CN104059060B - 一种5‑(1h‑吲哚‑3‑亚甲基)‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮类衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种5‑(1h‑吲哚‑3‑亚甲基)‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮类衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104059060B CN104059060B CN201410240292.6A CN201410240292A CN104059060B CN 104059060 B CN104059060 B CN 104059060B CN 201410240292 A CN201410240292 A CN 201410240292A CN 104059060 B CN104059060 B CN 104059060B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indole
- thiourea
- phenyl
- reaction
- methylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title abstract description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 title abstract description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title abstract 6
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 title abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 168
- -1 thiocarbamide ethyl chloroacetates Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 126
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 56
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 55
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 101001087394 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 55
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 50
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 48
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 claims description 37
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 31
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 31
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 29
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 29
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 23
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- HYMJHROUVPWYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazol-4-one Chemical class NC1=NC(=O)CS1 HYMJHROUVPWYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 8
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 60
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 9
- 101000624631 Homo sapiens M-phase inducer phosphatase 2 Proteins 0.000 abstract description 9
- 102100023325 M-phase inducer phosphatase 2 Human genes 0.000 abstract description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical class [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 8
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 8
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 0 CC(*CC=*)=N Chemical compound CC(*CC=*)=N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical class O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHWNXVUNXFZXAD-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound N1C(=O)CSC1=CC1=CC=CC=C1 KHWNXVUNXFZXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGUXUZHNEBIUPZ-UHFFFAOYSA-N 5-imino-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1SC(C(N1)=O)=N YGUXUZHNEBIUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FCSHMCFRCYZTRQ-UHFFFAOYSA-N N,N'-diphenylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FCSHMCFRCYZTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000003801 protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- CCNCITSJXCSXJY-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CCNCITSJXCSXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHBGQCBZPGOVQK-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(N)=S AHBGQCBZPGOVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRVQULNOKCOGHC-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(Br)C=C1 MRVQULNOKCOGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C=C1 BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLFMCZPFIKKDZ-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 VXLFMCZPFIKKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWCWMOCWKCZTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazol-4-one Chemical class O=C1CSN=C1 VUWCWMOCWKCZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KREOCUNMMFZOOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(propan-2-yl)thiourea Chemical compound CC(C)NC(S)=NC(C)C KREOCUNMMFZOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical group O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYRFEJCBSGBSA-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(2-fluorophenyl)-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1N(C=2C(=CC=CC=2)F)C(=O)CS1 GRYRFEJCBSGBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRFKYNYFQZRQJE-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-fluorophenyl)-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)CS1 FRFKYNYFQZRQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYGBTPGRKGQPLW-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-1,3-thiazol-4-one Chemical compound O=C1CSC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 IYGBTPGRKGQPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABLBZKZFNQMGH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-methylphenyl)imino-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N=C1N(C=2C=CC(C)=CC=2)C(=O)CS1 FABLBZKZFNQMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSBMZPYKOXAFH-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-2-butylimino-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C(CCC)N=C1SCC(N1CCCC)=O SWSBMZPYKOXAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOSXCIXWXCHDQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-ethylimino-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CCN=C1SCC(=O)N1CC RLOSXCIXWXCHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVFWIXHMXTJQU-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-phenylimino-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(=O)CSC1=NC1=CC=CC=C1 RAVFWIXHMXTJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101000624643 Homo sapiens M-phase inducer phosphatase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000580039 Homo sapiens Ras-specific guanine nucleotide-releasing factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023330 M-phase inducer phosphatase 3 Human genes 0.000 description 1
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000000395 SH3 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008861 SH3 domains Proteins 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- WKRUQAYFMKZMPJ-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WKRUQAYFMKZMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- HTKFORQRBXIQHD-UHFFFAOYSA-N allylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC=C HTKFORQRBXIQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 102000049286 human PTPN1 Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000016515 regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
