CN104098511A - 一种利用结构修饰方法半合成高乌甲素的新技术 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以高乌甲素生产过程中产生的副产品N-脱乙酰基高乌甲素通过结构修饰,在N-位上进行乙酰基化半合成生产高乌甲素的简便方法,此方法合成路线短(乙酰基化一步合成)反应条件温和,而且使用的底物副产品N-脱乙酰基高乌甲素的纯度要求无需分离除去高乌甲素,收率高。
Description
技术领域: 结构修饰,化学合成,生物制药
技术背景:高乌甲素(又称刺乌头碱,拉巴乌头碱,Lappa-conitine)系由毛茛科乌头属植物高乌头(AconitumSinomontanumNakai)根中提取的生物碱,临床使用上,将高乌甲素生物碱与氢溴酸合成,转为高乌甲素的氢溴酸盐。高乌甲素的氢溴酸盐为国内首创的非成瘾性镇痛新药,用于治疗中度以上疼痛。本品与哌替啶相比,镇痛效果相当,起效时间稍慢,而维持时间较长;镇痛作用为解热镇痛药氨基比林的7倍。本品还具有局部麻醉、降温、解热和抗炎消肿作用。
目前,有关高乌甲素的提取技术,基本上还是采用本行业对生物碱提取的通用技术,即有机溶剂加热回流提取法,有机溶剂冷浸提取法,酸浸提法,树脂吸附分离法,或辅以超声波、微波、超滤膜等现代提取分离手段。但万变不离其宗,对生物碱的提取分离,都得使用酸溶解,碱析晶,如发明专利 《高乌甲素及其氢溴酸高乌甲素制配工艺》公开号CN1817865,《拉巴乌头碱氢溴酸盐的制备方法》公开号CN1951922;《氢溴酸高乌甲素的制备方法》公开号CN1706831;都是采用本行业内的通用提取分离技术。然而这些通用的提取技术对高乌甲素的提取分离有个致命的缺陷,就是在碱析的过程中,高乌甲素的降解速度很快,特别是在有钠离子存在的醇溶液中,其脱乙酰基的速度更快。所以,在高乌甲素的生产过程中,高乌甲素脱掉N-位上的乙酰基,降解成了N-脱乙酰基高乌甲素,使高乌甲素的收率变低。文献资料天津大学硕士论文《甘肃高乌头有效部位的研究》(作者:吴延吉,指导教师:高瑞昶;张铁军)第四章高乌头有效部位的化学成分研究中(4.2.2)总生物碱的分离结果是得到N-去乙酰高乌甲素(N—deacetyllappaconitine)(264mg)、高乌甲素(1appaconitine)(56mg),如此副产品N-去乙酰高乌甲素的产量是高乌甲素的5倍。从高乌头的原料分析中可知,脱乙酰基高乌甲素的含量极低,不到万分之一,而高乌甲素平均含量在1.1%左右,国内提取物生产行业中高乌甲素的平均提取得率在0.4%左右,提取收率只有36%左右,技经指数远低于一般生物的提取技术,主要原因就是在高乌头生产过程中,高乌头很容易发生降解,特别是在钠醇的环境中,最易脱掉N-位的乙酰基而转化成N-去乙酰高乌甲素,N-去乙酰高乌甲素目前尚未有临床使用价值,本发明是将高乌甲素生产中产生的副产品N-去乙酰高乌甲素分离出来,再进行结构修饰,在N-位上进行乙酰基化合成,使其定向转化成高乌甲素,以节约资源,降低成本,满足人民的用药需要。
发明内容
1、将高乌甲素生产的副产品N-脱乙酰基高乌甲素溶于氯仿或二氯甲烷溶剂中,过氧化铝柱,得无色氯仿溶液。
2、乙酰基化合成,将上述经过氧化铝柱后的澄明溶液抽放入反应罐,按N-脱乙酰基高乌甲素的含量计算,加入1.5%的催化剂DMAP,加入3.5%的保护剂三乙胺,搅拌均匀,将溶液温度升至50℃左右,再滴加乙酰氯进行乙酰基化合成反应,边搅拌边滴加。将反应温度控制在55-60℃,滴加速率控制在10-15ml/min。反应时间约3-4小时。反应终点是将N-脱乙酰基高乌甲素全部转化为高乌甲素为止。
3、取样做HPLC检测,按峰面积归一法计算,N-脱乙酰基高乌甲素峰值百分含量少于0.5%。
4、将反应完全的氯仿溶液用1~5%的酸萃取,萃取3-4次,合并酸萃取液,用碱(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水等等)碱化沉淀,过滤沉淀,用纯化水洗净滤饼,抽干后,置真空干燥箱干燥,得高纯度的高乌甲素。
5、如制备氢溴酸高乌甲素,可以在反完全的氯仿溶液中直接转盐。即:将反应完全的氯仿溶液再过一次氧化铝柱,将无色氯仿溶液脱水干燥后,直接滴加氢溴酸进行转盐反应。
具体实施方法
实施例1。取纯度为88%的副产品N-脱乙酰基高乌甲素100g,溶于500ml氯仿中,过氧化铝柱脱色,将脱色后的氯仿溶液抽入反应罐,加入1.5gDMAP作催化剂,加入40ml三乙胺做保护剂,搅拌均匀,再升温至50℃左右时,滴加乙酰氯进行乙酰基化合成反应。边滴加边搅拌,控制反应温度在55-60℃之间,滴加速率3-5ml/min。反应时间约1-2小时。取样做HPLC检测,至N-脱乙酰基高乌甲素的峰值百分比低于0.5%时结束反应。反应完毕,用1-5%的盐酸萃取氯仿反应液3-4次,收集萃取的酸液,用纯碱调PH至7.5左右,析出大时量白色絮状沉淀,静置后,过滤沉淀,真空干燥得高乌甲素生物碱76.38g,纯度98.8%,收率86.8%。
