CN104039175A - 使用非消化性低聚糖的***反应疗法 - Google Patents
使用非消化性低聚糖的***反应疗法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及治疗受试者，目的是降低受试者在(早期)儿童期的变应性疾病和/或表现的发病率和/或严重性。本发明的发明人已经发现，在患有***反应尤其是特应性皮炎的受试者中，在婴儿期给予某些非消化性低聚糖(尤其是lc-FOS和/或sc-GOS)作为二级干预，能够降低生命后期(即所述干预期之后很久)的变应性疾病和/或表现的发病率和/或严重性。因此，本发明的一个方面涉及在6月龄之前治疗患有***反应或特应性皮炎的婴儿，用于降低所述个体在(早期)儿童期的变应性疾病和/或表现的发病率，所述治疗包括将包含非消化性低聚糖的组合物给予所述婴儿。
Description
技术领域
本发明涉及降低受试者在(早期)儿童期的变应性疾病和/或表现的发病率和/或严重性。更具体地，本发明涉及非消化性低聚糖(尤其是lc-FOS和/或sc-GOS)用于在婴儿期期间，在婴儿期患有***反应尤其是特应性皮炎的受试者中作为二级干预，以降低受试者在(早期)儿童期的变应性疾病和/或表现的发病率和/或严重性的用途。
背景技术
在过去几十年中，特应性疾病——包括特应性皮炎(也称为湿疹)、变应性鼻炎和哮喘症——在西方社会已经变得越发频繁，这种现象也被称为“***反应的流行”。目前在发达国家中，特应性疾病影响了大约20％的人口。特应性疾病一般分为3个连续的阶段：婴儿期、儿童期和成年期，每个阶段具有特征性的身体检查表现(physical finding)。特应性疾病可对患者的生活质量有巨大的影响。它还为家庭和社会带来了巨大的经济负担。
特应性皮炎是生命最初几年中最普遍的慢性皮肤病。特应性皮炎常常是变应性疾病的最初表现。文献数据显示了在生命后期特应性皮炎发展成其他特应性疾病的进程。从婴儿***反应发展为特应性疾病(例如特应性皮炎、变应性鼻结膜炎(rhinoconjunctivitis)、哮鸣和最终的哮喘)的进程在本领域中被定义为“变应性进程(allergic march)”或“特应性进程(atopic march)”。特应性(atopy)的皮肤表现常常代表特应性进程的开始。在一些纵向研究的基础上，大约一半的特应性皮炎患者将患上哮喘，并且三分之二将患上变应性鼻炎。已经认为表皮(epicutaneous)致敏作用是罪魁祸首。现在已经可以确定的是，最初3个月中的特应性皮炎是5岁时气源性致敏原的致敏作用的风险因子。该风险在具有特应性疾病的阳性家族史时会增加。一项研究表明，双亲患有特应症并且自身患有早期特应性皮炎的儿童有77％在5岁时会被气源性致敏原致敏。虽然这些风险因子还与变应性呼吸道疾病的表现明显有关，但是对5岁时该结果的阳性预测值尚未达到那么高，即50％。
在特应性疾病的治疗和研究中，在旨在避免特应性进程的开始的干预(“一级预防/干预”)和试图调节特应性进程的进展的干预(“二级预防/干预”)之间常常会有差别。
到目前为止，研究已经主要集中于一级预防，即形成并优化早期免疫发育，并且在做这些事的过程中无视其他方面的风险。这类干预针对仍然健康但有患上所述疾病的风险的群体。不幸的是，到目前为止调查的所有预测因子(predictor)都是不够敏感的和特异的。因此，只有当可能的预防性措施适用于整个人群、没有风险并且成本低时，才应该被推荐。
Kukkonen et al.(“Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharidesin the prevention of allergic diseases:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial”,J Allergy Clin Immunol2007；119(1):192-195)描述了一项在1223个怀有高风险孩子的孕妇中进行的研究，所述孕妇在分娩前使用益生菌制剂或安慰剂2-4周。她们的婴儿接受相同的益生菌加低聚半乳糖(n5461)或安慰剂(n5464)6个月。在2岁前，益生菌疗法对所有变应性疾病的发病率都没有显示出任何影响。然而在2岁时显示出了益生菌对特应性湿疹的预防性效应。
