CN104058954B - 一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺,以异亚丁基海因和氯化钙水溶液作为原料,以水作为溶剂,其步骤为:将异亚丁基海因在水和工业液碱中加热回流水解,滴加氯化钙水溶液,过滤收集滤液,滤液降温,盐酸酸化,真空氮气置换,加入液碱进行碱化,降温,滴加氯化钙水溶液成钙盐,降温,过滤得粗品,然后将粗品在纯化水中精制,得到酮亮氨酸钙精制品。本发明提供的酮亮氨酸钙的制备工艺具有操作简单、步骤少、收率高、产品质量好、绿色环保等特点,本发明完全采用绿色环保的水作为溶剂,符合绿色化学发展的要求,从源头上解决污染问题,适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体地说所示涉及一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺。
背景技术
酮亮氨酸钙是α-酮酸盐中的一种。首先,酮亮氨酸钙主要做为辅助药物被有效地应用于泌尿***等疾病的治疗中;其次,α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景:在食品应用上,可作为运动营养饮料的成分;在功能型护肤化妆品中,能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用;在医疗应用上,复方α-酮酸片可做为辅助药物治疗因慢性肾功能不全而造成的损害,并可作为治疗***的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片,并配合低蛋白饮食,可减轻肾小球的高滤过,保护肾单位,对轻、中度慢性肾功能衰竭患者,可减轻症状,延缓病情进展;对重度慢性肾功能衰竭患者,则可以改善其营养不良状况,是相应氨基酸的替代品。
据文献报道,现在合成酮亮氨酸钙主要有以下几种方法:第一种方法:海因法,这是一条较为经典的合成路线,但是使用的试剂、原料、所采用的后处理工艺的具体操作过程在现有的期刊文献(化工时刊,2007,21(12):5-8)和专利文献(CN101514154,CN102030631,US5565575,JP59199652,CN101607888)中也是千差万别的,但是都有一个共同的特点:制备粗品都要使用到大量的有机溶剂,精制时也需要使用有机溶剂。第二种方法是以脱氢氨基酸为起始原料,经过氨基保护,酯水解,环化,开环水解反应得到酮亮氨酸(Bulletin of the Chemical
Society of Japan.1980,53(10):2905-2909;Chemical&pharmaceutical
bulletin.1996,69(7),2079 -2090),该路线步骤长,使用试剂昂贵,而且还要用到酰氯,四氢呋喃等刺激性腐蚀性的有机试剂。第三种方法利用erlenmeyer环合反应法合成关键中间体,路线和海因法比,较为新颖,但是由于水解过程中失去较多的分子量,不利于原子经济性,而且由于使用了大量的醋酐,其毒性、刺激性较大,而且易燃易爆性,另外对环境也会造成极大的污染。第四种方法是以L-亮氨酸为原料,经过羟基化、酯化、氧化、水解得到酮亮氨酸(精细与专用化学品,2009,17(6):27-29;organic
preparations and procedures international,1989,21(1):75-82),该方法要用到大量有机溶剂,如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲苯等用来反应和后处理,另外,也涉及浓硫酸、双氧水等危险试剂,反应步骤多,成本偏高,而且不符合绿色化学发展的要求。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足,本发明以海因法为基础,提供了一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺,完全避免了使用有机溶剂,原料简单廉价,反应步骤短,对环境友好,整个工艺绿色环保,具有无可比拟的优势。
一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺,包括下述步骤:
