CN104136444A - Fgf受体(fgfr)激动剂二聚化合物、及其制备方法和治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能够诱导FGFR二聚反应的新型杂环化合物，其具有通式M1-L-M2，其中M1和M2，相同或不同，各自独立地表示单体单元M，以及L表示共价连接M1和M2的连接基团，其中单体单元如下所示：

Description

FGF受体(FGFR)激动剂二聚化合物、及其制备方法和治疗用途
本发明主题涉及能够诱导成纤维细胞生长因子受体(FGFR)二聚反应的新型杂环化合物，涉及它们的制备方法以及它们的治疗用途。本发明尤其涉及作为FGFR激动剂的具有二聚结构的新型化合物。
FGF属于在胚胎发育过程中由大量的细胞合成的和在各种病理学条件下由成年人组织的细胞合成的多肽家族。
FGF2(或b-FGF)是这些生长因子当中的第一个和最充分表征的因子。FGF2是18kDa蛋白质，其能够由多种细胞，特别是在内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞或者可供选择的骨细胞中诱发增殖、迁移和蛋白酶生成。FGF2借助于两种类型的受体，即位于细胞表面上和在细胞外基质中的高亲和性受体酪氨酸激酶(FGFR)和低亲合性乙酰肝素硫酸酯含蛋白多糖(HSPG)型受体，来相互作用。因此，FGF2及其受体代表了旨在激活或抑制血管生成过程以及平滑肌细胞、骨细胞和毛囊细胞的再生的那些治疗的非常相关性靶标。
此外，已知的是，细胞表面受体酪氨酸激酶尤其利用这些受体的胞外域的二聚机理使信息传递经过胞质。
能够激活这些二聚机理的已知配位体典型地是天然化合物如FGF、PDGF(血小板衍生生长因子)、VEGF(血管内皮细胞生长因子)、EPO(红细胞生成素)、G-CSF(粒细胞-集落刺激因子)、TPO(促血小板生成素)、一些细胞活素或胰岛素。
B.Seed(Chemistry and Biology,November,1994,1,125-129)提出了一般原理：有可能通过对拮抗剂进行二聚来构建细胞受体激动剂。根据这些概念，尚不存在所构建的合成分子的描述性实例。文章如S A.Qureshi(PNAS,1999,vol 96,no 21,12156-12161)、B E.Welm(The Journal of cell biology,2002,vol157,4,703-714),K.Koide(J.Am.Chem.Soc.,2001,123,398-408)描述了二聚的非肽化合物或化学诱导剂(CID),这些化合物作用于嵌合受体和不作用于内源性受体。它们没有以任何结果表明，CID有可能激活内源性受体的信号产生途径。
在脊椎动物中，FGFs家族存在22个成员，其分子量范围为17至34kDa之间并且分享13％至71％之间的同源性。这些FGFs在基因水平和氨基酸序列水平均是高度保守的。(D Ornitz.&N.Itoh,Fibroblast growth factors.Genome Biology,30005.1-3005.12,2001).FGFs借助于高亲合性受体酪氨酸激酶(FGF-R1,-R2,-R3,-R4)与细胞相互作用。FGFs的表达表明了它们在发育中起着重要作用。在FGF家族中，FGF-2是得到最为广泛描述的FGF。FGF2是18kDa蛋白质，其能够由多种细胞类型，特别是在内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、周皮细胞、成骨细胞或毛囊细胞中诱发增殖、迁移和蛋白酶生成。因此，FGF2牵涉在其中的主要治疗领域包括神经元和心血管生理学、神经再生、伤害感受、组织恢复、体内平衡和骨恢复。
因此，FGF2及其受体代表了旨在诱发血管生成和动脉生成过程治疗的非常相关性靶标(Khurana,R.&Simons,M.Insights from angiogenesis trialsusing fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease.TrendsCardiovasc Med 13,116-22,2003)。当血管被堵塞，观察到局部缺血阶段，这在器官内引起了动脉循环下降，从而导致在受损组织中氧浓度的降低。体内和体外的实验已经表明了几个生长因子刺激血管生成和动脉生成过程。FGF2也诱发体内新生血管生成，以及在药理学模型的血管缚线之后诱发侧副管的发展。
数份证据证明了，FGF2也牵涉在成血管细胞至上皮祖细胞的分化中，因此参与了阻塞之后的新生血管生成(Burger,P.E.et al.Fibroblast growthfactor receptor-1is expressed by endothelial progenitor cells.Blood 100,3527-35,2002)。因此，旨在增大血管树的细胞响应的策略是适合于增加局部缺血后新生血管生成和尤其心脏或冠状动脉新生血管生成的策略(Freedman,S.B.&Isner,J.M.Therapeutic angiogenesis for ischemic cardiovascular disease.JMol Cell Cardiol 33,379-93,2001；Freedman,S.B.&Isner,J.M.Therapeuticangiogenesis for coronary artery disease.Ann Intern Med 136,54-71,2002)。
对于心脏局部缺血的治疗，最有希望的一种临床试验是FGF-2在肝素存在下在藻酸盐的微球体中被螯合的试验(Laham,R.J.et al.Localperivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoingcoronary bypass surgery:results of a phase I randomized,double-blind,placebo-controlled trial.Circulation 100,1865-71,1999)。在90天后，用FGF2治疗的全部患者没有显示局部缺血性心脏症状。比较起来，在对照组中，7名患者中的3名在90天中具有持续的症状，2名患者不得不依赖于血管手术。有趣的是，治疗的益处在跟踪的3年之后得到维持。而且，在冠状动脉狭窄的治疗中已经进行了FGF2注射到冠状动脉中的三个临床(Laham,R.J.et al.Intracoronary basic fibroblast growth factor(FGF-2)in patients with severeischemic heart disease:results of a phase I open-label dose escalation study.J AmColl Cardiol 36,2132-9,2000；Simons,M.et al.Pharmacological treatment ofcoronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2:double-blind,randomized,controlled clinical trial.Circulation 105,788-93,2002；Unger,E.F.et al.Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factorin stable angina pectoris.Am J Cardiol 85,1414-9,2000)。这三个试验的结果表明，FGF2的冠状动脉内部输注是能够很好耐受的并且显著地改善患者的临床病症。
在另一I期临床试验中，患有导致跛行的周围性动脉病理症状的患者接受FGF2注射(Lazarous,D.F.et al.Basic fibroblast growth factor in patientswith intermittent claudication:results of a phase I trial.J Am Coll Cardiol 36,1239-44,2000).在这里，FGF2在这些患者中得到了很好的耐受的并且临床数据表明了FGF2的有益作用，尤其对患有周围疾病的患者行走的改善，例如伯格病或血栓闭塞性脉管炎，这影响了远端血管结构并且特征在于腿部的远端动脉炎伴随疼痛和溃疡。
在要求改进的血管生成的情况下，已经刚好清楚地证明了，在患有糖尿病的大鼠中，生物人工胰脏中的新生血管生成在胰脏浸渍有带有FGF2微球时大得多(Sakurai,Tomonori；Satake,Akira,Sumi,Shoichiro,Inoue,Kazutomo,Nagata,Natsuki,Tabata,Yasuhiko.The Efficient Prevascularization Induced byFibroblast Growth Factor 2With a Collagen-Coated Device Improves the CellSurvival of a Bioartificial Pancreas.Pancreas.28(3):e70-e79,April 2004)。这种新生血管生成也改善了，移植的生物人工胰脏的存活，并且因此改善了移植物的存活。因此，FGFs有助于改善糖尿病患者的生物学人工胰脏移植存活，以及更普遍地说有助于改善移植新生血管再生并且牵涉在移植存活中。
除该血管生成-诱导作用之外，FGF2保护内皮细胞避免细胞凋亡的诱导剂。现在已经清楚地表明了，FGF2是内皮细胞存活因子(Role of Raf inVascular Protection from Distinct Apoptotic Stimuli:A Alavi,J.D.Hood,R.Frausto,D.G.Stupack,D.A.Cheresh:Science 4July 2003:Vol.301.no.5629,pp.94-96)。急性呼吸困难综合征(ARDS)以心血管和神经精神病学问题为特征。在心血管问题的背景中，患者显示出相当大的血管损伤，并且尤其显示出相当高水平的内皮细胞凋亡诱导。最近，Hamacher等人已经表明，来自患有ARDS的患者中的支气管肺泡的灌洗流体对于肺微细血管内皮细胞显示出凋亡前活性(Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators ofendothelial cytotoxicity in bronchoalveolar lavages of patients with acuterespiratory distress syndrome.Am J Respir Crit Care Med.2002Sep1；166(5):651-6:Hamacher J,Lucas R,Lijnen HR,Buschke S,Dunant Y,WendelA,Grau GE,Suter PM,Ricou B.)。
子痫前期是与血管化的欠缺有关的胎盘的病理学病症(Sherer,D.M.&Abulafia,O.Angiogenesis during implantation,and placental and earlyembryonic development.Placenta 22,1-13,2001)。这些新生血管生成的欠缺被认为应归因于血管生成的欠缺并在胎盘中导致紊乱，进而导致胎儿死亡。
愈合是组织再生过程，在大多数情况下不要求治疗。然而，可能发生并发症，例如感染或者瘢痕疙瘩形成，这是一种病理学疤痕，期特征在于纤维一致性重叠或者皮肤收缩，进而导致皮肤弹性缺失。愈合以5个阶段发：第一阶段为炎症阶段，其为组织修复的起点。这种炎症反应导致血管舒张并且增加了损伤的渗透率。第二阶段是血管生成阶段，这能够提供对细胞关键的营养成分和氧。第三阶段为迁移阶段：在适当位置进行组织再生(并且因此形成颗粒)：这是疤痕形成的开始。所有***细胞迁移至损伤中心，特别是成纤维细胞和角质化细胞。第四阶段是增殖阶段，其包括***细胞的大规模增殖和与血管发育相关的纤维的大规模增殖。最后一阶段是熟化阶段，这是最长的阶段：持续18至24天。成纤维细胞的数目到时随着细胞数目的减少而减少，进而导致愈合结束。在糖尿病患者的情况下，愈合是缓慢和艰难的过程，这使得糖尿病患者暴露于十分难以愈合的长期创伤，进而通常形成感染现象引起的并发症，进而能够继发成截肢。FGFs借助于其多效活性而参与了组织恢复，特别是通过激活角蛋白细胞和成纤维细胞以及通过参与血管生成现象。因此，从愈合的快速性和疤痕治疗两者的角度看，FGFs在健康和糖尿病患者中起到改善愈合的作用。也已经清楚地描述了，愈合想象中所牵涉的生长因子的水平，特别是FGFs的水平随着年龄降低很多。因此，在老年患者中，愈合的缺失和延迟与皮肤中FGF缺失相关。
谷氨酸盐是背侧神经节神经原的公认递质，以及缓激肽是在炎症过程中产生的使感受伤害性的神经纤维激活和增感的分子。在这种情况下，FGF2能够调节炎症性疼痛，尽管FGF2没有显示出对于感受伤害的神经纤维的体内调节作用。然而，已经表明FGF2完全地阻断体外缓激肽-刺激的谷氨酸盐释放(Rydh-Rinder et al.(2001)Regul Pept 102:69-79)。因此，FGFs能够在伤害感受和慢性疼痛中起作用。
周围神经病是对于运动原和/或感觉性周围神经的轴突或脱髓鞘侵蚀，这会导致远侧的肢体的降低敏感。神经损伤的后果中的一个是穿孔性溃疡，这在对深刻的敏感性有较大损害时是特别恐惧的，因为，在这种情况下，身体的重量倾向于总是被相同的支持点承载。糖尿病的主要的继发性并发症中的一种是周围神经病的慢性演变。在这种情况下，已经表明，FGF2诱导轴突再生，这是在周围神经损伤的治疗中和因此在周围神经病的治疗中供选择的治疗(Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongation andbranching of adult sensory neurons in vitro.Klimaschewski L,Nindl W,Feurle J,Kavakebi P,Kostron H.Neuroscience.2004；126(2):347-53).
