CN104017014A - 一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体 - Google Patents

一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体 Download PDF

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胡俊斌
陈清泉
施邢俊
应律
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Abstract

本发明公开了一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体。如式VI所示的恩替卡韦的中间体的制备方法包含下列步骤：非质子有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物VII和化合物VI’进行如下所示的上氨基保护基反应，即可。本发明还公开了恩替卡伟的中间体化合物VIII和VII。本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，中间体易于纯化分离，适于工业化生产。

Description

一类恩替卡韦的中间体的制备方法,以及中间体
技术领域
本发明具体的涉及一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体。
背景技术
核苷酸类似物作为一个重要的化学类型，在药物化学里面的已经得到的广泛的关注。与其相关的研究已经造就了大批具有重要意义的药物，尤其是在抗病毒领域。相当数量的抗艾滋病和抗乙肝药物都来自于在该领域的深入研究。
全世界有3.5亿～4.0亿乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100万患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我国有1.2亿以上HBV感染者，占世界总数的1/3以上，居世界第1位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000万例，而且这一数字目前正呈上升趋势。慢性的乙肝病毒感染到现在为止还没有能够完全治愈的方法，患者需要长期或者终生（大多数情况下）进行病毒抑制。临床指引建议治疗疗程最少为一年。目前乙肝的治疗药物中核苷类药物的市场占有率过80％。在核苷类药物中，恩替卡韦凭借其明显的疗效和良好的抗耐药性，自2007年以来，已替代拉米夫定成为一线的抗乙肝病毒药物。恩替卡韦由美国百时美施贵宝公司研制，美国FDA于2005年3月29日批准上市。于2005年11月15日获得国家食品药品监督管理局SFDA批准中国上市。药物专利已经于2008年到期。因为其合成难度巨大，其活性成分（API）目前价格高昂，生产厂家不多。
恩替卡韦的原料药因为其巨大的合成挑战，在科学界引起了广泛的关注。关于恩替卡韦的合成方法学研究因此得到了深入发展。其中较有代表性的合成路线在沈国兵等所著的《恩替卡韦路线图解》（中国医药工业杂志2007年38卷10期749-752页）以及该论文所引用的文献中有了详细的综合介绍。其他相关的文献诸如但不限于CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、CN101723945A、CN101756890A、CN101759698A、CN101781301A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN101863842A、CN101891741A、CN101906113A、CN102002023A、CN102225938A、CN102229608A、DE102009060194A1、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、US2010286089A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、WO2012006964A1以及这些文献里面引用的其它文献。
目前的绝大部分合成路线存在的较大问题,诸如当量使用Dess-Martin试剂，二蒎烯硼烷等比较昂贵的原料和试剂,实验条件苛刻,分离步骤复杂,需要硅胶色谱柱分离等高成本的纯化手段，不适合大生产。
其中相对较为实用的一条生产路线（WO2005118585）如下式所示。该路线具有反应收率高、生产条件温和、纯化步骤简单等特点，适合放大生产。但是也有其相应的缺陷，比如一些试剂诸如苯基二甲基氯硅烷生产困难导致价格高昂、高毒性试剂诸如三氟化硼的使用、以及在生产过程中绝大部分的中间体都是油状液体所导致的纯化困难。
与其相似的合成路线在文献CN101050216A中作了详细介绍,在成本上有较大改进，采用了价格较低的二苯基甲基氯硅烷作为起始原料。但是因为两个苯环与硅原子相连所导致的巨大位阻效应使得该路线最后脱保护时依然无法避免使用高毒高污染的三氟化硼。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的恩替卡韦的合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大以及原料昂贵导致的生产成本巨大等缺陷，而提供了一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体。本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，中间体易于纯化分离，适于工业化生产。
本发明首先提供了一种如式VI所示的恩替卡韦的中间体的制备方法，其包含下列步骤：非质子有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物VII和化合物VI’进行如下所示的上氨基保护基的反应，即可；
其中，X为卤素（如氯、溴或碘），Ra为C1～C4的直链烷基（优选甲基）；Rb表示苯环上的一个或多个选自卤原子，甲氧基或者甲基的取代基或H；Rc为甲基；R2为如下所示的取代基：
其中，R21为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6～C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C6～C10芳基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；
