CN1040976A - 取代的β-二酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

取代的β-二酮(结构如下)及其制备方法，其中R和R每个分别是氢、含1至6个碳原子的烷基、含1至6个碳原子的烷氧基、羟基、芳基或带杂原子的芳基，或氨基，该烷基、芳基、带杂原子的芳基或氨基可被任意取代；R3是氢、任意取代的含1至6个碳原子的烷基、或是任意取代的芳基或带杂原子的芳基及由此酮构成的盐、醚和酯。它们是有效的细胞保护剂，尤其是作为抗溃疡或保护胃的药剂。

Description

本发明涉及β-二酮及其生理合格的盐、酯及醚，以及含有这些化合物的药用成分，这些药用成分是有效的细胞保护剂，尤其是作为抗溃疡或保护胃的药剂。
英国专利申请号8730190揭示了一组化合物，它包括了如3-（3，4-二羟基-5硝基苯亚甲基）-2，4-戊二酮那样一些β-二酮，这些化合物是有效的治疗或预防肠胃道溃疡、损伤或类似疾病的药剂。现已发现另一些β-二酮是有效的细胞保护剂，尤其在治疗和预防肠胃道的溃疡、损伤或类似疾病方面有效。
本发明提供结构式为Ⅰa和Ⅰb的化合物，
Figure 89106656X_IMG4
其中R1和R2每个分别是氢、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、羟基、芳基或带杂原子的芳基，或氨基，这些烷基、芳基、带杂原子的芳基或氨基可被任意取代;R3是氢、任意取代的C1-6烷基，或是任意取代芳基或带杂原子的芳基，或是由此构成的盐、醚或酯。
氨基的任选取代基优先选用含有1至6个碳原子的烷基或芳基。
烷基的任选取代基优先选用羟基、含1至6个碳原子的烷氧基、卤素、硝基或氨基，而且该烷基所带取代基不超过三个。
芳基则优先选用苯基或萘基，它们可被含1至6个碳原子的烷基、羟基、含1至6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、羧基或二酮基取代，取代基或是直接联接在芳基，或是通过含1至3个碳原子的饱和烃或含2个或3个碳原子的不饱和烃联接在芳基上的。
带杂原子的芳基优先选用吡啶基、喹啉基、噻吩基或呋喃基，它们可任意被含1至6-碳原子的烷基、羟基，含1至6个碳原子的烷氧基、卤素、硝基或氨基取代。
本发明最优选用的化合物是具有结构式Ⅰb的那些化合物，因为碳碳双键构成一个带酮基的双键共轭***。
优先选用的化合物还包括那些其中R1、R2分别为C1-4烷基，R3为噻吩基、呋喃基或苯基，（苯基又是被羟基、C1-4烷氧基、三氟甲基或氰基取代的）或者R3是羧（基）苯基的化合物。
本发明还提供一种如同前面已经定义过的，可用作细胞保护剂的化合物。
对结构式Ⅰa和Ⅰb的化合物所构成的盐，优先选取与钠，钾，铵，钙，镁或有机碱生成的盐。优先选取的醚和酯是酰基或芳酰基的衍生物，这种衍生物在石蜡条件下将水解。
可用结构式为Ⅱ的化合物（其中R1和R2与前面定义相同）与结构式为Ⅲ的化合物，
（其中R3与前面定义相同，Z是CHO或-CH2-Q，Q则是卤素或其它活性官能团）在有酸或碱性催化剂存在下反应制备结构式为Ⅰ（a），（b）的化合物。
如果需要，再将式Ⅰa化合物卤化，生成结构式为Ⅳ的化合物，
Figure 89106656X_IMG5
其中R1、R2、R3与前面定义相同，X是卤素，然后使这一化合物脱去卤化氢生成结构式为Ⅰb的化合物。如果需要，可将式Ⅰb化合物还原，得到式Ⅰa化合物。
所用的碱性催化剂可以是，例如无机碱，或有机胺，酸性催化剂的例子包括无机酸或磺酸。活性官能团Q可以是卤素、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐。
卤化结构式Ⅰa的化合物时可以用卤元素进行卤化，选用氯或溴来进行卤化更好，也可以选用大家所知的硫酰氯化这样的卤化剂进行卤化。
本发明提供含有如上所定义的结构式为Ⅰa或Ⅰb的化合物或由此生成的盐、醚或酯以及药用合格的载体或稀释液的药用成分。
例如该药用成分可以制成片剂、糖衣药丸、胶囊、栓剂、乳液、悬浮液或溶液。且可含有药用合格的添加剂或赋形剂如溶剂，凝胶或分散成型剂、抗氧化剂或着色剂等。
有效用药剂量取决于是将本发明化合物用于预防，还是用于治疗。每日剂量和用药次数取决于疾病的严重程度。有效剂量一般约为1～1000mg化合物/天，最好为100～600mg/天。