已经提出，FGF***是肌肉再生以及成肌细胞生存和增殖的必要***(Neuhaus,P.et al.Reduced mobility of fibroblast growth factor(FGF)-deficientmyoblasts might contribute to dystrophic changes in the musculature ofFGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice.Mol Cell Biol 23,6037-48,2003)。可利用FGF2，以促进肌肉再生，特别是在肌肉减少的情况下，在***的平滑肌机能损失的情况下，以及用于移植的成肌细胞存活和进展，以及特别是在Duchenne肌肉萎缩症中。生长因子例如VEGF或FGF2也有助于改进局部缺血之后的心肌灌注(Hendel,R.C.et al.Effect of intracoronary recombinanthuman vascular endothelial growth factor on myocardial perfusion:evidence fora dose-dependent effect.Circulation 101,118-21,2000)。此外，血管网络对组织发育和保存是至关重要的。通过促进营养成分、氧和细胞的传递，血管有助于维持组织的功能和结构完整性。在这种情况下，血管生成和血管发生使得在局部缺血之后保存和灌注组织成为可能。生血管生长因子例如FGF2因此促进了用于组织再生的新生血管生成。因此，FGF2通过直接作用在骨骼肌肉细胞和血管生成上，将对营养不良或正常肌肉的再生起作用(Fibbi,G.,D'Alessio,S.,Pucci,M.,Cerletti,M.&Del Rosso,M.Growth factor-dependentproliferation and invasion of muscle satellite cells require the cell-associatedfibrinolytic system.Biol Chem 383,127-36,2002)。
在主要的生长因子中，现在明确确定了，***给予FGF2骨折之后的修复(Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growthfactor-2.Kawaguchi H,Nakamura K,Tabata Y,Ikada Y,Aoyama I,Anzai J,Nakamura T,Hiyama Y,Tamura M.J Clin Endocrinol Metab.2001Feb；86(2),875-880)。局部施用明胶基质中的FGF2加速了灵长类动物中的骨骼修复，这表明了FGF2在骨折中的临床有效性。
FGF7(或KGF)以及FGF18的内源性过调似乎是病理学实例或使用细胞毒素剂的后续治疗中促进增殖、迁移和保护毛囊的重要机理(ComprehensiveAnalysis of FGF and FGFR Expression in Skin:FGF18Is Highly Expressed inHair Follicles and Capable of Inducing Anagen from Telogen Stage Hair Follicles.Mitsuko Kawano,Akiko Komi-Kuramochi,Masahiro Asada,Masashi Suzuki,Junko Oki,Ju Jiang and Toru Imamura)。
申请人现在已经发现了新的合成分子，其能够引起FGF受体二聚化以及能够用于FGFRs牵涉的多种机理中，例如血管生成或平滑肌、骨或毛囊细胞再生。
本发明的目是提供具有二聚结构的新FGF受体激动剂化合物。
这些化合物使得FGF受体二聚，进而产生它们的激活以及最后细胞活化。
本发明的目的是提供FGF受体激动剂化合物，其对应于下述通式：
M1-L-M2
其中M1和M2，相同或不同，各自独立地表示单体单元M以及L表示共价连接M1和M2的连接基团。
本发明M1-L-M2的激动剂包括两个单体单元M，称作M1和M2，它们相同或不同并且各自选择具有FGFR拮抗活性。
本发明的目的是如上所定义的FGF受体激动剂化合物，其特征在于所述单体单元对应于通式M，M为
其中，
*表示单体单元M和连接基团L之间的连接位点，
-R1表示
.基团-NHCOPh，所述苯基被氧原子取代，使得所述氧原子为单体单元和连接基团之间的连接位点；所述基团可表示为-NHCOPhO*，
或者
.芳基特别是苯基或者杂芳基，所述基团被选自二价氧或酰氨基-CONH*-的基团取代，所述二价氧使得所述氧原子为单体单元和连接基团L之间的连接位点，或者所述-CONH*-使得所述氮原子为单体单元和连接基团L之间的连接位点，
1.R2表示烷基，优选为甲基，
-R3表示氢原子或直链、支链、环状的或部分环状的烷基，
-R4表示氢原子或烷基或-烷基-COOR5基团，其中R5表示氢原子或者烷基，
所述化合物为碱形式或酸加成盐或碱加成盐形式。
L表示共价连接M1和M2的连接基团，使得两个单体单元M1和M2之间的距离允许两个FGF受体二聚。所述连接基团包括1至25个连接(links)。更具体地，所述连接基团L包括11至20个连接。术语“连接”是指原子之间仅存在键，使得其可以连接单体单元M1和M2。
连接基团L的特征在于柔性，这使得式M1-L-M2化合物的每个单体单元能够与FGFR跨膜受体的细胞外结合位点建立接触。
L首先通过位于取代基R1上的原子与式M1的单体单元连接；然后通过位于取代基R1上的原子与式M2的单体单元连接,其中M1和M2可相同或不同。
更具体地，本发明亚组的目的是提供上述化合物，其特征在于L通过基团R1连接2个单体单元M1和M2。
位于式M的单体单元取代基R1上的连接原子可为氧原子或氮原子。
L和单体单元之间的连接关系可表示为C-O或C-N键。
适合本发明的连接基团L可选自下述类型的结构：例如烷基，其可以为直链或支链的，以及任选地被一个或多个杂原子例如氧、氮和/或磷隔断；一个或多个环；一个或多个杂环烷基(例如哌嗪)，或一个或多个芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶)。
连接基团L可任选地包括一个或多个官能团，例如酰氨基、氨基、醚基和/或磷酸二酯基。
连接基团L中的支链本身可包括烷基，其可以为直链或支链的，以及任选地被一个或多个杂原子例如氧和/或氮隔断；一个或多个杂环烷基，或一个或多个芳基或杂芳基，和/或任选地包括一个或多个官能团，例如酰氨基、氨基、醚基、磷酸酯基、硫酸酯基和/或羟基。
式M1-L-M2的这些化合物可以以键形式存在或与酸或键形成盐的形式存在，特别是以药用酸或碱形式存在。所述加成盐也是本发明的部分。特别可提及D,L-赖氨酸盐或钠盐。
在本发明的上下文中，除非另有指出，在本申请中：
术语“烷基”是指包括1-4个碳原子的直链或支链的、饱和的、烃类脂族基团；例如可提及甲基、乙基、丙基和戊基；
术语“杂环烷基”是指：包含3至8个环成员，包括3至6个碳原子和任选地包含一个或多个杂原子，例如1或2个杂原子，例如氮和/或氧原子的环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个卤素原子和/或烷基取代。例如，可提及环丙基、环戊基、哌嗪基、吡咯烷基和哌啶基；
术语“卤素”是指：氯、氟、溴或碘；
术语“卤代烷基”是指：全部或一些氢原子被卤素原子，例如氟原子取代的烷基链；
术语“芳基”是指：环状芳族基团，包括5至10个碳原子，例如苯基；以及
术语“杂芳基”是指：环状芳族基团，包括3至10个原子，包括一个或多个杂原子，例如1至4个杂原子，例如氮或氧，所述基团包括一个或多个，优选1或2个环。杂芳基任选被一个或多个烷基或氧原子取代。例如，可提及噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基和***基。
更具体地，本发明亚组的目的是如上所定义的FGF受体激动剂化合物，其特征在于所述单体单元对应于通式M，其为
其中，
*是指单体单元M和连接基团L之间的连接位点，
-R1表示
.基团-NHCOPh，所述苯基被氧原子取代，使得所述氧原子为单体单元和连接基团之间的连接位点；所述基团可表示为-NHCOPhO*，
或者
.芳基，所述基团被选自二价氧或酰氨基-CONH*-的基团取代，所述二价氧使得所述氧原子为单体单元和连接基团L之间的连接位点，或者所述-CONH*-使得所述氮原子为单体单元和连接基团L之间的连接位点，
-R2表示甲基，
-R3表示氢原子，
-R4表示-烷基-COOR5，其中R5表示氢原子，
所述化合物为碱形式或与酸或碱加成盐形式。
具体地，本发明另一亚组的主题是如上所定义的化合物，其包括式M的单体单元，其中：
R1表示-NHCO-PhO*、-Ph-O*或-Ph-NHCO*基团，
所述化合物为碱形式或酸加成盐或碱加成盐形式。
具体地，本发明另一亚组的主题是如上所定义的化合物，其包括式M的单体单元，其中：
R1表示-NHCO-PhO*、-Ph-O*或-Ph-NHCO*基团，
R2表示甲基,
所述化合物为碱形式或酸加成盐或碱加成盐形式。
具体地，本发明另一亚组的主题是如上所定义的化合物，其包括式M的单体单元，其中：
R3表示氢原子，
R4表示-烷基-COOR5基团，其中R5表示氢原子或者烷基，具体地为氢原子，
所述化合物为碱形式或与酸或碱的加成盐形式。
更具体地，本发明另一亚组的主题是如上所定义的式M1-L-M2的化合物，其中M1与M2相同。
更具体地，连接基团L可选自下式基团：
其中
*表示取代基R1上将L与单体单元M连接的原子，
n表示0至5的整数，
m表示1至5的整数，
r表示1至6的整数，
R2’和R2”，相同或不同，表示具有1至5个碳原子的直链烷基，以及其可任选连接形成环，
R6表示(C1-C4)烷基，优选为-(C1-C2)烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
-芳基或杂芳基，其任选被选自羟基、氨基或NR6’R6”的基团取代，其中R6’和R6”，相同或不同，选自氢原子或直链、支链或环状(C1-C4)烷基，