Y为连接或不连接其他取代基的3～9个碳，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为3～9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1～3个；所述的取代中的取代基为C1～C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或
所述的R2较佳的为如下任一取代基：
取代基IVa中，n为0～2，p为0～2，q为1～2，X和Y独立的为碳、氧或氮，R4为C1～C3烷基，且R4为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。
取代基IVa更佳的为如下任一取代基：
所述的R21较佳的为如下任一取代基：
本发明中，所述的上氨基保护基反应的方法和条件均可为本领域这两类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的非质子有机溶剂可为本领域常规的非质子有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物VII的体积质量比较佳的为1ml/g～100ml/g，较佳3ml/g～20ml/g。所述的碱较佳的为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种。所述的碱与化合物VII的摩尔比较佳的为0.5～10，较佳的为1～5。所述的化合物VI’与化合物VII的摩尔比较佳的为0.5～10，更佳的为1～3。所述的上氨基保护基的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5～72小时，更佳的为1～24。所述的上氨基保护基的反应的温度较佳的为0～150℃，更佳的为25～80℃。
本发明中，可通过下述方法制备上述化合物VII：
非质子有机溶剂中，将化合物VIII和氧化剂进行如下所示的氧化反应，即可；
其中，Ra、Rb和R2的定义均同前所述。
本发明中，上述氧化反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的非质子有机溶剂较佳的为二氯甲烷、正己烷、甲苯和乙酸乙酯中的一种或多种。所述的非质子有机溶剂与化合物VIII的体积质量比较佳的为1～100，较佳的为3～20。所述的氧化剂较佳的为高碘酸钠、高碘酸钾、高碘酸铯、氯酸钠、氯酸钾、次氯酸钠和次氯酸钾中的一种或多种。所述的氧化剂与化合物VIII的摩尔比较佳的为0.5～10，更佳的为1～3。所述的氧化反应较佳的在碱的作用下进行，所述的碱较佳的为碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸氢铯中的一种或多种。所述的碱与化合物VIII的摩尔比较佳的为0.5～10，较佳的为1～5。所述的氧化反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5～72小时，更佳的为1～24小时。所述的氧化反应的温度较佳的为-20～80℃，更佳的为0～60℃。
本发明还提供了如式VIII或VII所示的恩替卡韦的中间体化合物：
其中，Ra、Rb和R2的定义均同前所述。
本发明中，恩替卡韦或其互变异构体可通过下述方法制备得到：
一种如式I所示的恩替卡韦或其互变异构体I’的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在还原剂的作用下，将化合物II或其互变异构体II’进行如下所示的将酯还原为醇的反应，即可；
其中，Ra为C1～C4的直链烷基（优选甲基）；所述的还原剂为二异丁基氢化铝、氢化铝锂、红铝（双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠）或者硼氢化钠，当还原剂为硼氢化钠时，所述反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行。
本发明中，所述的有机溶剂的种类无特别限制，不影响反应进行的此类还原反应常用的溶剂均可适用，例如二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为3～20ml/g，更佳的为5～12ml/g。
本发明中，还原剂的用量可为本领域此类还原反应的常规用量，例如为化合物II或II’的1～5倍，本发明特别优选下述范围：所述的还原剂与化合物II或II’的摩尔比较佳的为1.1～3。当还原剂为硼氢化钠时，所述反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行，所述的氯化锂和/或溴化锂与化合物II或II’的摩尔比较佳的为0.1～2。
本发明中，上述的将酯还原为醇的反应的温度较佳的为-78～100℃，更佳的为-20～40℃。上述的将酯还原为醇的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5～12小时。
本发明中，在通过上述制备方法制得如式I所示的恩替卡韦或其互变异构体I’后，可通过本领域常规的后处理方式，例如加水后，在60～100℃进行在式I或I’化合物结构上上一个水分子的反应，过滤（如用硅藻土过滤），将滤液冷却结晶，即可得带一结晶水的恩替卡韦化合物，如下所示：
或者
本发明中，可通过下述方法制备上述化合物II或其互变异构体II’：
溶剂中，将化合物III或其互变异构体III’进行Tamao-Fleming氧化反应，即可；
其中，Ra的定义同前所述；R1为Y为连接或不连接其他取代基的3～9个碳，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为3～9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1～3个；所述的取代中的取代基为C1～C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或
所述的R1较佳的为如下任一取代基：
取代基IVa中，n为0～2，p为0～2，q为1～2，X和Y独立的为碳、氧或氮，R4为C1～C3烷基，且R4为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。
取代基IVa更佳的为如下任一取代基：