(1)将水和质量浓度为29~33%工业液碱的混合溶液加热至60~110℃;加入异亚丁基海因,加热回流;滴加质量浓度为38~42%氯化钙水溶液反应后,过滤,收集滤液;
(2)加入质量浓度为34~37%盐酸调pH值至1~3,真空氮气置换;
(3)加入质量浓度为29~33%工业液碱调pH值至7.8~8.5,加入质量浓度为38~42%氯化钙水溶液反应后得粗品;
(4)粗品在纯化水中回流脱色制得酮亮氨酸钙。
作为优选,所述异亚丁基海因由下述工艺制备得到:反应釜中依次加入水、海因、质量浓度为29~33%工业液碱、一乙醇胺,升温至澄清后,滴加入异丁醛,回流8~12h,降温至室温,滴加质量浓度为34~37%盐酸调pH值至4.5~6.0,降温至8~10℃,搅拌70~100min,过滤,干燥得异亚丁基海因。异亚丁基海因的制备过程中,采用绿色环保的水作为反应溶剂,符合绿色化学发展的要求。
作为优选,所述水与海因的投料重量比为3.0~4.0:1.0,工业液碱与海因的投料重量比为0.04~0.07:1.0,一乙醇胺与海因的投料重量比为0.1~0.2:1.0,异丁醛与海因的投料重量比为0.55~085:1.0。
作为优选,步骤(1)中,所述水与异亚丁基海因的投料重量比为2.0~4.0:1.0,工业液碱与异亚丁基海因的投料重量比为3.0~3.6:1.0,所述氯化钙水溶液与异亚丁基海因的投料重量比为0.9~1.2:1.0,加入异亚丁基海因后加热回流的时间为80~100min。
将异亚丁基海因在碱水中水解,由于水解开环会产生二氧化碳,因此利用氯化钙水溶液将之成钙盐后,趁热过滤进行去除(碳酸钙在水中溶解度随着温度下降而下降)。
作为优选,步骤(2)中,加入盐酸前将滤液降温至45~55℃。滤液酸化后真空氮气置换除去溶液中的碳酸根。
作为优选,步骤(3)中,所述氯化钙水溶液与异亚丁基海因的投料重量比为1.1~1.5:1.0。弱碱性条件下,开环后的化合物与氯化钙反应生成酮亮氨酸钙粗品。
作为优选,步骤(4)中,所述纯化水与粗品折干品的投料重量比为11.0~16.0:1.0。酮亮氨酸钙粗品在纯化水中精制得高纯度、高含量的酮亮氨酸钙产品。
作为优选,所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺,包括下述步骤:
(1)反应釜内依次加入饮用水300kg,海因78kg,质量浓度为30%工业液碱5.0kg,一乙醇胺9.0kg,升温至澄清后,向反应体系滴加56kg异丁醛,保温回流8~12h,降温至室温,滴加质量浓度为36%盐酸调pH值至5.0,降温至8~10℃,并搅拌90min,过滤,干燥得异亚丁基海因;
(2)反应釜内依次加入饮用水240kg,质量浓度为30%工业液碱267kg,反应釜真空氮气置换三次,氮气保护下回流90min,降温至80~90℃,加入异亚丁基海因78.0kg,加完升温至回流,保温回流90~100min,滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液85.8kg,加完后搅拌10min,趁热过滤,收集滤液;
(3)滤液降温至48℃,加入质量浓度为36%盐酸调pH值至1.8,真空氮气置换2~3次;
(4)加入质量浓度为30%工业液碱调pH值至8.05,降温至35℃后,滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液101 kg,加完保温反应60min,降温至6℃,搅拌120min,过滤得粗品;
(5)氮气保护下,纯化水回流50~60min,加入酮亮氨酸钙粗品74kg和767针炭1 kg,回流脱色60min,热过滤,滤液再加热至溶清后,停止加热,降温至3~8℃,搅拌90min,过滤,干燥得酮亮氨酸钙。
作为优选,所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺,包括下述步骤:
(1)反应釜内依次加入饮用水220kg,质量浓度为33%工业液碱260kg,反应釜真空氮气置换三次,氮气保护下回流100min,反应液降温至80℃,向反应体系加入异亚丁基海因74.3kg,加完升温至回流,保温回流90~100min,滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液76kg,加完后保温搅拌15min,趁热过滤,收集滤液;