下面举例说明本发明。
例1
3-（4-羧苯基亚甲基）-2，4-戊二酮
向含有3.0克（0.02摩尔）4-羧基苯甲醛及3.0克（0.03摩尔）2，4-戊二酮的10毫升2-丙醇悬浮液中逐渐加入3.0克（0.025摩尔）亚硫酰氯，同时不断搅拌并冷却（低于20℃）。在20℃下对该混合液不断搅拌过夜。过滤后的产物用2-丙醇洗涤，产量1.8克，熔点为195～199℃。
例2
3-（4-羟基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
用4-羟基苯甲醛代替4-羧基苯甲醛重复例1所述过程。熔点为123～127℃。
例3
3-（4-甲氧基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
用4-甲氧（基）苯甲醛代替4-羧基苯甲醛重复例1所述过程。熔点为70～72℃。
例4
3-（苯亚甲基）-2，4-戊二酮
用苯甲醛代替4-羧基苯甲醛重复例1所述过程。无色油，沸点为186～188℃/16毫米。
例5
3-亚乙基-2，4-戊二酮
用乙醛代替4-羧基苯甲醛重复例1所述过程。无色油，沸点为97℃/18毫米。
例6
3-苯甲基-2，4-戊二酮
向含有5.5克叔丁醇钾的50毫升二甲基亚砜溶液中加入6.0克2，4-戊二酮，然后再加入5.0克苄基氯，在室温下搅拌此溶液过夜。然后加入200毫升1摩尔的盐酸，并用二氯甲烷萃取该溶液。将萃取物用水洗涤三次，且在真空下蒸发溶剂。再对残留物进行蒸馏。产量为2.9克，沸点为150～154℃/15毫米。
例7
1，4-二-（2-乙酰基-3-氧代-1-丁烯基）苯
向含有1.34克1，4-苯二羧醛和2.1克2，4-戊二酮的20毫升2-丙醇混合液中逐渐加入3.0克亚硫酰氯，同时不断搅拌并冷却，使之低于20℃。在室温下搅拌该混合液过夜，过滤后用2-丙醇洗涤此混合液。产量1.1克（55%）。
例8
3-乙酰基-4-（2-噻吩基）-3-丁烯-2-酮
用噻吩-2-羧醛代替4-羧基苯甲醛重复例1所述过程。淡黄色油，产率70%。
例9
3-乙酰-4-（2-呋喃基）-3-丁烯-2-酮
将含有2.9克糠醛，5.0克2，4-戊二酮和1克乙酸胺的25毫升2-丙醇溶液回流三小时。真空蒸发溶剂，并用柱色谱法提纯残留物。淡黄色油，产率61%。
例10
苯亚甲基丙二酸二甲酯
将含有10.6克苯甲醛，13.2克丙二酸二甲酯和1毫升乙基-二-（2-丙基）胺的混合液加热至120℃过夜。真空蒸馏此混合液并收集在170～180℃/18毫米下沸腾的馏份。无色油，产量1.9克。
例11
3-（3，4-二羟基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
用3，4-二羟基苯甲醛代替4-羧基苯甲醛重复例1所述过程。熔点为134～137℃。
例12
3-苯亚甲基-2，4-戊二酮
在冷却条件下（0～5℃），向含有6.3克3-苯甲基-2，4-戊二酮的50毫升二氯甲烷溶液中逐渐加入20毫升含5.3克溴的二氯甲烷。在0℃条件下搅拌该溶液十分钟，真空蒸发溶剂。将残留物溶解于100毫升吡啶中，并回流30分钟。真空蒸发吡啶，将残留物溶解于二氯甲烷中，先用6M盐酸，再用2，6M氢氧化钠洗涤。蒸发溶剂并真空蒸馏残留物。沸点为186～188℃/16毫米，产量1.2克。
例13
3-（2-三氟甲基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
在室温下向在10ml三氟乙酸中含8.7g        2-三氟甲基苯甲醛和5.01g        2，4-戊二酮的溶液中加入4ml亚硫酰氯和0.05ml催化剂量水。20℃下搅拌溶液过夜。蒸出溶剂，并在沸点110℃/1.5毫巴下真空蒸馏残物。产量5.3g（41%）。
例14
3-（4-三氟甲基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
按上述类似方式将8.7g        4-三氟甲基苯甲醛和5.01g        2，4-戊二酮缩合。从***-石油醚（1∶1）中结晶出粗品，mp        46～48℃，产量3.8g（30%）
例15
3-（3-氰基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