Kuitunen et al.(“Airway inflammation in probiotic-treated childrenat 5 years”,Pediatric allergy and immunology2011；22(2):249-51)描述了一项在1223个孕妇中进行的关于益生菌的效应的研究，所述孕妇怀有的孩子患上***反应的风险增加。在1018个意向性治疗的婴儿中随机选择160个，在5岁时测量他们的FENO(呼出气一氧化氮，Fractionalexhaled nitric oxide)。在益生菌组中，从妊娠期的第36周开始，母亲每天两次摄入胶囊形式的鼠李糖乳酸杆菌(Lactobacillus rhamnosus)GG、鼠李糖乳酸杆菌LC705、短双岐杆菌(Bifidobacterium breve)Bb99和费氏丙酸杆菌谢氏亚种(Propionibacterium freudenreichiissp.shermanii)JS。她们的新生婴儿在出生后的6个月每天一次接受相同的益生菌加上0.8g的低聚半乳糖。在生命的最初6个月内的治疗对5岁时通过FENO测量的气道炎症没有作用。在这些相同的婴儿中，显示出在2岁时益生菌对特应性湿疹的预防效应。然而，所述效应到5岁时已消失。
Kukkonen et al.(“Probiotics prevent IgE-associated allergy until age5years in cesarean-delivered children but not in the total cohort”,JAllergy Clin Immunol2009；123:335-41)描述了一项安慰剂控制的研究，该研究在1223个怀有患上***反应的风险高的孩子的母亲中进行，所述母亲在妊娠期的最后一个月接受益生菌混合物(2种乳酸菌(lactobacilli)、双歧杆菌(bifidobacteria)和丙酸杆菌(propionibacteria))或安慰剂。她们的婴儿从出生直到6月龄接受所述益生菌混合物。婴儿还接受益生元低聚半乳糖或安慰剂。在5岁时，评价了变应性疾病(湿疹、食物***反应、变应性鼻炎和哮喘)的累积发病率和IgE致敏作用。所述益生菌组和安慰剂组中变应性疾病和IgE相关的变应性疾病和致敏作用的频率类似：分别为52.6％对比54.9％和29.5％对比26.6％，以及二者都是41.3％。两组的湿疹(39.3％vs43.3％)、特应性湿疹(24.0％vs25.1％)、变应性鼻炎(20.7％vs19.1％)或哮喘(13.0％vs14.1％)的频率没有显著差异。结论是，给高风险的母亲和儿童进行围产期补充，没有实现会延长至5岁的***反应预防性效应。
ETAC(对特应性儿童进行早期治疗)是一项有前景的研究，其是对817个年龄为1-2岁的婴儿进行研究，所述婴儿患有特应性湿疹并具有特应性的家族史。使用西替利嗪(cetirizine，0.25mg/kg，每天两次)或安慰剂对这些婴儿进行治疗。在以花粉致敏或尘螨致敏的儿童的亚组中，与安慰剂组相比，哮喘症状的形成有50％的减少。但是整个分析未能达到统计学显著性。
本领域技术人员应理解，因为在特应性疾病的最初表现变得显著之前，很难鉴定具有风险的受试者，因此二级干预尤其有益。前文所述的二级干预应该旨在对已致敏受试者中变应性表型的(早期)逆转，以预防或调节特应性进程的进一步进展。
本发明的目的是在生命最初的几个月内为发展出特应性疾病的表现的婴儿提供这类治疗，该治疗在干预时期之后很久也是有效的。具体地，本发明的目的是提供有效的治疗，所述治疗适用于整个患有特应性婴儿的群体、无风险且低成本。
发明内容
本发明的发明人已经发现，在6月龄之前将某些非消化性低聚糖给予患有特应性皮炎或***反应的婴儿，能够降低5岁时变应性疾病和/或变应性表现的发病率。
不希望囿于理论，许多人认为对特应性皮炎的积极效应是通过对婴儿的肠道微生物丛的效应产生的。需要对该微生物丛进行改变(例如增加双歧杆菌和乳酸杆菌)来引起对***反应的积极效应。
本发明的发明人目前已经发现，在患上特应性皮炎的婴儿组中在生命最初的6个月内给予非消化性低聚糖，对生命后期的变应性疾病和/或表现产生积极效应。由于数个理由，这是非常令人惊讶的。令人惊奇的是，观察到，准确的说是在婴儿期患上特应性皮炎的人群中观察到，在生命最初的6个月内给予非消化性低聚糖会在生命后期的数年内也有影响。已经发现，甚至在婴儿期患上特应性皮炎(尽管已经被给予了非消化性低聚糖)的受试者中，仍然可获得阳性结果。
所附的实施例描述了5年随访研究的结果，所述研究是关于以下方面的：(i)5年期间变应性表现的累积发病率，和(ii)第5年时变应性表现和持续变应性表现的发生率。实施例表明，在婴儿期患有特应性皮炎的受试者中可实现积极效应，并且所述积极效应持续最长到5岁。所述效应不是由低聚糖的直接效应引起的，因为治疗组和对照组的受试者仅在生命最初的几个月或者最初的一年或两年内接受了不同的治疗，即使用本发明的非消化性低聚糖组合物治疗。更具体地，在5岁时，治疗组中的儿童已经有至少2年或更可能至少3年的时间不再用本发明的非消化性低聚糖组合物治疗。
