CN104144708A - 基于脂质的纳米粒子 - Google Patents

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CN104144708A CN201280017548.6A CN201280017548A CN104144708A CN 104144708 A CN104144708 A CN 104144708A CN 201280017548 A CN201280017548 A CN 201280017548A CN 104144708 A CN104144708 A CN 104144708A
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Abstract

本发明提供了基于脂质的纳米粒子组合物。所述组合物一般包含脂质-亲水性聚合物-淀粉样蛋白结合配体缀合物，并且可以为脂质体组合物。包括脂质体组合物在内的所述组合物可用于使阿尔茨海默病特有的淀粉样蛋白-β斑块沉积物成像和/或治疗阿尔茨海默病特有的淀粉样蛋白-β斑块沉积。

Description

基于脂质的纳米粒子
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年4月6日提交的美国临时专利申请第61/472,605号的优先权，该美国临时专利申请的全文以引用的方式并入本文。
有关联邦政府资助的研究或发展的申明
本发明是在政府支持下在美国国防部授予的W81XWH-09-2-0139的资助下完成的。政府享有本发明的某些权利。
发明背景
阿尔茨海默病(“AD”)是一种神经退行性疾病，其特征是记忆力减退及其他认知缺陷。AD是痴呆症的最常见形式，并且影响每八位65岁以上的人中的一位及每两位85岁以上的人中的一位。AD在美国是第六大致死原因。超过550万美国人患有AD，每年的花费估计为2000亿USD。到2050年，据预测AD将影响超过2000万美国人，每年付出的代价为1.1万亿USD（在2011年，美元）。在世界各地，2011年的估计数字为超过3700万患者，相关的花费超过6000亿(USD)。
鉴别和治疗AD的重大障碍是缺乏有效的诊断测试。目前，AD通常通过尸检病理组织学分析来最终诊断。在活患者中的诊断主要依靠用于检测认知损害的精神病学测试。然而，AD的主要神经病学特征—细胞外淀粉样蛋白-β(“Αβ”)斑块沉积及细胞内神经元纤维缠结—在临床症状可被辨别的很久之前就已出现。Αβ沉积还代表出血性中风的主要危险因素。
因而，需要适合于在体内使颅内Αβ斑块沉积物成像、用于诊断目的及用于监测以阻止Αβ斑块沉积为目的的疗法的有效性的组合物和方法。当前途径存在包括以下缺陷在内的大量缺陷中的一个或多个：侵害性、成像剂对Αβ沉积物没有特异性、不合适的分辨率、成像剂不能有效地穿过血脑屏障(“BBB”)、成像剂的一部分有在Αβ沉积物附近诱导不合适的高促炎性反应的趋势，及不合适的细胞毒性。因而，进一步需要适合于在体内使颅内Αβ斑块沉积物成像，但不具有当前途径的一个或多个缺陷的组合物和方法。还进一步需要适合于治疗或辅助治疗或预防AD的组合物和方法。
发明概要
在一个实施方案中，提供了式I化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，可使式I芳族杂环与亲水性聚合物（例如聚乙二醇(“PEG”)等）及脂质，例如1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(“DPPC”)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(“DSPE”)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(“DSPC”)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(“DPPE”)等缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式I配体缀合物。在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式I配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式I配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，提供了式II化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，可使式II芳族杂环与亲水性聚合物（例如PEG等）及脂质（例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等）缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式II配体缀合物。在一个实施方案中，可将磷脂-亲水性聚合物-式II配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式II配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，提供了式III化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，可使式III芳族杂环与亲水性聚合物(例如PEG等)及脂质(例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等)缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式III配体缀合物。在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式III配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式III配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，提供了式IV化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，可使式IV芳族杂环与亲水性聚合物(例如PEG等)及脂质(例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等)缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式IV配体缀合物。在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式IV配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式IV配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，提供了式V化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，可使式V芳族杂环与亲水性聚合物(例如PEG等)及脂质(例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等)缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式V配体缀合物。在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式V配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式V配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，提供了式VI化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，可使式VI芳族杂环与亲水性聚合物(例如PEG等)及脂质(例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等)缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式VI配体缀合物。在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式VI配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式VI配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，提供了式VII化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基；并且其中a、b、c、d、e=C、N、O，或S。