杂环烷基，其包括至少一个选自氮原子和氧原子的杂原子，以及任选地被直链或支链烷基取代，
NR6’R6”基团，其中R6’和R6”，相同或不同，选自氢原子或直链、支链或环状(C1-C4)烷基，
O-(C1-C4)烷基，所述基团任选被羟基取代，
所述化合物为碱形式或与酸的加成盐形式。
本发明亚组的主题是具有上式的连接基团，其中：
*表示取代基R1上将L与单体单元M连接的原子，
N表示2或3，
M表示1、2、3或5，
R表示2、4或6，
R2’和R2”，相同或不同，表示具有1至5个碳原子的直链烷基，以及其可任选连接形成环，
R6表示-(C1-C4)烷基，优选为-(C1-C2)烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
芳基或吡啶基，所述基团任选被NR6’R6”基团取代，其中R6’和R6”，相同或不同，表示直链(C1-C4)烷基，
杂环烷基，其包括至少一个选自氮原子和氧原子的杂原子，以及任选地被直链或支链烷基取代，
NR6’R6”基团，其中R6’和R6”，相同或不同，表示直链-(C1-C4)烷基，
O-(C1-C4)烷基，所述基团任选被羟基取代，
所述化合物为碱形式或与酸的加成盐形式。
具体地，本发明另一亚组的主题是如上所定义的化合物，使得连接基团L为基团A，所述化合物为碱形式或与酸或碱的加成盐形式。
具体地，本发明另一亚组的主题是如上所定义的化合物，使得连接基团L为基团B，所述化合物为碱形式或与酸或碱的加成盐形式。
具体地，本发明另一亚组的主题是如上所定义的化合物，使得连接基团L为基团C，所述化合物为碱形式或与酸或碱的加成盐形式。
具体地，本发明另一亚组的主题是如上所定义的化合物，使得连接基团L为基团D，所述化合物为碱形式或与酸或碱的加成盐形式。
具体地，本发明另一亚组的主题是如上所定义的化合物，使得连接基团L为基团E，所述化合物为碱形式或与酸或碱的加成盐形式。
上述亚组，单独或一起，也构成了本发明的部分。
在本发明的化合物中，尤其可提及下述化合物：
化合物1:2,2'-{氧基二[乙烷-2,1-二基氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物2:2,2'-{氧基二[乙烷-2,1-二基氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-3,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物3:2,2'-{乙烷-1,2-二基二[氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物4:2,2'-{己烷-1,6-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物5:2,2'-{丁烷-1,4-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物6:2,2'-{己烷-1,6-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物7:2,2'-{丁烷-1,4-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物8:2,2'-({[2-(2-羟基乙氧基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸；
化合物9:2,2'-{(乙基亚氨基)二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物10:2,2'-({[2-(吗啉-4-基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸；
化合物11:2,2'-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸；
化合物12:2,2'-{[(吡啶-4-基甲基)亚氨基]二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物13:2,2'-({[4-(二甲基氨基)苄基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸；
化合物14:2,2'-({[2-(二乙基氨基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸；
化合物15:2,2'-{哌嗪-1,4-二基二[丙烷-3,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物16:[7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(羧基甲基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7(2H)-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯基]-4-羟基-4-氧化-9-氧代-3,5-二氧杂-8-氮杂-4λ5-磷杂壬-1-基}氨甲酰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸；
化合物17:2,2'-{乙烷-1,2-二基二[氧基乙烷-2,1-二基氨甲酰基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物18:2,2'-{乙烷-1,2-二基二[氧基乙烷-2,1-二基氨甲酰基苯-3,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物19:[7-({1-[3-({9-[3-(3-{[3-(羧基甲基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7(2H)-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯基]-4-羟基-4-氧化-9-氧代-3,5-二氧杂-8-氮杂-4λ5-磷杂壬-1-基}氨甲酰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸；
化合物20:2,2'-{乙烷-1,2-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基羰基亚氨基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸.
应当注意的是，上述化合物借助ACDLABS 10.0ACD/名称(AdvancedChemistry development)或AutoNom(Beilstein Informations system)软件使用IUPAC命名法来命名的。
在下文中，术语“保护基团(PG)”是指首先可以在合成中保护活性官能团例如羟基或氨基，接着在合成结束时重新生成原来的活性官能团的基团。保护基团的实例以及保护和脱保护的方法示于Green等人的《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》第4版(John Wiley&Sons,Inc.,New York)中。
在下文中，术语“离去基团(LG)”是指通过断裂异裂键离去一对电子而能够容易地从分子断裂的基团。例如，在反应中，该基团可容易地被其它基团替代。所述离去基团例如为卤素或活化的羟基，例如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、乙酰基等。离去基团的实例及其制备的文献示于WileyInterscience出版的J.Marchde《Advanced Organic Chemistry》第5版第310-316页。
根据本发明，通式(I)化合物可根据下述方法来制备。
单体单元的制备
方案1:
方案I示出了式(VII)单体单元的合成。式(I)的酰氯如下获得：通过在惰性溶剂，例如1,2-二氯甲烷中，加热回流用亚磺酰二氯处理4-[(苯基羰基)氨基]苯-1,3-二羧酸[CAS 121732-46-5；C.K.Lee and Y.M.Ahn,Journal ofOrganic Chemistry,1989,54(15),3744-7]而获得。式(II)的吲嗪(其中R2如上所定义)与式(I)的酰氯在惰性溶剂例如DCM或THF中，任选地在弱碱的存在下例如在三乙胺的存在下在0至环境温度的温度下反应，得到式(III)化合物。在式(III)吲嗪的位置1区域选择性的引入卤素原子(表示为X)如下进行：通过与反应剂例如碘、NIS、NBS或溴等发生芳族亲电取代反应，所述反应任选地在弱碱例如NaHCO3的存在下，在惰性溶剂例如无水或含水MeOH、二噁烷或DCM中，在环境温度进行，得到式(IV)的卤代衍生物。式(IV)化合物在碱性水性介质例如氢氧化钠或氢氧化钾中，任选地在共溶剂例如NMP的存在下，通过回流加热进行水解，生成了式(V)的邻氨基苯甲酸。
式(V)的羧酸可使用反应剂例如BOP或PyBOP在弱碱例如三乙胺的存在下在0℃至环境温度在惰性溶剂例如DMF或THF中被活化，然后与以酯形式保护的甘氨酸(其中基团PG1选自烷基例如甲基或叔丁基和苄基)反应，生成式(VI)化合物。使氯甲酸乙酯与式(II)化合物在弱碱例如三乙胺的存在下反应，生成氨基甲酸酯中间体，其然后与碱例如DBU或DABCO加成，生成式(VII)的喹唑啉二酮。
方案2:
式(VII)的卤代衍生物可以在钯催化(例如使用PdCl2(dppf))的有机金属耦合反应中与硼酸或硼酸酯反应，所述反应在弱碱例如磷酸钾在惰性溶剂例如DMF中，同时在60-120℃加热进行，生成式(VIII)的化合物，其中W表示羟基或否则任选保护的羧基，其中PG2为烷基，选自叔丁基和苄基，或者任选的保护基团-O(CH2)m-羧基，其中m和PG2如上所定义。
当式(VIII)化合物包括用PG2保护的羧基时，其可以在酸性介质中用例如TFA在干燥条件下在环境温度处理，或者在Pd/C存在下以保存PG1的方式进行氢解，从而生成式(VIII)的羧酸。.