本发明中，所述的Tamao-Fleming氧化反应是本领域的经典人名反应，上述方法和条件均可为本领域此类Tamao-Fleming氧化反应的常规方法和条件，例如，可以参考文献(Fleming,I;Barbero,A;Walter,D;Chem Rev,1997,97,2063-2192)中的方法进行。
对于上述Tamao-Fleming氧化反应，本发明特别优选方法和条件：
所述的Tamao-Fleming氧化反应较佳的包含下列步骤：
溶剂中，在碱和氟化试剂的作用下，将化合物III或其互变异构体III’和氧化剂进行Tamao-Fleming氧化反应即可。
其中，所述的溶剂较佳的为水、甲醇、四氢呋喃、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。溶剂与化合物III或III’的体积质量比较佳的为1～300ml/g，更佳的为3～100ml/g。所述的碱较佳的为三乙胺、二异丙基乙胺(Hunig base）、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸氢铯中的一种或者几种。所述的碱与化合物III或III’的摩尔比较佳的为0.5～30，更佳的为0.8～15。所述的氧化剂较佳的为双氧水、过氧乙酸、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸、氯气、溴素、碘、N-氯代丁二酸亚酰胺、N-溴代丁二酸亚酰胺和N-碘代丁二酸亚酰胺中的一种或多种。所述的双氧水的浓度较佳的为质量百分比1%到60%。所述的氧化剂与化合物III或III’的摩尔比较佳的为0.8～30，更佳的为1～20。所述的氟化试剂较佳的为氟化钠、氟化铯、氟化钾、氟化氢和三氟化硼中的一种或多种。氟化试剂与化合物III或III’的摩尔比较佳的为0.8～30，更佳的为1～10。所述的Tamao-Fleming氧化反应的时间可通过检测反应不再进行为止。所述的Tamao-Fleming氧化反应的温度较佳的为-20℃～120℃（更佳的为0～80℃）。
本发明中，通过下述方法制备上述化合物III或III’：
溶剂中，在质子酸的作用下，将化合物IV或其互变异构体IV’进行水解反应，即将R2中的R21取代基替换为羟基；
R1和Ra的定义均同前所述，R2为R1中的羟基替换为R21的取代基，即
除R21外，各基团定义均同R1中所述；
R21为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6～C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C6～C10芳基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个。
较佳的，所述的R21为如下任一取代基：
制备上述化合物III或其互变异构体III’的方法中，所述的溶剂可为常见的有机溶剂或水，或者他们的混合物，所述的有机溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯和叔丁基甲醚中的一种或多种。所述溶剂与化合物IV或IV’的体积质量比较佳的为1～20ml/g。所述的质子酸可为盐酸、硫酸、三氟乙酸、硝酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或多种。质子酸与化合物IV或IV’的摩尔比较佳的为0.1～20。所述的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5～24小时。所述的反应的温度较佳的为-20～80℃随酸的种类变化。
本发明中，如式IV所示的恩替卡韦的中间体或其互变异构体IV’可通过下述的制备方法得到：溶剂中，在质子酸的作用下，将化合物V进行如下所示的脱去氨基保护基和羟基保护基的反应，即可；
其中，Ra为C1～C4的直链烷基（优选甲基）；Rb表示苯环上的一个或多个选自卤原子、甲氧基或者甲基的取代基或H；Rc为甲基；R2的定义同前所述，即为如下所示的取代基：
其中，R21为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6～C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C6～C10芳基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；
Y为连接或不连接其他取代基的3～9个碳，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为3～9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1～3个；所述的取代中的取代基为C1～C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或
所述的R2较佳的为如下任一取代基：
取代基IVa中，n为0～2，p为0～2，q为1～2，X和Y独立的为碳、氧或氮，R4为C1～C3烷基，且R4为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。
取代基IVa更佳的为如下任一取代基：
所述的R21较佳的为如下任一取代基：
本发明中，所述的脱去氨基保护基和羟基保护基的反应的方法和条件均可为本领域这两类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的溶剂较佳的为有机溶剂、水或它们的混合物，其中所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、DMF和二甲基亚砜中的一种或多种。所述溶剂与化合物V的体积质量比较佳的为2ml/g～20ml/g，更佳的为5ml/g～15ml/g。所述的质子酸较佳的为盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸和甲磺酸中的一种或多种。质子酸与化合物V的摩尔比较佳的为0.1～100，更佳的为1～20。所述的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5～36小时。所述的反应的温度较佳的为0～100℃，更佳的为20～80℃。所述的脱去氨基保护基和羟基保护基的反应可同时进行。
本发明中，可通过下述方法制备上述化合物V：
惰性气体保护下，有机溶剂中，在四溴化钛或四氯化钛的作用下，将化合物VI和纳斯特（Nysted）试剂进行亚甲基化反应，即可；
