CN104114688B - 活组织保存的方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于血小板保存的方法,所述方法包括:在约18℃~37℃的第一温度下使包含血小板的组合物在约0‑10巴的压强下的包括氙气和氧气的气体混合物中放置第一时间段,随后将该组合物冷却至约0.1℃~6℃的第二温度,并且使该组合物在压强和第二温度下保持第二时间段。
Description
本发明要求2011年9月26日提交的美国临时专利申请系列第61/539,009号的优先权,其通过引用纳入本文。
本发明一般涉及活组织保存的领域,更具体地涉及血小板的保存,并且甚至更具体地涉及血小板在氙气和氧气气氛中的保存。
发明背景
血小板储存的现有标准方法包括使血小板保持在袋中并持续振荡。该方法受5天保存时间的限制并且需要使血小板保持在室温下,因为血小板不耐受冷藏。因此,当前需要用于增加血小板储存时间的方法。本发明满足了这些及其他需求。
发明内容
本发明提供用于血小板保存的方法,其可以用于将可用的血小板的寿命延长至超过五(5)天。该方法通常包括:获得包含血小板的组合物并且将其暴露至气体混合物,并且使所述组合物保持在冷藏温度下。通常使所述包含血小板的组合物保持在压强下;然而,这不是必需的。
本文所公开的所有范围(包括但不必限于:气体的百分比、温度和压强单位)包含各范围的端点和其间的全部整数以及小数点后第一位和第二位的所有数值。
在本发明的一个非限制性方面,所述气体混合物包含氙气和氧气。该气体混合物可以包含痕量的其他气体。通常所述气体混合物的至少约95%包含氙气和氧气,通常所述气体混合物包含至少约98%的氙气和氧气,更具体地,所述气体混合物包含至少约99%的氙气和氧气,而更具体地,所述气体混合物包含至少约99.5%的氙气和氧气,并且甚至更具体地,所述气体混合物包含至少约99.9%的氙气和氧气。所述气体混合物包含多于氧气的氙气。在本发明的一个非限制性实施方式中,所述气体混合物包含约79%-95%的氙气。在本发明的另一个非限制性实施方式中,所述气体混合物包含约80%-92%的氙气。在本发明的另一个非限制性实施方式中,所述气体混合物包含约82%-91%的氙气。在本发明的另一个非限制性实施方式中,所述气体混合物包含约85%-90%的氙气。在本发明的另一个非限制性实施方式中,所述气体混合物包含约86%-88%的氙气。在本发明的另一个非限制性实施方式中,所述气体混合物包含约5%-21%的氧气。在本发明的另一个非限制性实施方式中,所述气体混合物包含超过5%的氧气且低于21%的氧气。在本发明的另一个非限制性实施方式中,所述气体混合物包含约6%-18%的氧气。在本发明的另一个非限制性实施方式中,所述气体混合物包含约10%-16%的氧气。在本发明的另一个非限制性实施方式中,所述气体混合物包含约12%-14%的氧气。
在本发明的另一个和/或替代的非限制性方面,该方法包括如下步骤:使包含血小板的组合物暴露至一定压强下的气体混合物的步骤。在本发明的一个非限制性实施方式中,使包含血小板的组合物暴露至约0-10巴的气体压强下的气体混合物。在本发明的另一个非限制性实施方式中,使包含血小板的组合物暴露至约1-8巴的气体压强下的气体混合物。在本发明的另一个非限制性实施方式中,使包含血小板的组合物暴露至约2-6巴的气体压强下的气体混合物。在本发明的另一个非限制性实施方式中,使包含血小板的组合物暴露至约3-5巴的气体压强下的气体混合物。在本发明的另一个非限制性实施方式中,使包含血小板的组合物暴露至约3.5-5巴的气体压强下的气体混合物。
在本发明的另一个和/或替代的非限制性方面,该方法包括如下步骤:使包含血小板的组合物在第一温度下在气体混合物存在下维持第一时间段。在本发明的一个非限制性实施方式中,使包含血小板的组合物在第一温度下,在气体混合物存在下保持第一时间段,其中第一温度是约18℃~37℃。在一个非限制性实施方式中,使包含血小板的组合物在第一温度下,在气体混合物存在下保持第一时间段,其中第一温度是约18℃~23℃。在另一个非限制性实施方式中,使包含血小板的组合物在第一温度下,在气体混合物存在下保持第一时间段,其中第一温度是约20℃~22℃。选择第一时间段使得所述气体混合物中的氙气能够部分或完全渗透进包含血小板的组合物中。