一种5‑(1H‑吲哚‑3‑亚甲基)‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮类衍生物及其合成方法和应用,以乙醇和或水为溶剂,将取代2‑取代亚氨基‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮与1H‑吲哚‑3‑甲醛在哌啶催化条件下,回流反应,通过分子间脱水缩合反应形成亚甲基连接基,得到5‑(1H‑吲哚‑3‑亚甲基)‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮类衍生物。其中所涉及的中间体2‑取代亚氨基噻唑烷‑4‑酮是由各种单取代的硫脲氯乙酸乙酯或氯乙酸在低沸点溶剂中经回流条件下的环合反应制备而得,中间体2‑取代亚氨基‑3‑取代‑1,3,‑噻唑烷‑4‑酮由各种双取代的对称硫脲和氯乙酸通过绿色环保合成工艺制备。对所有目标化合物在酶分子水平上的生物活性初步筛选实验结果显示,目标产物对PTP1B和CDC25B在不同程度上显示一定的抑制活性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体别涉及一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-类衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
在细胞增殖和信号转导的调节过程中,蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein tyrosinephosphatase,PTP)(Maccari,R.;Ottanà,R.,Low molecular weight phosphotyrosineprotein phosphatases as emerging targets for the design of novel therapeuticagents.Journal of medicinal chemistry 2012,55(1),2-22.)和蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)(1.Blume-Jensen,P.;Hunter,T.,Oncogenic kinasesignalling.Nature 2001,413,355-365;2.Hunter,T.,Tyrosine phosphorylation:thirty years and counting.Current opinion in cell biology 2009,21(2),140-146.)及其各自相应的底物共同组成一个信号转导网络,共同维持着酪氨酸蛋白磷酸化的平衡,参与调节体内细胞的生长、分化、代谢、细胞周期进程、细胞迁移、基因转录和免疫应答等过程。信号转导网络中的任何环节出现问题,都有可能导致异常的酪氨酸残基磷酸化,继而引发癌症、糖尿病、肥胖症等多种疾病。在蛋白酪氨酸磷酸酶家族成员中,PTP1B是最早被分离纯化得到结构鉴定,是存在于细胞质内的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,分子量约为50KDa,包括调节磷酸化位点和两个富含脯氨酸、结合II型SH3结构域的基序。人类PTP1B由435个氨基酸组成,具有保守的磷酸酶催化结构域HCSxGxGR[TPS]G,碳端一段富含脯氨酸的亲脂性序列将该酶固定在细胞膜和内质网细胞膜的表面,PTP1B能使蛋白质分子上磷酸化的酪氨酸残基去磷酸化。对PTP1B具有选择性抑制活性的化合物可用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引发的癌症。相对于PTK抑制剂研究火热的景象,PTP抑制剂的相关研究直到PTP1B被分离鉴定后,才有所起色,并逐渐受到广泛关注,但是一直未有成功药物上市,原因之一是如何提高针对PTP1B酶的选择性问题一直是个难以解决的问题,这是由于PTP1B与PTP家族众多成员的同源性所致,其中序列(HCX5RX)为PTP1B及其家族的共同特征。
现有PTP1B抑制剂的种类和结构类型较多,从对PTP1B活性部位Cys215残基具有氧化作用的钒类金属配合物到选择性小分子抑制剂,从模拟磷酸底物的结构到多肽类似物,从水杨酸类到各种芳基草酸类衍生物,以具有五元杂环的噻唑烷二酮类和异噻唑烷酮类化合物,细胞膜的通透性较低是目前研究PTP1B抑制剂的一个难以突破的瓶颈。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物及其合成方法和应用,该衍生物对对PTP1B和CDC25具有良好的抑制活性,且结构新颖,合成条件温和,容易控制,产物分离简单。
本发明是5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物,其结构通式为:
其中,R1为氢、烷基、苯基、取代苯基中的一种;R2为氢、烷基、羟基、苯基、取代苯基中的一种。
所述的取代苯基为2~4位被单取代的苯基或2~4位被双取代的苯基。
所述的2~4位被单取代的苯基中的取代基为甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基或磺酰胺基;2~4位被双取代的苯基中的取代基为2-甲基-3氯苯基或3,4-二氯苯基。
所述的卤素为氟、氯或溴。
所述的烷基为乙基、正丁基、烯丙基或异丙基。
一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法包括以下两种合成方法中的一种:
第一种合成方法包括以下步骤:
1)将硫脲类化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解,回流反应1~10小时,反应完成后得到的反应液经后处理,即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物;其中,硫脲类化合物、氯乙酸乙酯的摩尔比为1:(1~1.5),硫脲类化合物为硫脲、N,N’-二取代硫脲或N-单取代硫脲;
或者将硫脲类化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解,然后加入无水乙酸钠,回流反应1~10小时,反应完成后得到的反应液经后处理,即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物;其中,硫脲类化合物、氯乙酸乙酯以及无水乙酸钠的摩尔比为1:(1~1.5):(1~1.5),硫脲类化合物为硫脲、N,N’-二取代硫脲或N-单取代硫脲;
或者将硫脲类化合物、水、无水乙酸钠以及氯乙酸混合后回流反应2.0h~4h,反应完成后得到的反应液经后处理,即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物;其中,硫脲类化合物、无水乙酸钠以及氯乙酸的摩尔比为1:(1.5~1.9):(1~1.5);硫脲类化合物为硫脲、N,N’-二取代硫脲或N-单取代硫脲;
2)5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成:
将亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物、1H-吲哚-3-甲醛、无水乙醇以无水哌啶混合均匀后加热回流反应2.0h~7h,反应完成后得到的反应液冷却至室温使析出固体,然后抽滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥,得到5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物;其中,亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物与1H-吲哚-3-甲醛的摩尔比为1:(1~1.2)。
第二种合成方法为:将硫脲类化合物、氯乙酸以及1H-吲哚-3-甲醛以及冰乙酸混合后加入无水乙酸钠,然后加热回流反应,反应过程中采用TLC监测反应完全,当TLC监测反应完全时停止反应,将得到的反应液进行后处理,得到5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物;其中,硫脲类化合物、氯乙酸、1H-吲哚-3-甲醛以及无水乙酸钠的摩尔比为1:1:(1~1.2):1:(3~4);其中,硫脲类化合物为硫脲、N,N’-二取代硫脲或N-单取代硫脲。
所述的N,N’-二取代硫脲的取代基为烷基、苯基、2~4位被单取代的苯基、2~4位被双取代的苯基中的一种。
所述的烷基为乙基、正丁基、烯丙基或异丙基,2~4位被单取代的苯基中的取代基为甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基或磺酰胺基;2~4位被双取代的苯基中的取代基为2-甲基-3氯苯基或3,4-二氯苯基。
所述的第一种合成方法的步骤1)以及第二种合成方法中的后处理方法为:若反应完后的反应液或冷却至室温的反应液中有沉淀析出,后处理的方法为:将反应液抽滤,滤饼用乙醇洗涤完成处理;若反应完后的反应液或冷却至室温的反应液中无沉淀析出,反应液中无沉淀析出,后处理的方法为:将反应液用乙酸乙酯萃取后收集有机相并浓缩,然后加入乙酸乙酯析出固体完成处理。
5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物在制备抑制PTP1B酶和/或CDC25B酶活性的药物中的应用。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
1、本发明在对PTP1B靶标晶体结构和催化机理分析的基础上,采用基于基于结构的药物设计方法(SBDD),保留了1,3-噻唑烷-4-酮的基本杂环活性骨架,同时继续改变和扩展其上2,3-位各种取代基的结构类型;另外,由于吲哚类化合物具有广泛的生物活性,在PTP1B酶活性催化部位周边的WPD环区结构中起着关键性作用的色氨酸残基也具有吲哚环的基本骨架,WPD构象改变和空间游动在PTP1B酶发挥催化活性过程中起着关的作用,小分子的吲哚环可通过和WPD的色氨酸残基的吲哚环之间的π-π相互作用,达到固定WPD环构象和游动的作用,起到更好的抑制PTP1B活性作用,因此,本发明在1,3-噻唑烷-4-酮的基本杂环活性骨架的5-位上引入吲哚-3-亚甲基的取代结构,设计合成5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物,经过对该类衍生物生物活性的研究发现,本发明5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物对PTP1B和CDC25B的活性具有良好的抑制作用,其中一些化合物在初步酶抑制活性筛选实验中显示出较好的生物活性,具有较好的抑制率和IC50值。
2、由于本发明5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物对PTP1B和CDC25B的活性具有良好的抑制作用,因此,其能够应用到制备抗糖尿病药物和/或抗肿瘤药物中,为后续的抗糖尿病活性、抗肿瘤活性的药理筛选的研究提供良好物质基础。
3、本发明提供的第一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法是基于亚胺基噻唑烷-4-酮类化合物进行的,该亚胺基噻唑烷-4-酮类化合物为亚胺基噻唑烷-4-酮衍生物、2,3-二取代亚胺基噻唑烷-4-酮或2-取代亚胺基噻唑烷-4-酮,其具体方法是以亚胺基噻唑烷-4-酮类化合物和吲哚-3-甲醛作为原料,以乙醇为溶剂,哌啶为催化剂的条件下,经回流反应得到,因此,本发明反应条件温和,容易控制,产物分离简单。
4、本发明所提供的第二种5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法是以硫脲类化合物、吲哚-3-甲醛、氯乙酸、无水乙酸钠以及作为溶剂的冰乙酸混合后直接回流得到,因此,反应简单,操作容易。
具体实施方式
本发明5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物上的1H-吲哚环通过其3-位和噻唑烷酮环的5位相连,1,3-噻唑烷-4-酮的2位和3位有不同的取代基,其化学结构通式见式1:
其中,R1为氢、烷基、苯基、2~4位被单取代的苯基、2~4位被双取代的苯基中的一种;R2为氢、烷基、羟基、苯基、2~4位被单取代的苯基、2~4位被双取代的苯基中的一种,且烷基为乙基、正丁基、烯丙基或异丙基。
进一步,2~4位被双取代的苯基为2-甲基-3氯苯基或3,4-二氯苯基;
2~4位被单取代的苯基中的取代基为甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基或磺酰胺基,且卤素为氟、氯或溴。
按照有无取代基以及取代基的多少,本发明5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物分为三类:
第一类为无取代基的目标化合物5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮,其结构式见式2:
第二类为单取代的目标化合物2-取代-5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物,其结构通式见式3,其共振结构见式4:
第三类为双取代的2,3-二取代亚胺基-5-吲哚基-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物,其结构通式见式5,其共振结构见式6:
下面给出本发明5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法:该合成方法为以下方法中的任意一种;
第一种合成方法为两步反应的合成通法,即先形成噻唑杂环后引入环外5-双键,具体包括以下步骤:
1)亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物的合成,亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物采用以下两种方法中的一种进行合成:
方法一,将硫脲类化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解,然后加入无水乙酸钠也可以不加无水乙酸钠,回流反应1~10小时,反应完成后得到的反应液经后处理,即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物(无取代和单取代的合成路线见式7,双取代的见式8);其中,硫脲类化合物、氯乙酸乙酯以及无水乙酸钠的摩尔比为1:(1~1.5):(1~1.5),硫脲类化合物为硫脲、N,N’-二取代硫脲或N-单取代硫脲;后处理方法为:若反应液中有沉淀析出,后处理的方法为:将反应液冷却至室温抽滤,滤饼用乙醇洗涤后再经重结晶完成处理;若反应液中无沉淀析出,后处理的方法为:将反应液浓缩,并用乙酸乙酯重结晶完成处理。
方法二,将硫脲类化合物、水、无水乙酸钠以及氯乙酸混合后回流反应2.0h,反应完成后得到的反应液经后处理,即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物(无取代和单取代的合成路线见式7,双取代的见式8);其中,硫脲类化合物、无水乙酸钠以及氯乙酸的摩尔比为1:(1.5~1.9):(1~1.5);硫脲类化合物为硫脲、N,N’-二取代硫脲或N-单取代硫脲,其对应的亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物为2-亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮、2,3-二取代亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮衍生物或2-单取代亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮衍生物;后处理方法为:若反应完后的反应液或冷却至室温的反应液中有沉淀析出,后处理的方法为:将反应液抽滤,滤饼用乙醇洗涤完成处理;若反应完后的反应液或冷却至室温的反应液中无沉淀析出,反应液中无沉淀析出,后处理的方法为:将反应液用乙酸乙酯萃取后收集有机相并浓缩,然后加入乙酸乙酯析出固体完成处理。
2)5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成:
将亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物、1H-吲哚-3-甲醛、无水乙醇以无水哌啶混合均匀后加热回流反应4.0h~4.5h,反应完成后得到的反应液冷却至室温使析出固体,然后抽滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥,得到5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物(无取代和单取代的合成路线见式9,双取代的见式10);其中,亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物与1H-吲哚-3-甲醛的摩尔比为1:(1~1.2)。
第二种合成方法为三组分反应(MCR)“一锅煮”方法同时环合并引入环外5-双键;其具体方法为:
将硫脲类化合物、氯乙酸以及1H-吲哚-3-甲醛以及冰乙酸混合后加入无水乙酸钠,然后加热回流反应,反应过程中采用TLC监测反应完全,当TLC监测反应完全时停止反应,将得到的反应液进行后处理,得到5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物(无取代和单取代反应路线见式11,双取代反应路线见,12);其中,硫脲类化合物、氯乙酸、1H-吲哚-3-甲醛以及无水乙酸钠的摩尔比为1:(1~1.2):(1~1.5):后处理方法为:若反应完后的反应液或冷却至室温的反应液中有沉淀析出,后处理的方法为:将反应液抽滤,滤饼用乙醇洗涤完成处理;若反应完后的反应液或冷却至室温的反应液中无沉淀析出,反应液中无沉淀析出,后处理的方法为:将反应液用乙酸乙酯萃取后收集有机相并浓缩,然后加入乙酸乙酯析出固体完成处理。TLC监测反应时所采用的展开剂是体积比为(1:1)~(1:3)的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
(一)下面给出本发明合成目标化合物无取代的5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮以及单取代的2-5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的制备方法实施例。实施例1~11中未一一列举的N-单取代硫脲及2-单取代亚胺基1,3-噻唑烷-4-酮衍生物的合成均可通过改变相应的取代基来实现。
表1中给出了原料是指硫脲或N-单取代硫脲时所得到无取代5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮以及单取代的2-5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的结构及化学命名。
表1原料是指硫脲或N-单取代硫脲时所得到的无取代5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮以及单取代的2-5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的结构及化学命名
实施例1:
1)2-亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成:
在一干净的50mL单口瓶中,加入0.05mol硫脲、25.0mL质量浓度为95%乙醇,回流搅拌约20min,使硫脲全部溶解,在10min内滴加完0.05mol氯乙酸乙酯,然后搅拌回流反应3h,得到的反应液中出现大量白色细小结晶,将反应液冷至室温,然后抽滤、并用少量乙醇洗涤、最后干燥,得白色固体2-亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮(7.40g),收率92.1%,m.p.222-224℃。
2)2-亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A1)的合成:
称取1.00mmol2-亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮,1.00mmol1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入8.0mL无水乙醇,搅拌下,加入0.2mL无水哌啶,加热回流反应4.0h,停止加热,待所得反应液冷至室温,有大量黄色物质析出,抽滤,所得滤饼用少量乙醇洗涤,干燥得固体2-亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A1)(0.26g),m.p.280-282℃,粗产率93.5%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.86(s,br,1H,indole-NH),9.15(s,1H,indole-2-H),8.93(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.82(s,2H,br,-NH2-),7.60(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.47(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.23-7.13(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H);EI MS m/z(%):243.0([M]+,50),265.6(5),178.1(100),129.2(30),102.1(15).
实施例2:
1)2-苯基亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成:
在一干净的50mL单口瓶中,加入2.0mmol N-苯基硫脲,8.0mL质量浓度为95%的乙醇,搅拌下加入2.63mmol无水乙酸钠,2.60mmol氯乙酸乙酯,逐渐升温回流反应6.0h,停止加热,所得反应液中出现大量白色细小结晶,将反应液冷却至室温进一步析出固体,抽滤,所得滤饼用少量乙醇洗涤,干燥得浅黄色固体2-苯基亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(0.36g),m.p.176-178℃,产率82.0%。
2)2-苯基亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A2)的合成
称1.90mmol2-苯基亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮,1.90mmol 1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入14.0mL无水乙醇,搅拌下,加入0.40mL无水哌啶,加热回流反应4.0h,停止加热,将得到的反应液冷至室温,有大量黄色物质析出,抽滤,滤饼用少量乙醇洗涤,干燥得固体2-苯基亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A2)(0.38g),m.p.>300℃,粗产率71.7%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.98(s,br,1H,indole-NH),11.88(s,br,1H,-NH-),7.90(s,1H,indole-2-H),7.84(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.56(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.49(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.17-7.24(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),7.42(t,2H,J=8.0Hz,Ar-3,5-H),7.13(d,2H,Ar-2,6-H);EI MS m/z(%):319.1([M]+,50),265.6(5),178.1(100),129.2(30).
实施例3:
1)2-(对甲苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成:
在一干净的50mL单口瓶中,加入3.0mmol N-(4-甲苯基)硫脲,12.0mL质量浓度为95%乙醇,搅拌下加入3.94mmol无水乙酸钠,3.9mmol氯乙酸乙酯,逐渐升温回流反应6.0h,停止加热,得到的反应液冷却至室温,析出固体,抽滤,所得滤饼用乙醇洗涤后乙酸乙酯重结晶,最后干燥后得米黄色颗粒状物(0.36g),产率71.7%,m.p.185-187℃。
2)2-(对甲苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A3)的合成:
称取1.80mmol2-(对甲苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮、1.80mmol1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入13.0mL无水乙醇,搅拌下加入0.30mL无水哌啶,加热回流反应7.0h,停止加热,待所得反应液冷至室温,有大量黄色物质析出,抽滤,所得滤饼用少量乙醇洗涤,干燥得固体2-(对甲苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A3)(0.38g),m.p.>300℃,粗产率73.4%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.00(s,br,1H,indole-NH),11.90(s,1H,br,-NH-),7.90(s,1H,J=8.0Hz,indole-2-H),7.69(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.52(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.49(d,J=8.0Hz,indole-4-H),7.15-7.21(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),7.23(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H),6.97(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),2.32(s,3H,Ar-CH3);EI MS m/z(%):333.0([M]+,75),178.1(100),129.1(30).
实施例4:
1)2-(对溴苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成:
在一干净的50mL单口瓶中,加入4.0mmol N-(4-溴苯基)硫脲,15.0mL质量浓度为95%的乙醇,搅拌下加入5.20mmol无水乙酸钠,5.3mmol氯乙酸乙酯,逐渐升温78℃回流反应2.0h,停止加热,得到的反应液中析出大量固体,冷却至室温,析出白色固体,抽滤,所得滤饼用乙醇洗涤后乙酸乙酯重结晶,最后干燥后得产物(1.10g),粗产率100.0%,m.p.228-230℃。
2)2-(对溴苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A4)的合成:
称取2.00mmol2-(对溴苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮,2.00mmol化合物1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入15.0mL无水乙醇,搅拌下加入0.40mL无水哌啶,加热回流反应3.0h,停止加热,待所得反应液冷至室温,有大量黄色物质析出,抽滤,滤饼用少量乙醇洗涤,干燥得固体2-(对溴苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A4)(0.58g),m.p.>300℃,粗产率80.7%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.10(s,br,1H,indole-NH),11.99(s,1H,br,-NH-),7.92(s,1H,indole-2-H),7.58-7.85(m,4H,Ar-H),7.49(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.03(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.47(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.22-7.19(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H);EI MS m/z(%):398.9([M]+,30),178.1(100),129.2(30).
实施例5:
1)2-(对氟苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成:
在一干净的50mL单口瓶中,加入4.0mmol N-(4-氟苯基)硫脲,15.0mL质量浓度为95%的乙醇,搅拌下加入5.20mmol无水乙酸钠,5.3mmol氯乙酸乙酯,逐渐升温78℃,回流反应2.0h,停止加热,所得的反应液中析出固体,将反应液冷却至室温,析出白色固体,抽滤,得产物2-(对氟苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮(0.79g),m.p.230-232℃,粗产率100.0%。
2)2-(对氟苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A5)的合成:
称取2.00mmol2-(对氟苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮,2.00mmol1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入15.0mL无水乙醇,搅拌下加入0.40mL无水哌啶,加热回流反应3.0h,停止加热,待所得反应液冷至室温,有大量黄色物质析出,抽滤,所得滤饼少量乙醇洗涤,干燥得固体2-(对氟苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A5)(0.38g),m.p.>300℃,粗产率62.4%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.09(s,br,1H,indole-NH),11.96(s,1H,br,-NH-),7.91(s,1H,indole-2-H),7.84(d,2H,Ar-H),7.58(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.49(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.23(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.27-7.19(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),7.12(d,2H,Ar-H);EI MS m/z(%):333.1([M]+,50),202.0(20),178.1(100),129.2(30).