因此，本发明的一个方面涉及在6月龄之前治疗患上***反应或特应性皮炎的婴儿，用于降低所述个体在(早期)儿童期的变应性疾病和/或变应性表现的发病率，所述治疗包括将包含非消化性低聚糖的组合物给予所述婴儿。
本发明的另一方面涉及非消化性低聚糖用于制造组合物的用途，所述组合物用于在6月龄之前治疗患上***反应或特应性皮炎的婴儿，用于降低所述个体在(早期)儿童期的变应性疾病和/或表现的发病率，所述治疗包括将所述组合物给予所述婴儿。
本发明的另一方面涉及包含非消化性低聚糖的组合物，所述组合物用于在6月龄之前治疗患上***反应或特应性皮炎的婴儿，用于降低所述个体在(早期)儿童期的变应性疾病和/或表现的发病率，所述治疗包括将所述组合物给予所述婴儿。
具体实施方式
上文所定义的发明及其本发明的某些优选方面和实施方案在以下部分中详述。
为了恰当地理解本说明书及其权利要求书，应理解，动词“包含”及其词形变换以其非限制含义使用，意指包括该词之后的项目，但不排除未具体提及的项目。此外，通过不定冠词“一”或“一个”提及一个要素时，不排除存在多于一个所述要素的可能性，除非上下文明确地规定有且只有一个所述要素。因此，不定冠词“一”或“一个”通常意指“至少一个”。
待根据本发明治疗的受试者
本发明涉及治疗婴儿。当用于本文时，除非另有说明，术语“婴儿”，是指年龄为0-36月龄的人受试者。在本发明的优选实施方案中，所述待治疗的受试者是年龄至多约1岁的婴儿。本发明的具体实施方案涉及治疗小于12月龄优选小于6月龄的受试者。
在本发明的一个实施方案中，所述待治疗的婴儿在生命最初的一年内患上或已经患有***反应或特应性皮炎。在本发明的另一实施方案中，所述待治疗的婴儿在出生后的最初6个月内患上或已经患有***反应或特应性皮炎。在另一个实施方案中，所述待治疗的婴儿在出生后的3个月内患上或已经患有***反应或特应性皮炎。
如前文所述，完全意想不到的是，在开始使用非消化性低聚糖治疗之前已经患有***反应或特应性皮炎的婴儿，或者尽管之前已经使用非消化性低聚糖进行了治疗但仍患上特应性皮炎的婴儿，都从使用非消化性寡糖的(进一步的)治疗中受益，即，降低生命后期特别是5岁时的变应性表现的严重性和/或发病率。因此，在本发明的一个实施方案中，所述待治疗的婴儿是在治疗的时候已经患有***反应或特应性皮炎特别是特应性皮炎的婴儿。此外，在本发明的一个实施方案中，所述待治疗的婴儿是在之前使用非消化性低聚糖进行治疗以后仍患上***反应或特应性皮炎的婴儿。
医学指征
如前文所述，本发明涉及治疗前面部分所定义的受试者，目的是降低早期儿童期和儿童期的变应性疾病和/或表现的发病率和/或严重性。
术语“变应性紊乱”通常是指这样一种疾病状态或综合征，其中机体产生与暴露于环境抗原强烈相关的免疫应答，所述免疫应答通常包括产生IgE抗体。这一免疫应答引起变应性症状例如痒、打喷嚏、咳嗽、呼吸不畅(respiratory congestion)、鼻漏、皮肤疹等等，以及严重的反应例如哮喘发作。术语“变应性表现”更宽泛地指由变应性疾病引起的或与变应性疾病相关的症状、效应和病症。
可通过本发明的方法治疗的变应性疾病和变应性紊乱的实例包括但不限于药物超敏反应、变应性鼻炎、支气管哮喘、豚草花粉花粉热、过敏性综合征、荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、结节性红斑、多形性红斑、史蒂芬强森综合征(Stevens Johnson Syndrome)、皮肤坏死性静脉炎(cutaneous necrotizing venulitis)、大疱性皮肤病、哮鸣、对食物过敏和昆虫毒液诱发的***反应，以及任何其他变应性疾病或变应性紊乱。
在本发明的一个尤其优选的实施方案中，所述治疗用于降低早期儿童期或儿童期的特应性皮炎的发病率和/或严重性。术语早期儿童期优选是指年龄为4-6岁的人。特应性皮炎被认为是湿疹的一种具体形式。
在本发明的一个尤其优选的实施方案中，所述治疗用于降低早期儿童期或儿童期哮鸣的发病率和/或严重性。当用于本文时，术语“哮鸣”是指在小气道狭窄时发出声调高的啸声。该狭窄可能是由于多种原因而发生，但通常与特应性疾病或变应性疾病相关，尽管可存在其他原因例如病毒感染。依据发病和年龄有两种主要形式的表现，婴儿中哮鸣的急性发病以及复发性或迁延性哮鸣(persistent wheeze)。本发明具体涉及用于降低哮鸣的发病率和/或严重性的治疗，尤其是复发性或迁延性哮鸣，尤其是与特应性疾病相关的哮鸣。
在本发明的一个尤其优选的实施方案中，所述治疗用于降低早期儿童期或儿童期变应性鼻结膜炎的发病率和/或严重性。
