CN104023729A - 趋化因子受体活性调节剂 - Google Patents

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CN104023729A
CN104023729A CN201280052286.7A CN201280052286A CN104023729A CN 104023729 A CN104023729 A CN 104023729A CN 201280052286 A CN201280052286 A CN 201280052286A CN 104023729 A CN104023729 A CN 104023729A
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Abstract

本发明提供了含有由式(I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂等：{在式(I)中，R1表示-NR1aR1b(其中R1a和R1b相同或不同，并各自表示氢原子、芳烷基等)等，R2表示式(II)，[在式(II)中，k和m各自表示0至2的整数，n表示0至2的整数，L表示单键等，R5表示卤素等，R6表示芳基等，X表示-CR8(其中R8表示氢原子等)等，R7表示氢原子等]等，R3表示-SO2R13[其中R13是低级烷氧基、-NR13d(C＝O)R13e(其中R13d表示氢原子等，R13e表示低级烷基等)等]等，并且R4表示氢原子等}。

Description

趋化因子受体活性调节剂
技术领域
本发明涉及含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂等.
背景技术
趋化因子是具有强趋化活性的一系列小炎性细胞因子的家族，并由约70至120个氨基酸构成。它是由广范围细胞释放的趋化性细胞因子，将各种细胞例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜中性粒细胞等导向炎性位点。趋化因子家族最初由氨基酸序列中的4个保守半胱氨酸残基定义。也就是说，根据从N端一侧起第一个半胱氨酸对(2个残基)的序列将它分类成CXC-趋化因子家族和CC-趋化因子家族两个亚家族。在包括CXCL1、Mig、CX3CL1、IL-8、Gro-α、NAP-2、IP-10等的CXC-趋化因子家族中，这两个半胱氨酸残基被与半胱氨酸不同的氨基酸残基之一分开，而在另一方面，在包括RANTES(CCL5)、MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、MIP-1α(CCL3)、MIP-1β(CCL4)、嗜酸性粒细胞趋化因子(CCL11)、嗜酸性粒细胞趋化因子-2(CCL24)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3(CCL26)、PARC(CCL18)、TARC(CCL17)、MDC(CCL22)、LARC(CCL20)、ELC(CCL19)、SLC(CCL21)、I-309(CCL1)、TECK(CCL25)、CTACK(CCL27)、MEC(CCL28)等的CC-趋化因子家族中，这两个半胱氨酸残基彼此相邻。随后，发现了在最初存在的4个半胱氨酸残基中只具有对应于从N-端一侧起第二和第四个残基的两个半胱氨酸残基的C趋化因子家族，以及序列在从N-端一侧起的前两个半胱氨酸残基之间具有3个不同于半胱氨酸的氨基酸残基的CX3C趋化因子家族。
作为CC-趋化因子家族结合的趋化因子受体，已报道了10种受体。也就是说，已知的是结合MIP-1α、MIP-1β、MCP-3、RANTES等的CCR1(又称为CKR1或CC-CKR-1)，结合MCP-1、MCP-2、MCP-3和MCP-4等的CCR2A(又称为CKR2A或CC-CKR-2A)和CCR2B(又称为CKR2B或CC-CKR-2B)，结合嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-2、RANTES、MCP-2、MCP-3等的CCR3(又称为CKR-3或CC-CKR-3)，结合TARC、MDC等的CCR4(又称为CKR4或CC-CKR-4)，结合MIP-1α、RANTES、MIP-1β等的CCR5(又称为CKR-5或CC-CKR-5)，结合LARC等的CCR6(又称为GPRCY4)，结合ELC、SLC等的CCR7(又称为EBI-1)，结合I-309等的CCR8，结合TECK等的CCR9(又称为GPR9-6)和结合CTACK、MEC等的CCR10。
取决于受体的种类，趋化因子受体具有不同的表达细胞。例如，CCR1表达在各种细胞例如单核细胞、T细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞等中，CCR2表达在各种细胞例如树突状细胞、B细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、血小板、T细胞等中。另一方面，某些受体仅表达在某些细胞中，例如CCR3表达在嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞中，CCR9表达在T细胞中。
由于已报道趋化因子受体参与各种疾病，因此预期调节趋化因子受体活性的药物将是各种疾病的治疗药物。已经将多种趋化因子受体活性调节剂用作治疗药物。例如，已阐明，当CD4+T细胞被HIV感染时，HIV通过CCR5进入细胞。因此，CCR5拮抗剂被用作HIV感染的治疗药物。作为在患有非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者中用于自体干细胞移植的干细胞动员的药物，作为CXC-趋化因子家族受体的CXCR4的拮抗剂与G-CSF的组合使用已被批准。此外，CCR3拮抗剂、CCR9拮抗剂、针对CCR4的抗体等正在进行临床试验。
作为涉及趋化因子受体的疾病，已知的有炎性疾病例如哮喘、鼻炎、皮炎、***反应性疾病等，免疫调节疾病和障碍，自体免疫疾病例如类风湿性关节炎、红斑狼疮、***性硬皮病、干燥综合征、乳糜泻病等，等等。已报道，这些疾病的发作涉及趋化因子受体例如CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9和CCR10以及作为CXC-趋化因子家族的受体的CXCR3和CXCR4等。最重要的是，作为涉及CCR4、CCR8、CCR9和CCR10等的疾病，已知的有皮肤疾病等。
作为涉及趋化因子受体的皮肤疾病，已知的有寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、花粉病皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、玫瑰糠疹、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、单纯性疱疹、红斑狼疮、瘢痕瘤、疥疮、全身性硬皮病和作为抗癌药剂的副作用的皮炎等。在这些皮肤疾病中，各种趋化因子在皮肤中高表达。例如，在银屑病中，在皮炎病损处趋化因子例如MCP-1、RANTES、TARC、MDC、CTACK、CXCL1、Gro-α、IL-8、Mig、IP-10、CX3CL1等的表达增加，并且T细胞和嗜中性粒细胞通过CCR4、CCR6和CCR10以及作为CXC-趋化因子家族的受体的CXCR1、CXCR2和CXCR3等浸润到皮肤中(非专利文献1)。并且在特应性皮炎中，在皮炎病损处趋化因子例如I-309、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、MCP-4、PARC、LARC、MDC、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、CTACK等的表达增加，并且T细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞通过CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR8和CCR10以及作为CX3C趋化因子家族的受体的CX3CR1浸润到皮肤中(非专利文献2)。已报道，抗CTACK抗体在各种皮炎模型中抑制皮炎(例如非专利文献3、4、5和6)。对于在涉及趋化因子受体的皮肤疾病等病中控制这些趋化因子受体的活性的新药物，存在着需求。
吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物已知可用作促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂(专利文献1和2)、腺苷增强剂(专利文献3)、血管紧张素II拮抗剂(专利文献4)、酪氨酸激酶抑制剂(专利文献5和6)、HMG-CoA抑制剂(专利文献7)、NAD(H)氧化酶抑制剂(专利文献8)、腺苷A2A受体激动剂(专利文献9和10)、***增生的治疗药物(专利文献11)、脑循环障碍的治疗药物(专利文献12)、抗肥胖症药物(专利文献13)、抗炎性药物(专利文献14)和皮肤疾病的治疗药物(专利文献15)。
[现有技术文献]
[专利文献]
专利文献1：WO00/59908
专利文献2：JP-A-2000-38350
专利文献3：JP-A-10-101672
专利文献4：JP-A-7-157485
专利文献5：WO00/53605
专利文献6：WO98/54093
专利文献7：JP-A-4-270285
专利文献8：WO03/091256
专利文献9：WO02/40485
专利文献10：WO2004/110454
专利文献11：JP-A-5-112571
专利文献12：EP-A-0328700
专利文献13：WO00/44754
专利文献14：JP-A-9-169762
专利文献15：WO2009/041663
[非专利文献]
非专利文献1：Clinical Dermatology,2008,vol.26,p.539
非专利文献2：Journal of Allergy and Clinical Immunology,2006,vol.118,p.178
非专利文献3：Nature Medicine,2002,vol.8,p.157-165
非专利文献4：International Immunology,2006,vol.18,p.1233-1242
非专利文献5：European Journal of Immunology,2008,vol.38,p.647-657
非专利文献6：Experimental Dermatology,2007,vol.17,p.30-34
发明概述
本发明待解决的问题
本发明的目的是提供含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂等。
解决问题的手段
本发明涉及下列(1)至(48)。
(1)一种趋化因子受体活性调节剂，其含有由式(I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分，
[化学式1]
[其中，R1表示-NR1aR1b(其中，R1a和R1b相同或不同，并且各自表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的低级烷酰基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，或者R1a和R1b与相邻的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环基)、-OR1c(其中，R1c表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基)或-SR1d(其中，R1d具有与上述R1c相同的定义)，
R2表示
[化学式2]
[其中，k和m各自表示0至2的整数(前提是k和m的总和小于或等于3)，
n表示0至4的整数，并且当n为2、3或4时，各个R5可以相同或不同，
L表示单键、亚烷基、C(＝O)或SO2，
R5表示卤素、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，
R6表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，
X表示氮原子或-CR8(其中，R8表示氢原子、卤素、羟基、氰基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，或者与R7一起形成键)，并且
R7与R8一起形成键，或者表示氢原子、卤素、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基]，
[化学式3]
{其中，ka、ma和na分别具有与上述k、m和n相同的定义，
R5a具有与上述R5相同的定义，
表示单键或双键，
R9a和R9b相同或不同，并各自表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基，或者R9a和R9b与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的脂族环或任选地具有取代基的芳香环，并且
Y表示-CHR10a-CHR10b-(其中，R10a和R10b相同或不同，并各自表示氢原子、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，或者R10a和R10b与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的脂族环)、-CR10c＝CR10d-(其中，R10c和R10d相同或不同，并各自表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基，或者R10c和R10d与各自相邻的碳原子一起形成具有至少一个双键并任选地具有取代基的脂族环或任选地具有取代基的芳香环)、-Za-CR11aR11b-[其中，R11a和R11b相同或不同，并各自表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基，或者R11a和R11b与相邻碳原子一起形成羰基，并且Za表示C(＝O)、O、S、SO、SO2或NR12(其中，R12表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷酰基、任选地具有取代基的低级烷氧基羰基或任选地具有取代基的芳烷基)]或-CR11cR11d-Zb-(其中，R11c、R11d和Zb分别具有与上述R11a、R11b和Za相同的定义)}，或者
[化学式4]
(其中，Rz表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，
R5b和R7b相同或不同，并且各自表示卤素、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，
nb表示0至2的整数，当nb为2时，各个R5b相同或不同，并且
nc表示0至2的整数，当nc为2时，各个R7b相同或不同)，
R3表示-S(O)2R13a[其中，R13a表示羟基、N,N-二-低级烷基氨基亚甲基氨基、任选地具有取代基的低级烷氧基、-NR13bR13c(其中，R13b和R13c相同或不同并各自表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，或者R13b和R13c与相邻的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环基)、-NR13dC(＝O)R13e(其中，R13d表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，并且R13e表示氢原子、氨基、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的N-单-低级烷基氨基、任选地具有取代基的N,N-二-低级烷基氨基、任选地具有取代基的N-环烷基氨基、任选地具有取代基的N-单-芳基氨基、任选地具有取代基的N,N-二-芳基氨基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基)、-NR13fC(＝S)R13g(其中，R13f和R13g分别具有与上述R13d和R13e相同的定义)或-NR13hS(O)2R14(其中，R13h具有与上述R13d相同的定义，并且R14表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的N-单-低级烷基氨基、任选地具有取代基的N,N-二-低级烷基氨基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基)]，并且
R4表示氢原子、卤素、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的芳烷基、-NR15aR15b(其中，R15a和R15b分别具有与上述R1a和R1b相同的定义)、-OR15c(其中，R15c具有与上述R1c相同的定义)或-SR15d(其中，R15d具有与上述R1c相同的定义)]。
(2)一种趋化因子受体活性调节剂，其含有由式(IA)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分，
[化学式5]
[其中，
L1表示单键或亚甲基，
R1A表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，
R2A表示
[化学式6]
[其中，nA表示0至2的整数，并且当nA为2时，各个R5A可以相同或不同，
kA、mA和LA分别具有与上述k、m和l相同的定义，
R5A表示卤素或低级烷基，
R6A表示任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，
XA表示氮原子或-CR8A(其中，R8A表示氢原子、卤素或低级烷基，或者与R7A一起形成键)，并且
R7A与R8A一起形成键，或者表示氢原子、卤素或低级烷基]。
[化学式7]
{其中，naA和R5aA分别具有与上述nA和R5A相同的定义，
maA和kaA分别具有与上述ma和ka相同的定义，
R9aA和R9bA与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的芳香环，并且
YA表示-CHR10aA-CHR10bA-(其中，R10aA和R10bA相同或不同，并且各自表示氢原子、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基)、-CR10cA＝CR10dA-(其中，R10cA和R10dA相同或不同，并各自表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基)、-ZaA-CR11aAR11bA-[其中，R11aA和R11bA相同或不同并且各自表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基，或者R11aA和R11bA与相邻碳原子一起形成羰基，并且ZaA表示C(＝O)、O、S、SO、SO2或NR12A(其中，R12A表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷酰基、任选地具有取代基的低级烷氧基羰基或任选地具有取代基的芳烷基)]或-CR11cAR11dA-ZbA-(其中，R11cA、R11dA和ZbA分别具有与上述R11aA、R11bA和ZaA相同的定义)}，或者
[化学式8]
(其中，RzA表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，R5bA和R7bA相同或不同，并各自表示卤素、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，
nbA表示0至2的整数，当nbA为2时，各个R5bA相同或不同，并且
ncA表示0至2的整数，当ncA为2时，各个R7bA相同或不同)，
R13A表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，或者R13A与R13B和相邻的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环基，
R13B表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基、任选地具有取代基的脂族杂环基或COR13e1(其中，R13e1具有与上述R13e相同的定义)，或者R13B与R13A和相邻的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环基，并且
R4A表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基]。
(3)上述(2)的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中L1是单键。
(4)上述(2)或(3)的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R1A是任选地具有取代基的芳基。
(5)上述(2)或(3)的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R1A是任选地具有取代基的苯基。
(6)上述(2)至(5)任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R1A是氢原子。
(7)上述(2)至(6)任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R13A是氢原子并且R13B是任选地具有取代基的低级烷基。
(8)上述(2)至(6)任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R13A是氢原子并且R13B是COR13e1(其中，R13e1具有与上述相同的定义)。
(9)上述(2)至(6)任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R13A是氢原子并且R13B是COR13e2(其中，R13e2表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的N-单-低级烷基氨基或任选地具有取代基的N-单-芳基氨基)。
(10)上述(2)至(9)任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2A是
[化学式9]
(其中，nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA和XA分别具有与上述相同的定义)。
(11)上述(10)的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R6A是任选地具有取代基的苯基。
(12)上述(2)至(9)任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2A是
[化学式10]
(其中，R6A表示任选地具有取代基的苯基)。
(13)上述(2)至(9)任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2A是
[化学式11]
(其中，naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA和YA分别具有与上述相同的定义)。
(14)上述(13)的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R9aA和R9bA与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的苯环，并且YA是-CHR10aA-CHR10bA-(其中，R10aA和R10bA分别具有与上述相同的定义)、-CR10cA＝CR10dA-(其中，R10cA和R10dA分别具有与上述相同的定义)、-O-CR11aAR11bA-(其中，R11aA和R11bA分别具有与上述相同的定义)或-CR11cAR11dA-O-(其中，R11cA和R11dA分别具有与上述相同的定义)。
(15)上述(2)至(9)任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2A是
[化学式12]
(其中，RzA、R5bA、R7bA、nbA和ncA分别具有与上述相同的定义)。
(16)上述(15)的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中RzA是任选地具有取代基的苯基。
(17)上述(1)至(16)任一项的趋化因子受体活性调节剂，其中所述趋化因子受体活性调节剂是趋化因子受体拮抗剂。
(18)上述(1)至(17)任一项的趋化因子受体活性调节剂，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
(19)上述(1)至(17)任一项的趋化因子受体活性调节剂，其中所述趋化因子受体是CCR10。
(20)一种用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其含有上述(1)至(16)任一项中所描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分。
(21)上述(20)的用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
(22)上述(20)的用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其中所述趋化因子受体是CCR10。
(23)上述(20)至(22)任一项的用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其中所述涉及趋化因子受体的疾病是皮肤疾病。
(24)上述(23)的预防和/或治疗剂，其中所述皮肤疾病选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、鳞翅目昆虫性皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、光过敏、日光性皮炎、痱子、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕瘤、黑-黑病、疥疮和线状皮炎。
(25)上述(23)的预防和/或治疗剂，其中所述皮肤疾病是皮炎。
(26)上述(23)的预防和/或治疗剂，其中所述皮肤疾病选自接触性皮炎和特应性皮炎。
(27)一种用于调节趋化因子受体活性的方法，所述方法包括给药有效量的上述(1)至(16)任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐。
(28)上述(27)的调节趋化因子受体活性的方法，其中所述调节趋化因子受体的方法是拮抗趋化因子受体的方法。
(29)上述(27)或(28)的调节趋化因子受体活性的方法，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
(30)上述(27)或(28)的调节趋化因子受体活性的方法，其中所述趋化因子受体是CCR10。
(31)一种用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，所述方法包括给药有效量的上述(1)至(16)任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐。
(32)上述(31)的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
(33)上述(31)的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述趋化因子受体是CCR10。
(34)上述(31)至(33)任一项的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述涉及趋化因子受体的疾病是皮肤疾病。
(35)上述(34)的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述皮肤疾病选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、鳞翅目昆虫性皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、光过敏、日光性皮炎、痱子、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕瘤、黑-黑病、疥疮和线状皮炎。
(36)所述(34)的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述皮肤疾病是皮炎。
(37)上述(34)的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述皮肤疾病选自接触性皮炎和特应性皮炎。
(38)上述(1)至(16)任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其用于趋化因子受体活性的调节。
(39)上述(38)的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体活性的调节是趋化因子受体的拮抗。
(40)上述(38)或(39)的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
(41)上述(38)或(39)的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体是CCR10。
(42)上述(1)至(16)任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗。
(43)上述(42)的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
(44)上述(42)的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体是CCR10。
(45)上述(42)至(44)任一项的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述涉及趋化因子受体的疾病是皮肤疾病。
(46)上述(45)的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述皮肤疾病选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、鳞翅目昆虫性皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、光过敏、日光性皮炎、痱子、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕瘤、黑-黑病、疥疮和线状皮炎。
(47)上述(45)的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述皮肤疾病是皮炎。
(48)上述(45)的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述皮肤疾病选自接触性皮炎和特应性皮炎。
本发明的效果
根据本发明，提供了含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂等。
执行本发明的方式
在本说明书中，由式(I)和式(IA)表示的化合物分别被称为化合物(I)和化合物(IA)。这同样适用于具有其他结构式编号的化合物。
在式(I)和式(IA)中的每个基团的定义中，
低级烷基以及低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、N,N-二-低级烷基氨基亚甲基氨基、N-单-低级烷基氨基和N,N-二-低级烷基氨基的低级烷基组成部分的实例，包括具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，更具体地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。N,N-二-低级烷基氨基和N,N-二-低级烷基氨基亚甲基氨基的两个低级烷基组成部分可以相同或不同。
亚烷基与通过从上述低级烷基移除一个氢原子而形成的基团具有相同意义。
环烷基以及N-环烷基氨基的环烷基组成部分的实例包括具有3至8个碳原子的环烷基，更具体地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
芳基以及N-单-芳基氨基和N,N-二芳基氨基的芳基组成部分的实例包括具有6至14个碳原子的芳基，更具体地包括苯基、萘基、甘菊环基、蒽基、并环戊二烯基、茚基、亚联苯基等。N,N-二芳基氨基的两个芳基组成部分可以相同或不同。
芳烷基的亚烷基组成部分与从上述低级烷基移除一个氢原子而获得的基团具有相同意义，并且芳烷基的芳基组成部分具有与上述芳基相同的意义。
脂族杂环基的实例包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的3至7元单环脂族杂环基，含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子且其中稠合了3至8元环的双环或三环稠合脂族杂环基等，更具体地包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、氧杂环丙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、噁唑烷基、吗啉代、吗啉基、硫代噁唑烷基、硫代吗啉基、2H-噁唑基、2H-硫代噁唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并硫代噁唑基、benzodioxolinyl、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-色满基、二氢-1H-色满基、二氢-2H-硫代色满基、二氢-1H-硫代色满基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二噁烷基、氧杂环丁烷基等。
