CN104098451A - 一种3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备方法 - Google Patents

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张梅
赵金召
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Abstract

本发明涉及一种重要医药化工中间体3，4，5-三甲氧基苯甲醛的制备方法。以1，2，3-三甲氧基苯为原料，经取代反应、氧化反应，经处理，获得3，4，5-三甲氧基苯甲醛晶体。此工艺采用全新工艺路线，所用原料廉价易得，环保安全，降低环境毒性，工艺过程易于操作，条件温和，能耗低，适合工业化生产。

Description

一种3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药物中间体的制备，具体的说是一种3，4，5-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
背景技术
3，4，5-三甲氧基苯甲醛，CAS NO.86-81-7，其化学名称为3，4，5Trimethoxybenzaldehyde，分子式为C10H12O4，分子量为196.2。白色至微黄色针状结晶，略溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、苯、甲苯、氯仿、四氯化碳、1，1，2-三氯乙烷、三氯乙烯等有机溶剂，熔点为74-75℃。3，4，5-三甲氧基苯甲醛是五倍子、塔拉等没食子单宁的一种衍生产物，也可用作磺胺增效剂、抗菌增效剂TMP的重要中间体，是重要的有机合成中间体，广泛用于药物合成等领域，近年来，随着下游产品技术的开发，用途越来越广。
有关3，4，5-三甲氧基苯甲醛制备工艺报道很多。
中国专利CN1057254A报道，将没食子单宁经酸、碱或酶的水解，得到没食子酸，经硫酸二甲酯甲基化和酯化得到3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯，再与水合肼回流反应，得到3，4，5-三甲氧基苯甲酰肼，经赤血盐氧化得到产品3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
目前工厂中多使用一锅法，即没食子单宁先不经水解，而是在同一反应釜中直接甲基化、水解和酯化，产生3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯，再与水合肼回流反应，得到3，4，5-三甲氧基苯甲酰肼，经赤血盐氧化得到产品3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
没食子单宁经水解得没食子酸，控制甲基化条件得3，4，5-三甲氧基苯甲酸，再经二氯亚砜、五氯化磷、光气或双光气等氯化剂作用，得到3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，再经氢化还原或其它还原剂还原，得到产品3，4，5-三甲氧基苯甲醛。此法为3，4，5-三甲氧基苯甲醛的传统合成路线，70年代后期已很少使用。
由没食子单宁得到的没食子酸，经二氯亚砜等氯化剂的作用，得到没食子酰氯，再经氨化处理得到没食子酰胺，经硫酸二甲酯的甲基化处理，得到3，4，5三甲氧基苯甲酰胺，在吡啶中经三氯氧磷、对甲苯磺酰氯等脱水剂的脱水处理，得到3，4，5-三甲氧基苯基腈，在稀甲酸中铝镍合金催化还原，得到3，4，5-三甲氧基苯甲醛。此法合成路线较长，也很少使用。
De Witt等报道，将3，4，5-三甲氧基苯甲酸与氯甲酸乙酯反应，可得到3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基甲酸乙酯，经催化氢化，直接得到3，4，5-三甲氧基苯甲醛，也可以氢化至3，4，5-三甲氧基苯甲醇，然后再用铬酸酐、次氯酸钠、高锰酸钾/相转移催化剂及其它氧化剂氧化成3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
张荣久等报道，将香兰醛直接使用液溴或碘进行取代，得到香兰醛的卤化物，再经甲醇钠的甲氧基化，转化为紫丁香醛，再经硫酸二甲酯甲基化，得到产品3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
潘显等报道，对甲酚经溴化得到3，5-二溴-4-羟基甲苯，如果在高温下进一步溴化，可得到3，5-二溴-4-羟基二溴化甲基苯，在同一反应釜中再加入一定量的水发生水解，得到3，5-二溴4羟基苯甲醛。随后再进行甲氧基化、甲基化，得到产品3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
Formanek.K.报道，愈创木酚经羟甲基化反应得到4，6-二羟甲基愈创木酚，在Pd/C催化剂存在下氧化成二醛，再经过氧化氢氧化得到3甲氧基-4，5-二羟基苯甲醛，甲基化处理后就得到3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以1，2，3-三甲氧基苯为起始原料的3，4，5-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
本发明采用如下技术方案：
该3，4，5-三甲氧基苯甲醛的制备方法包括以下步骤：
(1)以1，2，3-三甲氧基苯为原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和盐酸，加热条件下，发生取代反应，生成1，2，3-三甲氧基苄基氯；
(2)待上述反应液冷却，向反应液中加水和有机溶剂萃取，静置分层，取有机相。向有机相中加入乌洛托品和有机酸，发生氧化反应，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到3，4，5-三甲氧基苯甲醛晶体。
所述步骤(1)中，1，2，3-三甲氧基苯、路易斯酸、乙醛酸、盐酸的摩尔比为1.0∶0.1-1.0∶1.0-3.0∶1.0-3.0。最适宜摩尔比为1.0∶0.4∶1.5∶1.5。
所述步骤(1)中，可用路易斯酸为三氟甲磺酸盐、三氟化硼、氟化铌、氯化镍、氯化铝、氯化铁。
所述步骤(1)中，盐酸的浓度为20％-37％，最适宜浓度为35％。
所述步骤(1)中，反应温度为40-100℃，最适宜温度为70℃。
所述步骤(1)中，反应时间为3-10h，最适宜反应时间为8h。
所述步骤(2)中，1，2，3-三甲氧基苄基氯与水、有机溶剂的重量比约为1.0∶5-20∶5-20，最适宜重量比约为1.0∶10∶8。
所述步骤(2)中，可用有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯中的一种或两种。
所述步骤(2)中，1，2，3-三甲氧基苄基氯与乌洛托品、有机酸的摩尔比约为1.0∶1.0-3.0∶1.0-3.0。
所述步骤(2)中，可用有机酸为乙酸、丙酸中的一种或两种。
本发明的优点是：
1、采用全新工艺路线，所用原料廉价易得，环保安全，降低环境毒性。
2、工艺过程易于操作，条件温和，能耗低。
附图说明
附图为3，4，5-三甲氧基苯甲醛的合成反应式。
具体实施方式
以下实施案例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
在250mL玻璃三口瓶中加入16.8g1，2，3-三甲氧基苯，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35％盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70℃，反应8h。反应结束后，待反应液冷却，加入100ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到3，4，5-三甲氧基苯甲醛晶体。收率68％，纯度85.0％(GC)。
实施例2：
在250mL玻璃三口瓶中加入16.8g1，2，3-三甲氧基苯，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35％盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70℃，反应5h。反应结束后，待反应液冷却，加入100ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到3，4，5-三甲氧基苯甲醛晶体。收率60％，纯度65.5％(GC)。
实施例3：
在250mL玻璃三口瓶中加入16.8g1，2，3-三甲氧基苯，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35％盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至50℃，反应10h。反应结束后，待反应液冷却，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到3，4，5-三甲氧基苯甲醛晶体。收率68％，纯度84.8％(GC)。
实施例4：
在250mL玻璃三口瓶中加入16.8g1，2，3-三甲氧基苯，开启搅拌，加入催化剂三氟化硼5g，滴加20％盐酸溶液28mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70℃，反应8h。反应结束后，待反应液冷却，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到3，4，5-三甲氧基苯甲醛晶体。收率67％，纯度85.1％(GC)。
实施例5：
在250mL玻璃三口瓶中加入16.8g1，2，3-三甲氧基苯，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35％盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70℃，反应8h。反应结束后，待反应液冷却，加入100ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加6ml乙酸，加入15g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到3，4，5-三甲氧基苯甲醛晶体。收率60％，纯度58.7％(GC)。