某些受试者中的特应性皮炎、哮鸣和变应性鼻结膜炎可能是同一病症中相关联的要素。不是必须同时存在每个要素，但受试者可易于患上所有这三种相关病症。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的治疗用于降低早期儿童期或儿童期中的特应性皮炎、哮鸣和变应性鼻结膜炎的严重性和发病率。
本领域技术人员应理解，简单地来说，术语“降低…的发病率和/或严重性”意指所述治疗的目的是与未治疗的受试者相比，以某种方式使早期儿童期和/或儿童期的生活质量显著改善。这种改善可以是由于受试者遭受变应性疾病所带来的不便或负担的时期的次数减少，由于该时期的持续时间缩短，和/或由于在该时期内遭受的不便或负担减轻，或由于这些效应中的两个或全部的组合。因此，所述表达还包括在早期儿童期和/或儿童期完全不存在任何所述受试者经历变应性疾病表现的时期，以及在早期儿童期和/或儿童期完全不存在变应性疾病。
从前文可清楚地理解，所述治疗的目的在于在所述受试者的早期儿童期或儿童期中实现作用。在一个实施方案中，本发明涉及治疗受试者以在年龄大于3、4、5、6或7岁时实现上文所述效应中的任一种或全部。此外，本发明通常涉及治疗受试者以在年龄小于10、9、8或7岁时实现上文所述效应中的任一种或全部。在该年龄时，所述受试者通常不再接受所述治疗。优选地，在该年龄时，所述受试者已经持续至少1、2或3年的时间不再接受任何使用非消化性低聚糖进行的特定治疗。
因此，本发明的治疗目的具体地在于实现长期效应，但这并不暗示发生或不发生即时效应或短期效应。
假设该长期效应的发生与被称为‘特应性进程’或‘变应性进程’的进程相关，这意味着婴儿期、早期儿童期、儿童期和甚至成年期的变应性表现或变应性疾病可能以这样一种方式相关联：婴儿期的免疫发育至少部分地决定生命后期变应性疾病和/或表现的发生。因此，在特应性疾病治疗中，旨在避免该特应性进程开始的干预与试图调节所述变应性进程或特应性进程的进展的干预之间可有差异。通常，本发明的目的在于实现后者。一个尤其优选的实施方案涉及用于调节前面部分所定义的受试者中(尤其是在生命最初的6个月内患上或已经患有特应性皮炎的患者中)特应性进程的进展的治疗。
本发明可导致婴儿中特应性皮炎的即时缓解或短期缓解，所述婴儿在治疗之前已经患有特应性皮炎，但是本发明不具体受限于这个方面。本发明无论如何都包括这样一个实施方案，其中所述治疗不会在婴儿期(例如在出生后最初的两年内，在出生后最初的一年内，或在出生后最初的6个月内)预防、治愈、抑制或消除特应性皮炎。
非消化性低聚糖
本发明的组合物包含非消化性或非消化性低聚糖，其优选地促进肠道乳酸生成菌的生长，尤其是双歧杆菌和/或乳酸杆菌。
本发明中使用的术语“低聚糖”是指聚合度(DP)为2-250，优选DP为2-100，更优选2-60，甚至更优选2-10的糖。如果本发明的组合物包括DP为2-100的低聚糖，那么本发明包括含有这样的低聚糖的组合物：所述低聚糖的DP为2-5、DP为50-70和DP为7-60。
“聚合度”或“DP”是指低聚糖链或多糖链中的糖单元的总数。“平均DP”是指组合物中的低聚糖或多糖链的平均DP，不需要将可能的单糖或二糖考虑进去(如果存在单糖或二糖，优选将其除去)。组合物的平均DP用于进行组合物之间的区分。此外，组合物中的％糖单元——例如％葡萄糖单元和％果糖单元——是有区别的。
本发明中使用的术语“非消化性低聚糖”是指在肠中不被存在于人上消化道(小肠和胃)中的酸或消化酶的作用所消化或仅被其部分消化，但被人肠道微生物丛发酵的低聚糖。例如，蔗糖、乳糖、麦芽糖和麦芽糊精被认为是可消化的。优选地，所述非消化性低聚糖为非消化性的中性低聚糖。本发明中使用的术语“中性低聚糖”是指这样的低聚糖，其中多于75％(优选多于85％，更优选多于95％，甚至更优选多于99％)的糖单元选自葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖、鼠李糖、***糖和木糖。优选的中性低聚糖为反式低聚半乳糖和低聚果糖。
优选地，本发明的非消化性低聚糖为益生元低聚糖。术语“益生元低聚糖”是指一种非消化性低聚糖，其通过选择性刺激结肠中的一种或有限数量的益生菌种的生长和/或活性而有利地影响宿主。
优选地，本发明的非消化性低聚糖是可溶的。本文使用的术语“可溶的”，当与多糖、纤维或低聚糖有关时，意指所述物质至少根据L.Prosky et al.,J.Assoc.Off.Anal.Chem.71,1017-1023(1988)所描述的方法是可溶的。