其中，Ra、Rb、Rc和R2的定义均同前所述。
其中，所述的纳斯特（Nysted）试剂为本领域公知的试剂，其结构如下：
本发明中，所述的亚甲基化反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂较佳的为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***和叔丁基甲醚中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物VI的体积质量比较佳的为2～50，更佳的为5～20。所述的惰性气体较佳的为氩气。所述的纳斯特（Nysted）试剂与化合物VI的摩尔比较佳的为0.5～10，更佳的为1～5。所述的四溴化钛或四氯化钛与化合物VI的摩尔比较佳的为0.1～10，更佳的为1～5。所述的亚甲基化反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5～24小时，更佳的为1～12小时。所述的亚甲基化反应的温度较佳的为-78～50℃，更佳的为-45～25℃。
本发明中，如式VIII所示的恩替卡韦的中间体可通过下述方法制得：非质子有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物IX和VIII’进行如下所示的开环反应，即可；
其中，Ra为C1～C4的直链烷基（优选甲基）；Rb表示苯环上的一个或多个选自卤原子，甲氧基或者甲基的取代基或H；R2为如下所示的取代基：
其中，R21为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6～C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C6～C10芳基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；
Y为连接或不连接其他取代基的3～9个碳，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为3～9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1～3个；所述的取代中的取代基为C1～C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或
所述的R2较佳的为如下任一取代基：
取代基IVa中，n为0～2，p为0～2，q为1～2，X和Y独立的为碳、氧或氮，R4为C1～C3烷基，且R4为一个或多个取代基；；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。
取代基IVa更佳的为如下任一取代基：
所述的R21较佳的为如下任一取代基：
其中，所述的开环反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的非质子有机溶剂可为本领域常规的非质子有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物IX的体积质量比较佳的为1ml/g～100ml/g，较佳的为3ml/g～20ml/g。所述的碱较佳的为氢氧化锂和/或氢化锂。所述的碱与化合物IX的摩尔比较佳的为0.01～10，更佳的为0.05～5。所述的化合物VIII’与化合物IX的摩尔比较佳的为0.5～10，更佳的为1～3。所述的开环反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5～72小时，更佳的为3～48小时。所述的开环反应的温度较佳的为0～150℃，更佳的为25～120℃。
本发明中，可通过下述方法制备上述化合物IX：
有机溶剂中，将化合物X进行Sharpless手性环氧化反应，即可；
其中，Ra和R2的定义均同前所述。
其中，所述的Sharpless手性环氧化反应的方法和条件可为本领域这类反应的常规方法和条件，如可参照文献（Pfenninger,A.Synthesis1986,89）中的方法和条件进行，可为下述方法：有机溶剂中，在四异丙氧基钛和手性配体的作用下，将化合物X和过氧化物进行Sharpless手性环氧化反应，即可。
本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂可为二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷。所述的有机溶剂与化合物X的体积质量比较佳的为1ml/g～100ml/g，更佳的为3ml/g～20ml/g。所述的手性配体较佳的为（2S，3S）-酒石酸二乙酯或（2S，3S）-酒石酸二异丙酯。手型配体与化合物X的摩尔比较佳的为0.0001～1，更佳的为0.001～0.3。四异丙氧基钛与化合物X的摩尔比较佳的为0.0001～1，更佳的为0.001～0.3。所述的过氧化物较佳的为过氧叔丁醇、过氧化氢、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸中的一种或多种。所述的过氧化物与化合物X的摩尔比较佳的为0.5～10，更佳的为1～5。所述的手性环氧化反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25～12小时，更佳的为0.5～8小时。所述的手性环氧化反应的温度较佳的为-78～25℃，更佳的为-60～0℃。
本发明中，如式X所示的恩替卡韦的中间体可通过下述方法制得：
步骤（1）：有机溶剂中，将化合物XI和（1R,2R）-2-氨基-1-（4-硝基苯基）丙烷-1，3-二醇进行反应；
步骤（2）：有机溶剂中，在浓硫酸的作用下，将步骤（1）得到的物质和RaOH进行酯化反应，即可；
其中，Ra为C1～C4的直链烷基（优选甲基）；
R2为如下所示的取代基：
其中，R21为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6～C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C6～C10芳基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；
Y为连接或不连接其他取代基的3～9个碳，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为3～9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1～3个；所述的取代中的取代基为C1～C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或