芳香族杂环基的实例包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的5元或6元单环芳香族杂环基，含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子且其中稠合了3至8元环的双环或三环稠合芳香族杂环基等，更具体地包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氮杂基(azepinyl)、二氮杂基、吡喃基、氧杂基(oxepinyl)、硫代吡喃基、硫杂基(thiepinyl)、呋咱基、噁二唑基、噁嗪基、噁二嗪基、氧氮杂基、氧二氮杂基、噻嗪基、噻二嗪基、硫氮杂基、硫二氮杂基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异苯并苯硫基、二硫代萘基、喹嗪基、蝶啶基、苯并噁唑烷基、色烯基、苯并氧杂基、苯并氧二氮杂基、苯并硫杂基、苯并硫氮杂基、苯并硫二氮杂基、苯并硫杂基、苯并硫氮杂基、苯并氮杂基、苯并二氮杂基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、二苯并呋喃基、呫吨基、二苯并苯硫基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲绕啉基、伯啶基等。
与与其相邻的氮原子一起形成的含氮杂环基的实例包括含有至少一个氮原子的5元或6元单环杂环基团(所述单环杂环基团可以含有任何其他氮原子、氧原子或硫原子)、含有至少一个氮原子且其中稠合了3至8元环的双环或三环稠合杂环基团(所述稠合杂环基团可以含有任何其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具体地包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环庚烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑烷基、2H-噁唑基、硫代噁唑烷基、2H-硫代噁唑基、吗啉代、硫代吗啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并硫代噁唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氢吲唑基、吲唑基、苯并***基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。
脂族环的实例包括对应于上述环烷基和脂族杂环基的脂族环。
具有至少一个双键的脂族环的实例包括上述脂族环中具有一个或多个双键的脂族环，其更具体的实例包括1,2,5,6-四氢吡啶、四氢-2H-吡喃、2H-噁嗪酮、2H-硫代噁嗪酮、二氢吲哚啉、二氢异吲哚啉、二氢苯并呋喃、二氢苯并噁唑啉、二氢苯并硫代噁唑啉、二氢-2H-色满、二氢-1H-色满、二氢-2H-硫代色满、二氢-1H-硫代色满、二氢苯并二噁烷等。
芳香环的实例包括对应于上述芳基和芳香族杂环基的芳香环。
卤素是指氟、氯、溴或碘中的每个原子。
任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的N-单-低级烷基氨基、任选地具有取代基的N,N-二-低级烷基氨基、任选地具有取代基的低级烷氧基羰基和任选地具有取代基的低级烷酰基中的取代基(取代基组-1)相同或不同，其实例包括选自下列的1至3个取代基：卤素；硫烷基；硝基；氰基；任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的C3-8环烷基；任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的脂族杂环基；任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的芳香族杂环基；任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷基硫烷基；任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基硫烷基；任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷基磺酰基；任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基磺酰基；OR16(其中R16表示氢原子、任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷基、任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的C3-8环烷基、任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基、任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C7-16芳烷基、任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的芳香族杂环基、任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C2-11烷酰基、任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C7-15芳酰基、任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷基磺酰基或任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基磺酰基)；C(＝O)R17a(其中R17a表示氨基、羟基、任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷基、任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的C3-8环烷基、任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基、任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的脂族杂环基、任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的芳香族杂环基、任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷氧基、任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳氧基、任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷基氨基、任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的二-C1-10烷基氨基或任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基氨基)；以及-NR18aR18b(其中R18a和R18b相同或不同，并各自表示氢原子、甲酰基、任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷基、任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的C3-8环烷基、任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基、任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的脂族杂环基、任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的芳香族杂环基、任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C2-11烷酰基、任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C7-15芳酰基、任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷氧基羰基、任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷基磺酰基或任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基磺酰基)。任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的低级烷氧基羰基和任选地具有取代基的低级烷酰基中的取代基的实例，除了上述取代基组-1之外，还包括任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基。
任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的N-单-芳基氨基、任选地具有取代基的N,N-二芳基氨基、任选地具有取代基的苯基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳香族杂环基、任选地具有取代基的芳香环和任选地具有取代基的苯环中的取代基相同或不同，其实例包括选自下列的1至3个取代基：任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷基，任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基和上述取代基组-1的取代基。任选地具有取代基的芳基中的取代基，除了上述取代基之外，包括其中所述芳基组成部分与任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的C4-8环烷基环或任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的脂族杂环稠合的环。任选地具有取代基的苯基中的取代基，除了上述取代基之外，包括其中所述苯基组成部分与任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的C4-8环烷基环或任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的脂族杂环稠合的环。任选地具有取代基的芳烷基的芳基组成部分中的取代基，除了上述取代基之外，包括其中所述芳基组成部分与任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的C4-8环烷基环或任选地具有选自下列C组取代基的1至3个取代基的脂族杂环稠合的环。
任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的N-环烷基氨基、任选地具有取代基的脂族杂环基、具有至少一个双键并任选地具有取代基的脂族环、与相邻氮原子一起形成的任选地具有取代基的含氮杂环基和任选地具有取代基的脂族环中的取代基相同或不同，其实例包括选自下列的1至3个取代基：氧基，任选地具有选自下列A组取代基的1至3个取代基的C1-10烷基，任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基和上述取代基组-1的取代基。任选地具有取代基的环烷基中的取代基，除了上述取代基之外，包括其中所述环烷基组成部分与任选地具有选自下列B组取代基的1至3个取代基的苯环稠合的环。
A组取代基是指由下列取代基构成的组：卤素；羟基；硫烷基；硝基；氰基；羧基；氨基甲酰基；C3-8环烷基；任选地具有选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基和三氟甲基(a组取代基)的1至3个取代基的C6-14芳基；脂族杂环基；芳香族杂环基；任选地具有选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基、二-C1-10烷基氨基和C1-10烷氧基羰基(b组取代基)的1至3个取代基的C1-10烷氧基；C3-8环烷氧基；任选地具有选自上述a组取代基的1至3个取代基的C6-14芳氧基；任选地具有选自上述a组取代基的1至3个取代基的C7-16芳烷基氧基；C2-11烷酰基氧基；C7-15芳酰基氧基；C1-10烷基磺酰基氧基；三氟甲磺酰基氧基；C6-14芳基磺酰基氧基；对甲苯磺酰基氧基；C1-10烷基硫烷基；C6-14芳基硫烷基；-NR19aR19b(其中R19a和R19b相同或不同，并各自表示氢原子；甲酰基；任选地具有选自上述b组取代基的1至3个取代基的C1-10烷基；C3-8环烷基；任选地具有选自上述a组取代基的1至3个取代基的C6-14芳基；芳香族杂环基；任选地具有选自上述a组取代基的1至3个取代基的C7-16芳烷基；C2-11烷酰基；C7-15芳酰基；C1-10烷氧基羰基；C7-16芳烷基氧基羰基；C1-10烷基磺酰基；三氟甲磺酰基；C6-14芳基磺酰基或对甲苯磺酰基)；C2-11烷酰基；C3-8环烷基羰基；C7-15芳酰基；脂族杂环基羰基；芳香族杂环基羰基；C1-10烷氧基羰基；C6-14芳氧基羰基；C7-16芳烷基氧基羰基；C1-10烷基氨基甲酰基；二-C1-10烷基氨基甲酰基和C6-14芳基氨基甲酰基。
B组取代基是指由C1-10烷基、三氟甲基和上述A组取代基的取代基构成的组。
C组取代基是指由氧基、C1-10烷基、三氟甲基和上述A组取代基的取代基构成的组。
本文中示出的C1-10烷基以及C1-10烷氧基、C2-11烷酰基氧基、C1-10烷基硫烷基、C2-11烷酰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基氨基甲酰基、二-C1-10烷基氨基甲酰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基磺酰基氧基、C1-10烷基氨基和二-C1-10烷基氨基的C1-10烷基组成部分的实例，包括如上面低级烷基所示例的基团。二-C1-10烷基氨基甲酰基和二-C1-10烷基氨基的两个C1-10烷基组成部分可以相同或不同。
C3-8环烷基以及C3-8环烷氧基和C3-8环烷基羰基的C3-8环烷基组成部分的实例包括如上面环烷基所示例的基团。
与C4-8环烷基环稠合的芳基以及从其芳基组成部分与C4-8环烷基环稠合的芳烷基移除亚烷基组成部分而形成的组成部分的实例包括具有8至16个碳原子的与环烷基稠合的芳基，更具体地包括茚满基、1,2,3,4-四氢萘基等。
与C4-8环烷基环稠合的苯基的实例包括具有8至12个碳原子的与环烷基稠合的苯基，更具体地包括茚满基、1,2,3,4-四氢萘基等。
与苯环稠合的环烷基的实例包括具有8至12个碳原子的与苯环稠合的环烷基，更具体地包括茚满基、1,2,3,4-四氢萘基等。
C6-14芳基以及C6-14芳氧基、C6-14芳基氨基、C6-14芳基硫烷基、C7-15芳酰基、C7-15芳酰基氧基、C6-14芳氧基羰基、C6-14芳基磺酰基、C6-14芳基磺酰基氧基和C6-14芳基氨基甲酰基的芳基组成部分的实例，包括如上面芳基所示例的基团。
C7-16芳烷基氧基、C7-16芳烷基和C7-16芳烷基氧基羰基的芳基组成部分的实例包括如上述芳基所示例的基团，并且其亚烷基组成部分的实例包括C1-10亚烷基等，更具体地包括通过从上述低级烷基移除一个氢原子所形成的基团等。
脂族杂环基以及脂族杂环基羰基的脂族杂环基组成部分的实例包括如上述脂族杂环基所示例的基团。
芳香族杂环基以及芳香族杂环基羰基的芳香族杂环基组成部分的实例包括如上述芳香族杂环基所示例的基团。
与脂族杂环稠合的芳基以及从其芳基组成部分与脂族杂环稠合的芳烷基移除亚烷基组成部分而形成的组成部分的实例，包括与含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的4至7元单环脂族杂环基稠合的芳基，更具体地包括二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、吲哚啉基、异吲哚啉基、色满基、异色满基等。
与脂族杂环稠合的苯基的实例包括与含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的4至7元单环脂族杂环基稠合的苯基，更具体地包括二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、吲哚啉基、异吲哚啉基、色满基异色满基等。
卤素的实例包括如上述卤素所示例的原子。
在化合物(I)的每个基团中，
R1优选地是NR1aR1b(其中，R1a和R1b各自如上所定义)，更优选地，R1a和R1b之一是氢原子，另一个是任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，更优选地，R1a和R1b之一是氢原子，另一个是任选地具有取代基的芳烷基或任选地具有取代基的芳基(其中，任选地具有取代基的芳烷基或任选地具有取代基的芳基中的取代基优选地是低级烷基或卤素，并且取代基的数目优选地为2或3)。此外，更优选情况下，R1a和R1b之一是氢原子，另一个是任选地具有取代基的芳香族杂环基。
当R2是
[化学式13]
时，
R5优选地是任选地具有取代基的低级烷基，更优选地是低级烷基，
R6优选地是任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的芳香族杂环基，更优选地是任选地具有取代基的芳基，更优选地是任选地具有取代基的苯基，
R7优选地是氢原子或低级烷基，
X优选地是氮原子或CR8a(其中，R8a表示氢原子、卤素或低级烷基)，更优选地是CR8a(其中，R8a如上所定义)，
L优选地是单键，
k和m各自优选地是1，并且
n优选地是0或1，更优选地是0。
当R2是
[化学式14]
时，
R5a优选地是任选地具有取代基的低级烷基，更优选地是低级烷基，
R9a和R9b优选地与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的芳香环，更优选地与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的的苯环，
Y优选地是-CHR10a-CHR10b-(其中，R10a和R10b各自如上所定义)、-CR10c＝CR10d-(其中，R10c和R10d各自如上所定义)、-O-CR11aR11b-(其中，R11a和R11b各自如上所定义)或-CR11cR11d-O-(其中，R11c和R11d各自如上所定义)，更优选地是-CHR10aa-CHR10ba-(其中，R10aa和R10ba相同或不同并各自表示氢原子或低级烷基)、-CR10ca＝CR10da-(其中，R10ca和R10da相同或不同并各自表示氢原子或低级烷基)、-O-CR11aaR11ba-(其中，R11aa和R11ba相同或不同并各自表示氢原子或低级烷基)或-CR11caR11da-O-(其中，R11ca和R11da相同或不同并各自表示氢原子或低级烷基)，
ka和ma各自优选地是1，并且
na优选地是0或1，更优选地是0。
此外，当R2是
[化学式15]
时，
Rz优选地是任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的芳香族杂环基，更优选地是任选地具有取代基的芳基，更优选地是任选地具有取代基的苯基，
R5b和R7b相同或不同并各自优选地是卤素、羟基或任选地具有取代基的低级烷基，更优选地是卤素或任选地具有取代基的低级烷基，更优选地是任选地具有取代基的低级烷基，并且
nb优选地是0并且nc优选地是0。
R3优选地是下列(A)或(B)。
(A)S(O)2NR13bR13c(其中，R13b和R13c各自如上所定义)，并且更优选情况下R13b是氢原子，R13c是任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基或任选地具有取代基的环烷基。
(B)S(O)2NR13dC(＝O)R13e(其中，R13d和R13e各自如上所定义)，并且更优选情况下R13d是氢原子，R13e是任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的N-单-低级烷基氨基、任选地具有取代基的N,N-二-低级烷基氨基、任选地具有取代基的N-环烷基氨基、任选地具有取代基的N-单-芳基氨基或任选地具有取代基的N,N-二-芳基氨基。
R4优选地是氢原子。
作为化合物(I)，其中组合有上述优选的取代基实施方式中的一个或多个的化合物是优选的。
在化合物(IA)的每个基团中，
R1A优选地是任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的芳香族杂环基，更优选地是任选地具有取代基的芳基，更优选地是任选地具有取代基的苯基(其中，任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的苯基中的取代基优选地是低级烷基或卤素，并且取代基的数目优选地是2或3)，并且在更优选的实施方式中，R1A是任选地具有取代基的芳香族杂环基。
L1优选地是单键。
当R2A是
[化学式16]
时，
R5A优选地是低级烷基，
R6A优选地是任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的芳香族杂环基，更优选地是任选地具有取代基的芳基，更优选地是任选地具有取代基的苯基，
LA优选地是单键，
R7A优选地是氢原子或低级烷基，
XA优选地是氮原子或-CR8Aa(其中，R8Aa表示氢原子、卤素或低级烷基)，更优选地是-CR8Aa(其中，R8Aa如上所定义)，
mA和kA各自优选地是1，并且
nA优选地是0或1，更优选地是0。
此外，当R2A是
[化学式17]
时，
R5aA优选地是低级烷基，
kaA和maA各自优选地是1，
R9aA和R9bA优选地与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的苯环，
YA优选地是-CHR10aA-CHR10bA-(其中，R10aA和R10bA各自如上所定义)、-CR10cA＝CR10dA-(其中，R10cA和R10dA各自如上所定义)、-O-CR11aAR11bA-(其中，R11aA和R11bA各自如上所定义)或-CR11cAR11dA-O-(其中，R11cA和R11dA各自如上所定义)，更优选地是-CHR10aAa-CHR10bAa-(其中，R10aAa和R10bAa相同或不同并各自表示氢原子或低级烷基)、-CR10cAa＝CR10dAa-(其中，R10cAa和R10dAa相同或不同并各自表示氢原子或低级烷基)、-O-CR11aAaR11bAa-(其中，R11aAa和R11bAa相同或不同并各自表示氢原子或低级烷基)或-CR11cAaR11dAa-O-(其中，R11cAa和R11dAa相同或不同并各自表示氢原子或低级烷基)，并且
naA优选地是0或1，更优选地是0。
此外，当R2A是
[化学式18]
时，
RzA优选地是任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的芳香族杂环基，更优选地是任选地具有取代基的芳基，更优选地是任选地具有取代基的苯基，
R5bA和R7bA相同或不同并各自优选地是卤素、羟基或任选地具有取代基的低级烷基，更优选地是卤素或任选地具有取代基的低级烷基，更优选地是任选地具有取代基的低级烷基，并且
nbA优选地是0，ncA优选地是0。
R13A优选地是氢原子或任选地具有取代基的低级烷基，更优选地是氢原子。
R13B优选地是任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基或COR13e1(其中，R13e1如上所定义)，更优选地是低级烷基、卤素取代的低级烷基(其中，卤素取代的低级烷基的卤素组成部分如上对卤素所定义，低级烷基组成部分如上对亚烷基所定义)或COR13e2(其中，R13e2如上所定义)。
R4A优选地是氢原子。
作为化合物(IA)，其中组合有上述优选的取代基实施方式中的一个或多个的化合物是优选的。此外，在[解决问题的手段]的(3)-(16)中描述的其取代基按照上述取代基的优选实施方式进行限制的化合物(IA)是优选的。此外，在[解决问题的手段]的(3)-(16)中描述的其取代基按照两个或更多个上述取代基的优选实施方式的组合进行限制的化合物(IA)，是更优选的。
化合物(I)和(IA)的可药用盐包括例如可药用的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。化合物(I)和(IA)的可药用酸加成盐的实例包括无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，有机酸盐例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等。可药用金属盐的实例包括钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、锌盐等。可药用铵盐的实例包括铵盐、四甲基铵盐等。可药用有机胺加成盐的实例包括吗啉、哌啶等的加成盐。可药用氨基酸加成盐的实例包括赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。化合物(I)和(IA)的可药用盐不限于这些实例。
此外，化合物(I)和(IA)的可药用盐包括季铵盐。季铵盐是指化合物中的氮原子被Rx季铵化的盐(Rx是低级烷基或被苯基取代的低级烷基，其中低级烷基如上所定义)。
此外，化合物(I)和(IA)的可药用盐还包括N-氧化物。N-氧化物是化合物中的氮原子被氧化的化合物。通过使用不是N-氧化物的化合物(I)和(IA)，并且在任何氧化方法例如使用间氯过苯甲酸、空气氧化和氧化剂例如肝提取物等中，可以获得化合物(I)和(IA)的N-氧化物。
在本发明中，皮肤疾病是指病损出现在皮肤上的疾病。其具体实例包括但不限于寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、鳞翅目昆虫性皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、光过敏、日光性皮炎、痱子、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕瘤、黑-黑病、疥疮和线状皮炎等。
趋化因子受体活性调节剂是指作用于趋化因子受体的配体(趋化因子等)或趋化因子受体的药物，优选地是趋化因子受体拮抗剂。
趋化因子受体拮抗剂是指例如抑制通过配体与趋化因子受体的相互作用在趋化因子受体的下游处产生的细胞间信号传导信号的药物，特别是抑制细胞内钙等的升高的药物。
趋化因子的实例包括CC-趋化因子家族例如RANTES(CCL5)、MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、MIP-1α(CCL3)、MIP-1β(CCL4)、嗜酸性粒细胞趋化因子(CCL11)、嗜酸性粒细胞趋化因子-2(CCL24)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3(CCL26)、PARC(CCL18)、TARC(CCL17)、MDC(CCL22)、LARC(CCL20)、ELC(CCL19)、SLC(CCL21)、I-309(CCL1)、TECK(CCL25)、CTACK(CCL27)和MEC(CCL28)等，优选地是TARC、MDC、I-309、TECK、CTACK和MEC。
趋化因子受体的实例包括结合MIP-1α、MIP-1β、MCP-3、RANTES等的CCR1(又称为CKR1或CC-CKR-1)，结合MCP-1、MCP-2、MCP-3和MCP-4等的CCR2A(又称为CKR2A或CC-CKR-2A)和CCR2B(又称为CKR2B或CC-CKR-2B)，结合嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-2、RANTES、MCP-2和MCP-3等的CCR3(又称为CKR-3或CC-CKR-3)，结合TARC、MDC等的CCR4(又称为CKR4或CC-CKR-4)，结合MIP-1α、RANTES、MIP-1β等的CCR5(又称为CKR-5或CC-CKR-5)，结合LARC等的CCR6(又称为GPRCY4)，结合ELC、SLC等的CCR7(又称为EBI-1)，结合I-309等的CCR8，结合TECK等的CCR9(又称为GPR9-6)，结合CTACK、MEC等的CCR10，等等，优选地是CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
涉及趋化因子受体的疾病的实例包括涉及CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9和CCR10中的至少一种的疾病，优选地包括涉及单个CCR4、CCR8、CCR9和CCR10或其两种或更多种的组合的疾病。这些涉及趋化因子受体的疾病的实例包括炎性疾病和/或皮肤疾病例如哮喘、鼻炎、皮炎、***反应性疾病等，HIV感染疾病，免疫调节障碍和疾病，自体免疫疾病例如类风湿性关节炎、干燥综合征、乳糜泻病等，等等，优选地是皮肤疾病，更优选地是涉及CCR10的皮肤疾病。本发明中的涉及趋化因子受体的疾病不限于这些疾病。
在本发明中，皮炎是指在上述皮肤疾病中，免疫***被内源或外源地激活以引起皮肤症状的疾病。其具体实例包括但不限于寻常痤疮、接触性皮炎、特应性皮炎、花粉性皮炎、银屑病、药疹、红斑狼疮、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死等。
在本发明中，治疗是指逆转、减轻或抑制所应用的疾病或病症的进展或这样的疾病或病症的一种或多种症状。此外，它包括在疾病缓解之前或当症状轻微时抑制疾病进展的应用。在皮肤疾病中，加重和缓解可能定期或长期重复。用于预防和/或治疗的药剂也用于延长缓解期并阻止加重。用于预防的药剂也用于防止疾病的发作。
在本发明中，加重是指疾病症状的加重。
在本发明中，缓解是指疾病症状的暂时或永久的减轻或消失。此外，缓解期是指处于缓解下的状况，缓解持续时间是指持续缓解的时间长度。
在本发明中使用的化合物(I)和(IA)包括其前体药物。化合物(I)和(IA)的前体药物是在体内能够通过与酶、胃酸等的反应转变成化合物(I)和(IA)的化合物。作为前体药物，已知有许多类型，并且适合的前体药物可以从已知文献选择(例如Iyakuhin no Kaihatsu,Hirokawa Shoten,1990,vol.7,p.163)并通过已知方法合成。例如，作为化合物(I)和(IA)的前体药物，可以示例的是当化合物(I)和(IA)具有氨基时，其中氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物，当化合物(I)和(IA)具有羟基时，其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物，当化合物(I)和(IA)具有羧基时，其中羧基被酯化或酰胺化的化合物。此外，化合物(I)和(IA)的前体药物可以是水化物、非水化物和溶剂化物中的任一种，并且可以以与化合物(I)和(IA)的情形中相同的方式，与可药用酸或碱形成盐。
在本说明书中使用的优选化合物是在来自于用于预防和/或治疗皮肤疾病的药剂或药品所需的各种评估项目的一个或多个项目中，例如在药理活性以及物理稳定性、在生理条件下的稳定性、对身体的安全性等方面具有所需性质的化合物。
在本发明中使用的化合物(I)和(IA)及其可药用盐可能对活生物体显示出不优选的作用。即使在这样的情况下，通过使用适合的剂量和给药方法，用于预防和/或治疗皮肤疾病的药剂和药品也可以在降低不优选的作用的同时表现出有用性。
在本发明中使用的化合物(I)和(IA)包括可能具有几何异构体、立体异构体例如光学异构体等、互变异构体等的化合物。本发明涵盖了所有可能的异构体和包括它们的混合物，并且其混合比率可以是任意比率。
本发明中使用的化合物(I)和(IA)及其可药用盐可以作为与水或各种溶剂的加成物存在，并且本发明也涵盖这样的加成物。
化合物(I)和化合物(IA)中的一部分或所有相应原子可以被对应的同位素原子替代，并且本发明也涵盖这样的被同位素原子替代的化合物。例如，化合物(I)中的一部分或所有氢原子可以被原子量为2的氢原子(氘原子)代替。在所述同位素中，掺有放射性同位素例如3H(氚)或14C的化合物可用于检查化合物的组织分布和筛选用于皮肤疾病的预防和/或治疗的药剂。
例如，其中化合物(I)中一部分或所有相应原子被对应的同位素原子代替的化合物，可以使用可商购的结构单元并以与每个上述生产方法中相同的方式来生产。此外，其中化合物(I)中的一部分或所有氢原子被氘原子代替的化合物，可以通过例如下面的方法来合成：1)使用过氧化氘在碱性条件下氘化羧酸的方法(参见美国专利号3849458)，2)使用铱复合物作为催化剂，使用氧化氘作为氘源来氘化醇、羧酸等的方法[参见Journal of the American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.)，Vol.124,No.10,2092(2002)]，3)使用钯碳作为催化剂，仅使用氘气作为氘源来氘化脂肪酸的方法[参见LIPIDS,Vol.9,No.11,913(1974)]，4)使用金属例如铂、钯、铑、钌、铱等作为催化剂，使用氧化氘或氧化氘和氘气作为氘源来氘化丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等的方法(参见JP-B-5-19536、JP-A-61-277648和JP-A-61-275241)，5)使用催化剂例如钯、镍、铜或亚铬酸铜等，使用氧化氘作为氘源来氘化丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等的方法(参见JP-A-63-198638)等。