在乙酸铵存在下，将存在于10ml        2-丙醇中的2，4-戊二酮（3.0g）与2.62g        3-氰基苯甲醛缩合、mp        63～64℃，产量1.27g（30%）。
例16
3-（4-氰基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
在乙酸铵存在下，将2.62g        4-氰基苯甲醛与在10ml        2-丙醇中的2，4-戊二酮（3.0g）缩合。mp        86～88℃，产量0.55g（13%）。
例17
3-（4-甲氧基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
按照例6的方式，将4-氧基苄氯与2，4-戊二酮缩合，得到黄色油状3-（4-甲氧基苄基）-2，4-戊二酮。按例12的方式先用溴，再用吡啶处理粗产物，得到标题化合物，mp        71～72℃。
例18
3-（4-三氟甲基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
重复例17的方法，但使用4-三氟甲基苄氯。mp        46～47℃。
例19
3-（4-氰基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
用4-氰基苄氯重复例17的方法。mp        86～88℃。
例20
3-乙酰基-4-（2-噻吩基）-3-丁烯-2-酮
用2-氯甲基噻吩重复例7的程序。黄色油。
例21
3-乙酰基-4-（2-呋喃基）-3-丁烯-2-酮
用2-氯甲基呋喃重复例17的程序。黄色油。
例22
3-（4-羧基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
用4-氯甲基苯甲酸甲酯重复例17的程序，得到黄色油状3-（4-甲氧基羰基苯亚甲基）-2，4-戊二酮。用稀氢氧化钠溶液水解粗产物，再用盐酸酸化，得到标题化合物。mp        196～199℃。
取代的β-二酮在体内的作用
给大鼠口服无水乙醇会导致包括大出血及组织坏死损伤在内的严重胃损伤。能防止这种由乙醇引起的损伤的化合物称作细胞保护剂或胃保护剂。
给雄性Wistar大鼠口服悬浮于5%的***胶中的试验化合物（剂量为5毫升/公斤）。给作对比试验用的动物服用纯媒介物。半小时后再给大鼠口服1毫升无水乙醇。喂乙醇1小时后宰杀大鼠，并以毫米2为单位对每个小鼠胃上出现的宏观损伤总面积进行计量。十二指肠损伤长度是从幽门开始以厘米计量的。
试验结果概述于表1之中。
表1
某些取代的β-二酮对乙醇引起的大鼠胃损伤面积的影响。对比试验鼠的平均损伤面积为79.8±8毫米2，十二指肠损伤长度是4±1厘米（n＝39）
试验实例        化合物        施药剂量        损伤面积        损伤长度
序号        编号        （毫克/公斤）        减小%        减小%
口服        （胃室）        （十二指肠）
2        1        3        72        -
10        55        63
30        96        99
100        98        97
3        2        3        66        -
10        86        -
100        100        64
4        3        50        96        86
5        4        50        92        86
6        5        50        79        66
10        6        100        72        78
11        7        100        67        89
表1        -续-
试验实例        化合物        施药剂量        损伤面积        损伤长度
序号        编号        （毫克/公斤）        减小%        减小%