在一个实施方案中，可使式VII芳族化合物与亲水性聚合物(例如PEG等)及脂质(例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等)缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式VII配体缀合物。在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式VII配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式VII配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，提供了脂质体组合物，所述脂质体组合物包含：
磷脂；
胆固醇，或另一种稳定赋形剂，例如另一种固醇或脂肪酸；
非放射性的含钆造影增强剂；
用聚合物衍生的磷脂；以及
包含具有式I-VII中任一式的芳族化合物的缀合物，例如如本文所描述的脂质-亲水性聚合物-芳族缀合物形式的缀合物。
在一个实施方案中，脂质体组合物包含：
DPPC；
胆固醇；
(二亚乙基三胺五乙酸)-双(硬脂酰胺)，钆盐(“Gd-DTPA-BSA”)
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]（“DSPE-mPEG-2000”；CAS No.147867-65-0）；以及
DSPE-PEGn-甲氧基-XO4，其中n（即，乙二醇重复单元数目）=约10至约100，或约30至约60。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含以下的脂质体组合物引入到患者中：磷脂；胆固醇，或另一种稳定赋形剂，例如另一种固醇或脂肪酸；非放射性的含钆造影增强剂；用聚合物衍生的磷脂；以及包含具有式I-VII中任一式的芳族化合物的缀合物，例如如本文所描述的脂质-亲水性聚合物-芳族化合物缀合物形式的缀合物。
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，所述检测包括通过荧光成像(FI)检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过磁共振成像(MRI)检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过包括计算机断层扫描(CT)成像在内的X-射线成像检测。在一个实施方案中，所述检测包括通过SPECT成像和/或PET成像检测，并且将非放射性造影增强剂替换为放射性造影增强剂，包括例如在国家健康研究所分子成像和造影剂数据库（National Institute of Health's Molecular Imaging and Contrast AgentDatabase,“MICAD”）中被认为适合于与SPECT成像和/或PET成像一起使用的那些试剂。
在一个实施方案中，提供了脂质体组合物，所述脂质体组合物包含：磷脂；胆固醇，或另一种稳定赋形剂，例如另一种固醇或脂肪酸；非放射性碘化造影增强剂；用聚合物衍生的磷脂；以及包含具有式I-VII中任一式的芳族化合物的缀合物，例如如本文所描述的脂质-亲水性聚合物-芳族化合物缀合物形式的缀合物。
在一个实施方案中，脂质体组合物包含：DPPC；胆固醇；碘克沙醇(iodixanol)；DSPE-mPEG-2000；及DSPE-PEGn-甲氧基-X04，其中n=约10至约100，或约30至约60。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含以下的脂质体组合物引入到患者中：磷脂；胆固醇，或另一种稳定赋形剂，例如另一种固醇或脂肪酸；非放射性碘化造影增强剂；用聚合物衍生的磷脂；以及包含具有式I-VII中任一式的芳族化合物的缀合物，例如如本文所描述的脂质-亲水性聚合物-芳族化合物缀合物形式的缀合物；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，所述检测包括通过FI检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过包括CT成像在内的X-射线成像检测。在一个实施方案中，所述检测包括通过SPECT成像和/或PET成像检测，并将非放射性造影增强剂替换为放射性造影增强剂，包括例如国家健康研究所分子成像和造影剂数据库（“MICAD”）中认为适合于与SPECT成像和/或PET成像一起使用的那些试剂。
附图简述
在附图中，给出化学式、化学结构和实验数据，其与下文提供的详细描述一起描述要求保护的本发明的示例实施方案。
图1示出脂质-亲水性聚合物-芳族配体缀合物，DSPE-PEGn-甲氧基-XO4(“Me-XO4”)的合成的示例示意图。
图1A示出脂质体DSPE-PEGMW=3400-甲氧基-XO4的示例透射电子显微镜(“TEM”)图像。
图1B示出脂质体DSPE-PEGMW=3400-甲氧基-XO4的另外的示例TEM图像。
图2A示出Me-XO4-标记的脂质体与合成的Αβ(1-40)原纤维的结合亲和力。
图2B示出Me-XO4-标记的脂质体、柯胺(Chrysamine)G(“CG”)和游离甲氧基-XO4配体在结合合成的Αβ(1-40)原纤维上的位点上的竞争的示例结果。
图3示出用Me-XO4-标记的脂质体对小鼠脑组织离体染色的示例结果。
图4示出Me-XO4-标记的脂质体与CG在离体结合小鼠脑组织上Αβ斑块沉积物上的位点上的竞争的示例结果。
图5示出用Me-XO4-标记的脂质体及用游离甲氧基-XO4配体对小鼠脑组织进行体内染色的示例结果。
图6示出对注射了Me-XO4-标记的脂质体的小鼠脑的矢状切片的示例共聚焦显微图像的光学再现。
图7示出游离甲氧基-XO4配体与Me-XO4缀合物之间的致炎潜势(inflammatory potential)的示例比较。
图8示出游离甲氧基-XO4配体与Me-XO4缀合物之间的细胞毒性的示例比较。
图9A示出DSPE-PEG-3-氟代-4氨基甲基苯基硼酸缀合物与游离配体3-氟代-4氨基甲基苯基硼酸之间的细胞毒性的比较。
图9B示出DSPE-PEG-4-氨基嘧啶硼酸缀合物与游离配体4-氨基嘧啶硼酸之间的致炎潜势的比较。
图10示出以下几者的比较：(1)仅含有Αβ原纤维的样品、含有包封碘化造影剂的脂质体DSPE-PEGMW=3400-甲氧基-XO4的样品，及含有Αβ原纤维和包封碘化造影剂的脂质体DSPE-PEGMW=3400-甲氧基-XO4的样品的UV(365nm)荧光；(2)仅含有Αβ原纤维的样品、含有包封碘化造影剂的脂质体DSPE-PEGMW=3400-甲氧基-XO4的样品，及含有Αβ原纤维和包封碘化造影剂的脂质体DSPE-PEGMW=3400-甲氧基-XO4的样品的商业级CT图像；以及(3)仅含有Αβ原纤维的样品、含有包封碘化造影剂的脂质体DSPE-PEGMW=3400-甲氧基-XO4的样品，及含有Αβ原纤维和包封碘化造影剂的脂质体DSPE-PEGMW=3400-甲氧基-XO4的样品的临床级CT图像。
详述
在一个实施方案中，提供了式I化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R、R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，R=H，R1=H，R2=H，并且R1’和R2’一起形成连键-O-CH2-O-从而形成1,3-苯并二噁唑。因而，式I化合物的一个实例为1,4-喹喔啉苯基1,3-苯并二噁唑基化合物IA：