(2)滤液降温至55℃,加入质量浓度为35%盐酸调pH值至1.2,真空氮气置换2~3次;
(3)加入质量浓度为33%工业液碱调pH值至8.30,降温至30℃后,滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液89.2kg,加完保温反应60min,降温至10℃,搅拌100min,过滤得粗品;
(4)氮气保护下,纯化水回流50~60min,加入酮亮氨酸钙粗品68kg和767针炭1kg,回流脱色60min,热过滤,滤液再加热至溶清后,停止加热,降温至0~5℃,搅拌90min,过滤,干燥得酮亮氨酸钙。
本发明反应机理:将异亚丁基海因在碱水中水解,由于水解开环产生碳酸根,因此加入氯化钙将之成钙盐后,趁热(碳酸钙在水中溶解度随着温度下降而下降)迅速滤掉;滤液酸化(将碳酸根转换为二氧化碳气体),真空置换彻底除气,排干净开环分解产生的小分子;加碱调pH值至7.8~8.5后,加入氯化钙水溶液形成钙盐,降温过滤,得到粗品,粗品在纯化水中精制得高纯度、高含量的酮亮氨酸钙产品。
其反应化学方程式为:
本发明根据反应机理研究出一种不需有机溶剂就可以提纯的方法,在水解完成后,加入氯化钙将开环产生的碳酸根成盐,高温下过滤掉,调酸后,真空氮气置换排干净开环分解产生的小分子,这既避免了废气对环境的污染,又避免了氯化钙成钙盐时碳酸根对于产品含量的干扰,得到的滤渣(碳酸钙)可以进行出售,既经济、降低成本,又不污染环境;本发明无论是制备异亚丁基海因还是制备粗品,亦或是在精制的过程中,完全采用绿色环保的水作为反应溶剂,符合绿色化学发展的要求,从源头上解决污染问题。
本发明提供的酮亮氨酸钙的制备工艺具有操作简单、反应步骤少、产物简单易于分离、产品质量好、绿色环保等特点。本发明制备得到的产品,完全符合药用酮亮氨酸钙的质量标准与要求,适合工业化大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
异亚丁基海因的制备
在1000L反应釜内依次加入饮用水300kg,海因78kg,质量浓度为30%工业液碱5.0kg,一乙醇胺9.0kg。反应液升温至澄清后,向反应体系缓慢滴加56kg异丁醛。滴加结束后,保温回流8~12小时,反应液降温至室温,滴加质量浓度为36%盐酸调pH值至5.0(弱酸性),滴加结束后,反应液缓慢降温至8~10℃,并搅拌90分钟。搅拌结束后,对物料进行过滤,得123.6kg湿品。湿品进行干燥,得异亚丁基海因 110.1kg,收率:91.5%。
酮亮氨酸钙的制备
在反应釜内依次加入饮用水240kg,质量浓度为30%工业液碱267kg,反应釜真空氮气置换三次,氮气保护下回流90分钟。反应液降温至80~90℃,向反应体系加入异亚丁基海因78.0kg。加完升温至回流,保温回流90~100分钟。滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液85.8kg,加完后保温搅拌10min,对物料趁热过滤,收集滤液。滤液降温至48℃,加入质量浓度为36%盐酸,pH值调至1.8,除去反应液中的碳酸根,真空氮气置换2~3次。加入质量浓度为30%工业液碱再次调节pH值至pH=8.05,降温至35℃后,滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液101 kg。加完保温反应60分钟,缓慢降温至6℃,搅拌120分钟,过滤得酮亮氨酸钙粗品湿品75kg,湿品取样做干燥失重(LOD=10.4%,折干67.2kg),酮亮氨酸钙粗品折干收率:87.9%,液相HPLC分析纯度为98.5%。
氮气保护下,纯化水780kg加热至回流,氮气保护下回流50~60分钟。反应液降温加入酮亮氨酸钙粗品一批74kg(LOD=10.4%,折干66.3 kg)和767针炭1kg,回流脱色60min,热过滤。滤液再加热至溶清后,停止加热,降温至3~8℃,搅拌90分钟,过滤得65kg白色结晶性粉末,60℃下真空烘干,得61kg精制干品,KF=5.05%,HPLC纯度为99.8%,钙含量为13.5%,氯化物小于0.02%,收率为92.0%。
