CN104107199A - 骆驼蓬总生物碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种天然物中提取的总生物碱有效部位一骆驼蓬生物碱。本发明的制备方法是:称取骆驼蓬种子,风干,压碎,加入乙醇。将乙醇提取液在旋转薄膜蒸发器中制得紫褐色粗提膏。加盐酸加热至溶解,热过滤后用CHCl3提取两次;用NaOH水溶液中和母液,析出得到棕黄色固体。再用盐酸,加热溶解,过滤,得到粗产品。将粗产品加乙醇加热,溶解,过滤,析出结晶,制得骆驼蓬总碱盐酸盐。用无离子水加热溶解,分离,水淋洗,淋洗液冷却后析出结晶。再用医用乙醇加热,溶解,过滤,析出,重结晶,得骆驼蓬生物碱。它用于治疗乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌、胃癌、食道癌胃癌、食道癌,也有用于肝癌细胞BEC-7402的实验,其抑制率高达60%,为今后推广应用奠定了基础。
Description
技术领域:
本发明为一种天然植物骆驼蓬草(Peganum Harmal L)中提取的总生物碱的有效部位,用于治疗乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌、胃癌、食道癌。
背景技术:
骆驼蓬草有效部位生物碱A和B,分子结构已确证,该母核也是当前抗癌药物研有治疗黑色素瘤的报导,但有效率大约在10%左右。母核的修饰和改造,为创新抗癌药物的研发提供了一个可持续发展的思路。
骆驼蓬草生长在戈壁沙滩,是一种固沙作物,过度采挖会造成生态环境的严重破坏,由于生物碱含量低需求量大,质量难控制,很难满足需求。
发明内容:
本发明的目的是提供一种化学合成新工艺,不仅降低药用成本,减轻患者的经济负担,质量的可控性提高,作为一个新药的有效性,安全性、质量的可控性有了保证。
本发明的制备方法是这样实现的:
称取骆驼蓬种子,风干,压碎,装柱或放在三颈瓶子里,加入乙醇,淋洗至淋洗液呈淡红色,或用Mayer试剂检查无生物碱沉淀即可;将乙醇提取液在旋转薄膜蒸发器中,回收乙醇后,制得紫褐色粗提膏;
将粗提膏加水,加化学纯浓盐酸,加热至溶解,热过滤后放至室温,用CHCl3提取两次,再把CHCl3层用少许水洗,回收生物碱盐酸盐;滤液和水洗液合并,用NaOH水溶液中和,调PH值后析出沉淀,抽滤,并用水洗,得到棕黄色固体状的总生物碱。将此总生物碱再加蒸馏水和化学纯浓盐酸,调PH值,加热至溶解,热过滤,放置至室温,得棕黄色沉淀,再经抽滤,风干,得到骆驼蓬总生物碱的盐酸盐晶体;
将所得骆驼蓬总生物碱盐酸盐用无离子水加热溶解,调PH值,经树脂柱层析分离,再用热的无离子水淋洗,收集黄色的淋洗液,再用氢氧化钠调PH值,冷却后析出黄色结晶,用蒸馏水洗至中性,将此固体加蒸馏水用分析纯的盐酸调PH值,加热溶解,热过滤,放置析出黄色棱状结晶,抽滤,再用医用乙醇洗三次,风干,得骆 驼蓬总生物碱有效部位,该有效部位生物碱定名为HRM3422。
本发明骆驼蓬总生物碱用于治疗胃癌、食道癌,也有用于肝癌细胞BEC-7402的实验,其抑制率高达60%,为今后推广应用奠定了基础。
在该项目开发过程中,我们同放射医学专家联系,HRM3422对体外培养细胞的抗幅射效应进行了研究,实验结果表明:HRM3422在有氧条件下有抗辐射作用,在乏氧条件下无抗放作用,并增加细胞的死亡率,这种双相作用对抗癌是有意义的。核能的广泛利用,是今后一个时期不可逆转的发展趋势,但它的安全性也是专注的焦点。