在另一个实施方案中，R=H，R1=H，R2=H，R1’=H，并且R2’=NMe2。因而，式I化合物的另一个实例为1,4-喹喔啉联苯基化合物IB：
在一个实施方案中，可使式I芳族杂环与亲水性聚合物（例如PEG（具有例如500-10,000Da的分子量）等）及脂质（例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等）缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式I配体缀合物。
在一个实施方案中，脂质-亲水性聚合物-式I配体缀合物包含：
其中n为约10至约100，或约30至约60。
在另一个实施方案中，脂质-亲水性聚合物-式I配体缀合物包含：
其中n为约10至约100，或约30至约60。
在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式I配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式I配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，所述检测包括通过FI检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过MR成像检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过包括CT成像在内的X-射线成像检测。在一个实施方案中，所述检测包括通过SPECT成像和/或PET成像检测，并且将非放射性造影增强剂替换为放射性造影增强剂，包括例如在国家健康研究所分子成像和造影剂数据库（“MICAD”）中被认为适合于与SPECT成像和/或PET成像一起使用的那些试剂。
在一个实施方案中，提供了式II化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R、R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，R=H、R1=H、R2=H、R1’=H并且R2’=OMe。因而，式II化合物的一个实例为1,4-喹喔啉苯基吡啶基化合物IIA：
式II化合物的另一个实例为1,4-喹喔啉苯基吡啶基化合物IIB：
在一个实施方案中，可使式II芳族杂环与亲水性聚合物（例如PEG（具有例如500-10,000Da的分子量）等）及脂质（例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等）缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式II配体缀合物。
在一个实施方案中，脂质-亲水性聚合物-式II配体缀合物包含：
其中n为约10至约100，或约30至约60。
在另一个实施方案中，脂质-亲水性聚合物-式II配体缀合物包含：
其中n为约10至约100，或约30至约60。
在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式II配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式II配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，所述检测包括通过FI检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过MR成像检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过包括CT成像在内的X-射线成像检测。在一个实施方案中，所述检测包括通过SPECT成像和/或PET成像检测，并且将非放射性造影增强剂替换为放射性造影增强剂，包括例如在国家健康研究所分子成像和造影剂数据库（“MICAD”）中被认为适合于与SPECT成像和/或PET成像一起使用的那些试剂。
在一个实施方案中，提供了式III化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R、R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，R=H、R1=H、R2=H、R1’=OMe，并且R2’=OMe。因而，式III化合物的一个实例为1,4-喹喔啉苯基嘧啶基化合物IIIA：
在一个实施方案中，可使式III芳族杂环与亲水性聚合物（例如PEG（具有例如500-10,000Da的分子量）等）及脂质（例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等）缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式III配体缀合物。
在一个实施方案中，脂质-亲水性聚合物-式III配体缀合物包含：
其中n为约10至约100，或约30至约60。
在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式III配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式III配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，所述检测包括通过FI检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过MR成像检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过包括CT成像在内的X-射线成像检测。在一个实施方案中，所述检测包括通过SPECT成像和/或PET成像检测，并且将非放射性造影增强剂替换为放射性造影增强剂，包括例如在国家健康研究所分子成像和造影剂数据库（“MICAD”）中被认为适合于与SPECT成像和/或PET成像一起使用的那些试剂。
在一个实施方案中，提供了式IV化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R、R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，R=H，R1=Me，R2=H，并且R1’和R2’一起形成连键-O-CH2-O-从而形成1,3-苯并二噁唑。因而，式IV化合物的一个实例为1,4-苯并噁嗪苯基1,3-苯并二噁唑基化合物IVA：
在另一个实施方案中，R=H，R1=Me，R2=H，R1’=H，并且R2’=NMe2。因而，式IV化合物的另一个实例为1,4-苯并噁嗪联苯基化合物IVB：
在一个实施方案中，可使式IV芳族杂环与亲水性聚合物（例如PEG（具有例如500-10,000Da的分子量）等）及脂质（例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等）缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式IV配体缀合物。
在一个实施方案中，脂质-亲水性聚合物-式IV配体缀合物包含：
其中n为约10至约100，或约30至约60。
在另一个实施方案中，脂质-亲水性聚合物-式IV配体缀合物包含：
其中n为约10至约100，或约30至约60。
在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式IV配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式IV配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，所述检测包括通过FI检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过MR成像检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过包括CT成像在内的X-射线成像检测。在一个实施方案中，所述检测包括通过SPECT成像和/或PET成像检测，并且将非放射性造影增强剂替换为放射性造影增强剂，包括例如在国家健康研究所分子成像和造影剂数据库（“MICAD”）中被认为适合于与SPECT成像和/或PET成像一起使用的那些试剂。