方案3
W为羟基的式(VIII)化合物能够与下式的(LG)-(CH2)m-(LG’)亲电子试剂进行反应，其中m如前所定义，以及LG和LG’相同或不同，表示卤素或活化的羟基，例如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或乙酰基，在环境温度用碱例如氢氧化钠在惰性溶剂例如DMF或THF中脱保护后，生成式(IX)化合物。
方案4
式(VII)的卤代化合物可以用在与二苯甲酮亚胺的偶合反应中。该偶合反应以钯作为催化剂，使用例如Pd(OAc)2，任选地在配体，例如Xantphos的存在下，在碱例如碳酸铯的存在下，同时在60-120℃的温度进行加热，生成式(X)的亚胺，将其在用例如盐酸在酸性介质中进行处理后，在环境温度得到式(XI)的化合物。
二聚体的制备
方案5：路径A(实施例1)
式(VII)的卤代衍生物可以在钯催化(例如使用PdCl2(dppf))的有机金属耦合反应中与式(XII)的芳基硼酸反应，其中L表示如WO2007080325所描述的连接基团A，所述反应在弱碱例如磷酸钾在溶剂例如DMF中，同时在60-120℃加热进行，生成式(VIII)的化合物。对式(XIII)的酯进行皂化生成本发明的化合物。
方案6：路径B(实施例2)
当式(VIII)的化合物具有未保护的羧基时，其可以在用例如BOP或PyBOP活化后与下式的二胺H2N-L-NH2偶合，所述偶合在弱碱例如三乙胺的存在下，在溶剂例如THF或DMF中，在0℃至环境温度之间的温度进行，生成式(XIV)的二聚体。对式(XIV)的酯进行皂化，生成本发明的化合物。当W为-O(CH2)mCO2H时，相同类型的反应可应用于式(VIII)的化合物。
方案7：路径C(实施例3)
式(IX)化合物可以在亲核取代反应中与伯胺R6-NH2在弱碱例如碳酸钾的存在下在环境温度进行反应，生成式(XV)的二聚体或者否则在胺R6-NH2大量过量时生成式(XVI)的仲胺。分离的胺(XVI)可与化学计量量的式(IX)化合物在弱碱例如碳酸钾的存在下在环境温度进行反应，生成式(XV)的二聚体。对式(XV)的酯进行皂化，生成本发明的化合物。
方案8：路径D(实施例5)
式(XI)的胺可以在用例如BOP或PyBOP活化后与式(XVII)的二羧酸偶合，所述偶合在弱碱例如三乙胺的存在下，在溶剂例如THF或DMF中，在0℃至环境温度之间的温度进行，生成式(XVIII)的二聚体。对式(XVIII)的酯进行皂化，生成本发明的化合物。
在上述方案中，起始化合物和反应剂，如果在制备它们的方法中没有描述，则是商业可获得的或文献中描述的，或者否则可根据本申请描述的方法或本领域技术人员已知的方法来制备。
根据本发明的各方面，本发明的主题也包含上述的式(II)至(XVIII)化合物。这些化合物可以用作式(I)化合物的合成中间体。
下述实施例描述了本发明一些化合物的制备。这些实施例并非限定性的，而仅仅用于示例本发明。示例的化合物的数目是指下表中给出的那些，下表显示了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
使用以下缩写和分子式：
EtAOc＝乙酸乙酯
BOP＝苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
DABCO＝1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DBU＝2,3,4,6,7,8,9,10-八氢吡啶并[1,2-a]氮杂卓
DCM＝二氯甲烷
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
EtOH＝乙醇
h＝小时(s)
KHSO4＝硫酸氢钾
LCMS＝液相色谱-质谱
MeOH＝甲醇
MeTHF＝2-甲基四氢呋喃
min＝小时(s)
mL＝毫升(s)
(m)mol＝(豪)摩尔
NaHCO3＝碳酸氢钾
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺
NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(PPh3)4＝四(三苯基磷)钯(0)
PdCl2(dppf)＝1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)
ppm＝每百万分的份数
PyBop＝苯并***-1-基氧基三吡咯子基鏻六氟磷酸盐
NMR＝核磁共振
HBTU＝2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
Xantphos＝4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽
在下文中：
质子共振(1H NMR)谱，如下所述，在DMSO-d6中使用DMSO-d6峰作为参考记录400MHz或500MHz。化学位移δ表示为每百万的份数(ppm)。这些观察的信号以下述方式表示：s＝单峰；d＝双峰；t＝三峰；m＝未解析的峰，或br.s.＝宽单峰。
实施例11:2,2'-{氧基二[乙烷-2,1-二基氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸的赖氨酸盐(化合物No.1)
步骤1.1.(2E)-2-[(E)-(4-亚甲基-6-氧代-2-苯基-4H-1,3-噁嗪-5(6H)-亚基)甲基]丁-2-烯酰氯
将亚磺酰氯(16.9mL,231mmol)和0.5mL DMF加至4-[(苯基羰基)氨基]苯-1,3-二羧酸[CAS 121732-46-5；C.K.Lee and Y.M.Ahn,Journal of OrganicChemistry,1989,54(15),3744-7](24.7g,92.61mmol)在310mL 1,2-二氯乙烷的悬浮液中。将混合物回流加热4小时，然后浓缩干燥。将所获得残余物溶于甲苯中，然后浓缩干燥(3次)。将白色固体吸收在二异丙醚中，过滤并且真空干燥，生成26g(98％)白色粉末。
1H NMR[(CD3)2SO,250MHz]:δppm 13.13(br.s,1H)8.63(d,1H)8.41(dd,1H)8.21-8.29(m,2H)7.82(d,1H)7.58-7.77(m,3H)
步骤1.2(5E)-4-亚甲基-5-{(2E)-2-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]丁-2-烯-1-亚基}-2-苯基-4,5-二氢-6H-1,3-噁嗪-6-酮
在0℃，在氮气气氛，将2-甲基吲嗪(11.5g；87.7mmol)于35mL THF中的溶液滴加至(2E)-2-[(E)-(4-亚甲基-6-氧代-2-苯基-4H-1,3-噁嗪-5(6H)-亚基)甲基]丁-2-烯酰氯(25g；87.7mmol)于140mL THF中的悬浮液中。在环境温度搅拌18小时候，将反应介质稀释在乙酸乙酯中，然后将溶液用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩干燥。将所获得的残余物经硅胶快速色谱(DCM)纯化，得到22.75g(69％)黄色粉末。
[M+H]+＝381
步骤1.3(5E)-5-{(2E)-2-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]丁-2-烯-1-亚基}-4-亚甲基-2-苯基-4,5-二氢-6H-1,3-噁嗪-6-酮
将N-溴代琥珀酰亚胺(10.64g；59.8mmol)分批加至(5E)-4-亚甲基-5-{(2E)-2-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]丁-2-烯-1-亚基}-2-苯基-4,5-二氢-6H-1,3-噁嗪-6-酮(22.8g；59.8mmol)于350mL DCM和105mL NMP的溶液中。在环境温度搅拌10分钟后，过滤出所形成的黄色析出物，用DCM洗涤，真空干燥，得到23.2g(85％)黄色粉末。
[M+H]+＝460
步骤1.4 2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸
将(5E)-5-{(2E)-2-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]丁-2-烯-1-亚基}-4-亚甲基-2-苯基-4,5-二氢-6H-1,3-噁嗪-6-酮(18.6g；40.4mmol)分批加至氢氧化钾(22.7g；0.40mol)于100mL水和140mL NMP中。将反应混合物回流加热18小时，冷却至环境温度，然后倾倒至盐酸溶液(1M)中。过滤出所形成的黄色析出物，经真空干燥，生成16.5g(99％)黄色粉末。
[M+H]+＝374
步骤1.5 N-({2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯基}羰基)甘氨酸甲酯
在0℃和氮气气氛下将三乙胺(7.34mL；52.3mmol)和PyBOP(9.97g；19.2mmol)加至2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸(6.5g；17.4mmol)于58mL NMP中的溶液中。在0℃搅拌30分钟后，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(2.4g；19.2mmol)。在环境温度搅拌1小时候，将反应介质倾倒至碳酸氢钠的饱和水溶液中。过滤出所形成的黄色析出物，然后真空干燥，得6.45g(83％)黄色粉末。
[M+H]+＝444
步骤1.6 {6-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸甲酯
在0℃，将氯甲酸乙酯(1.3mL；13.5mmol)滴加至N-({2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯基}羰基)甘氨酸甲酯(2g；4.5mmol)于9mL吡啶中的溶液中。在环境温度搅拌15分钟，将反应介质浓缩干燥，然后用乙酸乙酯稀释。溶液用0.1M盐酸溶液和氯化钠饱和溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩干燥。将所获得黄色固体溶于20mL无水四氢呋喃中，并且在二氮杂(1,3)二环[5,4,0]十一-7-烯(1.35mL；9mmol)中加热回流1小时。反应介质用乙酸乙酯稀释，用0.1M盐酸溶液和氯化钠饱和溶液稀释，经硫酸钠干燥，浓缩干燥，得到2g(95％)黄色粉末。
[M+H]+＝470
步骤1.7 2,2'-{氧基二[乙烷-2,1-二基氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸甲酯
在氩气气氛下，将{6-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸甲酯(0.34g；0.74mmol；2eq)、[氧基二(乙烷-2,1-二基氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-4,1-二基)]联硼酸[CAS 944446-98-4；WO2007080325A1](0.16g；0.37mmol)、磷酸钾的摩尔溶液(2.2mL；2.21mmol)、9mL DMF和催化剂PdCl2(dppf)(0.08g；0.11mmol)连续引入反应器中。将反应混合物在90℃加热24小时，冷却至环境温度，然后浓缩干燥。所获得的残余物经制备性HPLC(Kromasil C18反相)[A＝H2O/(CH3COONH40.1M)90/10；B＝CH3CN/(CH3COONH40.1M)90/10,梯度A/B:90/10至22/78]纯化，得到84mg(20％)黄色粉末。
[M-H]+＝1125