在本发明的一个非限制性实施方式中,第一时间段使得所述气体混合物中的氙气在包含血小板的组合物中达到至少约60%完全渗透。在本发明的另一个非限制性实施方式中,第一时间段使得所述气体混合物中的氙气在包含血小板的组合物中达到至少约75%完全渗透。在本发明的另一个非限制性实施方式中,第一时间段使得所述气体混合物中的氙气在包含血小板的组合物中达到至少约90%完全渗透。在本发明的另一个非限制性实施方式中,第一时间段使得所述气体混合物中的氙气在包含血小板的组合物中达到约95%-100%完全渗透。通常在第一时间段期间,所述气体混合物中约2-20%的氙气溶于包含血小板的组合物中,并且通常在第一时间段期间,所述气体混合物中约5-18%的氙气溶于包含血小板的组合物中,并且更通常地在第一时间段期间,所述气体混合物中约8-15%的氙气溶于包含血小板的组合物中。在本发明的另一个非限制性实施方式中,第一时间段为约5秒-10小时。在本发明的另一个非限制性实施方式中,第一时间段为约60秒-5小时。在本发明的另一个非限制性实施方式中,第一时间段为约60秒-4小时。在本发明的另一个非限制性实施方式中,第一时间段为约60秒-3.5小时。在本发明的另一个非限制性实施方式中,第一时间段为约3-3.5小时。应理解,在包含血小板的组合物由所述气体混合物中的氙气部分或完全渗透时,温度和/或压强可以是恒定或变化的。
在本发明的另一个和/或替代的非限制性方面,该方法包括如下步骤:在所述包含血小板的组合物已由气体混合物中的氙气部分或完全渗透之后,使所述包含血小板的组合物冷却至第二温度。通常,包含血小板的组合物被冷却至高于该包括血小板的组合物的凝固点的第二温度持续第二时间段。在本发明的一个非限制性实施方式中,包含血小板的组合物被冷却至约0.1℃~6℃的第二温度持续第二时间段。在本发明的另一个非限制性实施方式中,包含血小板的组合物被冷却至约3℃~6℃的第二温度持续第二时间段。第二时间段通常是至少5天且至多约1个月。在一个非限制性实施方式中,第二时间段超过5天且至多约21天。在另一个非限制性实施方式中,第二时间段超过5天且至多约14天。
在本发明的另一个和/或替代的非限制性方面,该方法包括将包含血小板的组合物置于容器中的步骤,该容器使得容器中的大多数血小板铺平(layflat)或基本铺平,同时所述包含血小板的组合物1)部分或完全由氙气渗透,2)随后在部分或完全由氙气渗透之后冷却至第二温度,和/或3)在第二温度下储存第二时间段。在一个非限制性实施方式中,所述容器被设计成在使氙气部分或完全渗透后的包含血小板的组合物冷却至第二温度时,使容器中大多数的血小板铺平或基本铺平。在另一个非限制性实施方式中,所述容器被设计成在包含血小板的组合物由氙气部分或完全渗透时,使容器中的大多数血小板铺平或基本铺平。
在本发明的一个非限制性的特定实施方式中,提供了用于血小板保存的方法,该方法包括:在18℃~23℃的温度下,将包含血小板的组合物在3.5-5巴压强下的包含或由79%-95%氙气和5%-21%氧气组成的气体混合物中放置一段时间,然后使所述组合物冷却至3℃~6℃的冷却温度,并使所述组合物在该压强和冷却温度下保持一段时间。所述压强和冷却温度下的组合物可在冰箱中储存5-14天。冷却室可以用于冷却所述组合物,并且所述冷却室随后可用于储存所述组合物。可将所述组合物放进可透过气体混合物的容器,并且可使该组合物暴露至密封室内的气体混合物。该容器可以包括配有可透过气体混合物的盖子的密封容器。可采用由可透过气体混合物的材料制成的袋作为容器。可将至少200ml的包含血小板的组合物放置在所述袋中,随后可使该组合物保持在所述气体混合物中并在压强下持续至少3小时。该组合物可保持在所述气体混合物中和压强下而不需要额外地向所述密封室泵入气体混合物,并且所述组合物的冷却可以从所述密封室中气体混合物压强稳定,和所述气体混合物渗透血小板血浆产生稳定的时间点开始。在输注所述包含血小板的组合物之前,使该组合物在不超过1个大气压的压强和18℃~23℃的温度下保持至少足以使该组合物环境加热至所述温度的一段时间。