在本说明书中使用的同位素原子是指原子价或质量数与自然界中通常存在的不同的原子。本发明的化合物中的同位素的实例包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。
在本说明书中使用的惰性溶剂是在室温或反应温度下是液体，并在反应后不显示出化学结构变化的有机或无机溶剂。其具体实例包括但不限于四氢呋喃(THF)、二噁烷、四氯化碳、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二***、乙二醇、三乙二醇、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、水、甲苯、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基咪唑、N-甲基吡咯烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基丙烯脲、己烷、戊烷、硝基苯、二甲基亚砜(DMSO)、二苯基醚、Dowtherm A(注册商标)、多氯代二苯基、萘满、庚烷、辛烷、二甲苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N,N-二甲基乙酰胺、环丁砜、1,2-二氯乙烷等。
接下来，在下面解释化合物(I)的生产方法。
在下面示出的生产方法中，当规定的基团在所述生产方法的条件下改变或不适于执行所述生产方法时，可以通过使用导入和移除在合成有机化学中的常用保护基团的方法(例如在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)第三版，T.W.Greene，JohnWiley&Sons Inc.，1999等中描述的方法)等，来生产所需化合物。如果需要，也可以改变反应步骤的顺序。
生产方法1
[化学式19]
[其中，R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13c、X、L、k、m和n各自如上所定义，R16表示低级烷基(低级烷基如上所定义)，R17表示氢原子或低级烷基(低级烷基如上所定义)，R18表示-C(＝O)R13e(其中R13e如上所定义)、-C(＝S)R13g(其中R13g如上所定义)或-S(O)2R14(其中R14如上所定义)，R19如对上面R13d所定义，X2表示氯原子、溴原子或羟基，并且X1表示离去基团。离去基团的实例包括磺酰基氧基例如苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等，通过从羧酸移除一个氢原子而形成的基团例如低级烷酰基氧基(所述低级烷酰基氧基的低级烷酰基组成部分如上对低级烷酰基所定义)、芳基羰基氧基(所述芳基羰基氧基的芳基组成部分如上对芳基所定义)、芳香族杂环基羰基氧基(所述芳香族杂环基羰基氧基的芳香族杂环基组成部分如上对芳香族杂环基所定义)等，氯原子、溴原子、碘原子、氟原子等]。
在本生产方法中步骤1至6的任何步骤期间，可以进行R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13c、R16、R17、R18、R19、X1和X2的转化反应。
(步骤1)
可以通过将化合物(ii)在惰性溶剂中或不使用溶剂，与0.5至50当量、优选地溶剂量的引入离去基团的试剂，在-30℃至150℃之间的温度下反应15分钟至24小时，来获得化合物(iii)。
作为引入离去基团的试剂，适合的试剂可以根据所使用的离去基团来选择。例如，当X1是卤素原子例如氯原子、溴原子等时，可以使用三氯氧磷、三溴氧磷、五氯化磷、三氯乙酰氯、三氯化磷、三溴化磷、乙酰氯、亚硫酰氯等。在这种情况下，可以加入0.5至3当量的例如N,N-二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺等。
优选地，反应使用三氯氧磷，不使用溶剂，在80℃至120℃之间的温度下进行。
化合物(ii)可以通过已知方法[例如在Journal of MedicinalChemistry,vol.49,2526页,2006中描述的方法]或其改良方法来合成。
(步骤2)
可以通过将化合物(iii)与0.5至10当量、优选地1至3当量的化合物(iv)在惰性溶剂中或不使用溶剂，在所使用的溶剂的熔点至其沸点之间的温度下反应15分钟至24小时，并且如果需要，使用碱，并且如果还需要，在1至20atm的加压条件下辐射能量为100至500(W)的微波，来获得化合物(v)。
碱的实例包括氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钡、碳酸铯、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钾、氢氧化锂、六甲基二硅烷锂、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、二异丙基酰胺锂、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺、二环己基甲基胺、N-甲基吗啉、吡啶、N-甲基哌啶、2,6-二-叔丁基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、4-(二甲基氨基)吡啶、Amberlyst A-21(由ROHM AND HAAS制造)、AG1-X8(由Bio-Rad制造)、聚乙烯基吡啶、吗啉代甲基聚苯乙烯等。
微波是指1GHz–1THz的电磁波，并且优选地使用2450MHz。
辐射能更优选地为300W。
优选地，使用DMF、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈作为惰性溶剂，使用碳酸钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺作为碱，并且反应在50℃至120℃之间的温度下进行1至24小时。
(步骤3)
可以通过将化合物(v)在惰性溶剂中或不使用溶剂，与0.5至10当量、优选地1至3当量的磺酰化试剂在-30℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下反应15分钟至48小时，来获得化合物(vi)。
惰性溶剂的实例包括1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，1,2-二氯乙烷或二氯甲烷是优选的。
磺酰化试剂的实例包括氯磺酸、发烟硫酸、三氧化硫、二氧化硫等。
(步骤4)
化合物(viii)可以通过下述方法从化合物(vi)获得。
将化合物(vi)在惰性溶剂中或不使用溶剂，用1至20当量、优选地1至5当量的酸卤化剂，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下处理15分钟至48小时、优选地1至18小时，给出化合物(vi)的磺酰基卤化物。在这种情况下，如果需要，可以加入0.01至0.5当量的DMF、吡啶等。将得到的磺酰基卤化物与0.5至5当量、优选地1至2.5当量的化合物(vii)，在惰性溶剂中，在1至10当量、优选地1至5当量的碱存在下，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间、优选地-10℃至30℃之间的温度下反应15分钟至48小时，优选地1至10小时，以给出其中R17是低级烷基的化合物(viii-b)。
用于给出磺酰基卤化物的反应的惰性溶剂的实例包括1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二噁烷、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯是优选的。
酸卤化剂的实例包括亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷等。
用于磺酸氯化物与化合物(vii)的反应的惰性溶剂的实例包括1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二噁烷、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或DMF是优选的。
碱的实例包括吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液等。其中，三乙胺是优选的。
可以通过将其中R17是低级烷基的化合物(viii-b)在溶剂中或不使用溶剂，用0.5至50当量的适合的碱，在-30℃至所使用的溶剂的沸点之间、优选地0℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下处理5分钟至48小时，来获得其中R17是氢原子的化合物(viii-a)。
溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、THF、DME、DMF、DMSO、二噁烷、乙腈、吡啶等，它们可以被单个地或作为其混合物使用。
碱的实例包括氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钾、碘化锂/吡啶等。其中，氢氧化锂或碘化锂/吡啶是优选的。
此外，例如，作为其中R3是-SO3H的化合物(I)的化合物(I-a)，以及作为其中R3是-S(O)2R13j(其中，R13j表示任选地具有取代基的低级烷氧基，所述低级烷氧基如上对低级烷氧基所定义，并且取代的低级烷氧基的取代基如上所定义)的化合物(I)的化合物(I-b)，可以按照下列反应来生产。
在化合物(vi)的3-位取代基(-SO3H)被保护的化合物A产生后，将化合物A以与步骤5中相同的方式进行反应，给出其中化合物A的6-位取代基(COOR16)被转变成酰胺的化合物B，然后将化合物B的3-位取代基(被保护的-SO3H基团)去保护，给出化合物(I-a)。
根据前面步骤4的段落，获得化合物(vi)的磺酰基卤化物，并将其与任选地具有取代基的低级醇反应，给出化合物C，它是其中3-位取代基是-S(O)2R13j(其中，R13j如上所定义)的化合物(vi)，然后将化合物C以与步骤5中相同的方式进行反应，给出化合物(I-b)。
在化合物(I-a)的生产中，3-位取代基的保护和去保护，可以通过例如在上述《有机合成中的保护基团》(Protective groups in OrganicSynthesis，第三版，T.W.Greene,John Wiley&Sons Inc.1999)等中描述的方法等来进行。
(步骤5)
化合物(I-1)可以按照下面的<方法1>-<方法4>，通过将化合物(viii-a)或化合物(viii-b)与化合物(ix)进行反应来获得。
<方法1>
在惰性溶剂中或不使用溶剂，将其中R17是氢原子的化合物(viii-a)用1至20当量、优选地1至5当量的酸卤化剂，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间、优选地-10℃至30℃之间的温度下处理15分钟至48小时、优选地1至18小时，以给出化合物(viii-a)的酸卤化物。在这种情况下，如果需要，可以加入0.01至0.5当量的DMF、吡啶等。将得到的酸卤化物在惰性溶剂中，在1至5当量、优选地1至3当量的碱存在下，与0.5至2当量、优选地1至1.2当量的化合物(ix)在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间、优选地-10℃至30℃之间的温度下反应15分钟至48小时、优选地1至10小时，以给出化合物(I-1)。
在获得酸卤化物的反应中使用的惰性溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二噁烷、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，二氯甲烷或甲苯是优选的。
酸卤化剂的实例包括亚硫酰氯、草酰氯等。
用于酸卤化物与化合物(ix)的反应的惰性溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二噁烷、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，二氯甲烷或DMF是优选的。
碱的实例包括吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液等。其中，三乙胺是优选的。
<方法2>
在惰性溶剂中或不使用溶剂，将其中R17是氢原子的化合物(viii-a)在1至5当量、优选地1至3当量的碱存在下，与1至20当量、优选地1至5当量的用于合成混合酸酐的试剂，在-30℃至40℃之间、优选地-30℃至0℃之间的温度下反应5分钟至24小时、优选地10分钟至2小时，以给出化合物(viii-a)的混合酸酐。将得到的混合酸酐与0.5至2当量、优选地1至1.2当量的化合物(ix)，在-30℃至40℃之间、优选地-30℃至30℃之间的温度下反应5分钟至24小时、优选地10分钟至2小时，以给出化合物(I-1)。
惰性溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二噁烷、乙腈、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，THF、DMF或乙腈是优选的。
碱的实例包括吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等。其中，N-甲基吗啉或三乙胺是优选的。
用于合成混合酸酐的试剂的实例包括氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、特戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等。其中，氯甲酸异丁酯或甲磺酰氯是优选的。
<方法3>
在惰性溶剂中或不使用溶剂，将其中R17是氢原子的化合物(viii-a)在存在或不存在1至20当量、优选地1至10当量的碱的情况下，在1至20当量、优选地1至5当量的缩合剂存在下，与0.5至10当量、优选地0.5至5当量的化合物(ix)在-30℃至60℃之间、优选地-30℃至40℃之间的温度下反应30分钟至72小时、优选地1至18小时，以给出化合物(I-1)。在这种情况下，可以加入0.5至2当量的例如1-羟基苯并***(HOBt)或其水合物(HOBt·H2O)或3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪等。
惰性溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、DMSO、二噁烷、乙腈、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，二氯甲烷、DMF、THF或乙腈是优选的。
碱的实例包括吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等。其中，N,N-二异丙基乙胺或三乙胺是优选的。
缩合剂的实例包括1,3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺或其盐酸盐、1,1’-羰基二咪唑、1,3-二异丙基碳二亚胺、叠氮磷酸二苯酯、2-氯-1-甲基碘化吡啶、1-苯并***基甲磺酸酯、1-苯并***基甲苯磺酸酯、1-苯并***基苯磺酸酯、苯并***-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、1-丙基膦酸酐环状三聚体等。其中，1,1’-羰基二咪唑或苯并***-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐是优选的。
<方法4>
在惰性溶剂中或不使用溶剂，将其中R17是低级烷基的化合物(viii-b)与1至20当量的化合物(ix)，在1至10当量的有机金属化合物存在下，在-78℃至所使用的溶剂的沸点之间、优选地-30℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下反应15分钟至48小时、优选地1至18小时，以给出化合物(I-1)。
惰性溶剂的实例包括THF、二***、甲苯、苯、己烷、戊烷等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。
有机金属化合物的实例包括正丁基锂、仲丁基锂、三甲基铝等。其中，正丁基锂或三甲基铝是优选的。
其中R13b是氢原子的化合物(I-1c)，也可以通过在惰性溶剂中或不使用溶剂，将其中R13b是叔丁基的化合物(I-1b)用0.5至50当量或溶剂量的酸，在-30℃至所使用的溶剂的沸点之间、优选地0℃至所使用的溶剂的沸点的温度下处理5分钟至48小时来获得。在这种情况下，可以加入0.5至3当量的对苯甲醚或三乙基甲硅烷。
惰性溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二噁烷、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，二氯甲烷或1,2-二氯乙烷是优选的。
酸的实例包括盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸等。其中，三氟乙酸是优选的。
(步骤6)
化合物(I-2)可以通过将其中R13b是氢原子的化合物(I-1c)与化合物(x)进行反应来获得(下面的<方法1>-<方法4>)。
<方法1>
在惰性溶剂中或不使用溶剂，将化合物(I-1c)在1至20当量、优选地1至5当量的碱存在下，与1至20当量、优选地1至5当量的其中X2是氯原子或溴原子的化合物(x)，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间、优选地-10℃至50℃之间的温度下反应15分钟至48小时、优选地1至18小时，以给出化合物(I-2)。
惰性溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二噁烷、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，吡啶、二氯甲烷或DMF是优选的。
碱的实例包括吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液等。其中，三乙胺、吡啶或4-(二甲基氨基)吡啶是优选的。
<方法2>
在惰性溶剂中或不使用溶剂，将其中X2是羟基的化合物(x)用1至20当量、优选地1至5当量的酸卤化剂，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间、优选地-10℃至30℃之间的温度下处理15分钟至48小时、优选地1至18小时，以给出化合物(x)的酸卤化物。在这种情况下，如果需要，可以加入0.01至0.5当量的DMF、吡啶等。将得到的酸卤化物在惰性溶剂中，在1至20当量、优选地1至5当量的碱存在下，与0.5至2当量、优选地1至1.2当量的化合物(I-1c)在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间、优选地-10℃至50℃之间的温度下反应15分钟至48小时、优选地1至18小时，以给出化合物(I-2)。
用于获得酸卤化物的反应的惰性溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二噁烷、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，二氯甲烷或甲苯是优选的。
酸卤化剂的实例包括亚硫酰氯、草酰氯等。
用于酸卤化物与化合物(I-1c)的反应的惰性溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二噁烷、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，吡啶、二氯甲烷或DMF是优选的。
碱的实例包括吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液等。其中，三乙胺、吡啶或4-(二甲基氨基)吡啶是优选的。
<方法3>
在惰性溶剂中或不使用溶剂，将其中X2是羟基的化合物(x)在1至5当量、优选地1至3当量的碱存在下，与1至20当量、优选地1至5当量的用于合成混合酸酐的试剂，在-30℃至40℃之间、优选地-30℃至0℃之间的温度下反应5分钟至24小时、优选地10分钟至2小时，以给出化合物(x)的混合酸酐。将得到的混合酸酐与0.5至2当量、优选地1至1.2当量的化合物(I-1c)，在-30℃至40℃之间、优选地-30℃至30℃之间的温度下反应5分钟至24小时、优选地10分钟至2小时，以给出化合物(I-2)。
惰性溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二噁烷、乙腈、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，THF、DMF或乙腈是优选的。
碱的实例包括吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等。其中，N-甲基吗啉或三乙胺是优选的。
用于合成混合酸酐的试剂的实例包括氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、特戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等。其中，氯甲酸异丁酯或甲磺酰氯是优选的。
<方法4>
在惰性溶剂中或不使用溶剂，将其中X2是羟基的化合物(x)在存在或不存在1至20当量、优选地1至10当量的碱的情况下，在1至20当量、优选地1至5当量的缩合剂存在下，与0.3至20当量、优选地0.1至10当量的化合物(I-1c)在-30℃至100℃之间、优选地0℃至80℃之间的温度下反应30分钟至72小时、优选地1至30小时，以给出化合物(I-2)。在这种情况下，可以加入0.5至2当量的例如HOBt、HOBt·H2O、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪等。
惰性溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、DMSO、二噁烷、乙腈、乙酸乙酯等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，二氯甲烷、DMF、THF或乙腈是优选的。
碱的实例包括吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、DBU、DBN等。其中，DBU、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺是优选的。
缩合剂的实例包括1,3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺或其盐酸盐、1,1’-羰基二咪唑、1,3-二异丙基碳二亚胺、叠氮磷酸二苯酯、2-氯-1-甲基碘化吡啶、1-苯并***基甲磺酸酯、1-苯并***基甲苯磺酸酯、1-苯并***基苯磺酸酯、苯并***-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、1-丙基膦酸酐环状三聚体等。其中，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺或其盐酸盐或1,1’-羰基二咪唑是优选的。
生产方法2
[化学式20]
[其中，R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13d、X、L、k、m和n各自如上所定义，R20表示任选地具有取代基的低级烷基(低级烷基如上所定义，并且取代的低级烷基的取代基如上所定义)或任选地具有取代基的芳基(芳基如上所定义，并且取代的芳基的取代基如上所定义)]
可以在本生产方法的步骤1期间进行R1、R4、R5、R6、R7、R13b、R13d和R20中的每一个的转化反应。
(步骤1)
化合物(I-3)可以通过在惰性溶剂中或不使用溶剂，将作为其中R13c是氢原子的化合物(I-1)的化合物(I-1a)，在1至20当量、优选地1至5当量的碱存在下，与0.5至50当量、优选地3至20当量的化合物(xi)或其等同物在-30℃至150℃之间的温度下反应15分钟至48小时来获得。
惰性溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、THF、DME、甲苯、DMF、二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮等，并且它们可以被单个地或作为其混合物使用。其中，二噁烷、丙酮或甲基乙基酮是优选的。
碱的实例包括吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾等。其中，碳酸钾或N,N-二异丙基乙胺是优选的。
下面的化合物(I-4)、(I-5)和(I-6)可以使用化合物(XX)，其是相应的环状胺
[化学式21]
(其中，、R5a、R9a、R9b、Y、ka、ma和na各自如上所定义)，并通过与上述生产方法1和2相似的方法来获得。
[化学式22]
(其中，、R1、R4、R5a、R9a、R9b、R13b、R13c、R13d、R18、R19、R20、Y、ka、ma和na各自如上所定义)
下面的化合物(I-9)、(I-10)和(I-11)可以使用化合物(XXX)，其是相应的胺
[化学式23]
(其中，Rz、R5b、R7b、nb和nc各自如上所定义)，并通过与上述生产方法1和2相似的方法来获得。
[化学式24]
(其中，R1、R4、R5b、R7b、Rz、R13b、R13c、R13d、R18、R19、R20、nb和nc各自如上所定义)
化合物(I)和(IA)中的每个官能团也可以通过已知方法[例如，在《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformations，第二版R.C.Larock,Vch Verlagsgesellschaft Mbh,1999)等中描述的方法]或其改良方法来转化。
上述相应生产方法中的中间体和所需化合物，可以通过使用合成有机化学中常用的分离和纯化方法例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种层析等，来分离和纯化。此外，中间体也可以不用特别纯化而进行下一个反应。
为了获得化合物(I)和(IA)的盐，当化合物(I)或(IA)以盐的形式获得时，它可以被直接纯化。当它以游离形式获得时，可以将化合物(I)或(IA)溶解或悬浮在适合溶剂中，并向其加入酸或碱以形成盐，其可以被分离和纯化。
本发明使用的化合物(I)和(IA)的具体实例示出在表1-1至1-5、2-1至2-2、3、4-1至4-2和5中。然而，本发明的化合物不限于此。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表2-1]
[表2-2]
[表3]
[表4-1]
[表4-2]
[表5]
接下来，通过实验例具体解释代表性化合物的药理效果。
实验例1：趋化因子受体活性调节效果(1)
试验化合物对CCR4的拮抗活性，通过测量对[125I]-TARC与Hut78细胞的结合的抑制效应的方法来检测。
将含有20mmol/L4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES；由NACALAI TESQUE,INC.制造)和0.1％[重量(w)/体积(v)％]牛血清白蛋白(由SEIKAGAKU CORPORATION制造)的RPMI-1640培养基(由Sigma-Aldrich Japan制造)用碳酸氢钠水溶液(由Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.制造)调整到pH＝7.0(结合/清洗缓冲溶液)。将Hut78细胞(ATCC No.TIB-161，购自ATCC)悬浮在得到的结合/清洗缓冲溶液中，向圆底96孔板(由Corning Costar制造)的每个孔加入悬液(60μL，3×105个细胞)，加入(1)试验化合物溶液(20μL)，其含有从10mmol/L DMSO溶液用结合/清洗缓冲溶液稀释的每种浓度的试验化合物和(2)用结合/清洗缓冲溶液稀释的810Bq[125I]-TARC(由Amersham Bioscience制造)(20μL)，至总量为100μL，并将混合物在室温反应2小时。
将每个孔中含有上述Hut-78细胞的的反应产物加入玻璃过滤板(unifilter GF/B96，由Packard Bioscience制造)的每个孔中，并使用Filtermate196(由Packard Bioscience制造)快速过滤。在使用前向玻璃过滤板的每个孔加入用结合/清洗缓冲溶液(由NACALAI TESQUE,INC.制造)稀释的0.3％[重量(w)/体积(v)％]聚乙烯亚胺溶液(50μL)。将每个孔中的玻璃滤器在4℃下用结合/清洗缓冲溶液清洗，向其加入MicroScinti20(由Packard Bioscience制造)(50μL)，并通过TopcountNXTTM(由Packard Bioscience制造)测量玻璃滤器上的放射活性水平([125I]-TARC结合性放射活性水平)。
试验化合物的结合抑制率(％)按照下列公式计算。
[公式1]
总结合量：在试验化合物不存在下进行实验时的[125I]-TARC结合性放射活性水平。
添加试验化合物时的结合量：在试验化合物存在下的[125I]-TARC结合性放射活性水平。
非特异性结合量：在与[125I]-TARC一起添加足够量未标记TARC的情况下进行实验时的[125I]-TARC结合性放射活性水平。
对于其他趋化因子受体例如CCR8、CCR9、CCR10来说，试验化合物对每种受体的拮抗活性通过使用各放射性标记的选择性配体来测量。
上述方法表明，对趋化因子受体例如CCR4、CCR8、CCR9、CCR10显示出拮抗活性的试验化合物，可用作涉及每种趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗药剂。
实验例2：趋化因子受体活性调节效果(2)
(1)人类CCR10可诱导表达质粒的制备
按照已知方法生产CCR10可诱导表达质粒(AnalyticalBiochemistry，2006,vol.400,163页)。通过PCR获得编码人类CCR10的DNA。使用人类染色体DNA(100ng；由Clontech Laboratories,Inc.制造)作为模板，使用具有SEQ ID NO:1和2示出的序列的合成DNA作为人类CCR10cDNA特异性引物，并使用Pyrobest DNA聚合酶(由TAKARA SHUZO CO.LTD.制造)作为酶，通过PCR获得编码人类CCR10的DNA。作为用于PCR的缓冲溶液，将随附于酶的缓冲溶液用去离子水稀释10倍并使用。使用Thermal Cycler DNA Engine(由MJResearch制造)，通过35个反应循环进行PCR，每个循环由90℃温育2分钟，94℃30秒，58℃退火温度30秒和72℃1分钟构成。
将扩增的PCR片段用HindIII和NotI切开，然后通过琼脂糖凝胶电泳方法回收人类CCR10DNA片段。将所述片段合并到可诱导表达载体的相应限制性酶位点之间(HindIII-NotI)，由此制备人类CCR10可诱导表达质粒。
使用特异性针对质粒序列的引物(具有SEQ ID NO:3和4示出的序列的合成DNA)，测定人类CCR10DNA区的序列。为了确定碱基序列，使用DNA测序仪377(由PerkinElmer制造)和反应试剂盒(ABI Prism(注册商标)BigDye(注册商标)终止物循环测序即用反应试剂盒：由Applied Biosystems制造)。人类CCR10DNA的序列与GenBank中登记的序列(NM_016602)匹配。
(2)用于钙测定法的表达人类CCR10的细胞的制备
制备通过钙测定法检测来自于人类CCR10的信号的细胞。按照已知方法(Analy Biochem,2006,vol.400,163页)制备人类CCR10可诱导表达细胞，其宿主细胞是KJMGER8细胞(源自于Namalwa细胞的细胞系)。通过电穿孔方法(Cytotechnology,1990,vol.3,133页)将上面产生的人类CCR10可诱导表达质粒和Gα16表达质粒共转染到KJMGER8细胞中，由此可以通过钙测定法检测来自于人类CCR10的信号(在后文中称为hCCR10G16细胞)。Gα16表达质粒通过将人类Gα16DNA合并到表达载体pAMoh(WO03/087366)中来产生。通过将hCCR10G16细胞在10nmol/Lβ-***(由Sigma Ltd.制造)存在下培养24小时来进行人类CCR10的诱导表达。
(3)人类CCR10的钙测定法
将通过上述方法诱导的表达人类CCR10的细胞悬浮在RPMI1640培养基中并调整到1.25×106个细胞/mL的细胞密度。将该混合物以20μL/孔的量分发到384孔透明底板(由Corning Incorporated制造)，并将它们在37℃温育几十分钟。将按照随附于FLIPR Calcium3测定试剂盒(由Molecular Device制造)的方案制备的载样缓冲液以20μL/孔的量分发到该板，并将板在37℃温育60分钟。将试验化合物的33μmol/L的DMSO溶液用RPMI1640培养基稀释37倍，以5μL/孔的量加入得到的溶液，并将混合物在37℃温育30分钟。以5μL/孔的量加入用含有1w/v％牛血清白蛋白的RPMI1640培养基稀释的300nmol/L人重组CTACK(由R and D Systems制造)。通过FLIPR(由Molecular Device制造)或FDSS(由Hamamatsu Photonics K.K.制造)测量在添加后约5分钟内细胞内钙离子浓度的变化。计算5分钟内最大荧光强度与最小荧光强度之间的差，并将其取为测量值(最大荧光强度-最小荧光强度)。