在一个实施方案中，提供了式V化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R、R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，R=H，R1=Me，R2=H，R1’=H，并且R2’=OMe。因而，式V化合物的一个实例为1,4-苯并噁嗪苯基吡啶基化合物VA：
在一个实施方案中，可使式V芳族杂环与亲水性聚合物（例如PEG（具有例如500-10,000Da的分子量）等）及脂质（例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等）缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式V配体缀合物。
在一个实施方案中，脂质-亲水性聚合物-式V配体缀合物包含：
其中n为约10至约100，或约30至约60。
在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式V配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式V配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，所述检测包括通过FI检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过MR成像检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过包括CT成像在内的X-射线成像检测。在一个实施方案中，所述检测包括通过SPECT成像和/或PET成像检测，并且将非放射性造影增强剂替换为放射性造影增强剂，包括例如在国家健康研究所分子成像和造影剂数据库（“MICAD”）中被认为适合于与SPECT成像和/或PET成像一起使用的那些试剂。
在一个实施方案中，提供了式VI化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R、R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基，或糖基。
在一个实施方案中，R=H，R1=Me，R2=H，R1’=OMe，并且R2’=OMe。因而，式VI化合物的一个实例为1,4-喹喔啉苯基嘧啶基化合物VIA：
在一个实施方案中，可使式VI芳族杂环与亲水性聚合物（例如PEG（具有例如500-10,000Da的分子量）等）及脂质（例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等）缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式VI配体缀合物。
在一个实施方案中，脂质-亲水性聚合物-式VI配体缀合物包含：
其中n为约10至约100，或约30至约60。
在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式VI配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式VI配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，所述检测包括通过FI检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过MR成像检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过包括CT成像在内的X-射线成像检测。在一个实施方案中，所述检测包括通过SPECT成像和/或PET成像检测，并且将非放射性造影增强剂替换为放射性造影增强剂，包括例如在国家健康研究所分子成像和造影剂数据库（“MICAD”）中被认为适合于与SPECT成像和/或PET成像一起使用的那些试剂。
在一个实施方案中，提供了式VII化合物，或其药学上可接受的盐或前药：
其中R、R1、R2、R1’、R2’=H、F、Cl、Br、I、烷基、芳基、OH、O-烷基、O-芳基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、羧基、磺酰基、氨基甲酰基、或糖基，并且a、b、c、d、e=C、N、O，或S。
在一个实施方案中，R=OMe，R1=H，R2=O-烷基，R1’=OH，并且R2’=H。因而，式VII化合物的一个实例为二乙烯基苯化合物VIIA（“甲氧基-XO4”）：
在一个实施方案中，可使式VII芳族化合物与亲水性聚合物（例如PEG（具有例如500-10,000Da的分子量）等）及脂质（例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等）缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-式VII配体缀合物。例如，在一个实施方案中，可使甲氧基-XO4配体与PEG和DSPE缀合从而形成在图1中示为“1”的DSPE-PEGn-甲氧基-XO4缀合物（并且在下文中有时称为“Me-XO4”）：
在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-式VII配体缀合物（例如Me-XO4，甚至更具体地，DPSE-PEG3400-甲氧基-XO4（其中3400表示聚乙二醇的分子量））掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-式VII配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，所述检测包括通过FI检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过MR成像检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过包括CT成像在内的X-射线成像检测。在一个实施方案中，所述检测包括通过SPECT成像和/或PET成像检测，并且将非放射性造影增强剂替换为放射性造影增强剂，包括例如在国家健康研究所分子成像和造影剂数据库（“MICAD”）中被认为适合于与SPECT成像和/或PET成像一起使用的那些试剂。
在一个实施方案中，可使包括但不限于刚果红及其衍生物、硫磺素T及其衍生物，以及CG及其衍生物的一种或多种替代淀粉样蛋白配体（即，不同于上文所公开的淀粉样蛋白结合配体）与亲水性聚合物（例如PEG（具有例如500-10,000Da的分子量）等）及脂质（例如DPPC、DSPE、DSPC、DPPE等）缀合，从而形成脂质-亲水性聚合物-淀粉样蛋白配体缀合物。在一个实施方案中，可将脂质-亲水性聚合物-淀粉样蛋白配体缀合物掺入到脂质体组合物中。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白病灶成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含脂质-亲水性聚合物-淀粉样蛋白配体缀合物的脂质体组合物引入到患者中；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
本文所描述的脂质体组合物可进一步使得治疗分子能被递送至淀粉样蛋白病灶，从而能够对病灶进行治疗。
在一个实施方案中，提供了脂质体组合物，所述脂质体组合物包含：磷脂；胆固醇，或另一种稳定赋形剂，例如另一种固醇或脂肪酸；非放射性的含钆造影增强剂；用聚合物衍生的磷脂；以及包含具有式I-VII中任一式的芳族化合物的缀合物，例如如本文所描述的脂质-亲水性聚合物-芳族缀合物形式的缀合物；