本发明适于保存血小板,如存在于血浆中的血小板。可以在该方法中使用设计用于储存血液产品的常规袋或专门配置的容器。可以设计所述袋或容器并且可以选择材料,从而所述袋或容器是不透气的或可透过氙气和氧气。可以使用市售可得的能够向所述袋或容器提供气体混合物的设备来实施该方法,诸如但不限于密封室。密封室可以被设计成耐受至少5-10巴的内部气压;然而,这不是必需的。可以使用现有的制冷设备(例如,常规冰箱等)实施对包含血小板的组合物的冷却,其中可以冷却并储藏保存的血液产品;然而,这不是必需的。
不希望受任何具体理论的限制,认为该方法被促进氙气和氧气扩散进入包含血小板的组合物(包括扩散进血小板本身),并且这在血小板在约18℃~37℃的第一温度和0-10巴的压强下保持在79%-95%含氙量和5%-21%含氧量的气体混合物中时发生。认为血小板用氙气部分或完全渗透促进了血小板在0.1℃~6℃的温度下保存血小板活力和功能的后续储存。
该方法可以使用包含血小板的任何组合物,其包括但不限于:包含或由血浆组成的组合物、富含血小板的血浆或分离的血小板。可以使用常规技术从任何动物,如包括人的任何哺乳动物得到血小板。
与先前公开的方法不同,本发明不需要向包含血小板的组合物添加淀粉。另外,与本发明相关的数据证明血小板接触的气体混合物中需要特定含氧量以保存血小板活力。具体地,由于冷藏温度下在血小板中仍然发生着某些代谢过程,需要氧气以供有氧呼吸。当保存大体积(如超过200mL的体积)的血小板血浆时,血小板对氧气的需求是最显著的,并且在这样的情况下,需要氙气/氧气气体混合物中存在5%-21%的氧气。在各种实施方式中,所述袋或容器中的包含血小板的组合物的体积是约5ml-400ml或更多。在某些实施方式中,搅拌和/或温和振荡包含血小板的组合物以增加在组合物中与氧气的接触;然而,这不是必需的。通常,当冷却至第二温度时,不振荡或搅拌包含血小板的组合物;然而,这不是必需的。
在本发明的另一个非限制性方面,为了实施本发明的方法,将血小板组合物置于可透过气体的袋或容器中,并且将该可透过气体的袋或容器置于密封室(其内添加有所述气体混合物)中。具体地,配有可透过所述气体混合物的盖子的密封容器或由可透过所述气体混合物的材料制成的袋或容器(例如,常规用于血小板血浆储存的袋)可作为此类袋或容器使用。
在各种实施方式中,可在确定密封室中气体混合物压强增加停止,且没有向该密封室额外泵入气体混合物的基础上来确定包含血小板的组合物在在0-10巴压强下的气体混合物中所保持的第一时间段。例如,可以向容器添加氙气和氧气以达到0-10巴的压强。在一个非限制性实施方式中,压强为约3-4巴。可停止气体混合物的添加,并且如果需要,可使所述密封室脱离气体混合物来源并且如保持振荡。在振荡中,压强会减小并且稳定化。例如,如果包含血小板的组合物的总压强是约4巴,所述袋或容器中的压强会降低并且稳定在约3.5-3.9巴的水平,认为这表明氙气已经充分渗透血小板。在这种压强下降之后,使容器冷却至按照本发明的方法的第二温度。由于较低温度下的气体混合物的溶解度较高,所述袋或容器内的压强可能在冷却期间进一步下降。作为一个非限制性的示例,在环境温度下,容器内约3.8巴的压强可能在冷却至第二温度期间下降到约3.6巴。
在一个非限制性实施方式中,当使用含有200-400ml血小板组合物的由可透过气体混合物的材料制成的袋或容器时,可以采用在第一温度下,与约0-10巴压强下的所述气体混合物接触约2-5小时的第一时间段;然而,这不是必需的。
在各种实施方式中,可以在密封室中气体混合物压强呈稳定的时间点之前、同时或之后开始使血小板组合物冷却至第二温度。
在保存的血小板用于输注之前,可以释放所述袋或容器中的压强使血小板处于环境压强下,并且可以通过,例如从第二温度下的冷藏中移出所述组合物并且允许其升高至约18℃~37℃的温度来升高温度。具体地,所述密封室可以从第二温度下的冷却室中拿出,之后开启密封,并且从容器中移出含有血小板组合物的容器并且在室温和大气压下保持足以使该组合物环境加热至室温,并且使压强平衡和/或使气体混合物释放到周围环境中的一段时间。为了减少气体混合物释放的时间,可使所述袋或容器置于减压(与大气压相比)条件下,例如真空;然而,这不是必需的。
在下面的实施例中描述了本发明与之前公开的方法的某些属性的比较。
实施例1
在进行的实验中使用了以下的设备和材料。
血小板血浆(通过单采血成分术从捐献的血中得到)放置在由巴克斯特(Baxter)(巴克斯特的塑料袋PL1813/1)生产的塑料袋中。