实施例6:
1)2-(对磺酰胺基苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成:
在一干净的50mL单口瓶中,加入4.0mmol N-(4-磺酰胺苯基)硫脲,15.0mL质量浓度为95%的乙醇,搅拌下加入5.2mmol无水乙酸钠,5.3mmol氯乙酸乙酯,逐渐升温78℃,回流反应2.0h,停止加热,所得反应液中析出固体,冷却至室温,析出白色固体,抽滤,所得滤饼用乙醇洗涤后乙酸乙酯重结晶、干燥得产物2-(对磺酰胺基苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮(1.01g),粗产率100.0%,m.p.281-282℃。
2)2-(对磺酰胺基苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A6)的合成:
称取2.00mmol2-(对磺酰胺基苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮,2.00mmol1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入15.0mL无水乙醇,搅拌下加入0.40mL无水哌啶,加热回流反应2.0h,停止加热,待所得反应液冷至室温,有大量黄色物质析出,抽滤,所得滤饼少量乙醇洗涤,干燥得固体2-(对磺酰胺基苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A6)(0.65g),m.p.>300℃,粗产率89.7%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.22(s,br,1H,indole-NH),12.01(br,1H,-SO2NH2),11.93(s,1H,br,-NH-),7.95(s,1H,indole-2-H),7.87(d,2H,Ar-3,5-H),7.85(d,1H,-SO2NH2),7.62(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.49(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.23-7.19(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),7.17(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H);EI MS m/z(%):397.9([M]+,40),178.1(100),129.2(25).
实施例7:
1)2-(3,4-二氯苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成:
在一干净的50mL单口瓶中,加入4.0mmol N-(3,4-二氯苯基)硫脲,15.0mL质量浓度为95%的乙醇,搅拌下加入5.2mmol无水乙酸钠,5.3mmol氯乙酸乙酯,逐渐升温78℃,回流反应2.0h,停止加热,所得反应液中析出固体,将反应液冷却至室温,析出白色固体,抽滤,滤饼用乙醇洗涤后经乙酸乙酯重结晶,干燥得产物2-(3,4-二氯苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮(1.11g),m.p.267-268℃,粗产率100.0%。
2)2-(3,4-二氯苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A7)的合成:
称取2.00mmol 2-(3,4-二氯苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮,2.00mmol 1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入15.0mL无水乙醇,搅拌下加入无水0.40mL哌啶,加热回流反应2.0h,停止加热,待得到的反应液冷至室温,有大量黄色物质析出,抽滤,所得滤饼用少量乙醇洗涤,干燥称重得到2-(3,4-二氯苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A7)(0.51g),m.p.>300℃,粗产率72.4%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.18(s,br,1H,indole-NH),11.95(s,1H,br,-NH-),7.93(s,1H,indole-2-H),7.85(d,J=8.0Hz,indole-4-H),7.64(m,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.48(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.33(s,1H,Ar-2-H),7.15-7.24(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H).7.07(s,1H,thiazolidine-5-=CH-);EI MS m/z(%):386.9([M]+,30),202.0(15),178.1(100),129.2(25).
实施例8:
1)2-(对甲氧基苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成:
在一干净的50mL单口瓶中,加入4.0mmol N-(4-甲氧苯基)硫脲,15.0mL质量浓度为95%的乙醇,搅拌下加入5.2mmol无水乙酸钠,5.3mmol氯乙酸乙酯,逐渐升温78℃,回流反应3.0h,停止加热,所得的反应液析出固体,将反应液冷却至室温,析出白色固体,抽滤,滤饼用乙醇洗涤后用体积比为2:3的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶,最后干燥得产物2-(对甲氧基苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮(0.70g),粗产率87.9%,m.p.184-186℃。
2)2-(对甲氧基苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A8)的合成:
称取2.00mmol2-(对甲氧基苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮,2.00mmol1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入15.0mL无水乙醇,搅拌下加入无水0.40mL哌啶,加热回流反应3.0h,停止加热,待所得反应液冷至室温,有少量黄色物质析出,抽滤,所得滤饼少量乙醇洗涤,滤液浓缩后加入乙酸乙酯,析出固体,过滤,合并总产物2-(对甲氧基苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A8)(0.40g),m.p.248-250℃,粗产率57.7%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.01(s,br,1H,indole-NH),11.92(s,1H,br,-NH-),7.89(s,1H,J=8.0Hz,indole-2-H),7.84(d,J=8.0Hz,indole-4-H),7.72(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.52(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.24-7.15(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),7.04(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),6.99(d,2H,J=4.0Hz,Ar-H);EI MS m/z(%):349.0([M]+,90),202.0(40),178.1(100),129.2(25).
实施例9:
1)2-(间三氟甲基苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成:
在一干净的50mL单口瓶中,加入4.0mmol N-(间三氟甲基苯基)硫脲,15.0mL质量浓度为95%乙醇,搅拌下加入5.2mmol无水乙酸钠,5.3mmol氯乙酸乙酯,逐渐升温78℃,回流反应5.0h,停止加热,所得反应液中析出固体,将反应液冷却至室温,析出少量白色固体2-(间三氟甲基苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮(0.14g),滤液加水,析出米黄色固体,抽滤,得产物2-(间三氟甲基苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮(0.83g),m.p.174-175℃,粗产率79.4%。
2)2-(间三氟甲基苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A9)的合成:
称取1.5mmol 2-(间三氟甲基苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮,化合物1.50mmol1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入12.0mL无水乙醇,搅拌下加入0.40mL无水哌啶,加热回流反应6.0h,停止加热,待所得反应液冷至室温,有大量黄色物质析出,抽滤,所得滤用少量乙醇洗涤,干燥得固体2-(间三氟甲基苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A9)(0.33g),m.p.147-149℃,粗产率37.2%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.02(s,br,1H,indole-NH),11.91(s,1H,br,-NH-),7.94(s,1H,indole-2-H),7.85(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.73-7.54(m,3H,J=8.0Hz,Ar-H),7.49(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.37(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.23-7.17(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H);EIMS m/z(%):387.0([M]+,55),173.1(100),129.2(25).
实施例10:
1)2-烯丙基亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成,该2-烯丙基亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成采用了以下两种方法:
方法一:使用氯乙酸乙酯
在一干净的50mL单口瓶中,加入8.0mmol N-烯丙基取代硫脲,15.0mL质量浓度为95%乙醇,搅拌下加入11.2mmol无水乙酸钠,10.6mmol氯乙酸乙酯,逐渐升温78℃,回流反应2.0h,停止加热,得到的反应液析出固体,冷却至室温,析出白色固体,过滤,滤饼用乙醇洗涤后干燥,滤液浓缩,得少量黄色油状物,加乙酸乙酯得白色固体,TLC监测与上述物质相同,抽滤,合并第一次抽滤后的滤饼得产物2-烯丙基亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮(0.80g),m.p.102-104℃,粗产率88.5%。
方法二:使用氯乙酸
在一干净的50mL单口瓶中,加入8.0mmol N-烯丙基硫脲,10.0mL水,搅拌下加入15.0mmol无水乙酸钠,10.0mmol氯乙酸,逐渐升温95℃,回流反应2.0h,停止加热,得到的反应液中析出固体,将反应液冷却至室温,无白色固体析出,用乙酸乙酯萃取,浓缩,得少量黄色油状物,加乙酸乙酯放置,得白色固体2-烯丙基亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮,TLC监测与对照物相同,抽滤,得产物(0.52g),m.p.102-104℃,产率33.1%。
2)2-烯丙基亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A10)的合成
称取2.00mmol 2-烯丙基亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮,2.00mmol 1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入15.0mL无水乙醇,搅拌下加入0.40mL无水哌啶,加热回流反应7.0h,停止加热,待反应液冷至室温,有大量黄色物质析出,抽滤,滤饼用少量乙醇洗涤,干燥得固体2-烯丙基亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A10)(0.40g),m.p.247-249℃,粗产率71.3%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.90(s,br,1H,indole-NH),9.63(s,1H,br,-NH-),7.86(s,1H,J=8.0Hz,indole-2-H),7.83(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.61(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.15-7.25(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),7.49(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),5.26(d,1H,-CH2CH=CH2-trans),5.20(d,1H,-CH2CH=CH2-cis),5.89-5.99(m,1H,J=5.2,-CH2CH=CH2),4.15(d,2H,J=5.2,-CH2CH=CH2);EI MS m/z(%):283.0([M]+,50),178.1(100),129.2(30).