根据我们对HRM3422研发的经验,无论外敷治疗黑色素瘤、乳腺癌、灌肠治疗大肠癌,口服治疗食道癌和胃癌,都是药物直接与瘤体接触,杀死或抑制癌细胞的转移扩散,减少药物经肠、胃、血液、吸收代谢产生的副作用,提高药物的疗效。
附图说明
图1是HRM3422对胃癌细胞生长的影响曲线图,
图2是HRM3422对S180细胞生长的影响曲线图。
具体实施方式:
本发明的制备方法是这样实现的:
称取骆驼蓬种子1000克,风干,压碎,装柱或放在2500cc的三颈瓶子里,加入质量浓度75-95%的乙醇,淋洗至淋洗液呈淡红色,或用Mayer试剂检查无生物碱沉淀即可;将乙醇提取液在旋转薄膜蒸发器中,控制温度在40-45℃回收乙醇后,制得紫褐色粗提膏;
将粗提膏加水90-110cc,加化学纯浓盐酸调到PH为1.9-2.1,加热至生物碱盐酸盐溶解,热过滤,滤液放至室温,用CHCl3提取两次,每次用量50cc,此为CHCl3层,用于去除油状物,并用少许水洗CHCl3层,回收生物碱盐酸盐;滤液和水洗液合并,再用质量浓度10%NaOH水溶液中和,调PH为12-14,析出褐色沉淀后进行抽滤,然后用水洗至PH为7.5-8.5,得到棕黄色状的总生物碱,再加入70cc蒸馏水和化学纯浓盐酸,调PH为2.5-3.5,加热至溶解,热过滤,放置至室温,得棕黄色沉淀,抽滤,风干,得到总生物碱的盐酸盐晶体。
将所得骆驼蓬总生物碱盐酸盐用无离子水加热溶解,调PH为6.5,经树脂柱层析分离,再用无离子水淋洗,收集黄色的淋洗液,再用5%的分析纯氢氧化钠调PH为12,冷却后析出黄色结晶,用蒸馏水洗至中性,将此固体加蒸馏水用分析纯的盐酸调PH值为3,加热溶解,热过滤,放置析出黄色棱状结晶,抽滤,再用医用乙醇洗三次,风干,得生物碱HRM3422。
精制的HRM3422经紫外光谱分析,系由骆驼蓬碱(Harmaline)和去氢骆驼碱(Harmine)两个生物碱组成的混合物,骆驼蓬碱(Harmaline)占19.35%。去氢骆驼蓬碱(Harmine)占71.30%。
骆驼蓬碱(Harmaline)和去氢骆驼碱(Harmine)的结构分析测定:
1、骆驼蓬碱
化学名:1-甲基~3,4-二氢-7-甲氧基-β-卡波林
英文名:1-Methyl-3,4-dihydro-7-Methoxy-β-Carboline
结构式:
分子式:CH13CH14N2O
分子量:214.28 m.p.260℃
H核磁共振图谱:
用FX-90Q型核磁共振仪,以TMS为内标、DMSO为溶剂。
2、去氢骆驼碱
化学名:7-甲氧基-1-甲基-吡啶并(3,4-b)-吲哚
英文名:7-Methoxy-1-Methyl-9H-ayrido(3,4-b)-indole
结构式:
分子式:C13H12N2O
分子量:212.26 m.p.249.0~250℃
1H核磁共振图谱:
仪器:用FX-90Q型核磁共振仪,以TMS为内标、DMSO为溶剂
去氢骆驼蓬碱(Harmine)
一、骆驼蓬总生物碱的毒理实验:
1、急性毒性试验:
小鼠口服:(昆明小鼠,18-22g,雌雄各半)
LD50及其信限(mg/kg)=352.14
95%Lower Limit=304.47
95%upper Limit=423.07
小鼠静脉:LD50=53.53
95%Lower Limit=46.16
95%upper Limit=59.43
2、特殊毒性试验:
微核试验,染色体畸变,Ames实验均呈阴性。
3、长毒试验
动物:wistar大白鼠,体重100~150g.