在一个实施方案中，脂质体组合物包含：DPPC；胆固醇；Gd-DTPA-BSA；DSPE-mPEG-2000；及DSPE-PEGn-甲氧基-X04，其中n=约10至约100，或约30至约60。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含以下的脂质体组合物引入到患者中：磷脂；胆固醇，或另一种稳定赋形剂，例如另一种固醇或脂肪酸；非放射性的含钆造影增强剂；用聚合物衍生的磷脂；以及包含具有式I-VII中任一式的芳族化合物的缀合物，例如如本文所描述的脂质-亲水性聚合物-芳族化合物缀合物形式的缀合物；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，所述检测包括通过FI检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过MRI检测。实际上，诸如GdDTPA、GdDOTA、GdHPDO3A、GdDTPA-BMA和GdDTPA-BSA的亲水性顺磁性螯合物是已知的MRI造影剂。参见授予Klaveness等人的美国专利第5,676,928号，其以引用的方式整体并入本文。在另一个实施方案中，所述检测包括通过包括CT成像在内的X-射线成像检测。在一个实施方案中，所述检测包括通过SPECT成像和/或PET成像检测，并且将非放射性造影增强剂替换为放射性造影增强剂，包括例如在国家健康研究所分子成像和造影剂数据库（“MICAD”）中被认为适合于与SPECT成像和/或PET成像一起使用的那些试剂。顺磁性螯合物（例如GdDTPA及其衍生物）也可用作X-射线造影剂。参见授予VanDeripe的美国专利第5,204,085号，其以引用的方式整体并入本文。
在一个实施方案中，提供了脂质体组合物，所述脂质体组合物包含：磷脂、胆固醇、用聚合物衍生的磷脂，以及包含具有式I-VII中任一式的化合物的缀合物，其中所述脂质体组合物包封非放射性碘化造影增强剂。
合适的磷脂可包括本文所公开的那些，并且可进一步包括授予Annapragada等人的以引用方式整体并入本文的美国专利第7,785,568号中所公开的那些。合适的聚合物衍生的磷脂可包括本文所公开的那些，并且可进一步包括美国专利第7,785,568号中所公开的那些。合适的非放射性碘化造影增强剂可包括（例如）碘克沙醇和碘海醇，并且可进一步包括美国专利第7,785,568号中所公开的那些。
在一个实施方案中，脂质体组合物包含：DPPC；胆固醇；碘克沙醇；DSPE-mPEG-2000；及DSPE-PEGn-甲氧基-X04，其中n=约10至约100，或约30至约60。
在一个实施方案中，提供了使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含以下的脂质体组合物引入到患者中：磷脂、胆固醇、用聚合物衍生的磷脂，以及包含具有式I-VII中任一式的化合物的缀合物，其中所述脂质体组合物包封非放射性碘化造影增强剂；
预留出足够的时间供脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的脂质体组合物。
在一个实施方案中，所述检测包括通过FI检测。在另一个实施方案中，所述检测包括通过包括CT成像在内的X-射线成像检测。在一个实施方案中，所述检测包括通过SPECT成像和/或PET成像检测，并且将非放射性造影增强剂替换为放射性造影增强剂，包括例如在国家健康研究所分子成像和造影剂数据库（“MICAD”）中被认为适合于与SPECT成像和/或PET成像一起使用的那些试剂。考虑了本领域技术人员已知的任何其他合适类型的成像方法，包括但不限于PET成像。
在另一个实施方案中，提供了捕获受试者中的感兴趣区域的图像的方法，所述方法包括：将组合物引入到受试者的血流中，以及用X-射线照射感兴趣区域，其中所述组合物包含脂质体，所述脂质体包含：至少一种磷脂、至少一种用聚合物衍生的磷脂、磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物，及胆固醇，其中所述脂质体包封至少一种碘化非放射性造影增强剂。在一个实施方案中，感兴趣区域为人脑区域（更具体地，其上沉积有Αβ斑块的人脑区域）。
实施例
下文以实施例形式描述某些实施方案。描述本发明的每个潜在应用是不可能的。因而，虽然相当详细地描述了实施方案，但是无意于将所附权利要求书的范围限制于或以任何方式局限于此种细节或任何具体实施方案。
实施例1：DSPE-PEG3400-甲氧基-XO4缀合物1的制备.
合成DSPE-PEGMw=3400-甲氧基-XO4缀合物1作为靶向物质（图1），然后将其掺入到脂质体制剂中。
参考图1，化合物14，接头-甲氧基-XO4半族的合成经由一系列Takai、Suzuki和Julia-Kocienski烯化反应实现。受Boc保护的3-单位PEG接头前体溴化物3由相应市售醇2以良好的产率制备。中间体7（即用于Julia-Kocienski烯化步骤的砜）也以优良的产率从4-羟基苯甲醛制备。还单独地对4-羟基苯甲醛执行标准Takai方案从而得到乙烯基碘9。使9与市售硼酸10在Suzuki条件下反应，以良好的产率得到化合物11。对该接头半族定量地装配从而得到醛12，将该醛在优化的Julia-Kocienski条件下暴露于砜7中，从而在柱色谱纯化后获得所需的E,E-异构体13，产率为69%。用HCl使MOM和Boc基团整体脱保护，得到接头-甲氧基-XO4半族14，为盐酸盐。
通过使14和DSPE-PEGMW=3400-COOH经受标准碳化二亚胺条件来进行与脂质-PEG半族的缀合，从而得到DSPE-PEGMw=3400-MeX04缀合物1（Me-X04的子集）。
实施例2：含Gd的Me-XO4-标记的脂质体的制备和表征.
采用包含摩尔比分别为约32.4:40:25:2:0.5:0.1的DPPC、胆固醇、Gd-DTPA-BSA、DSPE-mPEG-2000、Me-XO4和罗丹明-DHPE（用于光学检测）的脂质混合物(50mM)。考虑了其他比率，包括包含摩尔比为约32.5:40:25:2:0.5的DPPC、胆固醇、Gd-DTPA-BSA、DSPE-mPEG-2000和Me-XO4的脂质混合物。另外，可将DSPE-mPEG-2000完全替换为Me-XO4缀合物，对于DPPC、胆固醇、Gd-DTPA-BSA、Me-XO4缀合物，比率为32.5:40:25:2.5。含有PEG的分子的上限可为约15-25%，并且胆固醇的下限可为约15-20%。继在Prohance溶液中水合1.5h后，在65℃下依次将该混合物在Lipexthermoline挤出机上从200nm Nuclepore膜中挤出五次及从100nm膜中挤出十次。通过TEM（图1A和1B）确定粒度分布，从而证实平均直径为约100.8nm并且PDI为约0.05。
使用针对Me-XO4配体产生的荧光标准曲线得出粒子中Me-XO4配体的浓度为26μΜ。上面的方案导致靶向配体大致相等地分布在脂质双层的内面和外面之间。这意味着，对于每种报告的纳米粒子中Me-XO4配体的浓度，总Me-XO4配体的大约50%可供结合使用。Me-XO4配体具有强的固有荧光，含有Me-XO4配体的纳米粒子也是如此。这种特性用作在所有实验过程中纳米粒子位置的指示器(reporter)。
实施例3:含有Gd的Me-XO4-标记的脂质体对合成的Αβ原纤维的体外结合亲和力
将实施例2的Me-XO4标记的脂质体及Me-XO4配体储液用10mM Tris-HCl,pH7.4稀释至500nM。向测试化合物中加入少量100μΜΑβ储液，以获得20μΜ的最终原纤维浓度。接着加入合适浓度的非荧光竞争剂CG。将结合混合物在RT下温育1h，然后在16,400rpm下离心20min以分离出原纤维。用tris-HCl洗涤沉淀物两次。在SpectraMax384板读出器中，使用分别为368nm和450nm的激发和发射波长测量荧光。
图2A示出实施例2的含有Gd的Me-XO4标记的脂质体与合成的Αβ(1-40)聚集体的结合亲和力。图2B示出含有Gd的Me-XO4标记的脂质体与游离Me-XO4配体竞争结合位点的能力。
实施例4：小鼠脑组织的离体染色.