实施例2
在反应釜内依次加入饮用水220kg,质量浓度为33%工业液碱260kg,反应釜真空氮气置换三次,氮气保护下回流100分钟。反应液降温至80℃,向反应体系加入异亚丁基海因74.3kg。加完升温至回流,保温回流90~100分钟。滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液76kg,加完后保温搅拌15min,对物料趁热过滤,收集滤液。滤液降温至55℃,加入质量浓度为35%盐酸,pH值调至2.0,真空氮气置换2~3次。加入质量浓度为33%工业液碱再次调节pH值至8.30,降温至30℃后,滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液89.2 kg。加完保温反应60分钟,缓慢降温至10℃,搅拌100分钟,过滤得酮亮氨酸钙粗品湿品69kg,湿品取样做干燥失重(LOD=8.7%,折干63.0kg),酮亮氨酸钙粗品折干收率:87.5%,液相HPLC分析纯度为98.1%。
氮气保护下,纯化水776kg加热至回流,氮气保护下回流50~60分钟。反应液降温加入酮亮氨酸钙粗品一批68kg(LOD=8.7%,折干62.1kg)和767针炭1kg,回流脱色60min,热过滤。滤液再加热至溶清后,停止加热,降温至0~5℃,搅拌90分钟,过滤得60kg白色结晶性粉末,60℃下真空烘干,得57kg精制干品,KF=5.17%,HPLC纯度为99.9%,钙含量为13.8%,氯化物小于0.02%,收率为91.8%。
实施例3
反应釜内依次加入饮用水200kg,质量浓度为29%工业液碱260kg,反应釜真空氮气置换三次,氮气保护下回流100min,反应液降温至80℃,向反应体系加入异亚丁基海因80 kg,加完升温至回流,保温回流90~100min,滴加质量浓度为38%氯化钙水溶液81.8kg,加完后保温搅拌15min,对物料趁热过滤,收集滤液;滤液降温至50℃,缓慢加入质量浓度为34%盐酸调pH值至1.2,真空氮气置换2~3次;加入质量浓度为29%工业液碱调pH值至8.00,降温至30℃后,滴加质量浓度为38%氯化钙水溶液96kg,加完保温反应60min,降温至8℃,保温搅拌100min,过滤得酮亮氨酸钙粗品湿品76kg,湿品取样做干燥失重(LOD=9.2%,折干69.1kg),酮亮氨酸钙粗品折干收率:81.1%,液相HPLC分析纯度为98.3%。
氮气保护下,纯化水824 kg加热至回流,氮气保护下回流50~60min,反应液降温加入酮亮氨酸钙粗品75kg(LOD=9.2%,折干68.1kg)和767针炭1kg,回流脱色60min,热过滤,滤液再加热至溶清后,停止加热,降温至0~5℃,搅拌90min,过滤得64kg白色结晶性粉末,60℃下真空烘干,得61kg精制干品,KF=5.08%,HPLC纯度为99.9%,钙含量为13.6%,氯化物小于0.02%,收率为89.2%。
Claims (8)
1. 一种在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺,其特征在于包括下述步骤:
(1)将水和质量浓度为29~33%工业液碱的混合溶液加热至60~110℃;加入异亚丁基海因,加热回流;滴加质量浓度为38~42%氯化钙水溶液反应后,过滤,收集滤液;
(2)加入质量浓度为34~37%盐酸调pH值至1~3,真空氮气置换;
(3)加入质量浓度为29~33%工业液碱调pH值至7.8~8.5,加入质量浓度为38~42%氯化钙水溶液反应后得粗品;
(4)粗品在纯化水中回流脱色制得酮亮氨酸钙;
所述异亚丁基海因由下述工艺制备得到:反应釜中依次加入水、海因、质量浓度为29~33%工业液碱、一乙醇胺,升温至澄清后,滴加入异丁醛,回流8~12h,降温至室温,滴加质量浓度为34~37%盐酸调pH值至4.5~6.0,降温至8~10℃,搅拌70~100min,过滤,干燥得异亚丁基海因。
2. 根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺,其特征在于:所述水与海因的投料重量比为3.0~4.0:1.0,工业液碱与海因的投料重量比为0.04~0.07:1.0,一乙醇胺与海因的投料重量比为0.1~0.2:1.0,异丁醛与海因的投料重量比为0.55~0.85:1.0。