药物:HRM3422
仪器:SF-2自动生化分析仪、显微镜、切片机
试验:大鼠灌胃剂量:6、12、24mg/kg三个剂量组(高剂量组最高为48mg/kg,每组大鼠20只,对照组大鼠20只。以上各组动物雌雄各半。
结果与讨论:
动物血常规分析:大鼠灌胃对血液学指标没有明显影响,尿常规分析都在正常范围。
动物血液生化指标观察:大鼠灌胃后,其生化指标,尿素氮(BUN),丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、硷性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)、肌酐(Crea)、总胆固醇(T-CHO)等检测指标均在正常范围内。
动物病理学检查:对所有动物进行尸解,高剂量组和低剂量组大鼠的胃幽门及胃底部部分发红。停药两周后的大鼠胃部未见变化。测大鼠各剂量组的脏器系数、包括心、肝、肺、脾、胃、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、子宫、卵巢、脑、***等,经统计学检验,给药组和对照组的脏器系数无显著的差异。
对大鼠的给药组和对照组进行了组织学检验,包括心、肝、肺、脾、胃、肾、肾上腺、十二指肠、回肠、结肠、胰腺、***、垂体、***、膀胱、睾丸、子宫、卵巢、输卵管、甲状腺、脑、视神经等组织,观察到高剂量组的大鼠胃粘膜有部分脱落、胃组织的主细胞和壁细胞有萎缩,肠粘膜也有部分脱落现象。
(北京市临床药理研究所)
二、药效试验:
1、HRM3422对小鼠黑色素瘤B16的影响:
动物:纯种小鼠C57BL/6J,18-22克,DBA/2,昆明小鼠均为18-22克;
药品:HRM3422制剂用0.5%吐温-80助溶,并用蒸馏水配成混悬液备用;
瘤株:B16黑色素瘤,为本研究室传代保种,供实验用瘤。
实验方法:取带瘤种鼠,在无菌条件下剥离或吸取肿瘤,以生理盐水1∶3(克/ml)制成匀浆,经皮下或腹腔种于正常动物腋下或腹腔,接种后次日分组,称重,开始灌胃或腹腔注射给药,每天一次,连续给12天,停药后剥离肿瘤、称重、记录抑制率,作统计学处理。
表1-1HRM3422口服给药对小鼠黑色素癌B16的抑制作用
表1-2HRM3422腹腔给药对小鼠黑色素癌B16的抑制作用
2、对小鼠乳腺癌(EMT-6)的抑制作用:
药品与试剂:HRM3422制剂用0.5%温-80助溶后,用蒸馏水配成混悬液,4℃保存备用。环磷酰胺系上海十二制药生产,用蒸馏水配制。
动物与瘤株:纯种小鼠C57BL/6J,体重为18-22克,瘤株为小鼠乳腺癌(EMT-6)由美国Hoffman-La Roche分子生物学研究室提供。
实验方法:取带瘤种鼠在无菌条件下剥离或吸取瘤液,以生理盐水1∶3(g/ml)制成匀浆,按常规方法皮下接种于正常动物腋下,接种随机分组,次日,称体重,分别以LD50的1/5、1/10、1/20量口服,腹腔给药,每日一次,连续给药10-39天,以环磷酰胺作为阳性对照,在接种瘤次日一次性给药;对照组每天给相应的溶剂。
在停药后的第二天处死动物,称体重、剥离、称瘤重,计算抑瘤率并进行统计学处理。
表2-1HRM3422口服对小鼠乳腺癌(EMT-6)的影响
表2-2HRM3422腹腔给药对小鼠乳腺癌(EMT-6)的影响
结果表明:HRM3422对黑色素瘤B16、乳腺癌EMT-6口服、腹腔注射均有强的抑制作用,尤为腹腔注射更为显著。
(中国医学科学院药物研究所药理室)
3、对细胞杀伤实验:
将细胞调整到5-10万/ml浓度,接种于无菌培养瓶中,分别加入已稀释好的药液,放置37℃恒温箱中培养。24小时、48小时后,加入染料计数死活细胞数,计算出抑制率。
(1)对胃癌(823)细胞的杀伤作用:
表3-1HRM3422对胃癌细胞的杀伤作用
注:***P<0.001,**P<0.01,*P<0.02
结果表明:
HRM3422小剂量组对胃癌细胞增殖没有明显抑制作用,而HRM3422大剂量和阳性对照药5-Fu两个剂量组均对胃癌细胞增殖有明显的抑制作用,并且随时间延长其抑制作用增强,统计学处理有非常显著差异。