通过给来自APP/PSEN1转基因小鼠品系的脑切片染色来评估实施例2的含有Gd的Me-XO4标记的脂质体结合Αβ斑块的能力。该小鼠经工程改造，从而以与在人AD病变中观察到的年龄相关方式类似的年龄相关方式逐渐形成皮质和海马Αβ斑块。将来自安乐死的非转基因小鼠（对照）、5月龄和7月龄APP/PSEN1小鼠的矢状切片（30μm厚）在3mM脂质体溶液（溶液中Me-XO4的浓度为1μΜ）中在RT下温育2h。接着用PBS充分洗涤从而除去未结合的脂质体。用Vecta-Shield封固剂给染色的组织封固以减少背景荧光，并在共聚焦显微镜下进行观察。
如图3中所示，来自非转基因小鼠（组I）的载玻片没有显示出明显的荧光斑点，因为不存在斑块。所述试剂在来自7月龄小鼠的脑切片上使得明显的斑块沉积（组II和III）以及大脑淀粉样蛋白血管病（组IV）变得更突出，但是在5月龄小鼠上未能如此。当用游离甲氧基-XO4配体对类似切片执行相同方案时，观察到相同的斑块沉积方式。
为了进一步证实含有Gd的Me-XO4标记的脂质体选择性结合脑组织中的Αβ斑块沉积物的能力，用1μΜMe-XO4和增加浓度的CG重复染色方案。结果（图4）显示，随着CG浓度增加，皮质(A)和海马(B)中的荧光强度和标记斑块数目减少。
实施例5:在体内将含有Gd的Me-XO4标记的脂质体递送至7月龄APP/PSEN1转基因小鼠品系的皮质和海马斑块.
通过尾静脉注射将含有Gd的Me-XO4标记的脂质体施用给5月龄和7月龄的APP/PSEN1小鼠。在注射后48h，将小鼠安乐死，并将它们的脑切片用于共聚焦光学显微镜研究。给完全相同的小鼠注射分子/游离的甲氧基-XO4配体以用作阳性对照，并且给完全相同的小鼠注射未被靶向的(untargeted)脂质体和生理盐水以用作阴性对照。
当使来自任何一只5月龄小鼠的脑组织切片成像时，没有值得注意的荧光（指示不存在斑块）。来自注射了未被靶向的脂质体（组I）和生理盐水的7月龄小鼠的切片（图5）也没有显示出荧光。注射了游离甲氧基-XO4配体的完全相同的小鼠（组II和III）显示出明亮的皮质和海马斑块染色。注射了含Gd的Me-XO4脂质体（组IV、V和VI）的动物显示出类似的斑块沉积和血管病变。
对来自这项研究中经所述纳米粒子处理的小鼠之一的载玻片上的图像的光学再现（图6）显示，荧光主要位于皮质（最上方的四个箭头，在区域A中）和海马（最下方的四个箭头，在区域B中）中。含Gd的Me-XO4脂质体穿透BBB屏障并且在脑中遍布地迁移。
实施例6：Me-XO4的致炎潜势.
淀粉样蛋白沉积物周围的炎症被认为是AD的进展的主要危险因素。因而，非常希望成像剂带来低或降低的炎症风险。总的来说，脂质-PEG-配体缀合物本质上往往具有致炎性。事实上，结构与脂质-PEG-配体缀合物相似的脂多糖(“LPS”)是已知的最具致炎作用的组合物之一。
将Me-XO4的致炎潜势与游离（即，未缀合的）甲氧基-XO4配体、LPS，和未经处理的对照(“UTC”)的致炎潜势进行比较。NF-kb从胞液易位至细胞核是炎性反应中的早期事件。在接受到致炎潜势后，NF-kb从细胞质移至细胞核并诱导基因转录。因此，NF-kB的易位是广泛使用的炎症标识物。下面简单地概述该方案。
将15,000个Hela细胞铺入每个96孔板中，并将其静置过夜。在37℃的温育器中用不同浓度的测试化合物处理细胞2h。用1mg/mLLPS处理阳性对照。在温育期结束时，吸出培养基并用PBS洗涤细胞。在RT下用4%多聚甲醛（用于固定细胞）处理细胞10min。用冰冷的PBS洗涤细胞两次。将细胞与在PBS中的0.25%Triton-X-100一起在RT下温育10min，并再次用PBS洗涤三次（每次洗涤5min）。将细胞与在PBS-T中的1%BSA（含有0.1%Tween-20的PBS）一起在RT下温育45min。在温育期结束时，进一步将细胞与以1:50比例稀释在PBST中的抗NF-kBat的一级抗体一起在RT下温育1h。再次用PBS洗涤细胞三次（每次5min）。将细胞与在PBST中的二级抗体一起在RT下温育1h，并再次用PBS洗涤细胞三次（每次5min）。将100μl DAPI(1μg/mL)铺入每个孔中，并保存在4℃下直至进一步分析。在Cell Lab IC-100图像细胞仪(Beckman-Coulter,CA)上扫描细胞。使用来自Vala Sciences,CA的Cytseer软件进一步分析数据，并将数据表示为出现在细胞核掩膜(nuclear mask)上的蛋白质强度的皮尔逊相关系数(Pearson's Correlation coefficient,PCC)。
令人惊讶地发现，在除了所测试的最高浓度(500nM)之外的所有浓度下，Me-XO4所致的炎症小于游离甲氧基-XO4配体所致的炎症。结果描绘在图7中。
因而，缀合的淀粉样蛋白结合配体和/或脂质体淀粉样蛋白结合配体比游离配体的致炎作用小（或至少不大于游离配体的致炎作用）是本文至少一个实施方案的特别教导。
实施例7：Me-XO4的细胞毒性.
