CN104045656A - 一种头孢西丁钠超细粉体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢西丁钠的特种超细粉体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：步骤1，室温下，在丙酮中加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐；步骤2，将上述结束后的反应液倒入离子水中，在0~25℃温度搅拌下进行水解反应；步骤3，在上述水解液中加入乙酸乙酯；步骤4，向上述有机相中加入活性炭，搅拌40分钟后过滤；步骤5，将异辛酸钠溶于乙醇溶液中；步骤6，将干燥的头孢西丁钠用气流粉碎成超细粉体。本发明还公开本发明还公开一种头孢西丁钠超细粉体制剂，其包括头孢西丁钠特种超细粉体。本发明显著提高头孢西丁钠的纯度，使头孢西丁钠具有纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、活性好等优点。

Description

一种头孢西丁钠超细粉体制剂及其制备方法
技术领域
本发明提供一种头孢西丁钠超细粉体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢西丁钠，化学名称为3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-(2-噻吩乙酰胺基)-5-硫-1-杂氮双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸钠盐，英文名称Cefoxitin,分子式为C16H16N3NaO7S2，分子量:449.43，化学结构式如下：
头孢西丁钠是头霉素类抗生素，系是由链霉菌Streptomyceslactamdurans产生的甲氧头孢菌素C(CephamycinC)，经半合成制得的一类抗生素，其母核与头孢菌素相似，被列入第二代头孢菌素类中。头孢西丁钠对革兰阳性菌的抗菌能力弱，对革兰阴性菌作用强，临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、***、败血症及骨、关节、皮肤和软组织等感染。
目前国内外已经公开一些头孢西丁钠制剂的方法，但是这些方法制成的头孢西丁钠制剂存在有效成分纯度不高，以及由此引起的副作用明显等问题。因此，目前存在对于制备头孢西丁钠制剂制备方法的需求。
1999年12月，“特种超细粉体制备技术”获得国家科技进步一等奖，获奖单位：南京理工大学（李凤生），证书号：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大学关于“特种超细粉体制备技术在药物制剂中的应用”独家受让于长典医药公司，并对相应产品进行制剂开发与产业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢西丁钠的特种超细粉体制剂及其制备方法，此方法显著提高头孢西丁钠的纯度，使头孢西丁钠具有纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、活性好等优点。
为解决上述问题，本发明的头孢西丁钠的特种超细粉体制剂，以丙酮和7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐，经氯磺酰化反应后，经水解、萃取、脱色、收缩制得头孢西丁酸成品，然后将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，最后经过干燥、气流超细粉碎获得头孢西丁钠的特种超细粉体。
为解决以上技术问题，本发明提供的头孢西丁钠特种超细粉体的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，室温下，在丙酮中加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐，冷却至-70~-80℃后加入氯磺酰乙氰酸酯；
步骤2，将上述结束后的反应液倒入离子水中，在0~25℃温度搅拌下进行水解反应；
步骤3，在上述水解液中加入乙酸乙酯，搅拌15分钟后过滤，滤液静置分相后收集有机相；
步骤4，向上述有机相中加入活性炭，搅拌40分钟后过滤，将上述滤液减压浓缩，当浓缩至有晶体析出停止浓缩，然后升温至35~50℃时向浓缩液中加入二氯甲烷，搅拌40分钟后滤至得头孢西丁酸湿品；
步骤5，将异辛酸钠溶于乙醇溶液中，将头孢西丁酸湿品加入乙酸乙酯和乙醇中，加活性炭脱色25分钟，抽滤，乙醇洗涤，在室温和慢速搅拌下，将盐溶液加入酸溶液中，析出结晶后搅拌2小时，抽滤、乙醇洗涤三次，真空干燥，得头孢西丁钠成品；
步骤6，将干燥的头孢西丁钠用气流粉碎成超细粉体，回收，包装。