(2)对S180细胞的杀伤作用:
表3-2HRM3422对S180细胞的杀伤作用
注:**P<0.01
结果表明:
HRM3422小剂量对S-180细胞无抑制作用。HRM3422大剂量和阳性对照药5-Fu均对S-180细胞的增殖有明显的抑制作用,并且随时间延长其作用增强,统计学处理均有明显差异。
(3)对胃癌细胞生长的影响:
与上述方法相同,在48小时后弃去药液,加入新的1640培养液继续培养,于72小时,96小时计数活细胞数
参见图1,是HRM3422对胃癌细胞生长的影响曲线图,图中:
●-●对照组 ▲-▲1μg/ml
Δ-Δ10μg/ml 口-口5-Fu10μg/ml
从生长曲线图看出,在接种后24小时,4组细胞均处于适应阶段,到48小时后,对照组生长曲线逐渐上升,而HRM34221μg/ml组细胞生长较慢,生长曲线的斜率较小,与对照组比较有明显的差别。HRM342210μg/ml和5-Fu10μg/ml组的细胞没有生长,48小时后弃去药液,这种抑制作用仍未改善。
(4)HRM3422对S180细胞生长的影响:
参见图2,是HRM3422对S180细胞生长的影响曲线图,图中:
●-●对照组 ▲-▲HRM34221μg/ml 口-口5-Fu1μg/ml
○-○5-Fu10μg/ml Δ-ΔHRM342210μg/ml
从生长曲线图看出,在接种后24小时,48小时细胞均处于适应阶段,以后对照和HRM34221μg/ml两组生长曲线急剧上升,而5-Fu1μg/ml、10μg/ml和HRM342210μg/ml的细胞没有增殖,48小时后弃去药液,这种抑制作用仍未改善,与对照比较有明显的差别。
(5)HRM3422对胃癌细胞的杀伤作用:
细胞株:BGC-823,培养于含20%小牛血清的HPMI-1640K
药物:总碱和HRM3422分别用RPMI-1640配成100、200、300、400μg/ml
实验方法:将BGC-823细胞接种于24孔培养板中,每孔5×105细胞,等细胞贴壁后,弃培养液,分别加入上述各浓度药液,对照组不加药,另加培养液,在37℃,CO2孵箱中培养24小时,0.02%EDTA消化细胞,离心、滴片、用台盼兰排斥法观察杀伤率,计数100个细胞中的死细胞数。
结果:表4
(北京市肿瘤研究所药理组)(1989年)
(6)HRM3422对食管癌细胞的杀伤作用:
细胞株:EC871214食管癌,培养于含20%小牛血清的RPMI-1640中;
药物:HRM3422用RPMI-1640配成100、200、300、400、500μg/ml的药液;
实验方法:将EC87121细胞接种于24孔培养板中,每孔5×105细胞,等细胞贴壁后,弃培养液,分别加入上述各浓度药液,对照组不加药,只加培养液,在37℃,CO2孵箱中培养24小时,0.02%EDTA消化细胞,离心、滴片、用台兰排斥法观察杀伤力,计数100个细胞中的死细胞数。
结果:表5
结果显示:当HRM3422在较高浓度400μg/ml时,对体外培养的食管癌细胞具有强的杀伤作用。
(北京市肿瘤研究所药理组)(1989年)
4、以测定细胞蛋白量的方法观察HRM3422对胃癌中细胞的杀伤作用
细胞是由蛋白质组成的,采用使细胞溶解成蛋白质溶液的试剂,使细胞溶解,用UV-260分光光度计测定蛋白质的紫外吸收,可以了解细胞数量的多少。蛋白质在一定浓度范围内与吸收度A值成线性关系。
表6HRM3422对胃癌细胞蛋白量的影响
注:**P<0.01 *P<0.02
结果表明,除HRM3422小剂量组外,HRM3422大剂量组和阳性对照组的光密度值均明显低于对照组,说明HRM3422对胃癌细胞生长有抑制作用。统计学处理均有显著性差异。
5、对胃癌细胞DNA含量的影响
将胃癌细胞稀释成约10万/ml,接种于小瓶中加入已稀释好的药液,37℃恒温培养,于48小时后将细胞取出,用PBS(PH7.47)洗涤、滴片、固定、加荧光染料、卦片,用显微荧光分光光度计观察测定细胞DNA相对含量。