实施例11:
1)2-(2-甲基-3-氯苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮的合成:
在一干净的50mL单口瓶中,加入4.0mmol N-(2-甲基-3-氯苯基)硫脲,15.0mL质量浓度为95%的乙醇,搅拌下加入5.2mmol无水乙酸钠,5.3mmol氯乙酸乙酯,逐渐升温78℃,回流反应3h,停止加热,所得反应液中析出固体,将反应液冷却至室温,析出白色固体,抽滤,所得滤饼用乙醇洗涤后经乙酸乙酯重结晶、干燥得产物2-(2-甲基-3-氯苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮(0.44g),m.p.163-165℃,粗产率55.0%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.29(s,br,1H,NH),7.72-7.59(m,4H,Ar-H),3.99(s,2H,thiazolidine-5-CH2),2.15(s,3H,Ar-CH3).
2)2-(2-甲基-3-氯苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A11)的合成
称取2.00mmol2-(2-甲基-3-氯苯基)亚胺基-1,3-噻唑烷-4-酮,2.00mmol1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入15.0mL无水乙醇,搅拌下,加入0.40mL无水哌啶,加热回流反应2.5h,停止加热,待所得反应液冷至室温,有大量黄色物质析出,抽滤,所得滤饼用少量乙醇洗涤,干燥得固体2-(2-甲基-3-氯苯基)亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A11)(0.31g),m.p.156-157℃,粗产率42.2%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.21(s,br,1H,indole-NH),11.90(s,1H,br,-NH-),7.92(s,1H,indole-2-H),7.84(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.49(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.57(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.25(d,2H,J=6.0Hz,Ar-H),7.22-7.14(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),6.97(d,1H,J=6.0Hz,Ar-H),2.22(s,3H,Ar-CH3);EI MS m/z(%):366.9([M]+,40),173.1(100),129.2(25).
(二)2,3-二取代亚胺基-5-吲哚基-1,3-噻唑烷-4-酮衍生物的合成,本法所用的中间体2,3-二取代-1,3-噻唑烷-4-酮衍生物的合成方法具体参见CN 102617563.A以及CN102617564,且中间体2,3-二取代-1,3-噻唑烷-4-酮衍生物采用的原料为N.N’-双取代硫脲。实施例12~23中未一一列举的N.N’-二取代硫脲及2,3-二取代亚胺基1,3-噻唑烷-4-酮衍生物的合成均可通过改变相应的取代基来实现。
表2中给出了原料为N.N-双取代硫脲时所得到双取代5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的结构及化学命名。
表2原料为N.N-双取代硫脲时所得到双取代5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的结构及化学命名
实施例12:2-(乙基亚胺基)-3-乙基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A12)的合成:
方法一:两步反应的合成通法:先形成噻唑杂环后引入环外5-双键
称取2.00mmol 3-乙基-2-(乙基亚胺基)-1,3-噻唑烷-4-酮,2.00mmol 1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入15.0mL无水乙醇,搅拌下加入0.4mL无水哌啶,加热至回流反应4.0h,停止反应,所得反应液冷却至室温,过滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥得黄色产物2-(乙基亚胺基)-3-乙基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A12)(0.79g),m.p.227-229℃,粗产率100.0%。
方法二:三组分反应(MCR)“一锅煮”方法同时环合并引入环外5-双键
称取2.00mmol氯乙酸,2.00mmol 1H-吲哚-3-甲醛,2.00mmol N,N’-双取代乙基硫脲置于一干净50mL烧瓶中,加入25.0mL冰乙酸,搅拌下加入4.00mmol无水乙酸钠,加热至回流反应10.0h,TLC监测反应完全,停止反应,所得反应液冷却析出黄色固体,过滤后将滤饼用乙酸乙酯重结晶,得黄色固体2-(乙基亚胺基)-3-乙基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A12)(0.25g),反应路线参见式13,m.p.227-229℃,粗产率41.5%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.02(s,br,1H,indole-NH),7.96(s,1H,indole-2-H),7.86(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.76(s,1H,J=8.0Hz,thiazolidine-5-=CH-),7.51(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.19-7.25(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),3.42(q,2H,2-N-CH2CH3),3.80(q,2H,3-N-CH2CH3),1.25(t,3H,3-N-CH2CH3),1.17(t,3H,2-N-CH2CH3);EI MS m/z(%):229.1([M]+,50),178.1(100),129.2(20).
实施例13:2-(羟亚胺基)-3-异丙基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A13)的合成:
称取1.00mmol 2-(异丙基亚胺基)-3-异丙基-1,3-噻唑烷-4-酮,1.00mmol1H-吲哚-3-甲醛,0.20mL无水哌啶以及8mL无水乙醇置于一干净50mL烧瓶中,操作同化合物A12的合成,得到2-(羟亚胺基)-3-异丙基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A13)(0.03g),m.p.200-201℃,粗产率8.5%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.31(s,br,1H,indole-NH),8.00(s,1H,indole-2-H),7.91(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.85(s,1H,J=8.0Hz,thiazolidine-5-=CH-),7.51(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.28-7.19(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),5.50(m,1H,2-NCH(CH3)2),1.49(m,6H,2-NCH(CH3)2);EI MS m/z(%):302.1([M]+,50),178.1(100),129.1(20).本实施例再采用文献报道的方法制取2,3-二异丙基亚胺基噻唑烷-4-酮时,经结构鉴定,2位氮原子上的异丙基不稳定,加热反应过程中脱去被羟基取代,只留有3位的单取代烷基,目标化合物经NMR氢谱、碳谱和质谱鉴定,也证实了此结构的正确性,因此,以N,N’-二异丙基硫脲为原料制取的中间体为2-(异丙基亚胺基)-3-异丙基-1,3-噻唑烷-4-酮。
实施例14:2-(正丁基亚胺基)-3-正丁基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A14)的合成:
称取2.00mmol2-(正丁基亚胺基)-3-正丁基-1,3-噻唑烷-4-酮,2.00mmol1H-吲哚-3-甲醛置于一干净50mL烧瓶中,加入15.0mL无水乙醇,搅拌下加入0.4mL无水哌啶,加热回流反应7.0h,停止加热,待得到的反应液冷至室温,有大量黄色物质析出,抽滤,滤饼用少量乙醇洗涤,得黄色粉末2-(正丁基亚胺基)-3-正丁基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A14)(0.20g),m.p.166-168℃,粗产率35.0%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.11(s,br,1H,indole-NH),8.18(s,0.5×1H,indole-2-H),7.93(s,0.5×1H,indole-2-H),7.90(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.83(s,0.5×1H,J=8.0Hz,thiazolidine-5-=CH-),7.77(s,0.5×1H,J=8.0Hz,thiazolidine-5-=CH-),7.51(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.16-7.28(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),3.77(t,1H,2-N-CH2CH2CH2CH3),3.66(t,1H,2-N-CH2CH2CH2CH3),3.39(t,2H,3-N-CH2CH2CH2CH3),1.65-1.54(m,4H,N-CH2CH2CH2CH3),1.44-1.23(m,4H,N-CH2CH2CH2CH3),0.95-0.88(m,6H,N-CH2CH2CH2CH3);EI MS m/z(%):355.1([M]+,30),178.1(100),129.1(20).而在制取含有乙基或正丁基的二取代目标化合物时,虽然正丁基虽然没有脱去,但由于正丁基长链的影响,解析氢谱,发现噻唑烷酮2位氮双键出现顺反异构,表现在该位置邻位的亚甲基出现等比例的两组三重峰,吲哚2位和5位的双键也受此影响,分别出现等比例的两组单峰,更验证了该化合物结构中存在着顺反异构现象。这种特殊的转化反应在前人文献中也未见报道,也属于本专利申请保护的范畴。因为,后来的生物活性测试初步筛选结果显示,由此特殊转化反应所得的具有羟肟基团特定结构的化合物的活性要比不具有羟肟基团的其他目标化合物的抑酶活性好。
实施例15:2-(邻氟苯基亚胺基)-3-邻氟苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A15)的合成:
称取1.00mmol 3-邻氟苯基-2-(邻氟苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮(0.30g,),1.50mmol1H-吲哚-3-甲醛,0.2mL无水哌啶及8.0mL无水乙醇置于一干净50mL烧瓶中加热至回流反应3.0h,停止加热,待得到的反应液冷至室温,底部有大量黄色物质析出,抽滤,少量乙醇洗涤滤饼,得黄色粉末2-(邻氟苯基亚胺基)-3-邻氟苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A15)(0.35g),m.p.>300℃,粗产率86.4%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.05(s,br,1H,indole-NH),8.15(s,1H,indole-2-H),7.90(d,1H,J=8.0Hz,3-N-3-Ar-H),7.73(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.69(t,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.59(m,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.50(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.42(t,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.26-7.33(m,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.19-7.23(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),7.17(d,1H,Ar-H),7.12(m,1H,Ar-H);EI MS m/z(%):430.9([M]+,40),178.1(100),129.2(20).