口服        （胃室）        （十二指肠）
8        8        75        99        97
9        9        75        95        97
1        10        100        96        81
7        11        100        67        51
英国专利号        12        3        42        5
8730190        30        67        79
的化合物        100        96        70
13        13        10        79        7
14        14        3        69        45
10        79        37
15        15        3        76
10        88        25
30        100        96
16        16        3        55
10        95        81
30        97        99
（1）列举化合物的化学名称如下。
化合物1＝3-（4-羟基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
化合物2＝3-（4-甲氧基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
化合物3＝3-（苯亚甲基）-2，4-戊二酮
化合物4＝3-亚乙基-2，4-戊二酮
化合物5＝3-苯甲基-2，4-戊二酮
化合物6＝苯亚甲基丙二酸二甲酯
化合物7＝3-（3，4-二羟基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
化合物8＝3-乙酰基-4-（2-噻吩基）-3-丁烯-2-酮
化合物9＝3-乙酰基-4-（2-呋喃基）-3-丁烯-2-酮
化合物10＝3-（4-羧基苯亚甲基）-2，4-戊二酮
化合物11＝1，4-二-（2-乙酰基-3-氧代-1-丁烯基）苯
化合物12＝3-（3，4-二羟基-5-硝基苯亚甲基）-2，4-戊二酮，
化合物13＝3-（2-三氟甲基亚甲基）-2，4-戊二酮，
化合物14＝3-（4-三氟甲基苯亚甲基）-2，4-戊二酮，
化合物15＝3-（3-氰基苯亚甲基）-2，4-戊二酮，
化合物16＝3-（4-氰基苯亚甲基）-2，4-戊二酮。
Figure 89106656X_IMG6
Figure 89106656X_IMG9
Figure 89106656X_IMG10
所有取代的β-二酮均明显减少了由乙醇引起的胃粘膜损伤，其减少程度取决于施用的药剂量。此外，用这些化合物治疗过的动物十二指肠的损伤面积及严重程度均小于对比实验动物十二指肠的情况。由此可见这些化合物在保护胃和十二指肠两方面均具有保护活性。

Claims (4)

1、一种制备式Ⅰa或式Ⅰb化合物及其盐，醚或酯的方法，
式中R1和R2各自表示氢，羟基或C1-6烷氧基，或被任意取代的C1-6烷基，芳基，杂原子芳基或氨基，R3是氢或被任意取代的C1-6烷基，芳基或杂原子芳基，该方法包括：
将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在酸性或碱性催化剂存在下反应，得到式Ⅰa和式Ⅰb化合物，
式中R1和R2的定义同上，R3的定义同上，Z是CHO或-CH2-Q，Q则是卤素，烷基或芳基磺酸盐；然后根据需要，将式Ⅰa化合物卤化，得到式Ⅳ化合物
Figure 89106656X_IMG3
式中R1，R2和R3的定义同上，X是卤素，将式Ⅳ化合物脱卤化氢，得到式Ⅰb化合物；如果需要，可将式Ⅰb化合物还原，得到式Ⅰa化合物。
2、根据权利要求1的方法，其中的碱性催化剂是无机碱或有机胺。
3、根据权利要求1的方法，其中的酸性催化剂是无机酸或磺酸。
4、根据权利要求1的方法，其中的卤化剂是氯、溴或硫酰氯。
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