在实验中使用密封室,其中放置含有血小板血浆的袋用于储存。这个室被设计成耐受至少5巴的内压并且由以下方式专门制造:其配有用于在压强下提供氙气和氧气的输送管和用于控制向室中提供的气体的量和比例以及室内气压的流量计和测压计。由单独的高压瓶提供氙气和氧气。
使用有4℃预设温度的医用冰箱作为冷却室。
以如下参数评价保存和储存后血小板血浆的适用性。
细胞数-表示储存后群体保存程度的参数。该参数计算为占实验开始时(在开始血小板血浆保存之前)的细胞数的百分比。
PH水平-决定血小板活力和功能的参数之一(pH的理想值为7.4)。在低于6.2或高于7.8的pH值下,***会快速去除(向患者输注的)血小板以净化人体。认为在6.2-7.8范围内的pH水平是保存的良好结果。pH值的最佳结果是pH等于7.4。
乳酸盐水平-表示在缺氧条件下的储存期间的细胞活力的参数。因为代谢过程,乳酸盐水平在储存期间升高。较高浓度的乳酸盐对血小板是有毒性的。另外,当乳酸盐浓度高于20mM/1时,血浆pH的值可降至6.2或更低。这种pH下降导致血小板的活力和功能降低。储存的血小板血浆中乳酸盐的可接受水平不应该超过已在室温下储存最多5天时间的血小板血浆的乳酸盐水平的值。
葡萄糖水平-同时涉及代谢并且反应“细胞营养储备”的参数。如果储存后的血小板血浆中葡萄糖水平显著降低,则可能有一定百分比的血小板是无活力的,并且这样的血小板在输注后可能无法实现它们的功能并且会从血液中被清除。
基于上述参数来评价通过实施本发明的一个非限制性实施例得到的血小板的储存结果。还根据这些参数评价人血小板制备物的三个对照样品以用于比较目的:
样品1(新鲜)-通过单采血液成分术得到的60ms新鲜人血小板血浆浓缩物。
样品2(室温对照)-在室温下储存5天时间(标准储存方法)后的血小板血浆。
样品3(对照+4)-在4℃温度下的冰箱中和大气压下储存14天后的血小板血浆。
得到以下实验结果。
表中的样品4-7保存并储存在采用0-21%氧气的指示气体百分比中,并且其中所述气体混合物的剩余部分是氙气。
实验的结果显示:
1)根据血小板细胞的数量,约13%的氧气浓度得到最佳的结果(样品6)。
2)根据pH水平,13%和21%的氧气浓度得到最佳的结果(样品6和7)。
3)根据乳酸盐水平,21%的氧气浓度得到最佳的结果(样品7)。然而,相比最佳结果(样品7),13%的氧气浓度所得的结果仅稍有差异,而其他样品的结果相差25-50%(样品7)。
4)根据葡萄糖水平,所有的样品都得到可接受的结果,其中气体混合物的组合中存在氧气。13%的氧气浓度得到最佳的结果(样品6)。
实验的结果表明,与先前所述的方法相比,本发明的方法提供了对保存的血小板血浆的更长久储存。另外,相比先前已经描述的内容,实现了对于明显较大体积的血小板血浆的更长久储存,其允许采用常规用于血小板血浆储存的袋来应用本发明。
实验证明,使用5%的最低氧气浓度获得合适结果,而高于21%的氧气浓度对于血小板细胞是有毒性的。
因此,应理解上述的对象可从由先前描述而明显制得的那些有效得到,并且可对上述的构建进行某些改变而不会偏离本发明的精神和范围,这意味着在上文描述中包含的和附图中显示的所有内容应该被理解为具有说明性的而不是限制性意义。已经结合优选和替代的实施方式描述了本发明。在阅读和理解本文提供的发明的详细说明之后,修饰和改变对于本领域技术人员会是显而易见的。本发明包含全部这样的修饰和改变,只要它们在本发明的范围内。也应理解本发明的权利要求旨在覆盖本文所述的本发明的全部一般特征和特定特征和本发明范围的全部表述,其由于语言的问题而被称为落入其中。已经结合优选的实施方式对本发明进行了描述。这些和本发明的优选的实施方式和其他实施方式的其他修饰根据本文所公开的内容是显见的,从而前述描述的问题指示被解释为本发明的示例而不是限制。本发明包含全部这样的修饰和改变,只要它们在本发明的范围内。
Claims (23)
1.一种可用于延长可用血小板寿命超过5天的血小板保存方法,所述方法包括以下步骤:
a)将包含血小板的组合物置于包含氙气和氧气的气体混合物中,所述气体混合物包含79%-95%的氙气和5%-21%的氧气,并且所述气体混合物中氙气和氧气的合并含量为至少95%;
b)在第一温度下,使所述包含血小板的组合物在所述气体混合物存在下保持第一时间段直至所述气体混合物中的所述氙气已至少部分渗透所述包含血小板的组合物;
