＞S(＝O)、＞S(＝O)2、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-N(R2)-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R2)-；
-每一个L独立地是单键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或C2-3亚炔基；
-R1是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基、其中的每一个是未取代的或取代的；
-每一个Z独立地是-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(＝O)R2、-S(＝O)2R2；
-每一个R2独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中所述烷基、链烯基和炔基是未取代的或取代的；
-m是0、1、2或3；
-n是1、2或3；和
-p是1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是苯基或6-元杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y是单键、-O-、-C(＝O)-N(R2)-或-(CH2)p-。
4.根据前述权利要求的任一项所述的化合物，其中每一个L是C１-3亚烷基。
5.根据前述权利要求的任一项所述的化合物，其中R1是分枝的C3-6烷基、分枝的C3-6链烯基或分枝的C4-6炔基。
6.根据前述权利要求的任一项所述的化合物，其中每一个R2独立地是氢或C1-4烷基。
7.根据前述权利要求的任一项所述的化合物，其中每一个Z独立地是-N(R2)2或-OR2。
8.根据前述权利要求的任一项所述的化合物，其中m是0或1。
9.根据前述权利要求的任一项所述的化合物，其中n是1、2或3。
10.根据前述权利要求的任一项所述的化合物，其中p是1或2。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(I)中：
-A是未取代的苯基或未取代的吡啶基；
-Y是单键、-O-、-C(＝O)-NH-或-CH2-；
-L是-CH2-；
-R1是分枝的、未取代的C4-6烷基；
-Z是-NH2；
-m是0或1；和
-n是1、2或3。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的苯并咪唑具有以下式(Ia)：
其中
-G是N或CH
-Y是单键、-O-、-C(＝O)-NH-或-CH2-；
-N是1、2或3；和
-R3是H或-CH2NH2。
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环戊烷-1，3′-吡咯[2，3-c]吡啶]-2′(1′H)-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；
1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；
1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；
1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丁烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮；
4-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[苯并[b][1，4]嗪-2，1′-环丙烷]-3(4H)-酮；
4-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[苯并[b][1，4]嗪-2，1′-环丙烷]-3(4H)-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮；
1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮；
1′-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H-螺[环戊烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮；
1′-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1′H-螺[环戊烷-1，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮；和
1-((1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[苯并[e][1，4]二氮杂草-3，1′-环丙烷]-2，5(1H，4H)-二酮；
和其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1到13中的任一项限定的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
15.根据前述权利要求中的任一项限定的化合物，其用于通过治疗处理人或动物身体。
16.根据权利要求1到13的中任一项限定的化合物，其用于治疗或预防RSV感染。
17.根据权利要求1到13的中任一项限定的化合物在制造用于治疗或预防RSV感染的药剂中的用途。
18.治疗患有或易患RSV感染的对象的方法，所述方法包括施用到所述对象有效量的根据权利要求1到13中的任一项限定的化合物。
19.产品，其包含：
(a)根据权利要求1到13中的任一项限定的化合物；和
(b)一种或多种另外的治疗剂；
用于同时、分开或顺序用于治疗患有或易患RSV感染的对象。
20.根据权利要求19所述的产品，其中所述另外的治疗剂是：
(i)RSV核壳体(N)-蛋白抑制剂；
(ii)另一种蛋白抑制剂，例如抑制磷蛋白(P)蛋白和/或大(L)蛋白的抑制剂；
(iii)抗-RSV单克隆抗体，例如F-蛋白抗体；
(iv)免疫调节toll样受体化合物；
(v)另一种呼吸道病毒抗病毒例如抗流行性感冒和/或抗鼻病毒属化合物；和/或
(vi)抗炎性化合物。
21.药物组合物，其包含：(a)根据权利要求1到13中的任一项限定的化合物，和(b)根据权利要求19或20限定的一种或多种另外的治疗剂，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
22.生产根据权利要求1到13中的任一项限定的化合物的方法，所述方法包括用式(II)的化合物处理式(III)的化合物：
其中A、Y、L、R1、m和n如权利要求1限定，并且ZPro是如权利要求1限定的Z，或Z的被保护的衍生物；并且，当m是1、2或3并且ZPro是Z的被保护的衍生物时，去保护所得化合物。
23.生产根据权利要求1限定的药学上可接受的盐的方法，所述方法包括在适合的溶剂中用适合的酸处理据权利要求1限定的式(I)的苯并咪唑。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲基磺酸、苯磺酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙基磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。
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