表7HRM3422对胃癌细胞DNA相对含量的影响
***P<0.001
结果表明,HRM3422两个剂量组和阳性对照组细胞DNA含量均明显低于对照组,经统计学处理均有非常显著的差异。
6、HRM3422对胃癌细胞微丝的影响
细胞与药物接触24小时后,用PBS洗涤、固定、鬼笔环肽染色15-20分钟、封片、在荧光显微镜下观察,照像。HRM34225μg/ml与对照组比较,细胞内微丝明显减少,而HRM342210μg/ml组细胞内微丝结构几乎消失。
小结:
上述结果表明,HRM3422对胃癌细胞及S-180细胞的生长有明显的抑制作用,并随着时间的延长其抑制作用不断增强。当弃去药液后,这种作用仍未改变,说明HRM3422对胃癌及S-180细胞的直接作用是很强的。本实验发现HRM3422可使胃癌细胞DNA含量明显下降,这与HRM3422抑制细胞生长的作用密切相关,DNA含量明显降低的原因还有待于进一步研究。
同时我们还观察了HRM3422对胃癌细胞内微丝的影响。已知微丝是普遍存在于真核细胞内,与细胞的形态,运动密切相关的物质。微丝又是构成细胞骨架的重要成分。如药物破坏细胞内微丝结构,在一定程度上反映了药物对肿瘤的作用。本实验表明,HRM3422能明显使胃癌细胞内微丝减少和消失。由于细胞内微丝解聚,可能因传递信息受阻而妨碍了DNA和蛋白质合成以及蛋白质等物质的运输,从而抑制癌细胞生长和运动。
(北京大学天然药物和仿生药物国家重点实验室)
五、HRM3422动物药代动力学试验:
吸收:采用HPLC荧光检测,测定血药浓度的方法,大鼠口服HRM3422的药代动力学。结果表明:口服后在大鼠体内吸收较快,约67分钟血药浓度达最高峰。在大鼠体内消除也快,4小时后血药浓度为0.0254μg/ml。
代谢:采用大鼠离体肝脏循环灌流法,用HPLC由灌流液中分离、纯化,经EI-MS谱进行结构测定,确定代谢产物。
大鼠灌胃,其体内代谢,代谢物生成情况与肝灌流实验一致。
分布:采用组织匀浆法研究了在组织中的分布,结果表明:该药能迅速的分布到各个组织,大多数组织中以2小时为最高,尤其以肝为最高,依次为肺、胰、肾、脑、心、血。
***:建立了尿液浓度PHLC测定法,紫外检测。结果表明:大鼠口服HRM3422后,主要由肾脏***,72小时内口服剂量的45.19%由尿***。
(北京大学药学院分析化学教研室)
六、HRM3422临床观察功效:
1、病例:药物治疗前均经病理证实,现往未用过任何化疗或放疗。晚期病例生存期估计在一个月以上。不能手术的病例,观察症状改善情况及肿瘤大小的变化。
2、药物:从天然物提取的有效部位HRM3422
3、剂量:HRM3422每日400mg,分三次口服,持续一个月。
(1)直肠癌为灌肠给药,为600mg加生理盐水50-100ml,每日一次灌肠。
(2)黑色素瘤及晚期乳腺癌采用药物外敷,剂量视创面大小而定,每次200-1000mg。隔日换药一次。
4、结果:
药物治疗的病理评定标准:根据肿瘤细胞的退化,坏死程度及问质的反应程度进行评定。
七、典型病例:
(一)罗段氏:女80岁
左脚黑色素瘤,局部用药外敷HRM3422200mg/日,用药一个月,瘤体变平,进行活检,镜下肿瘤细胞已完全消失。
(二)李××:女52岁
左乳腺癌手术后,局部广泛复发,局部外敷HRM3422600-1000mg/日,用药一个月后,创面为痂皮覆盖,右下角有部分正常上皮生长,卫星结节***。
(三)×××:男直肠癌患者
病灶位于直肠,距***10cm处,大小4cm×3cm,病检为中分化腺癌,用HRM3422400mg的生理水灌肠,每日一次。48天后行直肠癌根治术后病检,镜下肿瘤细胞已完全消失,癌床内为肉芽及疤痕组织。
骆驼蓬总生物碱用于治疗胃癌、食道癌,也有用于肝癌细胞BEC-7402的实验,其抑制率高达60%,为今后推广应用奠定了基础。
Claims (2)
1.骆驼蓬总生物碱的制备方法,以下述步骤实现:
称取骆驼蓬种子,风干,压碎,装柱或放在三颈瓶子里,加入乙醇,淋洗至淋洗液呈淡红色,或用Mayer试剂检查无生物碱沉淀即可;将乙醇提取液在旋转薄膜蒸发器中,回收乙醇后,制得紫褐色粗提膏;
将粗提膏加水,加化学纯浓盐酸,加热至溶解,热过滤后放至室温,用CHCl3提取两次,再把CHCl3层用少许水洗,回收生物碱盐酸盐;滤液和水洗液合并,用NaOH水溶液中和,调PH值后析出沉淀,抽滤,并用水洗,得到棕黄色固体状的总生物碱将此总生物碱再加蒸馏水和化学纯浓盐酸,调PH值,加热至溶解,热过滤,放置至室温,得棕黄色沉淀,再经抽滤,风干,得到骆驼蓬总生物碱的盐酸盐晶体;
将所得骆驼蓬总生物碱盐酸盐用无离子水加热溶解,调PH值,经树脂柱层析分离,再用无离子水淋洗,收集黄色的淋洗液,再用氢氧化钠调PH值,冷却后析出黄色结晶,用蒸馏水洗至中性,将此固体加蒸馏水用分析纯的盐酸调PH值,加热溶解,热过滤,放置析出黄色棱状结晶,抽滤,再用医用乙醇洗三次,风干,得骆驼蓬生物碱。
2.根据权利要求1所述的骆驼蓬总生物碱的制备方法,以下述步骤具体实现:
称取骆驼蓬种子1000克,风干,压碎,装柱或放在2500cc的三颈瓶子里,加入质量浓度75-95%的乙醇,淋洗至淋洗液呈淡红色,或用Mayer试剂检查无生物碱沉淀即可;将乙醇提取液在旋转薄膜蒸发器中,控制温度在40-45℃回收乙醇后,制得紫褐色粗提膏;
将粗提膏加水90-110cc,加化学纯浓盐酸调到PH为1.9-2.1,加热至生物碱盐酸盐溶解,热过滤,滤液放至室温,用CHCl3提取两次,每次用量50cc,此为CHCl3层,用于去除油状物,并用少许水洗CHCl3层,回收生物碱盐酸盐;滤液和水洗液合并,再用质量浓度10%NaOH水溶液中和,调PH为12-14,析出褐色沉淀后进行抽滤,然后用水洗至PH为7.5-8.5,得到棕黄色固体状的总生物碱,再加入70cc蒸馏水和化学纯浓盐酸,调PH为2.5-3.5,加热至溶解,热过滤,放置至室温,得棕黄色沉淀,抽滤,风干,得到总生物碱的盐酸盐晶体
将所得骆驼蓬总生物碱盐酸盐用无离子水加热溶解,调PH为6.5,经树脂柱层析分离,再用无离子水淋洗,收集黄色的淋洗液,再用5%的分析纯氢氧化钠调PH为12,冷却后析出黄色结晶,用蒸馏水洗至中性,将此固体加蒸馏水用分析纯的盐酸调PH值为3,加热溶解,热过滤,放置析出黄色棱状结晶,抽滤,再用医用乙醇洗三次,风干,得骆驼蓬生物碱。
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CN116751197A (zh) * | 2023-03-27 | 2023-09-15 | 中国科学院昆明植物研究所 | 卡波林生物碱或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、卡波林生物碱药物组合物及应用 |
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2013
- 2013-04-18 CN CN201310134675.0A patent/CN104107199A/zh active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN110755428A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-02-07 | 五邑大学 | 骆驼蓬灵在制备降脂药物中的应用 |
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CN116751197B (zh) * | 2023-03-27 | 2024-04-12 | 中国科学院昆明植物研究所 | 卡波林生物碱或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、卡波林生物碱药物组合物及应用 |
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