优选地，本发明的组合物包含至少一种选自以下的非消化性低聚糖：低聚半乳糖、非消化性糊精、低聚木糖、低聚***糖、低聚葡萄糖(包括低聚龙胆糖和环糊精)、低聚壳糖、低聚岩藻糖、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖、低聚果糖(包括菊粉)、低聚半乳甘露糖、低聚葡萄甘露糖和低聚***半乳糖；更优选至少低聚半乳糖和/或低聚果糖，最优选至少低聚半乳糖。
优选地，本发明的组合物包含至少一种选自低聚半乳糖、岩藻糖基乳糖(fucosylactose)、唾液乳糖(sialyllactose)、低聚果糖的非消化性低聚糖。
本文使用的术语“低聚果糖”是指一种非消化性的多糖碳水化合物，其包含具有至少2个β-连接的果糖单元的链，DP为2-250，优选7-100，更优选20-60。优选地使用菊粉。菊粉可以以商品名“Raftilin”(Orafti)获得。本发明的低聚果糖的平均DP优选地为至少7，更优选至少10，优选低于100。所使用的低聚果糖优选地具有以β(2→1)键连接的(多数)果糖单元。低聚果糖的其他术语包括菊粉、果多糖(fructopolysaccharide)、多聚果糖、果聚糖和果寡糖(oligofructose)。本发明的组合物优选地包含DP为2-100的低聚果糖。
非消化性糊精是指优选地具有10-50的DP，优选10-20的DP的耐消化的(麦芽糖)糊精或耐消化的多聚右旋糖。所述非消化性糊精优选地包含α(1→4),α(1→6)糖苷键以及1→2和1→3键。例如非消化性糊精可以以商品名“Fibersol”(来自Matsutami Industries)或(来自Danisco)获得。
本发明的发明人发现，低聚半乳糖可有利地用于本发明的组合物中，这是因为这些低聚糖在刺激双歧杆菌生长的方面尤其有效。因此，在优选的实施方案中，本发明的组合物包含低聚半乳糖。本文中使用的术语“低聚半乳糖”是指一种非消化性低聚糖，其中至少30％，优选至少50％，更优选至少60％的糖单元是半乳糖单元。本发明的组合物优选地包含DP为2-100，更优选DP为2-10的低聚半乳糖。优选地，所述低聚半乳糖的糖为β-连接的，就像人乳低聚糖中的情况一样。
优选地，本发明的组合物包含选自反式低聚半乳糖、乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(neo-LNT)的低聚半乳糖。在尤其优选的实施方案中，本发明的方法包括给予反式低聚半乳糖([半乳糖]n-葡萄糖；其中n为1-60之间的整数，即2、3、4、5、6、….、59、60；优选地n为2、3、4、5、6、7、8、9和/或10)。例如反式低聚半乳糖(TOS)为以商品名VivinalTM(Borculo Domo Ingredients,Netherlands)出售的反式低聚半乳糖。
本发明的组合物优选地包含0.5-75克，优选0.5-50克的所述非消化性低聚糖/100克干重。本发明的组合物优选地包含0.1-75克，优选0.1-50克的所述低聚半乳糖/100克干重。
本发明的方法优选地包括给予包含0.05-25克，优选0.1-5克非消化性低聚糖的份。本发明的方法优选地包括给予包含0.05-25克低聚半乳糖，优选0.1-5克低聚半乳糖的份。
本发明的发明人还发现，长链非消化性(中性)低聚糖和短链非消化性(中性)低聚糖的混合物协同地刺激健康的肠道微生物丛(尤其是双歧杆菌)的生长，并减少通过剖腹产切开术分娩的婴儿中的大肠杆菌(E.coli)的出现。
因此，本发明的组合物优选地包含至少两种具有不同平均聚合度(DP)的非消化性(中性)低聚糖。优选的重量比：
a.(DP为2-5的非消化性(中性)低聚糖):(DP为6、7、8和/或9的非消化性(中性)低聚糖)>1；和/或
b.(DP为10-60的非消化性(中性)低聚糖):(DP为6、7、8和/或9的非消化性(中性)低聚糖)>1
优选地，两个重量比都大于2，甚至更优选大于5。
由于短链低聚糖强烈地促进双歧杆菌的生长，因此为了进行进一步的改善，本发明的非消化性低聚糖优选地具有相对高含量的短链低聚糖。因此，优选地，本发明的组合物中至少10wt.％的所述非消化性低聚糖具有2-5(即2、3、4和/或5)的DP并且至少5wt.％的所述非消化性低聚糖具有10-60的DP。优选至少50wt.％，更优选至少75wt.％的所述非消化性中性低聚糖具有2-9(即2、3、4、5、6、7、8和/或9)的DP。
为了改善生物多样性和刺激多种肠道有机体的生长，本发明的组合物优选地包含两种具有不同结构的非消化性低聚糖。本发明的组合物优选地包含至少两种不同的非消化性(中性)低聚糖，其中所述低聚糖的糖单元同源性低于约90％，优选低于50％，甚至更优选低于25％，甚至更优选低于5％。本发明中使用的术语“同源性”是不同低聚糖中的相同糖单元的累积百分数。例如，低聚糖1(OL1)具有fruc-fruc-glu-gal的结构，因此包含50％的fruc(果糖)，25％的gal(半乳糖)和25％的glu(葡萄糖)。低聚糖2(OL2)具有fruc-fruc-glu的结构，因此包含66％的fruc，33％的glu。因此所述不同的低聚糖具有75％(50％fruc+25％glu)的同源性。