实施例16:2-(间氟苯基亚胺基)-3-间氟苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A16)的合成:
称取1.00mmol 2-(间氟苯基)-3-间氟苯基-1,3-噻唑烷-4-酮,1.00mmol1H-吲哚-3-甲醛,0.2mL无水哌啶以及8.0mL无水乙醇置于一干净50mL烧瓶中,操作同化合物A15的合成,得黄色粉末2-(间氟苯基亚胺基)-3-间氟苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A16)(0.38g),m.p.265-267℃,粗产率87.9%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.00(s,br,1H,indole-NH),8.11(s,1H,indole-2-H),7.89(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.72(s,1H,3-N-2-Ar-H),7.61(d,1H,thiazolidine-5-=CH-),6.88(d,2H,Ar-H),7.60(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.51-7.55(m,1H,2-N-5-Ar-H),7.52(m,2H,Ar-H),7.44(d,2H,Ar-H),7.18-7.23(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H);EI MS m/z(%):431.0([M]+,40),178.1(100),129.2(20).
实施例17:2-(对氟苯基亚胺基)-3-对氟苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A17)的合成
称取2.00mmol 2-(对氟苯基)-3-对氟苯基-1,3-噻唑烷-4-酮,2.00mmol1H-吲哚-3-甲醛,0.4mL无水哌啶以及15.0mL无水乙醇置于一干净50mL烧瓶中,操作同化合物A15的合成,得黄色粉末2-(对氟苯基亚胺基)-3-对氟苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A17)(0.76g),m.p.247-249℃,粗产率88.6%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.98(s,br,1H,indole-NH),8.08(s,1H,indole-2-H),7.88(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.69(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.50(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.40(t,2H,J=4.0Hz,3-N-3,5-Ar-H),7.24(m,2H,J=4.0Hz,2-N-3,5-Ar-H),7.16-7.22(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),7.04(q,2H,J=4.0Hz,2-N-2,6-Ar-H),7.62(d,2H,J=4.0Hz,3-N-2,6-Ar-H);EIMS m/z(%):431.0([M]+,40),178.1(100),129.2(20).
实施例18:2-(苯基亚胺基)-3-苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A18)的合成:
方法一:两步反应的合成通法
称取1.20mmol 2-苯基亚胺基-3-苯基-1,3-噻唑烷-4-酮、1.20mmol 1H-吲哚-3-甲醛,0.20mL无水哌啶以及7.0mL无水乙醇置于一干净50mL烧瓶中,操作同化合物A15的合成,得黄色粉末2-(苯基亚胺基)-3-苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A18)(0.48g),m.p.>300℃,粗产率100.0%。
方法二:“一锅煮”三组分反应(3CR)
称取4.00mmol氯乙酸、4.00mmol 1H-吲哚-3-甲醛,4.00mmol N,N’-二苯基硫脲置于一干净100mL烧瓶中,加入50.0mL冰乙酸,搅拌下加入16.0mmol无水乙酸钠,加热至回流反应13.0h,TLC监测反应完全,停止反应,得到的反应液冷却至析出黄色粘稠固体,滤液浓缩固体用乙酸乙酯重结晶,合并两次产物2-(苯基亚胺基)-3-苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A18)(0.77g),m.p.>300℃,粗产率49.1%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.97(s,br,1H,indole-NH),8.08(s,1H,indole-2-H),7.89(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.65(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.56(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.54(m,3H,J=4.0Hz,Ar-H),7.49(d,2H,J=4.0Hz,Ar-H),7.38-7.43(m,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.24(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.16-7.22(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),7.01(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H);EI MS m/z(%):395.1([M]+,40),178.1(100),129.2(40).
实施例19:2-(对甲氧苯基亚胺基)-3-对甲氧苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A19)的合成:
称取化合物2-(对甲氧苯基)亚胺基-3-对甲氧苯基-1,3-噻唑烷-4-酮(0.68g,2.00mmol)、化合物1H-吲哚-3-甲醛(0.29g,2.00mmol),无水乙醇(15.0mL)以及无水哌啶(0.40mL)置于一干净50mL烧瓶中,操作同化合物A15的合成,得黄色粉末状固体(0.94g),m.p.252-253℃,粗产率100.0%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.95(s,br,1H,indole-NH),8.04(s,1H,indole-2-H),7.87(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.65(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.50(d,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.43(d,2H,J=2.0Hz,2-N-2,6-Ar-H),6.95(s,4H,3-N-Ar-H),7.18-7.24(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),7.08(d,2H,J=2.0Hz,2-N-3,5-Ar-H),3.77(s,3H,2-N-Ar-OCH3),3.83(s,3H,3-N-Ar-OCH3).EI MS m/z(%):455.0([M]+,40),178.1(100),254.1(35),129.2(15).
实施例20:2-(对甲苯基亚胺基)-3-对甲苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A20)的合成
方法一:两步反应的合成通法
称取0.20mmol 2-(对甲苯基亚胺基)-3-对甲苯基-1,3-噻唑烷-4-酮,0.20mmol1H-吲哚-3-甲醛,5.0mL无水乙醇以及0.04mL无水哌啶置于一干净50mL烧瓶中,操作同化合物A15的合成,得黄色粉末状固体2-(对甲苯基亚胺基)-3-对甲苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A20)(0.09g),m.p.256-258℃,粗产率100.0%。
方法二:“一锅煮”三组分反应(3CR):
称取4.80mmol氯乙酸、4.00mmol 1H-吲哚-3-甲醛,4.00mmol N,N’-二苯基硫脲置于一干净100mL烧瓶中,加入50.0mL冰乙酸,搅拌下加入12.0mmol无水乙酸钠,加热至回流反应13.0h,TLC监测反应完全,停止反应,得黄色粉末状固体2-(对甲苯基亚胺基)-3-对甲苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A20)。
实施例21:2-(2-甲基-3-氯苯亚胺基)-3-(2-甲基-3-氯苯基)-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A21)的合成
称取0.76mmol 3-(2-甲基-3-氯苯基)-2-(2-甲基-3-氯苯亚胺基)-3-(2-甲基-3-氯苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮,0.76mmol 1H-吲哚-3-甲醛,5.0mL无水乙醇及0.04mL无水哌啶置于一干净50mL烧瓶中,操作同化合物A15的合成,得黄色粉末状固体2-(2-甲基-3-氯苯亚胺基)-3-(2-甲基-3-氯苯基)-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A21)(0.314g),m.p.>300℃,粗产率84.2%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.01(s,br,1H,indole-NH),8.13(s,1H,indole-2-H),7.90(d,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.73(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.63(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.56(d,2H,Ar-H),7.50(d,1H,indole-7-H),7.44(t,1H,Ar-H),7.20(m,2H,J=8.0Hz,indole-5,6-H),7.25(q,3H,Ar-H),6.95(t,1H,Ar-H),2.10(s,3H,2-N-Ar-CH3),2.78(s,3H,3-N-Ar-CH3).EI MS m/z(%):491.0([M]+,40),291.0(10),173.1(100),146.1(10),129.2(35),102.1(10).
实施例21:2-(间三氟苯基亚胺基)-3-间三氟苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基噻唑烷-4-酮(A21)的合成
称取0.03mmol 2-(间三氟苯基亚胺基)-3-间三氟苯基-1,3-噻唑烷-4-酮,0.03mmol 1H-吲哚-3-甲醛,5.0mL无水乙醇以及0.04mL无水哌啶置于一干净50mL烧瓶中,操作同化合物A15的合成,得黄色粉末状固体2-(间三氟苯基亚胺基)-3-间三氟苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基噻唑烷-4-酮(A22)(0.01g),m.p.274-275℃,粗产率100.0%。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:12.01(s,br,1H,indole-NH),8.13(s,1H,indole-2-H),8.08(s,1H,3-N-2-Ar-H),7.88(t,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.82(t,1H,J=8.0Hz,indole-4-H),7.72(s,1H,thiazolidine-5-=CH-),7.65(t,1H,J=8.0Hz,indole-7-H),7.97(d,1H,J=8.0Hz,2-N-4-Ar-H),7.55(q,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.39(t,2H,Ar-H),7.17-7.27(m,2H,indole-5,6-H);EI MS m/z(%):531.0([M]+,45),265.6(5),173.1(100),146.1(5),129.2(20),102.1(5).