将Me-XO4的细胞毒性与游离（即，未缀合的）甲氧基-XO4配体和未经处理的对照的细胞毒性进行比较。使用标准MTT测定评价测试化合物的毒性。将15,000个Hela细胞铺入每个96孔板中，并将其静置过夜。在37℃的温育器中用三种不同浓度的测试化合物处理细胞2h。用1mg/mL LPS处理阳性对照。在温育期结束时，根据制造商方案使用MTS细胞毒性测定试剂盒（来自Promega的Cell titer96AQueous Assay试剂盒）。在温育期结束时，在37℃下用15μL MTS试剂/100μL培养基处理细胞3h。在温育3h后，使用板读出器记录490nm处的吸光度。
令人惊讶地发现，Me-XO4的细胞毒性小于游离甲氧基-XO4配体的细胞毒性。结果描绘在图8中。因而，缀合的淀粉样蛋白结合配体和/或脂质体淀粉样蛋白结合配体比游离配体的毒性小（或至少不大于游离配体的毒性）是本文至少一个实施方案的特别教导。
（比较）实施例8：在与脂质-PEG锚定剂(anchor)缀合后硼酸配体的细胞毒性和致炎潜势.
根据与上文实施例7中所描述的方案相同的方案，将3-氟代-4-氨基甲基苯基硼酸的细胞毒性与缀合的配体（即DSPE-PEG-3-氟代-4-氨基甲基苯基硼酸）、LPS和未经处理的对照的细胞毒性进行比较。图9A示出细胞的存活分数。正如预期的那样，缀合的配体的细胞毒性显著地高于游离配体的细胞毒性。
根据与上文实施例6中所描述的方案相同的方案，将4-氨基嘧啶硼酸的致炎潜势与缀合的配体（即DSPE-PEG-4-氨基嘧啶硼酸）、LSP和未经处理的对照的致炎潜势进行比较。图9B描绘了HeLa细胞中NFκB分子的细胞核与细胞质分数之间的PCC。正如预期的那样，缀合的配体的致炎作用显著地高于游离配体的致炎作用。
实施例9：包封有碘的Me-XO4标记的脂质体的制备和表征.
将包含摩尔比为约57:40:2.5:0.5的DPPC、胆固醇、DSPE-mPEG-2000和Me-XO4的脂质混合物(30mM)溶解于乙醇中。应注意，还考虑了供各种脂质体组合物用的其他组成摩尔比，包括，例如，分别为约40-70:10-50:0.1-10:0.1-10摩尔比的磷脂:胆固醇:用聚合物衍生的磷脂:磷脂-亲水性聚合物-芳族化合物缀合物，而不论所述的各种脂质体组合物是包封如实施例9中例示的碘化造影增强剂，还是包封和/或结合至钆造影增强剂（如实施例2中例示的）。
通过在60℃下将碘克沙醇粉末溶解于蒸馏水中来制备碘克沙醇溶液(525mg/ml)。使乙醇溶液与碘克沙醇溶液水合，接着在Lipexthermoline挤出机(Northern lipids Inc.,Canada)上从400nmNuclepore膜中挤出八次。所得溶液使用500kDa截留分子量的模块(Spectrum Laboratories,CA)渗滤以除去未包封的碘克沙醇。通过UV吸收分光光度法（在245nm处的λAbs）定量得出最终脂质体溶液中的碘浓度为约8.01mg I/ml脂质体组合物。应注意，考虑了供如本文所描述的各种脂质体组合物用的其他碘浓度，包括介于约5mg I/ml脂质体组合物与约200mg I/ml脂质体组合物之间的碘浓度。在一个具体实施方案中，包含摩尔比为约40-70:10-50:0.1-10:0.1-10的磷脂、胆固醇、用聚合物衍生的磷脂，及磷脂-亲水性聚合物-芳族化合物缀合物的脂质体组合物可包封约150mgI/ml脂质体组合物。
使用UV吸收分光光度法（在365nm处的λAbs）确定最终产品中的Me-XO4浓度。该脂质体可具有约50nm至约400nm的平均直径。在一个实施方案中，该脂质体具有约100nm至约150nm的平均直径。
实施例10：包封有碘的Me-XO4标记的脂质体与Αβ原纤维的体外结合.