本发明的组合物优选地包含低聚半乳糖和低聚果糖，更优选DP为2-7的反式低聚半乳糖和DP为10-100的低聚果糖。
优选地，在本发明的治疗中用作活性成分的非消化性低聚糖不是人乳低聚糖。
组合物
优选地肠内给予，更优选口服给予本发明的组合物。因此，本发明的组合物优选地为口服组合物，更优选婴儿配方物。本发明的组合物优选地为通过混合不同成分制备的合成配方物。本发明的组合物可有利地用作婴儿的完全营养物。
根据本发明的组合物不是人乳或母乳。此外，本发明的组合物不是天然存在的哺乳动物乳。此外，如果所述组合物包含动物乳或基于动物乳，那么所述组合物一般包含至少一种通常在天然存在的动物乳中不存在的非消化性低聚糖。
本发明的组合物优选地包含脂质、蛋白质和碳水化合物，并且优选地作为液体食物给予。本发明中使用的术语“液体食物”包括干燥的食物(例如粉末)，所述食物附带有说明书以便将所述干燥的食物混合物与合适的液体(例如水)相混合。
本发明的组合物优选地为婴儿提供营养，并包含脂质组分、蛋白质组分和碳水化合物组分。所述脂质组分优选地提供总热量的5-50％，所述蛋白质组分优选地提供总热量的5-50％，并且所述碳水化合物组分优选地提供总热量的15-90％。本发明的组合物优选地被用作婴儿配方物，其中所述脂质组分提供总热量的35-50％，所述蛋白质组分提供总热量的7.5-12.5％，并且所述碳水化合物组分提供总热量的40-55％。为了计算所述蛋白质组分的总热量百分数，需要考虑所述蛋白质、肽和氨基酸提供的总能量。
优选地，所述脂质组分包含至少一种选自植物脂质和动物脂质的脂质和至少一种选自鱼油、动物油、植物油、藻类油、真菌油和细菌油的油的结合物。优选地，所述脂质包含至少12mg/100kcal的α亚麻酸(ALA)。优选地，所述脂质组合物的亚油酸(LA)与ALA的wt/wt比率为5-15，更优选5-10。优选地，反式脂肪酸的量为以总脂质计低于4wt.％。高含量的反式脂肪酸危害肠屏障。
本发明的组合物中使用的蛋白质组分优选包含选自非人的动物蛋白质(例如乳蛋白、肉蛋白和卵蛋白)、植物蛋白质(例如大豆蛋白、小麦蛋白、水稻蛋白、马铃薯蛋白和豌豆蛋白)、游离氨基酸及其混合物中的至少一种。尤其优选牛乳来源的氮源，尤其是牛乳蛋白，例如酪蛋白和乳清蛋白。优选地，所述蛋白质组分包含完整的蛋白质，更优选完整的牛乳清蛋白和/或完整的牛酪蛋白。由于本发明的组合物被适当地用于减少婴儿中的***反应，因此婴儿配方物的蛋白质优选地选自水解的乳蛋白(例如水解的酪蛋白和/或水解的乳清蛋白)、植物蛋白和/或氨基酸。使用这些水解的蛋白质可进一步减少婴儿的***反应。使用这些水解的蛋白质有利地改善剖腹产分娩的婴儿的未成熟的肠对膳食蛋白质组分的吸收。
优选地，所述组合物包含消化性碳水化合物。本发明的组合物中使用的消化性碳水化合物优选地选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、淀粉和麦芽糖糊精，及其混合物，更优选乳糖。
根据本发明的组合物可另外包含其他活性成分，例如维生素(A、B1、B2、B3、B5、B12、C、D、E、K等)、益生菌(例如双歧杆菌、乳酸杆菌等)、其他益生元、纤维、乳铁蛋白、免疫球蛋白、核苷酸等。营养素例如蛋白质、脂质和其他碳水化合物(例如消化性碳水化合物、非消化性碳水化合物、可溶的或不可溶的碳水化合物)可以以不同的量存在。存在于婴儿营养物中的典型的不可溶的非消化性碳水化合物为大豆多糖、抗性淀粉、纤维素和半纤维素。用于婴儿营养物的典型可溶的消化性碳水化合物为例如麦芽糖糊精、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、蔗糖和其他单糖或二糖或其混合物。所述组合物还可包含其他非活性成分和载体，例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石、碳酸镁等。所述组合物还可包含水、电解质、必需氨基酸和非必需氨基酸、微量元素、矿物质、纤维、甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和稳定剂(例如大豆卵磷脂、柠檬酸、甘油一酯或甘油二酯)、防腐剂、粘合剂、香料等。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其中将含有低聚糖的组合物(优选含有大量低聚糖的浓缩组合物)与待给予婴儿的营养物混合。提供浓缩的形式使得能够将本发明的非消化性低聚糖添加至合成的婴儿乳配方物和母乳中。