3. 根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺,其特征在于:步骤(1)中,所述水与异亚丁基海因的投料重量比为2.0~4.0:1.0,工业液碱与异亚丁基海因的投料重量比为3.0~3.6:1.0,所述氯化钙水溶液与异亚丁基海因的投料重量比为0.9~1.2:1.0,加入异亚丁基海因后加热回流的时间为80~100min。
4. 根据权利要求1 所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺,其特征在于:步骤(2)中,加入盐酸前将滤液降温至45~55℃。
5. 根据权利要求1 所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺,其特征在于:步骤(3)中,所述氯化钙水溶液与异亚丁基海因的投料重量比为1.1~1.5:1.0。
6. 根据权利要求1 所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺,其特征在于:步骤(4)中,所述纯化水与粗品折干品的投料重量比为11.0~16.0:1.0。
7. 根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺,其特征在于包括下述步骤:
(1)反应釜内依次加入饮用水300kg,海因78kg,质量浓度为30%工业液碱5.0kg,一乙醇胺9.0kg,升温至澄清后,向反应体系滴加56kg 异丁醛,保温回流8~12h,降温至室温,滴加质量浓度为36% 盐酸调pH 值至5.0,降温至8~10℃,并搅拌90min,过滤,干燥得异亚丁基海因;
(2)反应釜内依次加入饮用水240kg,质量浓度为30% 工业液碱267kg,反应釜真空氮气置换三次,氮气保护下回流90min,降温至80~90℃,加入异亚丁基海因78.0kg,加完升温至回流,保温回流90~100min,滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液85.8kg,加完后搅拌10min,趁热过滤,收集滤液;
(3)滤液降温至48℃,加入质量浓度为36%盐酸调pH值至1.8,真空氮气置换2~3次;
(4)加入质量浓度为30%工业液碱调pH值至8.05,降温至35℃后,滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液101 kg,加完保温反应60min,降温至6℃,搅拌120min,过滤得粗品;
(5)氮气保护下,纯化水回流50~60min,加入酮亮氨酸钙粗品74kg和767针炭1 kg,回流脱色60min,热过滤,滤液再加热至溶清后,停止加热,降温至3~8℃,搅拌90min,过滤,干燥得酮亮氨酸钙。
8. 根据权利要求1 所述在水相中制备酮亮氨酸钙的工艺,其特征在于包括下述步骤:
(1)反应釜内依次加入饮用水220kg,质量浓度为33%工业液碱260kg,反应釜真空氮气置换三次,氮气保护下回流100min,反应液降温至80℃,向反应体系加入异亚丁基海因74.3kg,加完升温至回流,保温回流90~100min,滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液76kg,加完后保温搅拌15min,趁热过滤,收集滤液;
(2)滤液降温至55℃,加入质量浓度为35%盐酸调pH 值至2.0,真空氮气置换2~3次;
(3)加入质量浓度为33% 工业液碱调pH 值至8.30,降温至30℃后,滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液89.2kg,加完保温反应60min,降温至10℃,搅拌100min,过滤得粗品;
(4)氮气保护下,纯化水回流50~60min,加入酮亮氨酸钙粗品68kg和767针炭1kg,回流脱色60min,热过滤,滤液再加热至溶清后,停止加热,降温至0~5℃,搅拌90min,过滤,干燥得酮亮氨酸钙。
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