作为本发明的改进，该步骤1中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐与丙酮的重量份数比为1: 12，7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐与氯磺酰异氰酸酯的重量份数比为1.5 ：1。
作为本发明的改进，该步骤1中的反应进行至7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐≤1.5%时结束。
作为本发明的改进，所述步骤2中的反应进行至中间体衍生物≤1.5%时结束。
作为本发明的改进，所述步骤3中的乙酸乙酯与步骤1中的7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为16：1。
作为本发明的改进，所述步骤4中的二氯甲烷与步骤1中的-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为15:32。
作为本发明的改进，所述步骤5中的干燥方式为真空干燥包括以下步骤：常压过滤，滤饼用去离子水多次洗涤后放入40℃和真空度为0.09MPa的真空干燥相中干燥12小时。
作为本发明的改进，所述步骤6中的气流粉碎采用多级粉碎法，气流速度为350~450m/s,超细粉体的颗粒直径为0.5~3μm。
本发明还公开一种头孢西丁钠超细粉体制剂，其包括头孢西丁钠特种超细粉体。
本发明具有以下优点：本发明显著提高头孢西丁钠的纯度，使头孢西丁钠具有纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、活性好等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
本发明公开一种头孢西丁钠超细粉体制剂，其包括头孢西丁钠特种超细粉体。
实施例1
将7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐120g加入1.44L丙酮中，冷却至-70℃~-80℃后加入氯磺酰乙氰酸酯80g，等反应进行至7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐≤1.5%时结束；将所得反应液倒入去离子水中，在0~25℃温度搅拌下进行水解反应，在水解液中加入1.92L乙酸乙酯，搅拌15分钟后过滤，滤液静置分相后收集有机相，在上述有机相中加入活性炭，搅拌40分钟后过滤，将上述滤液减压浓缩，当浓缩汁有晶体析出停止浓缩，然后升温至40℃，同时向浓缩液中加入二氯甲烷，搅拌40分钟后滤至得头孢西丁酸湿品。
将异辛酸钠溶于乙醇溶液中，将头孢西丁酸湿品加入乙酸乙酯和乙醇中，加活性炭脱色25分钟，抽滤，乙醇洗涤，在室温和慢速搅拌下，将盐溶液加入酸溶液中，析出结晶后搅拌2小时，抽滤、乙醇洗涤三次；接着采用真空干燥法，常压过滤，滤饼用去离子水多次洗涤后放入40℃和真空度为0.09MPa的真空干燥相中干燥12小时，得到头孢西丁。
经HPLC分析，哌拉西林钠他唑巴坦钠混合粉的纯度为98.9%,有效理论塔板数为2048。
最后采用气流粉碎法，气流速度为350m/s,超细粉体的颗粒直径为1~3μm，回收，包装，获得头孢西丁钠的特种超细粉体制剂。
实施例2
将7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐120g加入1.44L丙酮中，冷却至-70℃~-80℃后加入氯磺酰乙氰酸酯80g，等反应进行至7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐≤1.5%时结束；将所得反应液倒入去离子水中，在0~25℃温度搅拌下进行水解反应，在水解液中加入1.92L乙酸乙酯，搅拌15分钟后过滤，滤液静置分相后收集有机相，在上述有机相中加入活性炭，搅拌40分钟后过滤，将上述滤液减压浓缩，当浓缩汁有晶体析出停止浓缩，然后升温至40℃，同时向浓缩液中加入二氯甲烷，搅拌40分钟后滤至得头孢西丁酸湿品。
将异辛酸钠溶于乙醇溶液中，将头孢西丁酸湿品加入乙酸乙酯和乙醇中个，加活性炭脱色25分钟，抽滤，乙醇洗涤，在室温和慢速搅拌下，将盐溶液加入酸溶液中，析出结晶后搅拌2小时，抽滤、乙醇洗涤三次；接着采用真空干燥法，常压过滤，滤饼用去离子水多次洗涤后放入40℃和真空度为0.09MPa的真空干燥相中干燥12小时，得到头孢西丁。
经HPLC分析，哌拉西林钠他唑巴坦钠混合粉的纯度为99.9%,有效理论塔板数为2048。
最后采用气流粉碎法，气流速度为450m/s,超细粉体的颗粒直径为0.5~3μm，回收，包装，获得头孢西丁钠的特种超细粉体制剂。
头孢西丁钠的超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm时，可以是头孢西丁钠具有很好的溶解性；当颗粒直径小于0.5μm时，溶解性不再随着颗粒直径的变小而增大，因而，头孢西丁钠的超细粉体的颗粒直径采用0.5～3μm是非常经济有效的。