适用于这一方法的包含非消化性低聚糖的所述组合物——优选地为浓缩的组合物——优选地包含以所述组合物的干重计至少5wt.％，优选至少10wt.％，更优选至少25wt.％的非消化性低聚糖，其中所述非消化性低聚糖优选地选自低聚半乳糖、非消化性糊精、低聚木糖、低聚***糖、低聚葡萄糖(包括低聚龙胆糖和环糊精)、低聚壳糖、低聚岩藻糖、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖和低聚果糖(包括菊粉)。可通过以下方式来改善所述组合物：将该组合物与一种或多种上文公开的组分相混合，优选选自糖醛酸低聚糖、LC-PUFA(长链多不饱和脂肪酸)、核苷酸和益生菌中的一种或多种或全部组分。
优选地将所述浓缩的组合物设计成可以添加至单份婴儿营养物中。这类组合物中的非消化性低聚糖的累积重量优选地为每份0.1-10克，优选0.2-5克。所述组合物优选地按份包装，即一份一个单位剂量(优选以囊剂的形式)。一份所述组合物优选地具有0.5-25克，优选1-10克的干重。
治疗
本领域技术人员应理解，在本发明的优选实施方案中，所述治疗包括肠内给予所述组合物。“肠内”在本文中是指直接递送至受试者的胃肠道中(例如口服或通过管、导管或气门(stoma))。尤其优选口服给予。
在本发明的一个实施方案中，所述治疗包括在某一治疗期内重复给予所述组合物。在本发明的一个优选实施方案中，在所述治疗期内，每月至少1次、至少2次、至少3次或至少4次给予一份所述组合物。在本发明的另一个优选实施方案中，在所述治疗期内，每周至少1次、至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次或至少7次给予一份所述组合物。更优选地，在所述治疗期内，至少每3天1次、至少每2天1次、或至少每天1次给予一份所述组合物。在本发明的最优选的实施方案中，所述治疗包括每天给予1、2或3份包含所述非消化性低聚糖的组合物。
优选地，适于这些给药方案的每一份包含的非消化性低聚糖的累积重量的量为0.1-10克，优选0.2-5克。因此，在本发明的一个优选实施方案中，本发明的治疗包括以上述频率以0.1-10克，优选0.2-5克的剂量给予非消化性低聚糖，优选地，所述治疗包括每天给予0.1-10克，优选0.2-5克低聚糖。
优选地，所述治疗期持续至少1周，至少2周，至少一个月，至少2个月，至少3个月，至少4个月，至少5个月或至少6个月。此外，优选地在出生后的6个月内、出生后的5个月内、出生后的4个月内或出生后的3个月内开始所述治疗。
优选地，所述受试者在2岁之前，优选在1岁之前，更优选6月龄之前，最优选在3月龄之前接受所述治疗。
在本发明的尤其优选的实施方案中，在2岁之前或在1岁之前或在6月龄之前停止所述治疗。在2岁时停止给予所述组合物，持续至少1年，优选至少2年的时间。
在上文中已经提到，本发明的一个实施方案涉及对接受人母乳的婴儿进行治疗。因此，本发明提供了如任何上述部分中所定义的治疗的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将包含非消化性低聚糖的组合物与待给予所述婴儿的营养物(优选人母乳)相混合；和
b)将步骤a)中获得的混合物给予所述婴儿。
因此，已经通过上文所述的一些实施方案描述了本发明。应认识到，这些实施方案容许本领域技术人员所熟知的各种改变和替代形式。因此，虽然已经描述了具体的实施方案，但是这些只是实例并不限制本发明的范围。
本申请说明书中引用的所有专利和参考文献均以引用的方式全文纳入本文。
以下实施例用于举例说明上文所描述的本发明。
实施例
介绍
本发明的研究的目的是评价在婴儿期确实患上特应性皮炎的婴儿组中针对***反应的保护性效应是否持续超过干预期间并持续至5岁。
方法
研究设计
最初的研究是随机、双盲、安慰剂对照的试验，如别处所述(1,2)。简单的说，具有特应症父母病史的足月婴儿在生命最初的6个月内接受补充益生元(8g/L scGOS/lcFOS)或补充安慰剂(8g/L麦芽糖糊精)的低变应原的配方物(1)。为了评价所述益生元干预对***反应的可能的长期保护性效应，对研究组进行随访直至5岁。随访是由不知道配方物分配情况的研究者进行的。
所述研究方案由意大利米兰Macedonio Melloni医院的伦理委员会批准。从父母那里获得了书面的知情同意书。
营养干预
营养干预用于所述研究的最初的6个月，并在Moro et al(1)中详细说明。
5年随访方案