实施例2。取纯度为88%副产品N-脱乙酰基高乌甲素1000g,溶于5000ml氯仿中,过氧化铝柱脱色,将脱色后的氯仿溶液抽入反应罐,加入15gDMAP作催化剂,加入500ml三乙胺做保护剂,搅拌均匀,再升温至50℃左右时,滴加乙酰氯进行乙酰基化合成反应。边滴加边搅拌,控制反应温度在55-60℃之间,滴加速率10-15ml/min。反应时间约2-3小时。取样做HPLC检测,至N-脱乙酰基高乌甲素的峰值百分比低于0.5%时结束反应。反应完毕,用1-5%的硫酸萃取氯仿反应液3-4次,收集萃取的酸液,用氨水调PH至7.5左右,析出大时量白色絮状沉淀,静置后,过滤沉淀,真空干燥得高乌甲素生物碱785G,纯度97.5%,收率89.2%。
实施例3。取纯度为88%副产品N-脱乙酰基高乌甲素1000g,溶于8000ml丙酮中,过氧化铝柱脱色,将脱色后的氯仿溶液抽入反应罐,加入15gDMAP作催化剂,加入500ml三乙胺做保护剂,搅拌均匀,再升温至50℃左右时,滴加乙酰氯进行乙酰基化合成反应。边滴加边搅拌,控制反应温度在55-60℃之间,滴加速率10-15ml/min。反应时间约2-3小时。取样做HPLC检测,至N-脱乙酰基高乌甲素的峰值百分比低于0.5%时结束反应。反应完毕,用1-5%的盐酸萃取氯仿反应液3-4次,收集萃取的酸液,用纯碱调PH至7.5左右,析出大时量白色絮状沉淀,静置后,过滤沉淀,真空干燥得高乌甲素生物碱735G,纯度98.3%,收率83.52%。
实施例4。取纯度为83%副产品N-脱乙酰基高乌甲素2kg,溶于15L氯仿中,过氧化铝柱脱色,将脱色后的氯仿溶液抽入反应罐,加入35gDMAP作催化剂,加入1000ml三乙胺做保护剂,搅拌均匀,再升温至50℃左右时,滴加乙酰氯进行乙酰基化合成反应。边滴加边搅拌,控制反应温度在55-60℃之间,滴加速率15-20ml/min。反应时间约3-4小时。取样做HPLC检测,至N-脱乙酰基高乌甲素的峰值百分比低于0.5%时结束反应。反应完毕,用1-5%的盐酸萃取氯仿反应液3-4次,收集萃取的酸液,用氯水调PH至7.5左右,析出大时量白色絮状沉淀,静置后,过滤沉淀,再滤饼溶于氯仿中,完全溶解后,用无水硫酸钠脱水干燥,再滴加氢溴酸进行转盐,边滴加边搅拌,反应终点为PH值至3-4时结束。静置析晶4小时后,抽滤晶体,真空干燥得氢溴酸高乌甲素1813G,纯度99.1%,收率109.2%。
附图说明
图1:N-脱乙酰基高乌甲素乙酰基化结构修饰合成高乌甲素反应式。
Claims (7)
1.一种利用结构修饰方法半合成高乌甲素的新技术,是将高乌甲素生产中的副产品N-脱乙酰基高乌甲素,通过乙酰基化结构修饰,半合成具有高活性高乌甲素的方法,其特征在于:将副产品N-脱乙酰基高乌甲素粗品纯化后,再进行N-位上乙酰基化结构修饰,合成高乌甲素。
2.根据权利要求所述的合成方法,反应底物粗品N-脱乙酰基高乌甲素纯化,是将其溶于氯仿或二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮等机有溶剂中,优选氯仿和二氯甲烷;完全溶解后,过氧化铝柱,进行脱色和除杂,得到无色的含N-脱乙酰基高乌甲素和高乌甲素的氯仿溶液。
3.根据权利要求2所述的纯化方法,N-脱乙酰基高乌甲素粗品中含量有的高乌甲素不必做分离除去。
4.根据要利要求1所述的乙酰基化合成方法,所用乙酰化试剂为: 乙酰胆碱、乙酰辅酶A、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、乙酸、乙酰氯、苯乙酮、乙酰胺和乙酸酐等等, 优选乙酰氯和乙酰胺试剂。
5.根据要利要求1所述的乙酰基化合成方法,所用的催化剂为DMAP,所选的保护剂三乙胺,催化剂的用量为0.5%~3.0%,优选为1.0%~2.0%;保护剂的用量为1.0%~10.0%,优选为3.0%~5.0%。
6.根据要利要求1所述的乙酰基化合成方法,添加乙酰化试剂采用滴加法,边加边搅拌,滴加速度为1-100ml/min,优选3~5ml/min;搅拌速度为10~200转/min,优选50~100转/min。
7.根据要利要求1所述的乙酰基化合成方法,反应温度控制为10℃~100℃,优选50℃~60℃,反应终点为:取样做HPLC检测,氯仿溶液中N-脱乙酰基高乌甲素的含量低于0.5%。
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