步骤1.8 2,2'-{氧基二[乙烷-2,1-二基氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸
将氢氧化钠的摩尔溶液(0.15mL；0.15mmol)加至2,2'-{氧基二[乙烷-2,1-二基氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸甲酯(107mg；0.10mmol)于4mL NMP的溶液中。奖溶液在环境温度搅拌24小时，然后倾倒至盐酸溶液(0.1M)中。过滤出所形成的析出物，用水洗涤，经真空干燥，得到101mg(97％)黄橙色粉末。
[M-H]＝1095
步骤1.9 2,2'-{氧基二[乙烷-2,1-二基氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸赖氨酸盐
将2,2'-{氧基二[乙烷-2,1-二基氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸(101mg；0.09mmol)加至赖氨酸(27mg；0.14mmol)于3mL谁中的溶液中。将溶液搅拌4小时，过滤并且冻干。将冻干物吸收在乙酸乙酯中，并且将悬浮液搅拌3小时，过滤并且真空干燥，得到112mg(2赖氨酸；87％)的黄色粉末。
LCMS(方法1):[M-H]　＝1095,RT＝7.21min
1H NMR[(CD3)2SO,400MHz]:δppm 9.42(d,2H)8.09(d,2H)7.87(dd,2H)7.43(d,2H)7.30(d,2H)7.23(d,4H)7.14(td,2H)7.01(d,4H)6.91(td,2H)6.50-9.00(br.s,8H)4.28(s,4H)4.11(m,4H)3.78(m,4H)3.55-3.64(m,8H)3.15(t,2H)2.72(t,4H)1.77(s,6H)1.28-1.73(m,12H)
实施例2:2,2'-{己烷-1,6-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸(化合物No.4)
步骤2.1 [6-({1-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸甲酯
在氩气气氛中，将{6-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸甲酯[如步骤1.5所述.](0.85g；1.81mmol)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基]乙酸叔丁酯[CAS769968-17-4；D.Fan et al,Journal of Organic Chemistry,2007,72(14),5350-5357](0.91g；2.71mmol)、5.4mL o磷酸钾的摩尔溶液、17mL 1,2-二甲氧基乙烷和催化剂PdCl2(dppf)(198mg；0.27mmol)连续引入反应器中。将混合物在氩气气氛中回流加热2小时。反应介质经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，溶液用碳酸氢钾的饱和溶液洗涤，用氯化钠的饱和溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，接着浓缩干燥。将所获得的残余物经硅胶快速色谱(DCM/EtOH:100/0至80/10)干燥。得到0.46g(42％)红黄色粉末。
[M+H]+＝598
步骤2.2[4-(3-{[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯氧基]乙酸
将三氟乙酸(1.2mL；15.4mmol)加至6-({1-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸甲酯(0.46g；0.77mmol)于4mL二氯甲烷的溶液中。将溶液在环境温度搅拌4小时，然后浓缩干燥。将所获得的残余物吸收在5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后倾倒至碳酸氢钠的饱和溶液中。溶液用THF/EtOAc混合物洗涤，然后通过盐酸摩尔溶液中和至pH为7。过滤出所形成的析出物，然后真空干燥，得到0.36g(87％)黄色粉末。
[M+H]+＝542
步骤2.3 2,2'-{己烷-1,6-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸甲酯
在0℃和氮气气氛下，将三乙胺(100μl；0.68mmol)、PyBOP(221mg；0.43mmol)和己烷-1,6-二胺(20μl；0.17mmo)连续加至[4-(3-{[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯氧基]乙酸(184mg；0.34mmol)于3mL NMP中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌17小时，然后倾倒至乙酸乙酯/THF混合物中。有机溶液用0.1M盐酸溶液洗涤，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，用氯化钠饱和溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，接着浓缩干燥，得到褐色糊状物，其用于下一步皂化步骤中。
[M+H]+＝165
步骤2.4 2,2'-{己烷-1,6-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸
使用2,2'-{己烷-1,6-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸甲酯，如步骤1.8中所述进行制备，得到黄色粉末(32％两步)。
[M-H]＝1133
步骤2.5 2,2'-{己烷-1,6-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸的钠盐
将2,2'-{己烷-1,6-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸加至氢氧化钠(1M,70μl；0.07mmol)稀释于20mL水中的溶液中。将溶液在环境温度搅拌，然后冻干。将冻干物吸收在二异丙醚中，过滤，真空干燥，得到29mg(钠盐；84％)黄色粉末。
LCMS(方法1):[M-H]　＝1133；RT＝6.90min
1H NMR[(CD3)2SO,400MHz]:δppm 9.45(d,2H)8.15(d,2H)8.12(t,2H)7.91(dd,2H)7.48(d,2H)7.32(d,6H)7.21(td,2H)7.05(d,4H)6.96(td,2H)4.49(s,4H)4.21(s,4H)3.06-3.16(m,6H)2.62-2.70(m,4H)1.84(s,6H)1.17-1.76(m,20H)
实施例3:2,2'-({[2-(2-羟基乙氧基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸的钠盐(化合物No.8)
步骤3.1 N-({2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯基}羰基)甘氨酸叔丁酯
使用2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯甲酸和甘氨酸叔丁酯，如步骤1.5所述进行制备，为黄色粉末形式(74％)。
[M+H]+＝486.0
步骤3.2 {7-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸叔丁酯
使用N-({2-氨基-5-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]苯基}羰基)甘氨酸叔丁酯，如步骤1.6所述进行制备，得到黄色粉末形式(52％)。
[M+H]+＝511.9
步骤3.3 [7-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸叔丁酯
将(4-羟基苯基)硼酸(404mg,2.93mmol、3mL 2M磷酸钾溶液(5.86mmol)和催化剂PdCl2(dppf)(206mg,0.29mmol)加至{7-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸叔丁酯(1g,1.95mmol)于20mL DMF的溶液中，置于氮气气氛下的微波反应器中。将反应器蜜蜂并且将溶液在微波中于120℃加热30分钟。将反应介质倾倒至水中，用EtOAc萃取。有机相拥NaCl饱和水溶液洗涤，经Na2SO4i，经浓缩干燥。将所获得的油井硅胶快速色谱(DCM/EtOH:100/0至90/10]纯化，得到888mg(86％)黄色固体。
[M+H]+＝526.0
步骤3.4 {7-[(1-{4-[(5-氯戊基)氧基]苯基}-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸叔丁酯
在-5℃，将氢化钠(60％油悬浮液,332mg,7.61mmol)加至[7-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸叔丁酯(2g,3.81mmol)于38mL DMF中的溶液中。在-5℃搅拌15分钟，加入1-氯-5-碘戊烷(0.53mL,3.81mmol)。将反应混合物在-5℃搅拌3小时，冷却至环境温度，然后倾倒至KHSO4摩尔溶液中。过滤出所获得的黄色析出物，经硅胶快速色谱(DCM/EtOH:100/0至90/10)纯化，得到2.11g(产率:88％)黄色固体。
[M+H]+＝629.2
步骤3.5 {7-[(1-{4-[(5-碘戊基)氧基]苯基}-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸叔丁酯
将{7-[(1-{4-[(5-氯戊基)氧基]苯基}-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸叔丁酯(4.0g,6.35mmol)和碘化钾(10.53g,63.48mmol)于63mL DMF中的混合物在80℃搅拌6小时。然后冷却至环境温度，倾倒至KHSO4的摩尔溶液中。过滤出所获得的黄色析出物，用水洗涤，真空干燥得到3.96g(产率:86％)黄色固体。
[M+H]+＝722.3
步骤3.6 {7-[(1-{4-[(5-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}戊基)氧基]苯基}-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸叔丁酯
将碳酸钾(0.48g,3.46mmol)和{7-[(1-{4-[(5-碘戊基)氧基]苯基}-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸叔丁酯(0.50g,0.69mmol)加至2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.73g,6.93mmol)于7mL DMF的溶液中。将溶液在环境温度搅拌24小时，倾倒至KHSO4摩尔溶液中。过滤出所形成的析出物，用水洗涤，经真空干燥，得到380mg(产率:79％)褐色粉末。
[M+H]+＝699.3
步骤3.7 2,2'-({[2-(2-羟基乙氧基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸叔丁酯