试验化合物对钙离子浓度增加的抑制率按照下列公式计算。
[公式2]
试验化合物添加组：试验化合物添加组的平均测量值
对照：如下处理的组的平均测量值。代替试验化合物溶液，加入用RPMI1640培养基稀释37倍的DMSO缓冲液。然后，加入用含有1w/v％牛血清白蛋白的RPMI1640培养基稀释的300nmol/L CTACK，并测量细胞内钙离子浓度的变化。
空白：如下处理的组的平均测量值。代替试验化合物溶液，加入用RPMI1640培养基稀释37倍的DMSO。然后，加入含有1w/v％牛血清白蛋白的RPMI1640培养基代替含有CTACK的培养基，并测量细胞内钙离子浓度的变化。
通过上述方法进行使用人类重组CTACK的试验。如表6中所示，在100nmol/L的浓度下，化合物a-1至a-82显示出对钙离子浓度增加的抑制率，并显示出针对CCR10的拮抗效果。
[表6]
上述结果表明，化合物(I)具有CCR10拮抗效果，并且可用作涉及CCR10的疾病的预防和/或治疗剂。
在本发明中使用的化合物(I)和(IA)及其可药用盐可以单独地给药，但是通常地，它们优选地被提供为各种药物制剂。此外，这样的药物制剂被用于动物和人类。
作为活性成分，与本发明相关的药物制剂可以含有单独的、或者作为混合物的化合物(I)或(IA)或其可药用盐，所述混合物含有用于任何其他治疗的活性成分。此外，可以按照制药科学技术领域中公知的任何方法，通过将活性成分与一种或多种可药用载体(例如稀释剂、溶剂、赋形剂等)混合，来生产所述药物制剂。
作为给药途径，优选地使用对治疗最有效的途径，其可能是口服或肠胃外途径例如静脉内途径、外部途径等。
剂型包括例如片剂、注射剂、软膏等。
片剂可以使用例如乳糖等赋形剂、例如淀粉等崩解剂、例如硬脂酸镁等润滑剂、例如羟丙基纤维素等粘合剂等来生产，并适用于口服给药。
注射剂等可以使用稀释剂或溶剂例如盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液与葡萄糖溶液的混合物等或溶剂等来生产。
软膏可以使用基料例如凡士林和添加剂例如硬脂醇等来生产。
在本发明中使用的化合物(I)和(IA)及其可药用盐的剂量和给药频率随着给药模式、患者的年龄和体重、待治疗的症状的本性和严重性等而变，对于成人口服给药来说，它一般在0.01至1000mg、优选地0.05至100mg的范围内，其每天一次或分几次给药。在静脉内给药、外部给药等的情况下，0.001至1000mg、优选地0.01至100mg被每天一次或分几次给药于成人。然而，这些剂量和给药频率随着上述各种条件而变。
在下面，通过实施例和参考例对本发明进行更具体的解释，但本发明的范围不限于这些实施例和参考例。
此外，在参考例中使用的质子核磁共振波谱(1H NMR)在270MHz或300MHz下测量，并且取决于化合物和测量条件，交换的质子可能不被清楚地观察到。信号的多重性的指示是常规的，其中br表示明显宽的信号。
实施例
[实施例1]
制剂实施例1(片剂)
通过常规方法制备具有下述组成的片剂。将化合物a-1(40g)、乳糖(286.8g)和土豆淀粉(60g)混合，并向其加入羟丙基纤维素的10％水溶液(120g)。将该混合物捏和、成粒、干燥并过筛以给出颗粒，用于通过常规方法制片。向其加入硬脂酸镁(1.2g)，并通过带用直径为8mm的冲头的压片机(由Kikusui制造，RT-15)将混合物压片，以给出片剂(每片含20mg活性成分)。
配方
[实施例2]
制剂实施例2(注射剂)
通过常规方法制备具有下述组成的注射剂。向注射用蒸馏水加入化合物a-1(1g)和D-甘露糖醇(5g)，并进一步加入盐酸和氢氧化钠水溶液以将pH调整到6，并将总量用注射用蒸馏水补充到1000mL。将得到的混合物以2mL无菌装填在玻璃小瓶中，以给出注射剂(每小瓶含2mg活性成分)。
配方
参考例1：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]环丙烷甲酰胺(化合物a-1)
(步骤1)
7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
将7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(Journal of MedicinalChemistry,vol.49,2526页,2006)(3.20g，15.5mmol)溶解在三氯氧磷(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(5.4mL，30.9mmol)，并将混合物在100℃加热搅拌3小时。在证实起始原料消耗后，在减压下蒸发三氯氧磷，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。在冰冷却下向饱和碳酸氢钠水溶液逐滴加入所述溶液。向所述饱和碳酸氢钠水溶液加入乙酸乙酯，并将混合物萃取3次。将合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。
将得到的残留物溶解在N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中，加入4-氟-2-甲基苯胺(2.2mL，20.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.4mL，30.9mmol)，并将混合物在80℃加热搅拌2小时。在冷却后，向反应混合物逐滴加入5％柠檬酸水溶液，加入氯仿并将混合物萃取3次。将合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱层析进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，给出标题化合物(3.14g，65％)。
ESI-MS m/z：315(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.42(t,J＝7.2Hz,3H),2.22(s,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),6.55-7.09(m,3H),7.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.83(s,1H),10.69(s,1H)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
将在步骤1中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.500g，1.59mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入氯磺酸(0.21mL，3.19mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，加入二异丙基醚与2-丙醇的1/1混合溶剂，并将混合物在室温搅拌1小时。将得到的晶体抽吸过滤并用2-丙醇洗涤，给出标题化合物(0.580g，92％)。
ESI-MS m/z：395(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.13(t,J＝7.2Hz,3H),2.29(s,3H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),6.96-7.46(m,4H),8.28(s,1H),8.50(s,1H)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
将在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.400g，1.01mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(4mL)中，加入亚硫酰氯(0.29mL，4.05mmol)和DMF(0.024mL，0.304mmol)，并将混合物在回流下加热2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残留物溶解在二氯甲烷(4mL)中，逐滴加入叔丁基胺(0.21mL，2.02mmol)和三乙胺(0.35mL，2.53mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物逐滴加入1mol/L盐酸，并将混合物用氯仿萃取3次。将合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，在减压下浓缩，给出标题化合物(0.29g，63％)。
ESI-MS m/z：450(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.22(s,9H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),2.18(s,3H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),6.82-7.12(m,4H),8.06(s,1H),9.01(s,1H),10.90(s,1H)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
将在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.28g，0.624mmol)溶解在乙醇(2mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)，并将混合物在80℃加热搅拌4小时。在冰冷却下，逐滴加入2mol/L盐酸以将反应混合物调整到pH1，并将混合物用氯仿萃取3次。将合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。
将上面得到的残留物(0.265g)溶解在DMF(3mL)中，加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(0.142g，0.748mmol)、单水1-羟基苯并***(0.113g，0.748mmol)和4-苯基哌啶(0.120g，0.748mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取3次。将合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝9/1)，给出标题化合物(0.143g，41％)。
ESI-MS m/z：565(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.28(s,9H),1.39-1.58(m,2H),1.77-1.89(m,2H),2.40(s,3H),2.59-2.74(m,1H),3.85-4.26(m,4H),5.04(s,1H),6.89-7.40(m,8H),8.16(s,1H),8.35(s,1H),8.39(s,1H)。
(步骤5)
7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
将在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.874g，1.548mmol)溶解在三氟乙酸(13mL)中，加入苯甲醚(0.4mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，以给出标题化合物(0.442g，56％)。
ESI-MS m/z：509(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.57-1.71(m,4H),2.27(s,3H),2.64-2.73(m,1H),3.78-3.82(m,2H),4.01-4.05(m,2H),7.05-7.33(m,10H),8.28(s,1H),8.45(s,1H),10.04(s,1H)。
(步骤6)
N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]环丙烷甲酰胺(化合物a-1)
将环丙甲酸(0.066g，0.768mmol)溶解在DMF(0.8mL)中，并加入1,1’-羰基二咪唑(0.125g，0.768mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入在步骤5中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.078g，0.154mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.140g，0.922mmol)，并将混合物在80℃搅拌3小时。加入5％柠檬酸水溶液淬灭反应，并通过过滤收集沉淀的晶体。将得到的晶体通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，以给出标题化合物(0.026g，29％)。
ESI-MS m/z：577(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：0.82-0.90(m,2H),1.00-1.06(m,2H),1.44-1.55(m,2H),1.56-1.61(m,1H),1.80-1.85(m,2H),2.39(s,3H),2.61-2.71(m,1H),3.83-4.15(m,4H),6.96(td,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.08(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.14-7.23(m,4H),7.30-7.36(m,2H),8.23(s,1H),8.44(s,1H),8.61(s,1H),9.54(s,1H)。
参考例2：N-乙基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-2)
(步骤1)
3-(N-乙基氨磺酰基)-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在参考例1步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.500g，1.268mmol)并用乙胺(2.0mol/L THF溶液；2.5mL，5.071mmol)代替叔丁基胺，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(0.178g，33％)。
(步骤2)
N-乙基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-2)
使用在步骤1中得到的3-(N-乙基氨磺酰基)-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.178g，0.423mmol)，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.057g，25％)。
ESI-MS m/z：537(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.17(t,J＝7.3Hz,3H),1.43-1.55(m,2H),1.80-1.86(m,2H),2.40(s,3H),2.62-2.71(m,1H),3.02-3.12(m,2H),3.75-4.00(m,4H),4.94(t,J＝5.8Hz,1H),6.96(td,J＝8.3,3.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.14-7.36(m,6H),8.17(s,1H),8.33(s,1H),8.43(s,1H)。
参考例3：N-乙基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-3)
使用在参考例2步骤1中得到的3-(N-乙基氨磺酰基)-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.483g，1.145mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐(0.099g，0.458mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.020g，3％)。
ESI-MS m/z：555(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.17(t,J＝7.3Hz,3H),1.42-1.52(m,2H),1.78-1.84(m,2H),2.40(s,3H),2.61-2.70(m,1H),3.02-3.12(m,2H),3.93-4.19(m,4H),5.04(s,1H),6.87-7.20(m,7H),8.20(s,1H),8.32(s,1H),8.43(s,1H)。
参考例4：7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-4)
(步骤1)
7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-3-[N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在参考例1步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.970g，2.460mmol)，用2,2,2-三氟乙胺(0.975g，9.838mmol)代替叔丁基胺，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(1.024g，87％)。
(步骤2)
7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-4)
使用在步骤1中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-3-[N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.142g，0.298mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐(0.072g，0.335mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.028g，21％)。
ESI-MS m/z：609(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.39-1.52(m,2H),1.79-1.84(m,2H),2.39(s,3H),2.60-2.69(m,1H),3.69-3.80(m,2H),4.11-4.30(m,4H),5.68(s,1H),6.91-7.20(m,7H),8.19(s,1H),8.33(s,1H),8.41(s,1H)。
参考例5：N-环丙基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-5)
(步骤1)
3-(N-环丙基氨磺酰基)-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在参考例1步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.400g，1.145mmol)，用环丙胺(0.261g，4.580mmol)代替叔丁基胺，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(0.496g，100％)。
(步骤2)
N-环丙基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-5)
使用在步骤1中得到的3-(N-环丙基氨磺酰基)-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.496g，1.145mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐(0.072g，0.335mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.0283g，3％)。
ESI-MS m/z：567(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：0.61-0.64(m,2H),0.72-0.76(m,2H),1.38-1.51(m,2H),1.78-1.83(m,2H),2.25-2.30(m,1H),2.40(s,3H),2.61-2.69(m,1H),4.07-4.23(m,4H),5.49(s,1H),6.91-7.20(m,7H),8.19(s,1H),8.33(s,1H),8.48(s,1H)。
参考例6:N-[7-(2-氯苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]环丙烷甲酰胺(化合物a-6)
(步骤1)
7-(2-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.00g，14.5mmol)，用2-氯苯胺(2.77g，21.7mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(1.44g，31％)。
(步骤2)
7-(2-氯苯基氨基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.44g，4.55mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(1.70g，94％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的7-(2-氯苯基氨基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(1.70g，4.30mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(1.94g，100％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2-氯苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.94g，4.30mmol)，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.804g，33％)。
(步骤5)
7-(2-氯苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2-氯苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.804g，1.417mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.499g，69％)。
(步骤6)
N-[7-(2-氯苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]环丙烷甲酰胺(化合物a-6)
使用在步骤5中得到的7-(2-氯苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.098mmol)，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.034g，29％)。
ESI-MS m/z：579(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：0.84-0.90(m,2H),1.01-1.06(m,2H),1.36-1.50(m,2H),1.56-1.59(m,1H),1.76-1.81(m,2H),2.56-2.64(m,1H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),7.11-7.14(m,2H),7.20-7.42(m,6H),7.54-7.59(m,1H),8.53(s,1H),8.62(s,1H),8.64(s,1H),9.47(s,1H)。
参考例7：7-(2-氯苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-7)
将在参考例6步骤5中得到的7-(2-氯苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.098mmol)溶解在丙酮(0.5mL)中，加入碳酸钾(0.041g，0.293mmol)和异氰酸乙酯(0.017g，0.245mmol)，并将混合物在50℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液以淬灭反应，将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝99/1)，给出标题化合物(0.027g，48％)。
ESI-MS m/z：582(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.16(t,J＝7.3Hz,3H),1.35-1.47(m,2H),1.77-1.81(m,2H),2.57-2.65(m,1H),3.22-3.31(m,2H),3.72-3.85(m,2H),4.15-4.30(m,2H),6.71(s,1H),7.11-7.14(m,2H),7.20-7.44(m,6H),7.55-7.61(m,1H),7.95(s,1H),8.45(s,1H),8.52(s,2H)。
参考例8：7-(2-氯苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基氨基甲酸甲酯(化合物a-8)
将在参考例6步骤5中得到的7-(2-氯苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.070g，0.137mmol)溶解在二氯甲烷(0.7mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入吡啶(0.325g，4.110mmol)和氯甲酸甲酯(0.350g，3.699mmol)，将混合物在室温搅拌48小时，并加入1mol/L盐酸以淬灭反应。分离有机层，将水性层用氯仿萃取两次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝99/1)，以给出标题化合物(0.031g，40％)。
ESI-MS m/z：569(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.35-1.51(m,2H),1.76-1.81(m,2H),2.56-2.65(m,1H),3.70(s,3H),4.06-4.40(m,4H),7.11-7.14(m,2H),7.20-7.43(m,6H),7.57(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.53(s,1H),8.59(s,1H),8.63(s,1H)。
参考例9：N-{7-(2-氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}环丙烷甲酰胺(化合物a-9)
(步骤1)
N-叔丁基-7-(2-氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在参考例6步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.25g，8.82mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(1.87g，10.46mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(2.42g，59％)。
(步骤2)
7-(2-氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤1中得到的N-叔丁基-7-(2-氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(2.24g，4.14mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(1.49g，68％)。
(步骤3)
N-{7-(2-氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}环丙烷甲酰胺(化合物a-9)
使用在步骤2中得到的7-(2-氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.080g，0.151mmol)，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.080g，89％)。
ESI-MS m/z：597(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.64-0.82(m,4H),1.40-1.78(m,4H),1.98-2.23(m,1H),2.62-2.75(m,1H),2.93-3.08(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.76-4.02(m,2H),7.09-7.55(m,8H),8.36(s,1H),8.56(s,1H),10.40(s,1H)。
参考例10:7-(2-氯苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-10)
使用在参考例9步骤2中得到的7-(2-氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.080g，0.151mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.106g，94％)。
ESI-MS m/z：600(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.94(t,J＝7.1Hz,3H),1.21-1.69(m,4H),2.07-2.23(m,1H),2.64-2.74(m,1H),2.93-3.03(m,2H),3.01-3.07(m,1H),3.75-4.04(m,2H),5.70(s,1H),6.39(t,J＝5.6Hz,1H),7.09-7.57(m,8H),8.34(s,1H),8.56(s,1H),10.42(s,1H)。
参考例11：7-(2-氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-11)
(步骤1)
7-(2-氯苯基氨基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在参考例6步骤2中得到的7-(2-氯苯基氨基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.400g，1.008mmol)，用2-甲氧基乙胺(0.303g，4.032mmol)代替叔丁基胺，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(0.459g，100％)。
(步骤2)
7-(2-氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-11)
使用在步骤1中得到的7-(2-氯苯基氨基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.459g，1.008mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(0.158g，0.881mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.086g，15％)。
ESI-MS m/z：587(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31-1.45(m,2H),1.74-1.79(m,2H),2.55-2.64(m,1H),3.20-3.26(m,2H),3.30(s,3H),3.49(t,J＝5.1Hz,2H),3.89-4.26(m,4H),5.37(t,J＝5.9Hz,1H),6.96-7.10(m,4H),7.28-7.42(m,3H),7.54-7.57(m,1H),8.44(s,1H),8.49(s,1H),8.49(s,1H)。
参考例12：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}环丙烷甲酰胺(化合物a-12)
(步骤1)
7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.00g，24.1mmol)，用2-氯-5-甲基苯胺(8.54g，60.3mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(2.94g，37％)。