实施例23:将实施例22中的0.03mmol 1H-吲哚-3-甲醛替换为0.036mol 1H-吲哚-3-甲醛,其他条件相同,制备2-(间三氟苯基亚胺基)-3-间三氟苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基噻唑烷-4-酮(A22)。
实施例24:将实施例21中的0.76mmol 1H-吲哚-3-甲醛替换为0.836mmol 1H-吲哚-3-甲醛,,其他条件相同,制备制备黄色粉末状固体2-(2-甲基-3-氯苯亚胺基)-3-(2-甲基-3-氯苯基)-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A21)
实施例25:将实施例20中的4.80mmol氯乙酸替换为4.4mmol的氯乙酸,12.0mmol无水乙酸钠替换为14mmol无水乙酸钠,其他条件相同,制备黄色粉末状固体2-(对甲苯基亚胺基)-3-对甲苯基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮(A20)。
实施例27:
将实施例2步骤1)中的2.60mmol氯乙酸乙酯替换为2.0mmol的氯乙酸乙酯,回流反应6h替换为回流反应1h,其他条件相同(包括步骤2))制备浅黄色固体2-苯基亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮。
实施例28:将实施例2步骤1)中的2.60mmol氯乙酸乙酯替换为3.0mmol的氯乙酸乙酯,回流反应6h替换为回流反应10h,其他条件相同(包括步骤2))制备浅黄色固体2-苯基亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮。
实施例29:将实施例步骤1)中的方法2中15.0mmol无水乙酸钠替换为19,mmol无水乙酸钠,10.0mmol氯乙酸替换为12mmol,回流反应2.0h替换为回流反应4h,其他条件相同(包括步骤2)),制备2-烯丙基亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮。
实施例30:将实施例步骤1)中的方法2中15.0mmol无水乙酸钠替换为17,mmol无水乙酸钠,10.0mmol氯乙酸替换为15mmol,回流反应2.0h替换为回流反应3h,其他条件相同(包括步骤2)),制备2-烯丙基亚胺基-5-(1H-吲哚-3-基)亚甲基-1,3-噻唑烷-4-酮。
(三)目标化合物5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物对PTP1B抑制活性的筛选实验
对目标化合物的活性测试初筛结果显示:部分化合物对PTP1B具有一定的抑制活性,其中一些化合物在对PTP1B的抑制活性筛选实验中显示出较好的生物活性,如16个化合物有中等偏上程度的抑制率,从酶抑制率评价其中活性较好的化合物分别为:化合物A13、化合物A3、化合物A4和化合物A10对PTP1B的抑制率均大于90%,具体分别为98.69%,93.81%,91.46%和95.68%。在上述研究基础上,对其中一些抑制活性较好的化合物进一步在更低浓度条件下测试其抑制率并计算其IC50,结果表明:化合物A15、化合物A19、化合物A20、化合物A21、化合物A3和化合物A4对PTP1B的IC50分别为25.9,8.25,3.26,3.41,11.2和7.26(μM)。具体操作步骤在实施例31中描述。
实施例31:目标化合物对PTP1B的抑制活性筛选实验
在大肠杆菌中表达并纯化的GST融合蛋白,并提取纯化用于试验筛选的PTP1B,采用紫外底物pNPP,观察不同化合物对重组酶的活性抑制,初步评价化合物的活性。PTP1B水解底物pNPP的磷酯得到的产物在405nm处有很强的光吸收。因此可直接监测405nm处光吸收变化以观察酶的活性变化以及化合物对PTP1B的抑制活性。
首先计算PTP1B酶在给药后的初速度期内单位时间光吸收强度的增量(单位:mO.D./min),以此代表酶的初速度(vSample),同时用溶解药品的溶剂(如DMSO)作为空白对照组,然后依据下文中给出的公式计算样品对酶活性的抑制率(%Inhibition),在实验中,初步筛选时选择的纯化合物的浓度为20μg/mL(粗提物为100μg/mL),并设置3个复孔,以便平行重复操作测定,求取多次测量的平均值,下式为酶抑制率(%Inhibition)的计算公式:
其中vSample表示加药组的初速度,vDMSO表示DMSO组(即不加药组)的初速度。
所有目标化合物对PTP1B酶的抑制活性数据总结在表3中。
表3目标化合物对PTP1B酶的抑制活性数据
*化合物在低浓度条件下对PTP1B的抑制率比在高浓度条件下对PTP1B的抑制率高。
**化合物的化学结构已有文献报道,未测其活性。
在活性初步评价的基础上,继续在较低浓度水平(5μg/mL)下进一步测试化合物对PTP1B的抑制活性,并对活性较好的化合物进行半数有效浓度的评价,研究表明:有6个化合物对PTP1B的半数有效浓度达到μM水平,其活性顺序为:化合物A20>化合物A21>化合物A4>化合物A3>化合物A19>化合物A15。
目标化合物对CDC25B的抑制率数据实验处理方法同PTP1B的抑制率数据处理方法,初筛浓度为20.0μg/mL。筛选的14个化合物中,10个化合物对CDC25B的抑制率大于50%,采用Graphpad Prism 4软件,测试活性剂量依赖关系,即IC50/EC50值,通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到,拟合所使用的模型为sigmoidaldose-response(varibleslope),对于大多数抑制剂筛选模型,将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下,每个样品在测试中均设置复孔(n≥2),在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。各化合物的具体实验结果如表4,其中,进行IC50测试的药物筛选浓度条件为5.0μg/mL,活性测试结果显示在表4中。
表4目标化合物对CDC25B的抑酶活性结果
*抑制率小于50%,未测其IC50。
如上表所示:当样品浓度为20.0μg/mL时,所有化合物对CDC25B均表现出一定程度的抑制活性。对11个抑制率在50%以上的化合物又进行了IC50的筛选,结果表明,在样品浓度为5.0μg/mL时,活性最好的化合物A20对CDC25B的IC50为1.4μM,化合物A2的IC50为2.4μM。
Claims (4)
1.一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物,其特征在于,其结构通式为:
其中,R1为烯丙基、正丁基、苯基、取代苯基中的一种,且R2为氢、烷基、羟基、苯基、取代苯基中的一种;或者,
R1为氢,且R2为烷基、羟基、苯基、取代苯基中的一种,且取代苯基不包括溴代苯基、三氟甲基苯基、氯代苯基;或者,
R1为乙基,且R2为氢、烷基、羟基、取代苯基中的一种,且取代苯基不包括甲基取代苯基;或者
R1为异丙基,且R2为氢、烷基、羟基、取代苯基中的一种;
所述的烷基为乙基、正丁基、烯丙基或异丙基;
所述的取代苯基为2~4位被单取代的苯基或2~4位被双取代的苯基;
所述的2~4位被单取代的苯基中的取代基为甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基或磺酰胺基;2~4位被双取代的苯基为2-甲基-3-氯苯基或3,4-二氯苯基;所述的卤素为氟、氯或溴。
2.权利要求1所述的5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将硫脲类化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解,回流反应1~10小时,反应完成后得到的反应液经后处理,即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物;其中,硫脲类化合物、氯乙酸乙酯的摩尔比为1:(1~1.5),硫脲类化合物为硫脲、N,N’-二取代硫脲或N-单取代硫脲;
或者将硫脲类化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解,然后加入无水乙酸钠,回流反应1~10小时,反应完成后得到的反应液经后处理,即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物;其中,硫脲类化合物、氯乙酸乙酯以及无水乙酸钠的摩尔比为1:(1~1.5):(1~1.5),硫脲类化合物为硫脲、N,N’-二取代硫脲或N-单取代硫脲;
或者将硫脲类化合物、水、无水乙酸钠以及氯乙酸混合后回流反应2.0h~4h,反应完成后得到的反应液经后处理,即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物;其中,硫脲类化合物、无水乙酸钠以及氯乙酸的摩尔比为1:(1.5~1.9):(1~1.5);硫脲类化合物为硫脲、N,N’-二取代硫脲或N-单取代硫脲;
2)5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成:
将亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物、1H-吲哚-3-甲醛、无水乙醇以无水哌啶混合均匀后加热回流反应2.0h~7h,反应完成后得到的反应液冷却至室温使析出固体,然后抽滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥,得到5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物;其中,亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物与1H-吲哚-3-甲醛的摩尔比为1:(1~1.2);
硫脲类化合物的结构式为:
亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物的结构式为:
其中,R1为烯丙基、正丁基、苯基、取代苯基中的一种,且R2为氢、烷基、羟基、苯基、取代苯基中的一种;或者,
R1为氢,且R2为烷基、羟基、苯基、取代苯基中的一种,且取代苯基不包括溴代苯基、三氟甲基苯基、氯代苯基;或者,
R1为乙基,且R2为氢、烷基、羟基、取代苯基中的一种,且取代苯基不包括甲基取代苯基;或者
R1为异丙基,且R2为氢、烷基、羟基、取代苯基中的一种;
所述的烷基为乙基、正丁基、烯丙基或异丙基;
所述的取代苯基为2~4位被单取代的苯基或2~4位被双取代的苯基;
所述的2~4位被单取代的苯基中的取代基为甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基或磺酰胺基;2~4位被双取代的苯基为2-甲基-3-氯苯基或3,4-二氯苯基;所述的卤素为氟、氯或溴。
3.根据权利要求2所述的5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法,其特征在于,所述的步骤1)中的后处理方法为:若反应完后的反应液或冷却至室温的反应液中有沉淀析出,后处理的方法为:将反应液抽滤,滤饼用乙醇洗涤完成处理;若反应完后的反应液或冷却至室温的反应液中无沉淀析出,后处理的方法为:将反应液用乙酸乙酯萃取后收集有机相并浓缩,然后加入乙酸乙酯析出固体完成处理。
4.权利要求1所述的5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物在制备抑制PTP1B酶和/或CDC25B酶活性的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410240292.6A CN104059060B (zh) | 2014-05-30 | 2014-05-30 | 一种5‑(1h‑吲哚‑3‑亚甲基)‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮类衍生物及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410240292.6A CN104059060B (zh) | 2014-05-30 | 2014-05-30 | 一种5‑(1h‑吲哚‑3‑亚甲基)‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮类衍生物及其合成方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104059060A CN104059060A (zh) | 2014-09-24 |