使用包封有碘的Me-XO4标记的脂质体和Αβ原纤维进行体外CT成像研究以模拟淀粉样蛋白斑块的显色。
Αβ原纤维的制备：将β-淀粉样蛋白（1-40，超纯，TFA，rPeptide）溶解于PBS缓冲液中至最终浓度为100μΜ，并在RT下连续搅拌过夜。将20μΜ原纤维与1.25μΜ包封有碘的Me-XO4标记的脂质体一起温育1h。通过如下方式除去未结合的包封有碘的Me-XO4标记的脂质体：让原纤维在4℃下经由重力沉降24h，并通过在4℃以5,000rpm低速离心10min以形成沉淀物来分离。用PBS缓冲液洗涤原纤维沉淀物三次。通过轻轻敲打管将原纤维重悬在0.5ml PBS缓冲液中。
琼脂体模(Phantom)的制备：在80-100℃下在无菌水中制备2%琼脂溶液。让琼脂溶液冷却至RT。在冷却步骤期间，将0.5ml测试样品（仅Αβ原纤维；包封有碘的Me-XO4标记的脂质体；或Αβ原纤维和包封有碘的Me-XO4标记的脂质体）加入到琼脂溶液中，并在琼脂开始胶凝(约45℃)之间振荡至均匀。让体模完全胶凝，并将其保存在4℃直至进一步使用。
因而，制备以下琼脂体模：
1.将Αβ原纤维悬浮在琼脂体模中（对照）。
2.将包封有碘的Me-XO4标记的脂质体悬浮在琼脂体模中（对照）。
3.将含有包封有碘的Me-XO4标记的脂质体的Αβ原纤维悬浮在琼脂体模中。
成像：使用UV光、微型CT扫描仪和临床CT扫描仪使体模成像。利用9象素的摄像头捕获在UV辐射(365nm)下的样品的照片。在Siemens Inveon微型CT扫描仪上或在临床GE LightSpeed64层MDCT上执行CT成像。微型CT成像使用以下扫描参数：80kVp、500microA、750msec曝光时间。获取体素尺寸为0.14mm的微型CT图像。临床64-MDCT使用以下参数：80kVp、320mA、1.375螺距因子。获取体素尺寸为0.625mm的临床CT图像。
图10示出以下几者的比较：(1)仅含有Αβ原纤维的样品、含有包封碘化造影剂的脂质体Me-XO4的样品，及含有Αβ原纤维和包封碘化造影剂的脂质体Me-XO4的样品的UV(365nm)荧光；(2)仅含有Αβ原纤维的样品、含有包封碘化造影剂的脂质体Me-XO4的样品，及含有Αβ原纤维和包封碘化造影剂的脂质体Me-XO4的样品的商业级CT图像；以及(3)仅含有Αβ原纤维的样品、含有包封碘化造影剂的脂质体Me-XO4的样品，及含有Αβ原纤维和包封碘化造影剂的脂质体Me-XO4的样品的临床级CT图像。
在UV光(365nm)下，包封碘化造影剂的脂质体Me-XO4发出光线明亮的荧光（命名为“仅ADx-CT”的柱）。光线均匀分布，使得整个样品发光，而没有任何明显斑点。然而，当将Αβ原纤维簇引入到混合物（“ADx-CT加原纤维”）中时，包封碘化造影剂的脂质体Me-XO4结合至原纤维，导致聚焦的明亮斑点，因为荧光集中在原纤维周围。当将样品放入商业和临床-CT成像仪器中时证实了该结果，其中结合有包封碘化造影剂的脂质体Me-XO4的Αβ原纤维簇显示为样品中的明亮斑点。
就在说明书或权利要求书中使用的术语“包括”而言，该术语旨在以术语“包含”相似的方式意指为包含性的，如同在权利要求书中将术语“包含”用作过渡词时所解释的那样。此外，就使用的术语“或”（例如，A或B）而言，它旨在意指“A或B或两者”。当意图表示为“仅A或B而不是两者”时，则将使用该术语“仅A或B而不是两者”。因此，本文术语“或”的使用是包含性的，而不是排他性使用。如在说明书或权利要求书中使用的，单数形式“一个（种）”和“该（所述）”包括复数形式。最后，当术语“约”与数字结合使用时，它旨在包括加减该数字的10%。例如“约10”可表示9至11。
如上所述，虽然已通过描述实施方案说明本申请，并且虽然已相当详细地描述实施方案，但是无意于将所附权利要求书的范围限制于或以任何方式局限于此种细节。本领域技术人员在接受本申请的教导之后容易想到另外的优点和修改。因此，本申请在其较宽的方面不限于所示出的具体细节和示例性实例。在不偏离总发明构思的精神或范围的情况下可与此类细节和实施例有偏差。

Claims (22)

1.一种脂质体组合物，其包含：
膜，其包含：
磷脂；
胆固醇；
用聚合物衍生的磷脂；及
磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物；以及
至少一种包封在所述膜中或结合至所述膜的非放射性造影增强剂。
2.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物包含：
其中n为约10至约100。
3.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物包含：
其中n为约10至约100。
4.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物包含：
其中n为约10至约100。
5.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物包含：
其中n为约10至约100。
6.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物包含：
其中n为约10至约100。
7.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物包含：
其中n为约10至约100。
8.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物包含：
其中n为约10至约100。
9.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物包含：
其中n为约10至约100。
10.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物包含：
其中n为约10至约100。
11.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物包含：
其中n为约10至约100。
12.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述非放射性造影增强剂包含碘化造影增强剂。
13.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述非放射性造影增强剂包含碘克沙醇。
14.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述非放射性造影增强剂包含钆螯合物。
15.一种使患者中的淀粉样蛋白沉积物成像的方法，所述方法包括：
将可检出量的包含以下的脂质体组合物引入到患者中：
膜，其包含：
磷脂；
胆固醇；
用聚合物衍生的磷脂；及
磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物；以及
至少一种包封在所述膜中或结合至所述膜的非放射性造影增强剂；
预留出足够的时间供所述脂质体组合物与一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合；以及
检测与所述一种或多种淀粉样蛋白沉积物缔合的所述脂质体组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述非放射性造影增强剂包含碘化造影增强剂。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述非放射性造影增强剂包含钆螯合物。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述检测包括使用计算机断层扫描检测。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述检测包括使用磁共振成像检测。
20.根据权利要求15所述的方法，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物的致炎作用小于包含所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物的游离芳族化合物的致炎作用。
21.根据权利要求15所述的方法，其中所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物的细胞毒性小于包含所述磷脂-聚合物-芳族化合物缀合物的游离芳族化合物的细胞毒性。
22.一种用于捕获患者脑上淀粉样蛋白沉积物的图像的脂质体组合物，所述脂质体组合物包含：
膜，其包含：
DPPC；
胆固醇；
DSPE-mPEG-2000；以及
其中n为约10至约100，
并且其中所述膜包封碘克沙醇。
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