c)将由氙气至少部分渗透的所述包含血小板的组合物冷却至第二温度,所述第二温度低于所述第一温度;和
d)使所述包含血小板的组合物在所述第二温度下保持第二时间段,
其中,所述第一温度是18℃~37℃;
所述第一时间段为5秒-10小时;
所述第二温度是0.1℃~6℃;
所述第二时间段为至少5天且至多1个月。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述气体混合物中氙气和氧气的合并含量为至少98%。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述气体混合物中氙气和氧气的合并含量为至少99%。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述气体混合物包含6-18%的氧气。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述气体混合物包含10-16%的氧气。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述气体混合物包含86%-88%的氙气和12%-14%的氧气。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述第一温度是18℃~23℃。
8.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述第一温度是18℃~23℃。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于,在所述第一温度下使所述包含血小板的组合物在所述气体混合物存在下保持第一时间段的步骤包括使所述包含血小板的组合物经受至少1巴的压强。
10.如权利要求8所述的方法,其特征在于,在所述第一温度下使所述包含血小板的组合物在所述气体混合物存在下保持第一时间段的步骤包括使所述包含血小板的组合物经受至少1巴的压强。
11.如权利要求1所述的方法,其特征在于,在所述第一温度下使所述包含血小板的组合物在所述气体混合物存在下保持第一时间段的步骤包括使所述包含血小板的组合物经受1-10巴的压强。
12.如权利要求10所述的方法,其特征在于,在所述第一温度下使所述包含血小板的组合物在所述气体混合物存在下保持第一时间段的步骤包括使所述包含血小板的组合物经受1-10巴的压强。
13.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述第一时间段为60秒-5小时。
14.如权利要求12所述的方法,其特征在于,所述第一时间段为60秒-5小时。
15.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述第二温度是3℃~6℃。
16.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述第二温度是3℃~6℃。
17.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述第一时间段短于所述第二时间段,所述第二时间段是5-21天。
18.如权利要求16所述的方法,其特征在于,所述第一时间段短于所述第二时间段,所述第二时间段是5-21天。
19.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述第一时间段短于所述第二时间段。
20.如权利要求1所述的方法,其特征在于,在所述第一温度下且在所述第一时间段期间,所述包含血小板的组合物由所述氙气至少80%完全渗透。
21.如权利要求18所述的方法,其特征在于,在所述第一温度下且在所述第一时间段期间,所述包含血小板的组合物由所述氙气至少80%完全渗透。
22.如权利要求1所述的方法,其特征在于,将所述组合物置于能透过所述气体混合物的容器中,并且使所述组合物暴露至密封室中的所述气体混合物。
23.如权利要求21所述的方法,其特征在于,将所述组合物置于能透过所述气体混合物的容器中,并且使所述组合物暴露至密封室中的所述气体混合物。
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