采用高速气流法喷射粉碎方式制备超细粉体，生产过程简单易控，当气流速度大于450m/s时，颗粒直径不再随着速度的增加而变小，引文，气流粉碎法采用350～450m/s的速度是合理有效的。
实施例3 –安全性试验（过敏试验）
取白色豚鼠20只，体重280g~350g，雌雄各班。分为4组，魅族5只，即注射用头孢西丁钠（100mg/mL）、卵白蛋白液阳性组（30mg/mL）、生理盐水对照组。
每组先分别隔日腹腔注射相应的溶液0.5mL,共3次，然后将上述各组动物再平均分为两组，一组于首次给药后得第14d，分别耳缘静脉注射注射用头孢西丁钠、卵白蛋白液和生理盐水2mL/只，进行攻击，观察注射后动物的***反应，按***反应级数评分标准分级。第2组于首次注射后21d同法进行攻击，并进行观察。如***反应级数分级超过2级，即判断***反应为阳性。
结果表明，豚鼠在首次注射后14d和21d，注射用头孢西丁钠组和生理盐水对照组，***反应级数在2以下，阳性对照乱摆单组的平均***反应级数为4，表明注射用头孢西丁钠不会引起豚鼠***反应。

Claims (9)

1.一种头孢西丁钠超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
步骤1，室温下，在丙酮中加入7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐，冷却至-70~-80℃后加入氯磺酰乙氰酸酯；
步骤2，将上述结束后的反应液倒入离子水中，在0~25℃温度搅拌下进行水解反应；
步骤3，在上述水解液中加入乙酸乙酯，搅拌15分钟后过滤，滤液静置分相后收集有机相；
步骤4，向上述有机相中加入活性炭，搅拌40分钟后过滤，将上述滤液减压浓缩，当浓缩至有晶体析出停止浓缩，然后升温至35~50℃时向浓缩液中加入二氯甲烷，搅拌40分钟后滤至得头孢西丁酸湿品；
步骤5，将异辛酸钠溶于乙醇溶液中，将头孢西丁酸湿品加入乙酸乙酯和乙醇中，加活性炭脱色25分钟，抽滤，乙醇洗涤，在室温和慢速搅拌下，将盐溶液加入酸溶液中，析出结晶后搅拌2小时，抽滤、乙醇洗涤三次，真空干燥，得头孢西丁钠成品；
步骤6，将干燥的头孢西丁钠用气流粉碎成超细粉体，回收，包装。
2.根据权利要求1所述的一种头孢西丁特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1中7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐与丙酮的重量份数比为1: 12，7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐与氯磺酰异氰酸酯的重量份数比为1.5 ：1。
3.根据权利要求2所述的一种头孢西丁钠超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的反应进行至7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐≤1.5%时结束。
4.根据权利要求3所述的一种头孢西丁钠超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的反应进行至中间体衍生物≤1.5%时结束。
5.根据权利要求4所述的一种头孢西丁钠超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3中的乙酸乙酯与步骤1中的7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为16：1。
6.根据权利要求5所述的一种头孢西丁钠超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤4中的二氯甲烷与步骤1中的7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的重量份数比为15：32。
7.根据权利要求6所述的一种头孢西丁钠超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤5中的干燥方式为真空干燥法，包括以下步骤：常压过滤，滤饼用去离子水多次洗涤后放入40℃和真空度为0.09MPa的真空干燥相中干燥12小时。
8.根据权利要求7所述一种头孢西丁钠超细粉体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤6中的气流粉碎采用多级粉碎法，气流速度为350~450m/s,超细粉体的颗粒直径为0.5~3μm。
9.一种头孢西丁钠超细粉体制剂，其特征在于：其包括头孢西丁钠特种超细粉体。
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