通过(i)随访、(ii)由父母书写的日记和(iii)由受过训练的人员进行的电话联系来采集数据。
终点和定义
感兴趣的主要终点是：
5年中变应性表现的累积发病率，和
5岁时变应性表现和持续的变应性表现的发生率。
本发明人还评价了
与在生命最初的6个月内AD的存在情况相关的5岁时变应性表现的患病率，以评估早期AD的发生是否为持续性变应性表现的预报因子。
所监测的变应性表现为AD、复发性哮鸣、变应性鼻结膜炎和荨麻疹。
根据Harrigan和Rabinowitz(3)和Muraro et al(4)所描述的标准诊断特应性皮炎(AD)。2年后，在存在持续至少4周的瘙痒皮肤病症的情况下，如果有以下特征，则确诊为AD：在上一年颊或前额和外肢有一般性的干燥皮肤。复发性哮鸣定义为在每个随访期间内有3次或更多次经医师诊断的哮鸣发作(4)。变应性荨麻疹定义为(5)2次或更多次由医师观察到的并由相同变应原引起的具有典型外观的瘙痒出疹或肿胀的发作。变应性鼻结膜炎被认为是反复的经医师诊断与普通感冒或感染无关的鼻子和眼睛的症状(瘙痒、打喷嚏、分泌物增加和鼻塞)(6,7)。
与干预组中的16.7％相比，在安慰剂组中6月龄时患有AD的病例中有50％在5岁时继续具有AD、迁延性哮鸣和鼻结膜炎形式的***反应(p<0.05)。在所述整个组中在最初的6个月内患有AD的儿童在5岁时患上更多的迁延性变应性表现和变应性鼻结膜炎(表1)。在所述整个组中，就5岁时任何迁延性变应性表现、AD和变应性鼻结膜炎的患病率而言，AD-6mo(+)儿童(分别为40,30,25％)明显高于AD-6mo(-)儿童(分别为9,7,1.4,4.2％)(p<0.01，p<0.0001，p＝0.01，优势比分别为6.2，30.4，7.7)。AD-6mo(+)儿童还倾向于在5岁时具有更多的迁延性哮鸣(20％对比5.6％，p＝0.065，优势比为4.3)。
表1.与6个月时AD的存在情况相关的5岁时迁延性变应性表现和鼻结膜炎的患病率(结合安慰剂干预组)
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Claims (18)
1.包含非消化性低聚糖的组合物用于制备在6月龄之前治疗患有***反应或特应性皮炎的婴儿以降低所述个体在(早期)儿童期的变应性疾病和/或表现的发病率的组合物的用途，所述治疗包括将所述组合物给予所述婴儿。
2.权利要求1的用途，其中所述治疗用于降低(早期)儿童期的迁延性特应性皮炎、变应性鼻结膜炎和/或哮鸣的发病率。
3.权利要求1或2的用途，其中所述治疗用于降低所述个体在>4岁时的变应性疾病和/或表现的发病率。
4.权利要求1-3任一项的用途，其中所述治疗用于降低所述个体在5岁时变应性疾病和/或表现的发病率。
5.前述权利要求任一项的用途，其中所述治疗包括在出生后的2年内将所述组合物给予所述婴儿。
6.前述权利要求任一项的用途，其中所述治疗包括在出生后的1年内将所述组合物给予所述婴儿。
7.前述权利要求任一项的用途，其中所述治疗包括在出生后的6个月内将所述组合物给予所述婴儿。
8.前述权利要求任一项的用途，其中所述治疗包括每天给药，持续至少1个月的时间。
9.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物的给药在2岁时停止，并持续至少1年，优选至少2年的时间。
10.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物包含低聚半乳糖。
11.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物包含低聚果糖。
12.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物为婴儿配方物。
13.前述权利要求任一项的用途，其中所述非消化性低聚糖不是人乳低聚糖。
14.前述权利要求任一项的用途，其中所述组合物不是人乳。
15.前述权利要求任一项的用途，其中所述婴儿接受人母乳，并且所述治疗包括在给予所述组合物之前将所述组合物与人母乳混合。
16.前述权利要求任一项的用途，其中所述婴儿在3月龄时已经患有特应性皮炎或***反应。
17.前述权利要求的用途，其中将所述组合物给予在生命最初的1年内患上特应性皮炎或***反应的婴儿。
18.包含非消化性低聚糖的组合物用于在6月龄之前治疗患有***反应或特应性皮炎的婴儿，用于降低所述个体在(早期)儿童期的变应性疾病和/或变应性表现的发病率，所述治疗包括将所述组合物给予所述婴儿。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140910 |