所述的R2较佳的为如下任一取代基：
取代基IVa中，n为0～2，p为0～2，q为1～2，X和Y独立的为碳、氧或氮，R4为C1～C3烷基，且R4为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。
取代基IVa更佳的为如下任一取代基：
所述的R21较佳的为如下任一取代基：
步骤（1）中，所述的反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂可为异丙醇、甲醇、乙醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物XI的体积质量比较佳的为1ml/g～100ml/g，更佳的为3ml/g～20ml/g。所述的（1R,2R）-2-氨基-1-（4-硝基苯基）丙烷-1，3-二醇与化合物XI的摩尔比较佳的为0.25～10，更佳的为0.4～3。所述的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25～72小时，更佳的为0.5～24小时。所述的反应的温度较佳的为0～150℃，更佳的为25～80℃。
步骤（2）中，所述的酯化反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂可为C1～C4烷基醇。所述的有机溶剂与化合物XI的体积质量比较佳的为1ml/g～100ml/g，更佳的为3ml/g～20ml/g。所述的浓硫酸的质量百分数可为60%～98%（如98%wt）。所述的浓硫酸与化合物XI的摩尔比较佳的为0.01～100，更佳的为0.05～30。所述的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5～72小时，更佳的为1～48小时。所述的反应的温度较佳的为-20～100℃，更佳的为-10～60℃。
本发明中，可通过下述方法制备上述化合物XI：
溶剂中，将化合物XII与还原剂进行羰基还原为羟基的反应，即可；
其中，R2的定义同前所述。
其中，所述的羰基还原为羟基的反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的溶剂较佳的为醇类有机溶剂和/或水；或者甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。溶剂与化合物XII的体积质量比较佳的为1ml/g～100ml/g，更佳的为3ml/g～20ml/g。当溶剂为醇类有机溶剂和/或水时，所述的还原剂可为LiBH4，CsBH4，KBH4和NaBH4中的一种或多种，还原剂与化合物XII的摩尔比可为0.5～10，更佳的为1～3，所述的醇类有机溶剂可为异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或多种。当溶剂为甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种时，所述的还原剂可为氢化铝锂、二异丁基氢化铝或者红铝（双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠）），还原剂与化合物XII的摩尔比可为0.5～10，更佳的为1～3。所述的羰基还原为羟基的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25～12小时，更佳的为0.5～10小时。所述的羰基还原为羟基的反应的温度较佳的为-78～120℃，更佳的为-60～60℃。
本发明中，如式XII所示的恩替卡韦的中间体可通过下述方法制得：
溶剂中，在碱的作用下，将化合物XIII进行如下所示的异构化反应，即可；
R2为如下所示的取代基：
其中，R21为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6～C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C6～C10芳基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；
Y为连接或不连接其他取代基的3～9个碳，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为3～9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1～3个；所述的取代中的取代基为C1～C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或
所述的R2较佳的为如下任一取代基：
取代基IVa中，n为0～2，p为0～2，q为1～2，X和Y独立的为碳、氧或氮，R4为C1～C3烷基，且R4为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。
取代基IVa更佳的为如下任一取代基：
所述的R21较佳的为如下任一取代基：
其中，所述的异构化反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的溶剂可为异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮和水中的一种或多种。所述的溶剂与化合物XIII的体积质量比较佳的为1ml/g～100ml/g，更佳的为3ml/g～20ml/g。所述的碱可为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化铯中的一种或多种。所述的碱与化合物XIII的摩尔比可为0.5～10，更佳的为1～3。所述的异构化反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25～72小时，更佳的为0.5～12小时。所述的异构化反应的温度较佳的为-50～100℃，更佳的为-10～80℃。
本发明中，通过下述方法制备上述化合物XIII：
有机溶剂和水的混合溶液中，在碱的作用下，将化合物XIV进行如下所示的水解反应，即可；
其中，R2的定义同前所述。