Claims (8)

1.一种3，4，5-三甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于以1，2，3-三甲氧基苯为起始原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和盐酸，发生取代反应，生成1，2，3-三甲氧基苄基氯；待上述反应液冷却，向反应液中加水和有机溶剂萃取，静置分层，取有机相，向有机相中加入乌洛托品和有机酸，发生氧化反应，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到3，4，5三甲氧基苯甲醛晶体。
2.根据权利要求1所述的3，4，5-三甲氧基苯甲醛合成方法，其特征在于所述1，2，3-三甲氧基苯、路易斯酸、乙醛酸、盐酸的摩尔比为1.0∶0.1-1.0∶1.0-3.0∶1.0-3.0；2，3-二甲氧基苄基氯与乌洛托品、有机酸的摩尔比约为1.0∶1.0-3.0∶1.0-3.0。
3.权利要求1、2所述路易斯酸为三氟甲磺酸盐、三氟化硼、氟化铌、氯化镍、氯化铝、氯化铁。
4.权利要求1、2所述盐酸的浓度为20％-37％。
5.根据权利要求1所述的3，4，5-三甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述的反应温度为40100℃。
6.根据权利要求1所述的3，4，5-三甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述的反应时间为3-10h。
7.权利要求1、2所述有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯中的一种或两种。
8.权利要求1、2所述有机酸为乙酸、丙酸中的一种或两种。
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