将{7-[(1-{4-[(5-碘戊基)氧基]苯基}-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸叔丁酯(0.54g,0.75mmol)加至{7-[(1-{4-[(5-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}戊基)氧基]苯基}-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸叔丁酯(0.35g,0.50mmol)和碳酸钾(104mg,0.75mmol)于5mL DMF的混合物中。将反应混合物在环境温度搅拌24小时，接着倾倒至KHSO4的摩尔溶液中。过滤出所形成的析出物，用水洗涤，经真空干燥，得到588mg(产率:90％)褐色粉末。
[M+H]+＝1291.4
步骤3.8 2,2'-({[2-(2-羟基乙氧基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸
将三氟乙酸(0.44g,3.89mmol)加至2,2'-({[2-(2-羟基乙氧基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸叔丁酯(0.50g,0.39mmol)于4mLDCM/MeOH混合物(1/1)中的悬浮液中。将溶液在环境温度搅拌8小时。将混合物倾倒至水中。过滤出所形成的析出物，先后用水和乙醇洗涤，然后真空干燥。经制备性HPLC纯化(Kromasil C18 10μm反相)[A＝H2O/(CH3COONH40.1M)90/10；B＝CH3CN/(CH3COONH40.1M)90/10,梯度A/B:70/30至56/44]，得到25mg(5％)黄色粉末。
[M+H]+＝1180.2
步骤3.9 2,2'-({[2-(2-羟基乙氧基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸的钠盐
使用2,2'-({[2-(2-羟基乙氧基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸(25mg,0.02mmol)，根据步骤2.5所述的方法进行制备，获得黄色固体。
LCMS(方法1):[M+H]+＝1180,RT＝7.36min
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]:δppm 9.20(br.s.,2H)8.09(d,2H)7.69(br.s.,2H)7.44(d,2H)7.31(d,4H)7.04-7.11(td,2H)7.02(d,4H)6.85(td,2H)4,65(br.s.,1H)4.13(s,4H)4.00(t,4H)3.46(t,4H)3.40(t,2H)2.56(t,2H)2.43(t,4H)1.94(s,6H)1.75(m,4H)1.39-1.50(m,8H)
实施例4:[7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(羧基甲基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7(2H)-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯基]-4-羟基-4-氧化-9-氧代-3,5-二氧杂-8-氮杂-4λ5-磷杂壬-1-基}氨甲酰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸(化合物No.16)
步骤4.1.4-(3-{[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯甲酸苄酯
在氮气气氛中，将{4-[(苄基氧基)羰基]苯基}硼酸(0.7g,2.73mmol)、5.5mL磷酸钾的摩尔溶液和催化剂PdCl2(dppf)(192mg,0.27mmol)加至置于微波反应容器中的{7-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸叔丁酯[如步骤3.2所述](1g,1.82mmol)于20mL DMF的溶液中。将反应器蜜蜂，然后将溶液在80℃于微波容器中加热30分钟。冷却反应介质，将其倾倒至KHSO4饱和溶液中，用EtOAc萃取。有机相用NaCl的饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩干燥。所获得的残余物经硅胶快速色谱(DCM/EtOH:100/0至80/20]纯化，得到1.08mg(92％)黄色固体。
[M+H]+＝644.2
步骤4.2.4-(3-{[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯甲酸
在氮气气氛下，将钯/碳(10％活性,0.2g)和4-(3-{[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯甲酸苄酯(1g,1.55mmol)加至甲酸铵(0.97g,15.54mmol)于15mL DMF的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌3小时，经硅藻土过滤，然后滤液浓缩干燥。将所获得的固体吸收在二异丙醚中。在过滤和真空干燥后，获得绿色固体732mg(产率:85％)。
[M+H]+＝554.1
步骤4.3.[7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7(2H)-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯基]-4-羟基-4-氧化-9-氧代-3,5-二氧杂-8-氮杂-4λ5-磷杂壬-1-基}氨甲酰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸叔丁酯
在0℃，将三乙胺(0.25mL,1.81mmol)和HBTU(0.16g,0.40mmol)加至4-(3-{[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯甲酸(0.2g,0.36mmol)于10mL DMF中的溶液中。在搅拌15分钟后，加入二(2-氨基乙醇)磷酸氢盐(0.046g,0.18mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌24小时，然后倾倒至水中。过滤出所形成的析出物，然后真空干燥，得到156mg(产率:34％)黄色固体。
[M+H]+＝1255.2
步骤4.4.[7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(羧基甲基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7(2H)-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯基]-4-羟基-4-氧化-9-氧代-3,5-二氧杂-8-氮杂-4λ5-磷杂壬-1-基}氨甲酰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸
如步骤3.7所述的方法进行制备：使用7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7(2H)-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯基]-4-羟基-4-氧化-9-氧代-3,5-二氧杂-8-氮杂-4λ5-磷杂壬-1-基}氨甲酰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸叔丁酯，经制备性HPLC纯化(Kromasil C18 10μm反相)[A＝H2O/(CH3COONH40.1M)90/10；B＝CH3CN/(CH3COONH40.1M)90/10,梯度A/B 95/5至70/30]，所述产物为黄色粉末形式(产率＝3％)。
[M+H]+＝1143.2
步骤4.5.[7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(羧基甲基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7(2H)-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯基]-4-羟基-4-氧化-9-氧代-3,5-二氧杂-8-氮杂-4λ5-磷杂壬-1-基}氨甲酰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸的钠盐
如步骤2.5所述的方法进行制备：使用[7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(羧基甲基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7(2H)-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯基]-4-羟基-4-氧化-9-氧代-3,5-二氧杂-8-氮杂-4λ5-磷杂壬-1-基}氨甲酰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]二乙酸，所述产物为黄色固体形式(产率:75％)。
LCMS(方法2):[M+H]+＝1143,RT＝9.98min
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]:δppm 11.87(br.s.,2H)9.77(t,2H)9.41(d,2H)8.15(d,2H)8.04(d,4H)7.89(dd,2H)7.52(d,2H)7.42(d,4H)7.32(d,2H)7.20(td,2H)6.97(td,2H)4.24(s,4H)3.89-3.96(m,4H)3.42(q,4H)1.84(s,6H)
实施例5:2,2'-{乙烷-1,2-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基羰基亚氨基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸的钠盐(化合物No.21)
步骤5.1.[7-({1-[(二苯基亚甲基)氨基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸叔丁酯
在氩气气氛下，将碳酸铯(0.51g,1.59mmol)、Xantphos(0.98g,1.70mmol)、乙酸钯(0.19g,0.85mmol)和二苯甲酮亚胺(2.85mL,17.0mmol)加至{6-[(1-溴-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸甲酯[如步骤1.5所述](2.0g,4.25mmol)于90mL的DMF溶液中。将反应介质在氩气气氛下在100℃搅拌2天。在冷却后，反应介质用乙酸乙酯稀释，然后溶液用氯化钠的饱和溶液洗涤，经磷酸钠干燥，真空浓缩。所获得的油经硅胶快速色谱(甲苯/EtOAc:100/0至50/50]纯化，得到1.33g红色粉末。
[MH]+＝571.2
步骤5.2.{7-[(1-氨基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸甲酯盐酸盐
将0.53mL 4M盐酸于无水二噁烷中的溶液加至[7-({1-[(二苯基亚甲基)氨基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸叔丁酯(1.3g,1.34mmol)于7mL的DCM/MeOH混合物(5/1)中。在环境温度搅拌24小时后，过滤出所形成的析出物，用DCM洗涤，在40℃经真空干燥，得到0.4g黄色粉末(盐酸盐；67％)。