(步骤2)
7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.94g，8.89mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(3.60g，99％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.00g，7.30mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(3.30g，97％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.31g，4.96mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(0.92g，5.14mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.85g，41％)。
(步骤5)
7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.85g，1.42mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.42g，55％)。
(步骤6)
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}环丙烷甲酰胺(化合物a-12)
使用在步骤5中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.08g，0.147mmol)，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.072g，80％)。
ESI-MS m/z：611(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：0.82-0.89(m,2H),1.00-1.06(m,2H),1.31-1.48(m,2H),1.56-1.59(m,1H),1.71-1.76(m,2H),2.35(s,3H),2.52-2.56(m,1H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),6.94-7.13(m,5H),7.22(br s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.50(br s,1H),8.65(s,1H),8.76(s,1H),9.77(br s,1H)。
参考例13：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}乙烷甲酰胺(化合物a-13)
使用在参考例12步骤5中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.08g，0.147mmol)，用丙酸(0.055mL，0.737mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.081g，92％)。
ESI-MS m/z：599(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.08(d,J＝7.3Hz,3H),1.35-1.48(m,2H),1.71-1.76(m,2H),2.36(s,3H),2.37(q,J＝7.3Hz,2H),2.52-2.61(m,1H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),6.94-7.14(m,5H),7.23(br s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.52(br s,1H),8.68(s,1H),8.75(s,1H),9.80(brs,1H)。
参考例14：7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-14)
使用在参考例12步骤5中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.08g，0.147mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.056g，62％)。
ESI-MS m/z：614(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.16(d,J＝7.3Hz,3H),1.35-1.39(m,2H),1.72-1.77(m,2H),2.37(s,3H),2.54-2.61(m,1H),3.21-3.31(m,2H),3.61-3.74(m,2H),4.12-4.32(m,2H),6.70(br s,1H),6.95-7.14(m,5H),7.24-7.26(m,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(br s,1H),8.45(s,1H),8.49(br s,1H),8.56(s,1H)。
参考例15：N-乙基-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-15)
(步骤1)
7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-3-(N-乙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在参考例12步骤2中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.72g，1.75mmol)，用乙胺(2.0mol/LTHF溶液；3.5mL，7.01mmol)代替叔丁基胺，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(0.67g，87％)。
(步骤2)
N-乙基-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-15)
使用在步骤1中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-3-(N-乙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.084g，0.205mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(0.030g，0.183mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.019g，16％)。
ESI-MS m/z：571(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.17(t,J＝7.3Hz,3H),1.20-1.43(m,2H),1.62-1.80(m,2H),2.37(s,3H),2.52-2.62(m,1H),3.03-3.10(m,2H),3.20-4.40(m,4H),4.97(br t,J＝6.0Hz,1H),6.90-7.27(m,6H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.45(s,1H),8.46(s,1H),8.50(s,1H)。
参考例16：N-乙基-7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-16)
(步骤1)
7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.00g，24.1mmol)，用4-氯-2-甲基苯胺(5.13g，36.2mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(3.80g，48％)。
(步骤2)
7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用步骤1中得到的7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.80g，11.5mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(4.58g，97％)。
(步骤3)
7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-3-(N-乙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(1.00g，2.43mmol)，用乙胺(2.0mol/L THF溶液；4.9mL，9.74mmol)代替叔丁基胺，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(1.01g，95％)。
(步骤4)
N-乙基-7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-16)
使用在步骤3中得到的7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-3-(N-乙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.33g，0.77mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(0.26g，1.44mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.029g，6％)。
ESI-MS m/z：569(M-H)-；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.16(t,J＝7.3Hz,3H),1.30-1.50(m,2H),1.72-1.87(m,2H),2.39(s,3H),2.58-2.80(m,1H),3.02-3.12(m,2H),3.25-4.03(m,2H),4.05-4.28(m,2H),4.90(t,J＝5.9Hz,1H),6.95-7.30(m,6H),7.37(s,1H),8.19(s,1H),8.34(s,1H),8.43(s,1H)。
参考例17：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]乙酰胺(化合物a-17)
将在参考例1步骤5中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.098g，0.175mmol)溶解在吡啶(2mL)中，加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.023g，0.189mmol)和乙酰氯(0.25mL，3.50mmol)，并将混合物在50℃加热搅拌2小时。向反应混合物逐滴加入1mol/L盐酸，并将混合物用氯仿萃取3次。将合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝9/1)，以给出标题化合物(0.013g，14％)。
ESI-MS m/z：551(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.44-1.62(m,2H),1.72-1.91(m,2H),2.10(s,3H),2.40(s,3H),2.56-2.76(m,1H),3.63-4.43(m,4H),6.91-7.04(m,1H),7.04-7.37(m,7H),8.28(s,1H),8.48(s,1H),8.63(s,1H),10.21(s,1H)。
参考例18:N-{7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-18)
(步骤1)
7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(15.0g，72.4mmol)，用2-氯-4-甲基苯胺(20.5g，144.7mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(8.37g，35％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(8.37g，25.3mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(10.7g，100％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(10.66g，25.3mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(11.17g，95％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(11.17g，24.0mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(5.93g，33.09mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(8.33g，63％)。
(步骤5)
7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(3.80g，6.34mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(2.22g，64％)。
(步骤6)
N-{7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-18)
使用在步骤5中得到的7-(2-氯-4-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.092mmol)作为起始原料，用丙酸(0.034mL，0.460mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.052g，93％)。
ESI-MS m/z：599(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.09(t,J＝7.4Hz,3H),1.31-1.43(m,2H),1.74-1.79(m,2H),2.35(q,J＝7.5Hz,2H),2.39(s,3H),2.56-2.65(m,1H),3.41-3.52(m,4H),6.96-7.29(m,6H),7.36(s,1H),8.44(s,1H),8.53(s,1H),8.65(s,1H)。
参考例19：N-{7-(2,4-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-19)
(步骤1)
7-(2,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.50g，36.2mmol)，用2,4-二氯苯胺(5.30g，32.6mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(9.09g，72％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(2,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(9.09g，25.9mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(8.69g，78％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(8.69g，20.2mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(7.74g，79％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2,4-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.98g，6.13mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(1.5g，8.18mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(1.57g，41％)。
(步骤5)
7-(2,4-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2,4-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(1.57g，2.53mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(1.30g，91％)。
(步骤6)
N-{7-(2,4-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-19)
使用在步骤5中得到的7-(2,4-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.089mmol)，用丙酸(0.033mL，0.444mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.034g，62％)。
ESI-MS m/z：619(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.08(t,J＝7.5Hz,3H),1.37-1.48(m,2H),1.79-1.83(m,2H),2.36(q,J＝7.5Hz,2H),2.61-2.69(m,1H),4.09-4.35(m,4H),6.97-7.13(m,4H),7.32-7.35(m,2H),7.57(s,1H),8.48(s,1H),8.60(s,1H),8.67(s,1H),9.47(s,1H)。
参考例20：7-(2,4-二氯苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-20)
使用在参考例19步骤5中得到的7-(2,4-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.089mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.038g，67％)。
ESI-MS m/z：634(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.15(t,J＝7.3Hz,3H),1.35-1.48(m,2H),1.80-1.84(m,2H),2.62-2.70(m,1H),3.21-3.30(m,2H),4.00-4.11(m,4H),6.66-6.69(m,1H),6.98-7.13(m,4H),7.34-7.36(m,2H),7.55(d,J＝0.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.44(s,1H),8.49(s,1H),8.49(s,1H)。
参考例21：7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-N-(环丙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-21)
(步骤1)
7-(2-氯-4-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0g，24.1mmol)，用2-氯-4-氟苯胺(2.81g，19.3mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(5.56g，69％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2-氯-4-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.55g，16.6mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(6.09g，88％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-4-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(6.09g，14.7mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(4.98g，72％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-4-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.98g，10.60mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(1.43g，7.97mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(2.95g，93％)。
(步骤5)
7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(2.95g，4.89mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(2.24g，84％)。
(步骤6)
7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-N-(环丙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-21)
使用在步骤5中得到的7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.10g，0.18mmol)，用异氰酸环丙基酯(0.046g，0.549mmol)代替异氰酸乙酯，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.055g，47％)。
ESI-MS m/z：630(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.28-0.36(m,2H),0.52-0.65(m,2H),1.20-1.90(m,4H),2.20-2.28(m,1H),2.40-2.44(m,1H),2.72-2.78(m,1H),3.00-3.05(m,1H),3.72-4.12(m,2H),6.53-6.55(m,1H),7.05-7.62(m,7H),8.37(s,1H),8.58(s,1H),10.35-10.62(m,2H)。
参考例22：N-{7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-22)
(步骤1)
7-(2,5-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.50g，36.2mmol)，用2,5-二氯苯胺(5.30g，32.6mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(8.64g，68％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2,5-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(8.64g，24.6mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(9.51g，90％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2,5-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(9.51g，22.1mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(8.52g，79％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2,5-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.95g，6.06mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(1.5g，8.18mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(2.35g，70％)。
(步骤5)
7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(2.35g，3.79mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(1.56g，73％)。
(步骤6)
N-{7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-22)
使用在步骤5中得到的7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.089mmol)，用丙酸(0.033mL，0.444mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.050g，92％)。
ESI-MS m/z：619(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.09(t,J＝7.3Hz,3H),1.46-1.56(m,2H),1.81-1.87(m,2H),2.36(q,J＝7.5Hz,2H),2.62-2.70(m,1H),4.23-4.53(m,4H),6.96-7.02(m,2H),7.09-7.14(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.64(s,1H),8.66(s,1H)。
参考例23：7-(2,5-二氯苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-23)
使用在参考例22步骤5中得到的7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.089mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.034g，60％)。
ESI-MS m/z：634(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.15(t,J＝7.3Hz,3H),1.46-1.57(m,2H),1.83-1.88(m,2H),2.63-2.72(m,1H),3.20-3.30(m,2H),3.95-4.30(m,4H),6.60-6.63(m,1H),6.97-7.03(m,2H),7.10-7.15(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.57(s,1H),8.58(br s,1H)。
参考例24：N-{7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}乙酰胺(化合物a-24)
使用在参考例22步骤5中得到的7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.07g，0.12mmol)，用乙酸(0.036mL，0.62mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.048g，64％)。
ESI-MS m/z：605(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.25-1.83(m,4H),1.93(s,3H),2.22-2.28(m,1H),2.70-2.78(m,1H),3.05-3.10(m,1H),3.84-4.18(m,2H),7.05-7.72(m,7H),8.42(s,1H),8.63(s,1H),10.49(br s,1H),12.17(br s,1H)。
参考例25：N-{7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物a-25)
使用在参考例22步骤5中得到的7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.07g，0.12mmol)，用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(0.072g，0.62mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.063g，76％)。
ESI-MS m/z：661(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.31-1.80(m,4H),1.46(s,3H),2.22-2.29(m,1H),2.66-2.78(m,1H),3.02-3.11(m,1H),3.87-3.95(m,1H),4.03-4.10(m,1H),4.22(d,J＝6.2Hz,2H),4.63(d,J＝6.2Hz,2H),7.07-7.37(m,4H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),8.43(s,1H),8.69(s,1H),10.53(s,1H),12.30(br s,1H)。
参考例26：N-{7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}甲酰胺(化合物a-26)
使用在参考例22步骤5中得到的7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.10g，0.18mmol)，用甲酸(0.033mL，0.89mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.037g，34％)。
ESI-MS m/z：591(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.20-1.80(m,4H),2.23-2.29(m,1H),2.50-2.58(m,1H),2.70-2.74(m,1H),3.05-3.12(m,1H),3.85-4.20(m,2H),7.10-7.75(m,7H),8.47(s,1H),8.70(s,1H),8.82(br s,1H),10.55(br s,1H)。
参考例27：7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-27)
(步骤1)
7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在参考例22步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.5g，1.16mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(1.42g，7.94mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.57g，63％)。
(步骤2)
7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-27)
使用在步骤1中得到的7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.15g，0.27mmol)，用O-甲基羟胺盐酸盐(0.089g，1.06mmol)代替叔丁基胺，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(0.069g，44％)。
ESI-MS m/z：593(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.20-1.81(m,4H),2.23-2.29(m,1H),2.68-2.74(m,1H),3.07-3.12(m,1H),3.67(s,3H),3.81-4.20(m,2H),7.10-7.75(m,7H),8.44(s,1H),8.57(s,1H),10.26(s,1H),10.46(s,1H)。
参考例28：7-(2,5-二氯苯基氨基)-N-乙氧基-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-28)
使用在参考例27步骤1中得到的7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(0.15g，0.27mmol)，用O-乙基羟胺盐酸盐(0.104g，1.06mmol)代替叔丁基胺，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(0.036g，22％)。
ESI-MS m/z：607(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.01(t,J＝7.3Hz,3H),1.20-1.81(m,4H),2.23-2.29(m,1H),2.68-2.74(m,1H),3.07-3.12(m,1H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),3.81-4.20(m,2H),7.10-7.75(m,7H),8.43(s,1H),8.56(s,1H),10.10(s,1H),10.46(s,1H)。