其中，所述的水解反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂可为异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物XIV的体积质量比较佳的为0.5ml/g～100ml/g，更佳的为1ml/g～20ml/g。所述的水与化合物XIV的体积质量比较佳的为0.25ml/g～100ml/g，更佳的为0.5ml/g～20ml/g。所述的碱可为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化铯中的一种或多种。所述的碱与化合物XIV的摩尔比较佳的为0.5～100，更佳的为1～50。所述的水解反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25～72小时，更佳的为0.5～12小时。所述的水解反应的温度较佳的为-10～150℃，更佳的为0～120℃。
本发明中，可通过下述方法制备上述化合物XIV：
有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物XV和二氯乙酰氯进行如下所示的加成反应，即可；
其中，R2的定义同前所述。
其中，所述的加成反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：
所述的有机溶剂较佳的为正己烷、甲苯、二甲苯、三甲苯、苯、氯苯、石油醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正戊烷和正庚烷中的一种或多种。有机溶剂与化合物XV的体积质量比较佳的为1ml/g～100ml/g，更佳的为3ml、g～20ml/g。所述的碱较佳的为二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺和吡啶中的一种或多种。所述的碱与化合物XV的摩尔比可为0.5～100，更佳的为1～50。所述的二氯乙酰氯与化合物XV的摩尔比可为0.5～10，更佳的为0.8～3。所述的加成反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25～72小时，更佳的为0.5～24小时。所述的加成反应的温度较佳的为-50～100℃，更佳的为-30～30℃。
本发明中，可通过下述任一方法制备上述化合物XV：
惰性气体保护下，有机溶剂中，将化合物R2X和环戊二烯的碱金属盐（如环戊二烯钠）或环戊二烯的碱土金属盐进行如下所示的亲核取代反应，即可；
其中，X为F、Cl、Br、OTf或R2的定义同前所述。
其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂较佳的为四氢呋喃、石油醚、2-甲基四氢呋喃、正己烷、正戊烷和正庚烷中的一种或多种。溶剂与化合物R2X的体积质量比较佳的为1ml/g～100ml/g，更佳的为3ml/g～20ml/g。所述的环戊二烯的碱金属盐（如环戊二烯钠）或环戊二烯的碱土金属盐与化合物R2X的摩尔比较佳的为0.5～10，更佳的为0.8～3。所述的亲核取代反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25～72小时，更佳的为0.5～24小时。所述的亲核取代反应的温度较佳的为-78～50℃，更佳的为-60～30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，中间体易于纯化分离，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实例1
实例1-a
Ra=Me
在如上起始化合物(50.0g,164mmol)的二氯甲烷(1000ml)溶液中，冰水浴保持0～5摄氏度，缓慢加入二异丁基氢化铝（2M甲苯溶液，180mL）。反应在0～5摄氏度保持4小时后降温到-20摄氏度，并缓慢加入甲醇（50ml）。得到的混合液蒸干有机溶剂后加入蒸馏水2000ml。得到的悬浊液加热到80摄氏度后经过硅藻土过滤，得到的滤液缓慢降温到0摄氏度。过滤收集得到的结晶粉状固体（39.7g,收率82%），即为所需的目标产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.57(br s,1H)7.69(s,1H)6.41(br s,2H)5.36(m,1H)5.12(m,1H)4.89(s,1H)4.83(m,1H)4.58(m,1H)4.22(m,1H)3.55(m,2H)2.52(m,1H)2.21(m,1H)2.04(m,1H)
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.8,153.4,151.4,151.2,135.9,116.2,109.2,70.3,62.9,55.0,54.0,39.2
ESI-MS：278.1[M+H]+
表1实施例1-b至实施例1-g（除表中条件外，其他条件同实例1-a）
实例2
实例2-a
Ra=Me，
在如上式所示起始化合物(65.0g,173mmol)的水（1300mL）溶液中加入碳酸氢钾（51.9g,519mmol），氟化钾（20g,345mmol）。得到的混合液在70摄氏度下缓慢加入30%双氧水（110g,865mmol）。滴加完毕后的混合液在70摄氏度下保温并搅拌3小时后加入醋酸（115mL），并继续保温70摄氏度并搅拌30分钟。混合液经硅藻土过滤后缓慢降温到5摄氏度。过滤收集得到的粉末状晶体经过5摄氏度蒸馏水洗涤后重新分散于1000mL蒸馏水中，加热到95摄氏度使之完全溶解。得到的清液缓慢降温到5摄氏度。过滤收集得到的粉末状晶体并干燥即为所需的目标化合物（48.0g，收率91%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(s,1H),5.44-5.39(m,1H),5.14(s,1H),4.70(s,1H),4.30-4.28(m,1H),3.67(s,3H),2.69(s,1H),2.31-2.24(m,1H),2.14-2.08(m,1H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ170.0,159.8,155.6,153.8,152.2,140.0,117.7,112.0,73.8,57.4,53.6,52.3,41.3
ESI-MS：306.1[M+H]+
反应可以使用的的方法为Tamao-Fleming氧化反应的常用办法，参考文献(Fleming,I;Barbero,A;Walter,D;Chem Rev,1997,97,2063-2192).