[MH]+＝407.1
步骤5.3 2,2'-{乙烷-1,2-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基羰基亚氨基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸甲酯
在0℃，将三乙胺(0.23mL,1.63mmol)和HBTU(285mg,0.75mmol)加至3,3'-{乙烷-1,2-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基]}联苯甲酸[CAS944446-34-8；WO 2007080325](136mg,0.33mmol)于5mL DMF的悬浮液中。在搅拌30分钟后，加入{7-[(1-氨基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}乙酸甲酯盐酸盐(318mg,0.72mmol)。将溶液在环境温度搅拌10小时，然后倾倒至碳酸氢钠的饱和水溶液中。过滤出所形成的析出物，用水洗涤，经真空干燥，得到绿色固体370mg(产率:94％)。
[MH]+＝1193.3
步骤5.42,2'-{乙烷-1,2-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基羰基亚氨基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸
根据步骤1.8所述的方法进行制备：使用2,2'-{乙烷-1,2-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基羰基亚氨基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸甲酯，然后经制备性HPLC(Kromasil C18 10μm反相[A＝H2O/(CH3COONH40.1M)90/10；B＝CH3CN/(CH3COONH40.1M)90/10,梯度A/B:95/5至69/31]纯化，为黄色粉末形式(产率＝59％)。
[MH]+＝1165.1
步骤5.5.2,2'-{乙烷-1,2-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基羰基亚氨基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸的钠盐
根据步骤2.5所述的方法进行制备：使用2,2'-{乙烷-1,2-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基羰基亚氨基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸，产物为黄色固体形式(产率:70％)。
LCMS(方法2):[M+H]+＝1165,RT＝5.95min
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]:δppm 10.23(br.s.,2H)9.44(br.s,2H)8.44(br.s,2H)8.08(d,2H)7.81(br.s.,2H)7.64-7.70(m,4H)7.47(d,2H)7.42(t,2H)7.20(td,2H)7.17(br.s.,2H)7.15(dd,2H)6.95(td,2H)4.53(s,4H)4.12(s,4H)3.20-3.24(m,4H)1.81(s,6H)
下表显示了本发明一些化合物实施例的化学结构和物理性质。在该表中：
在"盐"栏，"Lys"和"Na"分别表示化合物为D,L-赖氨酸眼和钠盐，以及括号中的比例为(碱:二酸)之比，
Ph表示苯基，
-RT栏表示化合物的保留时间，
-LCMS特征，如下所述，依序表示以下所使用和描述的高效液相色谱分析方法(方法1或2)，由质谱所表征的[M-H]或[M+H]+峰以及保留时间(分钟)。
*方法1
仪器:HPLC***，1100(Agilent)型；单四极质谱仪，MSD(Agilent)型
柱:Waters X Terra C18 3.5μm(2.1x50mm)
溶剂A:H2O+AcONH410mM pH 7；溶剂B:CH3CN
流速:0.4mL/min
梯度:t 0min 0％的B；t 10min 90％的B；t 15min 90％的B
检测:UV 220nm
离子化:正电子喷雾模式ESI+或ESI-
*方法2:参见方法1，但是梯度如下：
梯度:t 0min 0％的B；t 30min 90％的B；t 35min 90％的B
实施例列表
M1-L-M2
其中M具有下述通式:
下表列出了确定本发明化合物的体内和体外药理学测试结果:
体外血管生成模型
测试产物使得人静脉内皮细胞(HUVECs)在稀释于胶原(大鼠尾部胶原，类型I:Becton dickinson 354236)中的基质明胶(Becton dickinson 356230)上重新排列的能力。在24小时候，在4倍放大率的显微镜下观察细胞，伪细管的长度通过映像分析仪器(BIOCOM-logiciel Visiolab 2000)测量。
对于体外血管生成测试，本发明的化合物显示了10-6M至10-12M之间的特异活性。例如，化合物3和16在体外血管生成模型中在10nM浓度时是具有活性的。
海绵血管生成模型(Sponge angiogenesis model)
海绵血管生成模型是根据Andrade等人的技术改编的[Andrade SP,Machado R.,Teixeiras,Belo AV,Tarso AM,Beraldo WT–Sponge-inducedangiogenesis in mice and the pharmacological reactivity of the neovasculaturequantitated by fluorimetric method,Microvascular Research,1997,54:253-61]。
所使用的小鼠为雌性BalbC，获自Charles River Laboratory,7至10周龄。腹膜内注射甲苯噻嗪/***混合物(1mg/kg，每次在0.9％NaCl中)，来麻醉动物。剃光动物的后背，用羟乙磺酸己氧苯脒消毒。皮下5ml的一袋空气在动物后背利用杀菌空气获得。然后在动物后背的顶部上切开约1cm的切口，从而将海绵植入袋中。该生物相容性的海绵(Cellspon,Interchim,10mm直径)已经事先消毒(高压釜20min，120℃)，然后浸渍在50μl含有测试化合物的无菌溶液中。***两个9-mm不锈钢自动夹U形针(Subra)，进行缝合。伤口再次用羟乙磺酸己氧苯脒消毒。在整个实验期间，将动物置于单独的笼中。
测试产物为于PBS/0.1％BSA混合物中的溶液形式:重组人FGF2(Peprotech)和本发明的产物根据临时所选的浓度置于溶液形式。在植入纤维素海绵的两天后，将溶液形式的测试产物再次经动物皮肤(该区域已经用羟乙磺酸己氧苯脒消毒)直接注射至植入物中。
在植入的第8天，腹膜内给予致死量的戊巴比妥(CEVA santéanimale,10mg/kg)，杀死小鼠。切下围绕海绵周围的皮肤(约1cm)，通过移除***来使得海绵与皮肤分离。将海绵切割成3或4块，置于含有陶瓷珠粒和1mlRIPA溶解缓冲液的管中。.溶解借助于两个周期的搅拌(20秒)(FP120)进行。在-20℃冷冻上清液之后，将管离心旋转(8000rpm)10分钟，移除上清液，以测定血红蛋白。
为测定血红蛋白，将50μl每份样品置于96-孔板中，一次两份。人血红蛋白(ref H7379,)在RIPA溶解缓冲液中的溶液的浓度为4mg/ml至0.06mg/ml。将50μl Drabkin试剂()置于所有孔中(范围+样品)。将板在环境温度避光培养15分钟。OD值记录在光谱仪(405nm)上，使用Biolise软件(Tecan,France)。每个样品的Hb浓度使用范围根据多项式回归表示为mg/mL。
例如，化合物4在体外血管生成模型中，在300μM的浓度是具有活性的。
本发明的化合物呈现出了FGF受体激动剂活性。本发明的化合物能够引起受体二聚，并且本发明的化合物由于它们的毒性低以及它们的药理学和生物学性质，而代表了FGFs具有积极作用的病理学病症中的治疗选择，例如局部出血后血管生成、治愈过程，乙基神经元、肌肉和骨修复和再生过程。
本发明化合物的应用之一为对要求血管生成的治疗，例如在外周动脉堵塞之后的局部缺血治疗或心脏缺血发作的治疗。本发明化合物能够用于治疗冠状动脉狭窄相关的疾病，特别是心绞痛的治疗或血栓闭塞性血管炎的治疗。此外，本发明的化合物能够代表弥补先兆子痫胎盘中血管生成不足的治疗选择。通过它们在内皮细胞上的抗凋亡活性，本发明的产物能够提供在遭受血管损伤的患者，特别是遭受ARDS的患者中改进血管的治疗选择。
通过它们的FGF受体激动剂活性以及它们引起血管生成和激活治愈过程中牵涉的***的能力，本发明的化合物能够代表治疗愈合，特别是老年或糖尿病患者中的愈合的治疗选择。本发明的化合物能够代表肌肉再生的治疗选择。
由于它们的FGF受体激动剂活性，本发明化合物代表了伤害感受、慢性疼痛、周围神经病的治疗选择，对于糖尿病患者尤其如此
通过它们的FGF受体激动剂活性，本发明的化合物能够代表骨裂之后的骨修复的治疗选择。
本发明的化合物能够代表在糖尿病患者中改进生物人工胰脏移植物生存的治疗选择，特别是改进移植物再血管化和移植生存的治疗选择。
通过它们的FGF受体激动剂活性，本发明的化合物能够提供毛囊再生和保护以及毛发生长的保护和调节的治疗选择。
根据本发明的各方面，本发明的化合物能够用于治疗要求FGF受体激活的疾病。更具体地，本发明的目的为如上所述的化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途：心脏局部缺血后果的治疗、与动脉的狭窄或阻塞有关的疾病的治疗或动脉炎的治疗、心绞痛的治疗、闭塞性血栓血管炎的治疗、动脉粥样硬化的治疗、抑制血管成形术后或动脉内膜切除术后再狭窄的治疗、伤口愈合治疗、肌肉再生的治疗、成肌细胞生存的治疗、肌肉减少症、***的平滑肌功能损失的治疗、伤害感受的治疗和慢性疼痛的治疗、周围神经病的治疗、在糖尿病患者中改进生物人工胰脏移植物生存的治疗、导致与肥胖症减轻有关的胆固醇减少的治疗、改进移植物再血管化和移植生存的治疗、视网膜变性的治疗、色素视网膜炎的治疗、骨关节炎的治疗、子痫前的治疗、血管损伤和急性呼吸困难综合征的治疗、骨保护治疗，或毛囊保护的治疗。
根据本发明的其它方面，本发明的主题因此为如上所述的化合物在制备用于治疗要求FGF受体激活的疾病的药物中的用途。本发明的主题更具体地为如上所述的化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途：心脏局部缺血后果的治疗、与动脉的狭窄或阻塞有关的疾病的治疗或动脉炎的治疗、心绞痛的治疗、闭塞性血栓血管炎的治疗、动脉粥样硬化的治疗、抑制血管成形术后或动脉内膜切除术后再狭窄的治疗、伤口愈合治疗、肌肉再生的治疗、成肌细胞生存的治疗、肌肉减少症、***的平滑肌功能损失的治疗、伤害感受的治疗和慢性疼痛的治疗、周围神经病的治疗、在糖尿病患者中改进生物人工胰脏移植物生存的治疗、导致与肥胖症减轻有关的胆固醇减少的治疗、改进移植物再血管化和移植生存的治疗、视网膜变性的治疗、色素视网膜炎的治疗、骨关节炎的治疗、子痫前的治疗、血管损伤和急性呼吸困难综合征的治疗、骨保护治疗，或毛囊保护的治疗。
根据本发明的其它方面，本发明涉及包含作为活性成分的本发明化合物的药物组合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种化合物，或者药用盐，以及至少一种药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和所期望的给药方式选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。