参考例29：N-{7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-29)
(步骤1)
7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0g，24.1mmol)，用2-氯-5-三氟甲基苯胺(4.25g，21.7mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(6.49g，70％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.49g，16.9mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(7.26g，93％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(7.26g，15.6mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(5.44g，69％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.87g，5.52mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(1.37g，7.62mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(2.63g，79％)。
(步骤5)
7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(2.63g，4.03mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(1.30g，54％)。
(步骤6)
N-{7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-29)
使用在步骤5中得到的7-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.084mmol)，用丙酸(0.031mL，0.419mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.048g，87％)。
ESI-MS m/z：653(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ):1.09(t,J＝7.3Hz,3H),1.42–1.54(m,2H),1.78–1.83(m,2H),2.37(q,J＝7.5Hz,2H),2.59–2.67(m,1H),3.40–3.55(m,4H),6.95–7.01(m,2H),7.07–7.12(m,2H),7.55–7.60(m,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),8.67(s,1H),8.85(s,1H)。
参考例30：7-(2-氯-5-氟苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-30)
(步骤1)
7-(2-氯-5-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.5g，16.9mmol)，用2-氯-5-氟苯胺(2.21g，15.2mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(4.27g，75％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2-氯-5-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.27g，12.8mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(4.75g，90％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-5-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2-氯-5-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(4.75g，11.5mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(4.16g，77％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2-氯-5-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-5-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.16g，8.85mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(2.04g，11.4mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(3.54g，77％)。
(步骤5)
7-(2-氯-5-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2-氯-5-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(3.54g，5.87mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(2.71g，84％)。
(步骤6)
7-(2-氯-5-氟苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-30)
使用在步骤5中得到的7-(2-氯-5-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.091mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.053g，93％)。
ESI-MS m/z：617(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.15(t,J＝7.3Hz,3H),1.42–1.55(m,2H),1.81–1.87(m,2H),2.63–2.72(m,1H),3.21–3.30(m,2H),3.97–4.24(m,4H),6.62–6.65(m,1H),6.97–7.14(m,6H),7.49–7.53(m,1H),8.45(s,1H),8.54(s,1H),8.59(s,1H)。
参考例31：N-{7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-22)
(步骤1)
7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0g，24.1mmol)，用2-氟-5-甲基苯胺(2.43g，19.3mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(3.80g，50％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.80g，12.1mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(3.53g，74％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.53g，8.95mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(2.59g，64％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.29g，2.89mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(0.73g，4.06mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(1.40g，95％)。
(步骤5)
7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(1.40g，2.40mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(1.06g，84％)。
(步骤6)
N-{7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-22)
使用在步骤5中得到的7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.10g，0.19mmol)，用丙酸(0.071mL，0.95mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.032g，40％)。
ESI-MS m/z：583(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.89(t,J＝7.4Hz,3H),1.00-1.78(m,4H),2.05-2.11(m,1H),2.22(q,J＝7.4Hz,2H),2.28(s,3H),2.67-2.72(m,1H),2.92-2.98(m,1H),3.70-4.13(m,2H),7.03-7.35(m,7H),8.38(s,1H),8.62(s,1H),10.39(s,1H),12.11(br s,1H)。
参考例32：7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-N-(环丙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-32)
使用在参考例31步骤5中得到的7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.10g，0.19mmol)，用异氰酸环丙基酯(0.048g，0.57mmol)代替异氰酸乙酯，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.053g，62％)。
ESI-MS m/z：610(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.31-0.37(m,2H),0.52-0.59(m,2H),1.00-1.78(m,4H),2.04-2.09(m,1H),2.29(s,3H),2.38-2.44(m,1H),2.68-2.72(m,1H),2.92-2.97(m,1H),3.66-4.10(m,2H),6.52-6.57(m,1H),7.04-7.35(m,7H),8.38(s,1H),8.57(s,1H),10.30-10.60(m,2H)。
参考例33：N-{7-(5-氯-2-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}乙酰胺(化合物a-33)
(步骤1)
7-(5-氯-2-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0g，9.65mmol)，用5-氯-2-氟苯胺(1.26g，8.69mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(2.07g，64％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(5-氯-2-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(5-氯-2-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.07g，6.18mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(2.19g，85％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(5-氯-2-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(5-氯-2-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(2.19g，5.28mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(1.82g，73％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(5-氯-2-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(5-氯-2-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.82g，3.87mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(0.88g，4.89mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.92g，47％)。
(步骤5)
7-(5-氯-2-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(5-氯-2-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.92g，1.53mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.72g，86％)。
(步骤6)
N-{7-(5-氯-2-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}乙酰胺(化合物a-33)
使用在步骤5中得到的7-(5-氯-2-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.091mmol)，用乙酸(0.026mL，0.457mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.047g，87％)。
ESI-MS m/z：589(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.47–1.55(m,2H),1.85–1.89(m,2H),2.11(s,3H),2.65–2.74(m,1H),3.31–3.60(m,4H),6.98–7.03(m,2H),7.11–7.24(m,3H),7.30–7.36(m,2H),8.48(s,1H),8.59(s,1H),8.64(s,1H)。
参考例34：7-(5-氯-2-氟苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-34)
使用在参考例33步骤5中得到的7-(5-氯-2-氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.091mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.039g，68％)。
ESI-MS m/z：618(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.48–1.60(m,2H),1.86–1.90(m,2H),2.66–2.75(m,1H),3.20–3.29(m,2H),3.98–4.30(m,4H),6.63–6.66(m,1H),6.98–7.04(m,2H),7.11–7.20(m,3H),7.29–7.34(m,2H),8.44(s,1H),8.51(s,1H),8.53(s,1H)。
参考例35：N-{7-(2,5-二氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}乙酰胺(化合物a-35)
(步骤1)
7-(2,5-二氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0g，9.65mmol)，用2,5-二氟苯胺(1.12g，8.69mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(1.72g，56％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2,5-二氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.72g，5.40mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(1.86g，86％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2,5-二氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2,5-二氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(1.86g，4.67mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(1.38g，65％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2,5-二氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2,5-二氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.38g，3.04mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(0.70g，3.88mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.64g，43％)。
(步骤5)
7-(2,5-二氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2,5-二氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.64g，1.10mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.51g，88％)。
(步骤6)
N-{7-(2,5-二氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}乙酰胺(化合物a-35)
使用在步骤5中得到的7-(2,5-二氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.094mmol)，用乙酸(0.027mL，0.471mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.046g，84％)。
ESI-MS m/z：573(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.48–1.58(m,2H),1.83–1.89(m,2H),2.10(s,3H),2.65–2.73(m,1H),3.38–3.56(m,4H),6.91–7.24(m,7H),8.49(s,1H),8.56(s,1H),8.64(s,1H)。
参考例36：N-{7-(2,5-二氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-36)
使用在参考例35步骤5中得到的7-(2,5-二氟苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.094mmol)，用丙酸(0.035mL，0.471mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.048g，86％)。
ESI-MS m/z：587(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.08(t,J＝7.5Hz,3H),1.47–1.58(m,2H),1.83–1.87(m,2H),2.35(q,J＝7.5Hz,2H),2.64–2.73(m,1H),3.41–3.58(m,4H),6.91–7.24(m,7H),8.55(s,1H),8.65(s,1H)。
参考例37：7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-N-(2,2-二氟环丙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-37)
将2,2-二氟环丙甲酸(0.067g，0.552mmol)溶解在1,4-二噁烷(2mL)中，加入叠氮磷酸二苯酯(0.182g，0.66mmol)和三乙胺(0.092mL，0.66mmol)，并将混合物在回流下加热2小时。使反应溶液冷却，加入在参考例12步骤5中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.10g，0.18mmol)和碳酸钾，并将混合物在50℃搅拌3小时。加入5％柠檬酸水溶液以淬灭反应，通过过滤收集沉淀的晶体。将得到的晶体通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，以给出标题化合物(0.014g，11％)。
ESI-MS m/z：662(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.96-1.90(m,5H),2.07-2.12(m,1H),2.31(s,3H),2.68-2.72(m,1H),2.94-2.98(m,1H),3.13-3.15(m,1H),3.76-3.80(m,1H),3.98-4.01(m,1H),6.84(br s,1H),7.03-7.52(m,8H),8.37(s,1H),8.59(s,1H),10.34(s,1H),10.87(br s,1H)。
参考例38：N-{7-(2,3-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}乙酰胺(化合物a-38)
(步骤1)
7-(2,3-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0g，24.1mmol)，用2,3-二氯苯胺(3.13g，19.3mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(5.36g，63％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(2,3-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2,3-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.36g，15.3mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(6.00g，91％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2,3-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2,3-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(6.00g，13.9mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(4.56g，67％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2,3-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2,3-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.56g，9.38mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(2.31g，12.9mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(4.52g，85％)。
(步骤5)
7-(2,3-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2,3-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(4.52g，7.30mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(2.78g，68％)。
(步骤6)
N-{7-(2,3-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}乙酰胺(化合物a-38)
使用在步骤5中得到的7-(2,3-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.089mmol)，用乙酸(0.025mL，0.444mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.033g，61％)。
ESI-MS m/z：605(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.27–1.42(m,2H),1.76–1.81(m,2H),2.12(s,3H),2.56–2.65(m,1H),3.61–3.93(m,4H),6.91–7.11(m,4H),7.28–7.36(m,2H),7.50(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.62(s,1H),8.66(s,1H),9.50(s,1H)。
参考例39：7-(3,4-二氯苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-39)
(步骤1)
7-(3,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.0g，14.5mmol)，用3,4-二氯苯胺(1.88g，11.6mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(2.90g，57％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(3,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(3,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.90g，8.26mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(3.36g，94％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(3,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(3,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.36g，7.79mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(1.40g，37％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(3,4-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(3,4-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.40g，2.88mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(0.48g，2.65mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.35g，32％)。
(步骤5)
7-(3,4-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(3,4-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.35g，0.569mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.25g，79％)。
(步骤6)
7-(3,4-二氯苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-39)
使用在步骤5中得到的7-(3,4-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.089mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.054g，60％)。
ESI-MS m/z：631(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：0.85-0.88(m,2H),0.94-0.98(m,2H),1.38-1.55(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.81-1.89(m,2H),2.64-2.73(m,1H),4.22-4.38(m,4H),6.98-7.04(m,2H),7.12-7.21(m,3H),7.41(d,J＝2.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.59(s,1H)。
参考例40：N-{7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-40)
(步骤1)
7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.35g，21.0mmol)，用2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(3.02g，18.9mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(5.54g，76％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.54g，15.9mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(5.92g，87％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(5.92g，13.8mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(5.14g，77％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.94g，6.07mmol)，用4-(4-氟苯基)哌啶(1.18g，6.58mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.90g，33％)。
(步骤5)
7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.90g，1.45mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.59g，73％)。
(步骤6)
N-{7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-40)
使用在步骤5中得到的7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.089mmol)，用丙酸(0.033mL，0.446mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.052g，95％)。
ESI-MS m/z：617(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.09(t,J＝7.5Hz,3H),1.34–1.47(m,2H),1.76–1.82(m,2H),2.29(d,J＝1.5Hz,3H),2.35(q,J＝7.5Hz,2H),2.57–2.67(m,1H),3.46–3.83(m,4H),6.96–7.02(m,2H),7.07–7.11(m,2H),7.22–7.29(m,2H),8.57(s,1H),8.65(s,1H)。
参考例41：N-{7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}环丙烷甲酰胺(化合物a-41)