表2实施例2-b至实施例2-l（除表中条件外，其他条件同实例2-a）
实例3
实例3-a
Ra为甲基。
在如上起始化合物(105.0g,241mmol)的二氯甲烷（1050mL）溶液中加入甲磺酸（10.5ml）。得到的棕色液体在25摄氏度下搅拌2小时后缓慢滴入氢氧化钾的水溶液中（2M，2L）。得到的混合液蒸干有机溶剂后加入醋酸到pH=6～7。过滤收集得到的固体并干燥即为所需的目标化合物（77.7g，收率86%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(s,1H),5.30(s,1H),5.02(s,1H),4.34-4.26(m,1H),3.67(s,3H),3.08(d,1H),2.84(m,1H),2.39-3.37(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.85-1.45(m,4H),1.25-1.05(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ170.0,156.5,155.2,153.9,153.1,117.4,112.1,59.7,52.3,45.8,39.4,28.3,22.4,18.7,8.4；
ESI-MS：376.1[M+H]+
表3实施例3-b至实施例3-r（除表中条件外，其他条件同实例3-a）
实例4
实例4-a
Ra为甲基。
在如上起始化合物(250.0g,312mmol)的四氢呋喃（1000mL）溶液中加入盐酸（1M,1500mL）。得到的棕色液体在65摄氏度下搅拌12小时后,降温到25摄氏度，蒸馏除去四氢呋喃。得到的清液经过叔丁基甲醚萃取（200mL X2）。得到的水相缓慢滴入氢氧化钾的水溶液（2M）到pH=6～7。过滤收集得到的固体并干燥即为所需的目标化合物（129g，收率95%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.80(s,1H),7.46(t,1H),7.38(d,1H),7.18(t,1H),5.30(s,1H),5.02(s,1H),4.34-4.26(m,1H),3.67(s,3H),3.08(d,1H),2.84(m,1H),2.39-2.37(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.85-1.55(m,4H),1.25-1.05(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ170.0,157.9,156.5,155.2,153.9,153.1,149.4,140.1,133.8,128.2,122.8,117.4,112.1,59.7,52.3,47.8,32.0,24.5,19.3,7.6;;
ESI-MS：437.2[M+H]+
表4实施例4-b至实施例4-r（除表中条件外，其他条件同实例4-a）
实例5
实例5-a
Ra为甲基。
氩气保护氛围下的Nysted试剂（1200mL,2M，四氢呋喃溶液）在0～5摄氏度下加入四氯化钛（240ml,1M,二氯甲烷溶液）。得到的棕红色浑浊液体在25摄氏度下搅拌2小时后降温到0摄氏度，并缓慢加入上式所示化合物（192g,240mmol）。得到的混合物在0摄氏度搅拌6小时后缓慢加入到氮气氛围保护下剧烈搅拌的碳酸氢钠饱和溶液（2000mL）里。得到的混合物在25摄氏度搅拌1小时候经过硅藻土过滤，滤饼经过二氯甲烷（1000mL）搅洗。合并的水相和有机相加入食盐（600g）饱和后过滤分层。分离的有机相经过硫酸镁干燥后，蒸干有机溶剂得到目标产物粗品（163g，收率85%）
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),8.1(s,1H),7.60-7.10(m,20H),6.70(d,2H),5.30(s,1H),5.24(s,2H),5.02(s,1H),4.34-4.26(m,1H),3.75(s,3H),3.67(s,3H),3.08(d,1H),2.84(m,1H),2.39-2.37(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.85-1.45(m,4H),1.25-1.05(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ170.0,159.9,157.9,156.5,155.2,153.9,153.1,149.4,148.0,140.2,140.1,137.1,133.8,132.5,130.9,130.5,129.8,129.7,129.3,129.1,128.2,122.8,117.4,115.8,112.1,74.9.73.0,71.1,57.6,52.3,47.7,31.5,24.5,19.2,7.6