CN104059060B true CN104059060B (zh) | 2017-08-01 |
Family
ID=51547025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410240292.6A Expired - Fee Related CN104059060B (zh) | 2014-05-30 | 2014-05-30 | 一种5‑(1h‑吲哚‑3‑亚甲基)‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮类衍生物及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104059060B (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018030762A1 (ko) * | 2016-08-09 | 2018-02-15 | 세종대학교산학협력단 | Ampk 억제기능에 기반한 뇌졸중 치료용 약학적 조성물 |
CN108358838B (zh) * | 2018-04-26 | 2021-05-18 | 河南师范大学 | 具有生物活性的新型喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用 |
CN114929217A (zh) * | 2019-11-14 | 2022-08-19 | 锌医疗公司 | 基于ampk抑制功能和锌稳态控制功能用于治疗多发性硬化的药物组合物 |
CN114634503B (zh) * | 2022-02-26 | 2024-05-24 | 复旦大学 | 含吲哚生物碱杂环取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和用途 |
CN114634502B (zh) * | 2022-02-26 | 2024-05-24 | 复旦大学 | 3-芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼甲叉基-1h-吲哚类衍生物及其制备方法 |
CN114634501B (zh) * | 2022-02-27 | 2024-05-24 | 复旦大学 | 3,5-双芳基-噻唑烷酮-偶氮链-吲哚酮类衍生物及其制备方法和用途 |
CN114634504B (zh) * | 2022-02-27 | 2024-05-24 | 复旦大学 | 取代吲哚酮-偶氮链-3-取代-噻唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101268060A (zh) * | 2005-09-16 | 2008-09-17 | 托伦脱药品有限公司 | 噻唑啉酮和噁唑啉酮类化合物及其作为ptp1b抑制剂的应用 |
WO2012021707A2 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | The Regents Of The University Of California | Premature-termination-codons readthrough compounds |
WO2012080729A2 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-21 | Electrophoretics Limited | CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005082363A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Thiazolone compounds for treatment of cancer |
EP1906956A2 (en) * | 2005-07-21 | 2008-04-09 | Betagenon AB | Use of thiazole derivatives and analogues in disorders caused by free fatty acids |
CN1978445B (zh) * | 2005-12-02 | 2010-09-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种可用作人源腺苷单核苷酸激活蛋白激酶激活剂的化合物及其制备方法和应用 |
CN101260086B (zh) * | 2007-03-06 | 2011-08-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂及其制备方法和用途 |
KR100998572B1 (ko) * | 2007-12-14 | 2010-12-07 | 한국생명공학연구원 | 단백질 포스파타제의 활성을 억제하는 페닐아미노티아졸론유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물 |
JP2011507910A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
CN102276548B (zh) * | 2011-06-15 | 2013-07-31 | 西安交通大学 | 一种2-亚胺基噻唑烷-4-酮及其衍生物的合成方法 |
CN102617563B (zh) * | 2012-01-19 | 2015-04-29 | 西安交通大学 | 一种化合物及其制备方法 |
CN102617564B (zh) * | 2012-01-19 | 2015-04-29 | 西安交通大学 | 一种化合物及其制备方法 |
-
2014
- 2014-05-30 CN CN201410240292.6A patent/CN104059060B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101268060A (zh) * | 2005-09-16 | 2008-09-17 | 托伦脱药品有限公司 | 噻唑啉酮和噁唑啉酮类化合物及其作为ptp1b抑制剂的应用 |
WO2012021707A2 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | The Regents Of The University Of California | Premature-termination-codons readthrough compounds |
WO2012080729A2 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-21 | Electrophoretics Limited | CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Structure-based de novo design;Hwangseo Park,等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20090527;第19卷;4330–4334 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104059060A (zh) | 2014-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104059060B (zh) | 一种5‑(1h‑吲哚‑3‑亚甲基)‑1,3‑噻唑烷‑4‑酮类衍生物及其合成方法和应用 | |
EP1805155B1 (en) | Thrombopoietin activity modulating compounds and methods | |
CA1190224A (en) | Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists | |
JP2010533736A5 (zh) | ||
WO2003016280A1 (en) | Nr1h4 nuclear receptor binding compounds | |
CA2781858C (en) | Modulators of tnf-.alpha. signaling | |
CN114634501B (zh) | 3,5-双芳基-噻唑烷酮-偶氮链-吲哚酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2023160708A1 (zh) | 吲哚酮取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
DK160098B (da) | Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater | |
CN102584860B (zh) | 含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法 | |
De Rosa et al. | Four Mechanisms in the Reactions of 3-Aminopyrrole with 1, 3, 5-Triazines: Inverse Electron Demand Diels–Alder Cycloadditions vs SNAr Reactions via Uncatalyzed and Acid-Catalyzed Pathways | |
Carta et al. | Synthesis and in vitro evaluation of the anti-viral activity of N-[4-(1H (2H)-benzotriazol-1 (2)-yl) phenyl] alkylcarboxamides | |
CN114634500B (zh) | 一种ptp1b抑制剂及其合成方法和用途 | |
CN114634505B (zh) | 取代吲哚酮-链接-取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN103554120B (zh) | 3,3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚多环状化合物的制备方法 | |
Ganji et al. | Design, Synthesis and Antiinflammatory Evaluation of 5 (6)-(un)-substituted-1H-Benzimidazol-2-ylthioacetylpiperazine Derivatives. | |
CN106946896B (zh) | 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物 | |
CN114634506B (zh) | 取代1h-吲哚-2-酮-链接-3,5-取代芳基-1,3-噻唑烷酮类衍生物 | |
CN103554121B (zh) | 3,3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚多环状化合物及其应用 | |
Sagar et al. | 2, 6-disubstituted imidazothiadiazole 5-carbaldehyde: Synthesis, crystal structure elucidation and in-silico studies | |
CN108864067B (zh) | 一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
SE436749B (sv) | Forfarande for framstellning av 2,5-dihydro-1,2-tiazino/5,6-b/indol-3-karboxamid-1,1-dioxider | |
Glushkov et al. | Synthesis and antiinflammatory and analgesic activity of amidines of 3, 4-dihydroisoquinoline series | |
CN114634503B (zh) | 含吲哚生物碱杂环取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN105873924A (zh) | 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170801 Termination date: 20200530 |