使用在参考例40步骤5中得到的7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.089mmol)，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.054g，96％)。
ESI-MS m/z：629(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：0.83–0.90(m,2H),1.00–1.05(m,2H),1.37–1.48(m,2H),1.56–1.63(m,1H),1.77–1.82(m,2H),2.29(d,J＝1.5Hz,3H),2.58–2.67(m,1H),3.43–3.64(m,4H),6.96–7.02(m,2H),7.07–7.11(m,2H),7.21–7.29(m,2H),8.59(s,1H),8.62(s,1H)。
参考例42：7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-42)
使用在参考例40步骤5中得到的7-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.050g，0.089mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.050g，88％)。
ESI-MS m/z：632(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.16(t,J＝7.1Hz,3H),1.35–1.47(m,2H),1.77–1.83(m,2H),2.30(d,J＝1.5Hz,3H),2.58–2.67(m,1H),3.20–3.31(m,2H),4.07–4.24(m,4H),6.70(s,1H),6.97–7.03(m,2H),7.07–7.12(m,2H),7.20–7.32(m,2H),8.00(s,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),8.48(s,1H)。
参考例43：7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-43)
(步骤1)
N-叔丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在参考例1步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.70g，3.78mmol)，用3H-螺异苯并呋喃-1,4’-哌啶盐酸盐(0.83g，3.67mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.44g，30％)。
(步骤2)
7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤1中得到的N-叔丁基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.44g，0.742mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.25g，63％)。
(步骤3)
N-(乙基氨基甲酰基)-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-43)
使用在步骤2中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.05g，0.093mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.034g，60％)。
ESI-MS m/z：608(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.15(t,J＝7.6Hz,3H),1.40-1.75(m,4H),2.39(s,3H),3.21-3.21(m,2H),3.40-4.30(m,4H),5.07(s,2H),6.66(br s,1H),6.97-7.12(m,3H),7.18-7.32(m,5H),8.23(brs,1H),8.41(s,1H),8.43(s,1H)。
参考例44：7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-44)
(步骤1)
N-叔丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在参考例12步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.00g，2.14mmol)，用3H-螺异苯并呋喃-1,4’-哌啶盐酸盐(0.50g，2.23mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.41g，31％)。
(步骤2)
7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤1中得到的N-叔丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.41g，0.673mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.20g，54％)。
(步骤3)
7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-44)
使用在步骤2中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.085g，0.162mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.077g，48％)。
ESI-MS m/z：624(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.15(t,J＝7.2Hz,3H),1.40-1.80(m,4H),2.38(s,3H),2.40-4.30(m,4H),3.26(m,2H),5.03(s,2H),6.66(br-s,1H),6.99-7.35(m,6H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.50(br s,1H),8.60(s,1H)。
参考例45：N-乙基-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-45)
使用在参考例15步骤1中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-3-(N-乙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.156g，0.359mmol)，用3H-螺异苯并呋喃-1,4’-哌啶盐酸盐(0.083g，0.366mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.035g，17％)。
ESI-MS m/z：581(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.02(t,J＝7.3Hz,3H),1.45-2.00(m,4H),2.33(s,3H),2.93-2.99(m,2H),3.00-3.10(m,1H),3.10-3.40(m,1H),3.58-4.00(m,2H),4.99(s,2H),7.12-7.38(m,5H),7.38-7.52(m,2H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),10.21(br s,1H)。
参考例46：N-{7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}环丙烷甲酰胺(化合物a-46)
(步骤1)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在参考例16步骤2中得到的7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(3.59g，8.74mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(3.96g，99％)。
(步骤2)
N-叔丁基-7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤1中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.21g，2.59mmol)，用3H-螺异苯并呋喃-1,4’-哌啶(0.696g，3.08mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.974g，62％)。
(步骤3)
7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤2中得到的N-叔丁基-7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.85g，1.42mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.42g，55％)。
(步骤4)
N-{7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}环丙烷甲酰胺(化合物a-46)
使用在步骤3中得到的7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.080g，0.145mmol)，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.080g，89％)。
ESI-MS m/z：619(M-H)-；1H-NMR(CDCl3,δ)：0.83-0.87(m,2H),1.01-1.04(m,2H),1.39-1.95(m,5H),2.39(s,3H),3.15-4.30(m,4H),5.07(s,2H),7.05-7.40(m,7H),8.26(br s,1H),8.58(s,1H),8.62(s,1H)。
参考例47：7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-47)
使用在参考例46步骤3中得到的7-(4-氯-2-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.080g，0.145mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.090g，99％)。
ESI-MS m/z：622(M-H)-；1H-NMR(CDCl3,δ)：1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.90-2.10(m,4H),2.39(s,3H),3.20-3.26(m,2H),3.40-4.30(m,4H),5.07(s,2H),6.65(br s,1H),7.07-7.43(m,7H),8.28(br s,1H),8.42(s,1H),8.43(s,1H)。
参考例48：N-{7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-48)
(步骤1)
7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0g，24.1mmol)，用4-甲基-2-氟苯胺(6.04g，48.3mmol)代替4-氟-2-甲基苯胺，并以与参考例1步骤1中相同的方式，得到标题化合物(4.05g，53％)。
(步骤2)
6-乙氧基羰基-7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸
使用在步骤1中得到的7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.05g，12.9mmol)，并以与参考例1步骤2中相同的方式，得到标题化合物(5.31g，100％)。
(步骤3)
3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用在步骤2中得到的6-乙氧基羰基-7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酸(5.31g，12.9mmol)，并以与参考例1步骤3中相同的方式，得到标题化合物(5.88g，99％)。
(步骤4)
N-叔丁基-7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.94g，6.4mmol)，用3H-螺异苯并呋喃-1,4’-哌啶盐酸盐(1.61g，7.12mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(1.03g，25％)。
(步骤5)
7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤4中得到的N-叔丁基-7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(1.03g，1.74mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.81g，87％)。
(步骤6)
N-{7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-48)
使用在步骤5中得到的7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.10g，0.19mmol)，用丙酸(0.069mL，0.93mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.057g，52％)。
ESI-MS m/z：593(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.88(t,J＝7.4Hz,3H),1.40-2.00(m,4H),2.23(q,J＝7.4Hz,2H),2.36(s,3H),2.40(m,1H),3.10-3.96(m,2H),5.01(s,2H),6.37(br t,J＝5.3Hz,1H),7.05-7.40(m,7H),8.42(s,1H),8.62(s,1H),10.37(s,1H),12.11(s,1H)。
参考例49：7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-49)
使用在参考例48步骤5中得到的7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.08g，0.15mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.037g，40％)。
ESI-MS m/z：608(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.94(t,J＝7.3Hz,3H),1.40-2.00(m,4H),2.36(s,3H),2.92-3.02(m,2H),3.09-3.40(m,2H),3.60-3.95(m,2H),5.00(s,2H),6.37(br t,J＝5.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝10.6Hz,1H),7.22-7.38(m,5H),8.41(s,1H),8.57(s,1H),10.34(s,1H),10.58(s,1H)。
参考例50:N-{7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-50)
(步骤1)
N-叔丁基-7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在参考例21步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-4-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.50g，5.30mmol)，用3H-螺异苯并呋喃-1,4’-哌啶盐酸盐(1.84g，8.16mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(2.45g，79％)，
(步骤2)
7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤1中得到的N-叔丁基-7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(2.45g，4.00mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(1.72g，77％)。
(步骤3)
N-{7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-50)
使用在步骤2中得到的7-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.10g，0.18mmol)，用丙酸(0.067mL，0.90mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.085g，77％)。
ESI-MS m/z：613(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.89(t,J＝7.4Hz,3H),1.45-2.05(m,4H),2.22(q,J＝7.4Hz,2H),2.43-2.47(m,1H),3.26-3.30(m,1H),3.58-4.00(m,2H),5.01(s,2H),7.23-7.72(m,7H),8.44(s,1H),8.62(s,1H),10.42(br s,1H)。
参考例51：N-{7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-51)
(步骤1)
N-叔丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在参考例31步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.29g，5.76mmol)，用3H-螺异苯并呋喃-1,4’-哌啶盐酸盐(0.92g，4.06mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(1.40g，81％)。
(步骤2)
7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤1中得到的N-叔丁基-7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(1.40g，2.36mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.84g，67％)。
(步骤3)
N-{7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-51)
使用在步骤2中得到的7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.10g，0.19mmol)，用丙酸(0.069mL，0.93mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.041g，59％)
ESI-MS m/z：583(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.89(t,J＝7.6Hz,3H),1.42-2.00(m,4H),2.22(q,J＝6.6Hz,2H),2.24-2.30(m,1H),2.32(s,3H),3.10-4.00(m,3H),5.00(s,2H),7.14-7.35(m,7H),8.44(s,1H),8.63(s,1H),10.42(s,1H),12.12(s,1H)。
参考例52：N-{7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}环丙烷甲酰胺(化合物a-52)
使用在参考例51步骤2中得到的7-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.10g，0.19mmol)，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.040g，57％)。
ESI-MS m/z：605(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.60-0.86(m,4H),1.45-1.98(m,5H),2.31(s,3H),2.32-2.36(m,1H),3.10-3.96(m,3H),5.00(s,2H),7.12-7.40(m,7H),8.44(s,1H),8.58(s,1H),10.41(br s,1H),12.42(br s,1H)。
参考例53：N-{7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-53)
(步骤1)
N-叔丁基-7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在参考例22步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2,5-二氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.36g，4.89mmol)，用3H-螺异苯并呋喃-1,4’-哌啶盐酸盐(1.48g，6.55mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(1.95g，71％)。
(步骤2)
7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤1中得到的N-叔丁基-7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(1.95g，3.10mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(1.68g，95％)。
(步骤3)
N-{7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-53)
使用在步骤2中得到的7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.05g，0.087mmol)，用丙酸(0.032mL，0.436mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.027g，49％)。
ESI-MS m/z：629(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.09(t,J＝7.3Hz,3H),1.68–1.82(m,4H),2.38(q,J＝7.5Hz,2H),3.32–3.68(m,4H),5.06(s,2H),7.08–7.11(m,1H),7.19–7.37(m,5H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.52(s,1H),8.68(s,1H),8.85(s,1H),9.55(s,1H)。
参考例54：N-{7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}环丙烷甲酰胺(化合物a-54)
使用在参考例53步骤2中得到的7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.05g，0.087mmol)，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.022g，39％)。
ESI-MS m/z：641(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：0.84–0.90(m,2H),1.00–1.05(m,2H),1.65–1.70(m,1H),1.73–1.81(m,4H),3.39–3.63(m,4H),5.06(s,2H),7.08–7.11(m,1H),7.20–7.36(m,5H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.65(s,1H),8.88(s,1H),9.59(s,1H)。
参考例55：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}乙酰胺(化合物a-55)
使用在参考例44步骤2中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.07g，0.13mmol)，用乙酸(0.036mL，0.63mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.027g，39％)。
ESI-MS m/z：595(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.60-1.90(m,3H),1.92(s,3H),2.33(s,3H),2.28-2.32(m,1H),3.15-3.50(m,2H),3.65-3.73(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.99(s,2H),7.20-7.40(m,7H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.61(s,1H),10.36(br s,1H)。
参考例56：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-56)
使用在参考例44步骤2中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.07g，0.13mmol)，用丙酸(0.047mL，0.63mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.052g，67％)。
ESI-MS m/z：609(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.89(t,J＝7.3Hz,3H),1.42-2.00(m,4H),2.23(q,J＝7.4Hz,2H),2.33(s,3H),3.15-3.40(m,2H),3.62-3.67(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.99(s,2H),7.18-7.36(m,6H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.63(s,1H),10.37(s,1H),12.13(s,1H)。
参考例57：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}环丁烷甲酰胺(化合物a-57)
使用在参考例44步骤2中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.07g，0.13mmol)，用环丁烷甲酸(0.061mL，0.63mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.049g，61％)。
ESI-MS m/z：634(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.46-2.15(m,11H),2.33(s,3H),3.05-3.35(m,2H),3.62-3.67(m,1H),3.88-3.90(m,1H),4.99(s,2H),7.19-7.36(m,6H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.63(s,1H),10.37(s,1H),12.01(s,1H)。
参考例58：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物a-58)
使用在参考例44步骤2中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.07g，0.13mmol)，用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(0.073g，0.63mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.050g，61％)。
ESI-MS m/z：651(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：1.38-1.98(m,4H),1.46(s,3H),2.33(s,3H),3.20-3.24(m,1H),3.50-3.73(m,2H),3.86-3.90(m,1H),4.20-4.24(m,2H),4.62-4.66(m,2H),4.99(s,2H),7.18-7.39(m,6H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.68(s,1H),10.40(s,1H),12.30(br s,1H)。
参考例59：7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-N-(2,2-二氟环丙基氨基甲酰基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-59)
使用在参考例48步骤5中得到的7-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.1g，0.18mmol)，并以与参考例37中相同的方式，得到标题化合物(0.012g，10％)。
ESI-MS m/z：672(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ)：0.75-1.30(m,1H),1.34-1.47(m,1H),1.50-1.85(m,6H),2.38(s,3H),3.00-4.25(m,3H),5.03(s,2H),6.90-7.35(m,8H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.50(s,1H),8.52(br s,1H),8.76(br s,1H)。
参考例60：N-{7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-60)
(步骤1)
N-叔丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在参考例12步骤3中得到的3-(N-叔丁基氨磺酰基)-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.184g，0.395mmol)，用在参考例83中得到的2-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷(0.065g，0.336mmol)代替4-苯基哌啶，并以与参考例1步骤4中相同的方式，得到标题化合物(0.104g，50％)。
(步骤2)
7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
使用在步骤1中得到的N-叔丁基-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷-2-羰基]哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.104g，0.169mmol)，并以与参考例1步骤5中相同的方式，得到标题化合物(0.058g，62％)。
(步骤3)
N-{7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基}丙酰胺(化合物a-60)
使用在步骤2中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.045g，0.081mmol)，用丙酸(0.030mL，0.405mmol)代替环丙甲酸，并以与参考例1步骤6中相同的方式，得到标题化合物(0.027g，54％)。
ESI-MS m/z：612(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.07(t,J＝7.5Hz,3H),2.30(q,J＝7.6Hz,2H),2.36(s,3H),3.85(s,7H),4.10-4.22(m,1H),6.36-6.40(m,2H),6.89-6.96(m,2H),7.11-7.13(m,2H),7.15(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),8.52(s,1H),8.58(s,1H)。
参考例61：7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-N-(乙基氨基甲酰基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-61)