在本发明的药物组合物中，其用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、部分(local)、气管内、鼻内、透皮或直肠给药，上述的式(I)活性成分或其盐能够以单位给药形式给药，以与常规药用赋形剂混合物的形式，给药至动物或人类，以预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药形似包括口服形式，例如片剂、软或硬明胶胶囊、粉剂、颗粒和口服溶液或悬混液、舍下，***、气管内和鼻内给药形式，吸入给药形式，局部、透皮、皮下、肌肉内火静脉内给药形式，直肠给药形式，以及植入物。对于局部应用而言，本发明的化合物可以用于膏、凝胶、软膏或洗剂中。
例如，本发明化合物的片剂单位给药形式包括以下成分：
在特殊情况下，更高或更低的剂量是适宜的；但这样的剂量并非超出本发明的范围。按照常规，适于各个患者的剂量由医生根据给药方式、年龄、患者的体重和反应、以及根据疾病的进度来确定。
根据本发明的其它方面，本发明还涉及治疗和/或预防上述病理的方法，其包括给患者施用有效剂量的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物。

Claims (14)

1.FGF受体激动剂化合物，其对应于以下通式化合物:
M1-L-M2
其中M1和M2，相同或不同，各自独立地表示单体单元M，以及L表示共价连接M1和M2的连接基团，其特征在于所述单体单元对应于以下通式M：
其中，
*表示单体单元M和连接基团L之间的连接位点，
-R1表示
.基团-NHCOPh，所述苯基被氧原子取代，使得所述氧原子为单体单元和连接基团L之间的连接位点；所述基团可表示为-NHCOPhO*，
或者
.芳基特别是苯基或者杂芳基，所述基团被选自二价氧或酰氨基-CONH*-的基团取代，所述二价氧使得所述氧原子为单体单元和连接基团L之间的连接位点，或者所述-CONH*-使得所述氮原子为单体单元和连接基团L之间的连接位点，
-R2表示烷基，
-R3表示氢原子或直链、支链、环状的或部分环状的烷基，
-R4表示氢原子或烷基或-烷基-COOR5基团，其中R5表示氢原子或烷基，
所述化合物为碱形式或酸加成盐或碱加成盐形式。
2.权利要求1的FGF受体激动剂化合物，其特征在于R1表示基团-NHCO-PhO*、-Ph-O*或-Ph-NHCO*，所述化合物为碱形式或酸加成盐或碱加成盐形式。
3.权利要求1或2的FGF受体激动剂化合物，其特征在于R2表示甲基，所述化合物为碱形式或酸加成盐或碱加成盐形式。
4.权利要求1-3中任一项的FGF受体激动剂化合物，其特征在于：
R3表示氢原子，
R4表示-烷基-COOR5基团，其中R5表示氢原子或者烷基，所述化合物为碱形式或酸加成盐或碱加成盐形式。
5.权利要求1-4中任一项的FGF受体激动剂化合物，其具有通式M1-L-M2，其中单体单元M1和M2相同。
6.权利要求1-5中任一项的FGF受体激动剂化合物，其具有通式M1-L-M2，其特征在于L选自下式基团：
其中
*表示取代基R1上将L连接至单体单元M的原子，
n表示0至5的整数，
m表示1至5的整数，
r表示1至6的整数，
R2’和R2”，相同或不同，表示具有1至5个碳原子的直链烷基，并且所述R2’和R2”可任选连接形成环，
R6表示(C1-C4)烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
●芳基或杂芳基，所述基团任选被选自羟基、氨基或NR6’R6”基团取代，其中R6’和R6”，相同或不同，选自氢原子或直链、支链或环状(C1-C4)烷基，
●杂环烷基，所述基团包括至少一个选自氮原子和氧原子的杂原子并且任选被直链或支链烷基取代，
●NR6’R6”基团，其中R6’和R6”，相同或不同，选自氢原子或直链、支链或环状(C1-C4)烷基，
●-O-(C1-C4)烷基，所述基团任选被羟基取代，
所述化合物为碱形式或酸加成盐或碱加成盐形式。
7.前述权利要求中任一项的FGF受体激动剂化合物，其具有通式M1-L-M2，其特征在于所述化合物选自：
化合物1:2,2'-{氧基二[乙烷-2,1-二基氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-3,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物2:2,2'-{氧基二[乙烷-2,1-二基氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-3,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物3:2,2'-{乙烷-1,2-二基二[氧基乙烷-2,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物4:2,2'-{己烷-1,6-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物5:2,2'-{丁烷-1,4-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物6:2,2'-{己烷-1,6-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物7:2,2'-{丁烷-1,4-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-6,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物8:2,2'-({[2-(2-羟基乙氧基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸；
化合物9:2,2'-{(乙基亚氨基)二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物10:2,2'-({[2-(吗啉-4-基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸；
化合物11:2,2'-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸；
化合物12:2,2'-{[(吡啶-4-基甲基)亚氨基]二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物13:2,2'-({[4-(二甲基氨基)苄基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸；
化合物14:2,2'-({[2-(二乙基氨基)乙基]亚氨基}二[戊烷-5,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)])二乙酸；
化合物15:2,2'-{哌嗪-1,4-二基二[丙烷-3,1-二基氧基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物16:[7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(羧基甲基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7(2H)-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯基]-4-羟基-4-氧化-9-氧代-3,5-二氧杂-8-氮杂-4λ5-磷杂壬-1-基}氨甲酰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸；
化合物17:2,2'-{乙烷-1,2-二基二[氧基乙烷-2,1-二基氨甲酰基苯-4,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物18:2,2'-{乙烷-1,2-二基二[氧基乙烷-2,1-二基氨甲酰基苯-3,1-二基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸；
化合物19:[7-({1-[3-({9-[3-(3-{[3-(羧基甲基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7(2H)-基]羰基}-2-甲基吲嗪-1-基)苯基]-4-羟基-4-氧化-9-氧代-3,5-二氧杂-8-氮杂-4λ5-磷杂壬-1-基}氨甲酰基)苯基]-2-甲基吲嗪-3-基}羰基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]乙酸；
化合物20:2,2'-{乙烷-1,2-二基二[亚氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)氧基苯-3,1-二基羰基亚氨基(2-甲基吲嗪-1,3-二基)羰基(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-7,3(2H)-二基)]}二乙酸。
8.制备权利要求1-6中任一项的FGF受体激动剂化合物的方法，其特征在于:
-使式(IX)化合物与胺R6-NH2在碱存在下反应，生成式(XV)的二聚物或者当胺R6-NH2过量时，生成式(XVI)的胺，
式(IX)：
式(XV)：
在式(IX)中，m表示1至5的整数，R2表示烷基，PG1表示烷基，以及LG表示卤素原子或活化的羟基，
在式(XV)中，R6具有如权利要求6中相同的定义，
式(XVI)：
-使所分离的胺(XVI)与化学计量量的式(IX)化合物反应，生成式(XV)的二聚物，
-对式(XV)的酯进行皂化。
9.药物，其特征在于包括权利要求1-7中任一项的FGF受体激动剂化合物或该化合物与药用酸或药用碱的加成盐。
10.权利要求1-7中任一项的FGF受体激动剂化合物，其用作药物。
11.药物组合物，其特征在于包括权利要求1-7中任一项的化合物或该化合物的药用盐，以及至少一种药用赋形剂。
12.权利要求1-7中任一项的FGF受体激动剂化合物在制备用于治疗要求FGF受体活化的疾病的药物中的用途。
13.权利要求1-7中任一项的FGF受体激动剂化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途：心脏局部缺血后果的治疗、与动脉的狭窄或阻塞有关的疾病的治疗或动脉炎的治疗、心绞痛的治疗、闭塞性血栓血管炎的治疗、动脉粥样硬化的治疗、抑制血管成形术后或动脉内膜切除术后再狭窄的治疗、伤口愈合治疗、肌肉再生的治疗、成肌细胞生存的治疗、肌肉减少症、***的平滑肌功能损失的治疗、伤害感受的治疗和慢性疼痛的治疗、周围神经病的治疗、在糖尿病患者中改进生物人工胰脏移植物生存的治疗、导致与肥胖症减轻有关的胆固醇减少的治疗、改进移植物再血管化和移植生存的治疗、视网膜变性的治疗、色素视网膜炎的治疗、骨关节炎的治疗、子痫前的治疗、血管损伤和急性呼吸困难综合征的治疗、骨保护治疗，或毛囊保护和毛发生长调节的治疗。
14.权利要求1-7中任一项FGF受体激动剂化合物，其用于心脏局部缺血后果的治疗、与动脉的狭窄或阻塞有关的疾病的治疗或动脉炎的治疗、心绞痛的治疗、闭塞性血栓血管炎的治疗、动脉粥样硬化的治疗、抑制血管成形术后或动脉内膜切除术后再狭窄的治疗、伤口愈合治疗、肌肉再生的治疗、成肌细胞生存的治疗、肌肉减少症、***的平滑肌功能损失的治疗、伤害感受的治疗和慢性疼痛的治疗、周围神经病的治疗、在糖尿病患者中改进生物人工胰脏移植物生存的治疗、导致与肥胖症减轻有关的胆固醇减少的治疗、改进移植物再血管化和移植生存的治疗、视网膜变性的治疗、色素视网膜炎的治疗、骨关节炎的治疗、子痫前的治疗、血管损伤和急性呼吸困难综合征的治疗、骨保护治疗，或毛囊保护和毛发生长调节的治疗。
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