使用在参考例60步骤2中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.010g，0.018mmol)，并以与参考例7中相同的方式，得到标题化合物(0.0073g，65％)。
ESI-MS m/z：627(M+H)+；1H NMR(CDCl3,δ)：1.14(t,J＝7.1Hz,3H),2.36(s,3H),2.52-2.69(m,2H),3.21-3.29(m,2H),3.86-4.37(m,6H),6.41-6.45(m,2H),6.70(s,1H),6.91-6.97(m,2H),7.11-7.14(m,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.59(s,1H),9.89(s,1H)。
参考例62：N,N-二乙基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-62)
按照参考例2，合成标题化合物。
ESIMS m/z：565(M+H)+
参考例63：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]-2-甲基氨基乙酰胺(化合物a-63)
按照参考例1，合成标题化合物。
ESIMS m/z：580(M+H)+
参考例64：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]-2-甲氧基乙酰胺(化合物a-64)
按照参考例1，合成标题化合物。
ESIMS m/z：581(M+H)
参考例65：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]-2-羟基乙酰胺(化合物a-65)
按照参考例1，合成标题化合物。
ESIMS m/z：567(M+H)
参考例66：N-乙基氨基甲酰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-66)
(步骤1)
7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-N-甲基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
按照参考例1，合成标题化合物。
ESIMS m/z：523(M+H)
(步骤2)
N-乙基氨基甲酰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-66)
使用在步骤1中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-N-甲基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺，按照参考例7，合成标题化合物。
ESIMS m/z：594(M+H)
参考例67：7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-N-苯基氨基甲酰基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-67)
使用在参考例1步骤5中得到的，按照参考例7，合成标题化合物。
ESIMS m/z：628(M+H)
参考例68：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]吗啉-4-甲酰胺(化合物a-68)
使用在参考例1步骤5中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺，按照参考例8，合成标题化合物。
ESIMS m/z：622(M+H)
参考例69：N-乙基氨基甲硫酰基-7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-69)
使用在参考例1步骤5中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺，按照参考例7，合成标题化合物。
ESIMS m/z：596(M+H)
参考例70：2,2,2-三氟-N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]乙酰胺(化合物a-70)
按照参考例1，合成标题化合物。
ESIMS m/z：605(M+H)
参考例71：7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-N-甲基磺酰基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-71)
使用在参考例1步骤5中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺，按照参考例8，合成标题化合物。
ESIMS m/z：587(M+H)
参考例72：7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基氨基甲酸甲酯(化合物a-72)
使用在参考例1步骤5中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺，按照参考例8，合成标题化合物。
ESIMS m/z：567(M+H)
参考例73：N-[7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]-N,N-二甲基甲酰亚胺酰胺(化合物a-73)
使用在参考例1步骤5中得到的7-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺，按照参考例8，合成标题化合物。
ESIMS m/z：564(M+H)
参考例74：7-(2,5-二甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基氨基甲酸甲酯(化合物a-74)
(步骤1)
7-(2,5-二甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
按照参考例1步骤1至步骤5，合成标题化合物。
ESIMS m/z：505(M+H)
(步骤2)
7-(2,5-二甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基氨基甲酸甲酯(化合物a-74)
使用在步骤1中得到的7-(2,5-二甲基苯基氨基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺，按照参考例8，合成标题化合物。
ESIMS m/z：563(M+H)
参考例75：N-[7-苯甲基氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]环丙烷甲酰胺(化合物a-75)
(步骤1)
7-苯甲基氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺
按照参考例1步骤1至步骤5，合成标题化合物。
ESIMS m/z：491(M+H)
(步骤2)
N-[7-苯甲基氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺酰基]环丙烷甲酰胺(化合物a-75)
使用在步骤1中得到的7-苯甲基氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺，按照参考例1，合成标题化合物。
ESIMS m/z：559(M+H)
参考例76：7-苯甲基氨基-N-乙基氨基甲酰基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-76)
使用在参考例75步骤1中得到的7-苯甲基氨基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺，按照参考例8，合成标题化合物。
ESIMS m/z：563(M+H)
参考例77：N-氨基甲酰基-7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-77)
将在参考例12步骤5中得到的7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(0.1g，0.184mmol)溶解在二噁烷(1mL)中，加入氰酸钾(0.149g，1.842mmol)，并将混合物在80℃搅拌2天。使反应混合物冷却，加入水(3mL)，通过过滤收集沉淀的固体并将其在减压下干燥，以给出标题化合物(13mg,12％)。
ESIMS m/z：586(M+H)
参考例78：7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-78)
按照参考例27，合成标题化合物。
ESIMS m/z：647(M+H)
参考例79：7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(哒嗪-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-79)
按照参考例27，合成标题化合物。
ESIMS m/z：641(M+H)
参考例80：7-(2,5-二氯苯基氨基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-80)
按照参考例27，合成标题化合物。
ESIMS m/z：641(M+H)
参考例81：7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-81)
按照参考例59，合成标题化合物。
ESIMS m/z：680(M+H)
参考例82：7-(2-氯-5-甲基苯基氨基)-6-[3H-螺(异苯并呋喃-1,4’-哌啶)-1’-羰基]-N-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺酰胺(化合物a-82)
按照参考例59，合成标题化合物。
ESIMS m/z：678(M+H)
参考例83：2-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷
(步骤1)
6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂-2-偶氮螺[3,3]庚烷草酸酯(OrganicLetters,vol.10,3525页,2008；0.050g，0.103mmol)溶解在甲苯(2.5mL)中，加入1-溴-4-氟苯(0.036g，0.206mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.009g，0.010mmol)、(±)-BINAP(0.019g，0.031mmol)、叔丁醇钾(0.069g，0.617mmol)和三乙胺(0.005g，0.051mmol)，并将混合物在110℃搅拌24小时。使反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土进行过滤。将滤液在减压下浓缩，并将得到的残留物通过硅胶柱层析进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，以给出标题化合物(0.029g，48％)。
(步骤2)
2-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷
将在步骤1中得到的6-(4-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.029g，0.098mmol)溶解在二氯甲烷(0.3mL)中，并加入三氟乙酸(0.11mL，1.467mmol)。将混合物在室温搅拌5小时，并加入饱和碳酸氢钠水溶液以淬灭反应。分离有机层，将水性层用氯仿萃取。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩，以给出标题化合物(0.013g，68％)。
ESI-MS m/z：193(M+H)+；1H-NMR(CDCl3,δ)：2.51(s,1H),3.81-3.98(m,8H),6.34-6.44(m,2H),6.87-6.95(m,2H)。
工业实用性
根据本发明，提供了含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂等。
本申请是基于在日本提交的专利申请号2011-192130(提交日期：2011年9月2日)，其内容在此以其全文引入。
[序列表独立文本]
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Claims (48)

1.一种趋化因子受体活性调节剂，其含有由式(I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分，
[化学式1]
[其中，R1表示-NR1aR1b(其中，R1a和R1b相同或不同，并且各自表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的低级烷酰基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，或者R1a和R1b与相邻的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环基)、-OR1c(其中，R1c表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基)或-SR1d(其中，R1d具有与上述R1c相同的定义)，
R2表示
[化学式2]
[其中，k和m各自表示0至2的整数(前提是k和m的总和小于或等于3)，
n表示0至4的整数，并且当n为2、3或4时，各个R5可以相同或不同，
L表示单键、亚烷基、C(＝O)或SO2，
R5表示卤素、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，
R6表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，
X表示氮原子或-CR8(其中，R8表示氢原子、卤素、羟基、氰基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，或者与R7一起形成键)，并且
R7与R8一起形成键，或者表示氢原子、卤素、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基]，
[化学式3]
{其中，ka、ma和na分别具有与上述k、m和n相同的定义，
R5a具有与上述R5相同的定义，
表示单键或双键，
R9a和R9b相同或不同，并各自表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基，或者R9a和R9b与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的脂族环或任选地具有取代基的芳香环，并且
Y表示-CHR10a-CHR10b-(其中，R10a和R10b相同或不同，并各自表示氢原子、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，或者R10a和R10b与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的脂族环)、-CR10c＝CR10d-(其中，R10c和R10d相同或不同，并各自表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基，或者R10c和R10d与各自相邻的碳原子一起形成具有至少一个双键并任选地具有取代基的脂族环或任选地具有取代基的芳香环)、-Za-CR11aR11b-[其中，R11a和R11b相同或不同，并各自表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基，或者R11a和R11b与相邻碳原子一起形成羰基，并且Za表示C(＝O)、O、S、SO、SO2或NR12(其中，R12表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷酰基、任选地具有取代基的低级烷氧基羰基或任选地具有取代基的芳烷基)]或-CR11cR11d-Zb-(其中，R11c、R11d和Zb分别具有与上述R11a、R11b和Za相同的定义)}，或者
[化学式4]
(其中，Rz表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，
R5b和R7b相同或不同，并且各自表示卤素、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，
nb表示0至2的整数，当nb为2时，各个R5b相同或不同，并且
nc表示0至2的整数，当nc为2时，各个R7b相同或不同)，
R3表示-S(O)2R13a[其中，R13a表示羟基、N,N-二-低级烷基氨基亚甲基氨基、任选地具有取代基的低级烷氧基、-NR13bR13c(其中，R13b和R13c相同或不同并各自表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，或者R13b和R13c与相邻的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环基)、-NR13dC(＝O)R13e(其中，R13d表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，并且R13e表示氢原子、氨基、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的N-单-低级烷基氨基、任选地具有取代基的N,N-二-低级烷基氨基、任选地具有取代基的N-环烷基氨基、任选地具有取代基的N-单-芳基氨基、任选地具有取代基的N,N-二-芳基氨基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基)、-NR13fC(＝S)R13g(其中，R13f和R13g分别具有与上述R13d和R13e相同的定义)或-NR13hS(O)2R14(其中，R13h具有与上述R13d相同的定义，并且R14表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的N-单-低级烷基氨基、任选地具有取代基的N,N-二-低级烷基氨基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基)]，并且
R4表示氢原子、卤素、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的芳烷基、-NR15aR15b(其中，R15a和R15b分别具有与上述R1a和R1b相同的定义)、-OR15c(其中，R15c具有与上述R1c相同的定义)或-SR15d(其中，R15d具有与上述R1c相同的定义)]。
2.一种趋化因子受体活性调节剂，其含有由式(IA)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分，
[化学式5]
[其中，
L1表示单键或亚甲基，
R1A表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，
R2A表示
[化学式6]
[其中，nA表示0至2的整数，并且当nA为2时，各个R5A可以相同或不同，
kA、mA和LA分别具有与上述k、m和l相同的定义，
R5A表示卤素或低级烷基，
R6A表示任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，
XA表示氮原子或-CR8A(其中，R8A表示氢原子、卤素或低级烷基，或者与R7A一起形成键)，并且
R7A与R8A一起形成键，或者表示氢原子、卤素或低级烷基]。
[化学式7]
{其中，naA和R5aA分别具有与上述nA和R5A相同的定义，
maA和kaA分别具有与上述ma和ka相同的定义，
R9aA和R9bA与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的芳香环，并且
YA表示-CHR10aA-CHR10bA-(其中，R10aA和R10bA相同或不同，并且各自表示氢原子、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基)、-CR10cA＝CR10dA-(其中，R10cA和R10dA相同或不同，并各自表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基)、-ZaA-CR11aAR11bA-[其中，R11aA和R11bA相同或不同并且各自表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基，或者R11aA和R11bA与相邻碳原子一起形成羰基，并且ZaA表示C(＝O)、O、S、SO、SO2或NR12A(其中，R12A表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷酰基、任选地具有取代基的低级烷氧基羰基或任选地具有取代基的芳烷基)]或-CR11cAR11dA-ZbA-(其中，R11cA、R11dA和ZbA分别具有与上述R11aA、R11bA和ZaA相同的定义)}，或者
[化学式8]
(其中，RzA表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，R5bA和R7bA相同或不同，并各自表示卤素、羟基、任选地具有取代基的低级烷基或任选地具有取代基的低级烷氧基，
nbA表示0至2的整数，当nbA为2时，各个R5bA相同或不同，并且
ncA表示0至2的整数，当ncA为2时，各个R7bA相同或不同)，
R13A表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基或任选地具有取代基的脂族杂环基，或者R13A与R13B和相邻的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环基，
R13B表示氢原子、任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的低级烷氧基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的芳烷基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的芳香族杂环基、任选地具有取代基的脂族杂环基或COR13e1(其中，R13e1具有与上述R13e相同的定义)，或者R13B与R13A和相邻的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环基，并且
R4A表示氢原子或任选地具有取代基的低级烷基]。
3.权利要求2的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中L1是单键。
4.权利要求2或3的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R1A是任选地具有取代基的芳基。
5.权利要求2或3的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R1A是任选地具有取代基的苯基。
6.权利要求2至5任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R1A是氢原子。
7.权利要求2至6任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R13A是氢原子并且R13B是任选地具有取代基的低级烷基。
8.权利要求2至6任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R13A是氢原子并且R13B是COR13e1，其中R13e1具有与上述相同的定义。
9.权利要求2至6任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R13A是氢原子并且R13B是COR13e2，其中R13e2表示任选地具有取代基的低级烷基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的N-单-低级烷基氨基或任选地具有取代基的N-单-芳基氨基。
10.权利要求2至9任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2A是
[化学式9]
其中，nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA和XA分别具有与上述相同的定义。
11.权利要求10的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R6A是任选地具有取代基的苯基。
12.权利要求2至9任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2A是
[化学式10]
其中，R6A表示任选地具有取代基的苯基。
13.权利要求2至9任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2A是
[化学式11]
其中，naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA和YA分别具有与上述相同的定义。
14.权利要求13的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R9aA和R9bA与各自相邻的碳原子一起形成任选地具有取代基的苯环，并且YA是-CHR10aA-CHR10bA-(其中，R10aA和R10bA分别具有与上述相同的定义)、-CR10cA＝CR10dA-(其中，R10cA和R10dA分别具有与上述相同的定义)、-O-CR11aAR11bA-(其中，R11aA和R11bA分别具有与上述相同的定义)或-CR11cAR11dA-O-(其中，R11cA和R11dA分别具有与上述相同的定义)。
15.权利要求2至9任一项的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中R2A是
[化学式12]
其中，RzA、R5bA、R7bA、nbA和ncA分别具有与上述相同的定义。
16.权利要求15的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分的趋化因子受体活性调节剂，其中RzA是任选地具有取代基的苯基。
17.权利要求1至16任一项的趋化因子受体活性调节剂，其中所述趋化因子受体活性调节剂是趋化因子受体拮抗剂。
18.权利要求1至17任一项的趋化因子受体活性调节剂，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
19.权利要求1至17任一项的趋化因子受体活性调节剂，其中所述趋化因子受体是CCR10。
20.一种用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其含有权利要求1至16任一项中所描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐作为活性成分。
21.权利要求20的用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
22.权利要求20的用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其中所述趋化因子受体是CCR10。
23.权利要求20至22任一项的用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗剂，其中所述涉及趋化因子受体的疾病是皮肤疾病。
24.权利要求23的预防和/或治疗剂，其中所述皮肤疾病选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、鳞翅目昆虫性皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、光过敏、日光性皮炎、痱子、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕瘤、黑-黑病、疥疮和线状皮炎。
25.权利要求23的预防和/或治疗剂，其中所述皮肤疾病是皮炎。
26.权利要求23的预防和/或治疗剂，其中所述皮肤疾病选自接触性皮炎和特应性皮炎。
27.一种用于调节趋化因子受体活性的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1至16任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐。
28.权利要求27的调节趋化因子受体活性的方法，其中所述调节趋化因子受体的方法是拮抗趋化因子受体的方法。
29.权利要求27或28的调节趋化因子受体活性的方法，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
30.权利要求27或28的调节趋化因子受体活性的方法，其中所述趋化因子受体是CCR10。
31.一种用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1至16任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐。
32.权利要求31的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
33.权利要求31的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述趋化因子受体是CCR10。
34.权利要求31至33任一项的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述涉及趋化因子受体的疾病是皮肤疾病。
35.权利要求34的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述皮肤疾病选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、鳞翅目昆虫性皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、光过敏、日光性皮炎、痱子、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕瘤、黑-黑病、疥疮和线状皮炎。
36.权利要求34的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述皮肤疾病是皮炎。
37.权利要求34的用于预防和/或治疗涉及趋化因子受体的疾病的方法，其中所述皮肤疾病选自接触性皮炎和特应性皮炎。
38.权利要求1至16任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其用于趋化因子受体活性的调节。
39.权利要求38的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体活性的调节是趋化因子受体的拮抗。
40.权利要求38或39的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
41.权利要求38或39的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体是CCR10。
42.权利要求1至16任一项中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其用于涉及趋化因子受体的疾病的预防和/或治疗。
43.权利要求42的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体选自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
44.权利要求42的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述趋化因子受体是CCR10。
45.权利要求42至44任一项的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述涉及趋化因子受体的疾病是皮肤疾病。
46.权利要求45的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述皮肤疾病选自寻常痤疮、药疹、接触性皮炎、鳞翅目昆虫性皮炎、花粉性皮炎、荨麻疹、银屑病、特应性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、斯-约综合征、中毒性表皮坏死、多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、玫瑰糠疹、红斑痤疮、扁平苔藓、毛发苔藓(毛发角化病)、光过敏、日光性皮炎、痱子、单纯性疱疹、卡波西水痘样疹、触染性脓疱病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、丹毒、传染性红斑、红斑狼疮、瘢痕瘤、黑-黑病、疥疮和线状皮炎。
47.权利要求45的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述皮肤疾病是皮炎。
48.权利要求45的吡唑并嘧啶衍生物或其可药用盐，其中所述皮肤疾病选自接触性皮炎和特应性皮炎。
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