ESI-MS：799.3[M+H]+
表5实施例5b-5r（除表中条件外，其他条件同实例5-a）
实例6
实例6-a
Ra为甲基。
在上式所示的起始化合物(230g,436mmol)的N,N-二甲基甲酰胺（1050mL）中加入4-二甲氨基吡啶（80g，654mmol）和4-甲氧基苯基-二苯基氯甲烷（269g，872mmol）。得到的反应液在25摄氏度下搅拌36小时后缓慢加入氢氧化钠水溶液（0.5M,1000mL）。得到的浑浊液体中加入叔丁基甲醚萃取（600mL X3）。合并的叔丁基甲醚相经过硫酸钠干燥后浓缩到750mL，并在45摄氏度下缓慢加入正己烷（1200mL）并降温到-20摄氏度。过滤收集得到的针状固体并干燥即为所需的目标化合物中间体（251g,收率72%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),8.1(s,1H),7.60-7.10(m,20H),6.70(d,2H),5.24(s,2H)4.34-4.26(m,1H),3.75(s,3H),3.67(s,3H),2.98(d,1H),2.84(m,1H),2.79-2.77(m,1H),2.67-2.63(m,1H),1.85-1.45(m,4H),1.25-1.05(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ208.2,170.0,167.9,159.9,156.5,153.9,153.1,149.4,148.0,140.2,139.0,137.1,133.8,132.5,130.9,130.5,129.8,129.7,129.3,129.1,128.2,122.8,117.4,115.8,78.5,74.9.73.0,57.6,55.4,51.9,31.9,20.8,15.8,3.3;
ESI-MS：801.3[M+H]+
表6实施例6-b至6-r（除表中条件外，其他条件同实例6-a）
实例7
实例7-a
Ra为甲基。
在上式所示的起始化合物(270g,482mmol)的二氯甲烷（1080mL）溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液（3240mL）并降温到0摄氏度。缓慢加入高碘酸钠固体（114g，530mmol）。得到的反应液在0摄氏度下搅拌2小时候，缓慢加入硫代硫酸钠溶液（1M,100mL）。得到的混合液静置分液后水相经过二氯甲烷萃取（600mL X2）。合并所有的有机相经过硫酸钠干燥后，浓缩到600mL并在35摄氏度下缓慢加入1200mL正己烷。混合液缓慢降温到-10摄氏度后过滤收集得到的粉末并干燥，即为所需的目标化合物中间体（234g,收率92%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.80(s,1H),7.60-7.15(m,8H),5.24(s,2H)4.34-4.26(m,1H),3.67(s,3H),2.98(d,1H),2.84(s,1H),2.79-2.77(m,1H),2.67-2.63(m,1H),1.85-1.45(m,4H),1.25-1.05(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ208.2,170.0,167.9,161.1,156.5,153.1,149.4,139.0,137.1,133.8,129.8,129.7,129.3,128.2,122.8,117.4,78.5,74.9.55.4,51.9,31.9,20.8,15.8,3.3;
ESI-MS：529.2[M+H]+
表7实施例7-b至7-r（除表中条件外，其他条件同实例7-a）
实例8
实例8-a
Ra为甲基。
在上式所示的起始化合物(250g,784mmol)的N,N-二甲基甲酰胺（1000mL）中加入O-6-苄基鸟嘌呤（227g，941mmol）和氢氧化锂（1.88g,78.4mmol）。得到的悬浊液体在95摄氏度下搅拌12小时后，经减压蒸馏浓缩到300mL。该浓缩液缓慢滴加到1000mL碳酸氢钠饱和溶液中。过滤收集生成的固体并用蒸馏水洗涤后干燥。该固体溶于乙酸乙酯（300mL）后经过300g硅胶过滤，硅胶经过1200mL乙酸乙酯进一步淋洗。合并所有滤出的乙酸乙酯相并蒸干有机溶剂。得到的淡黄色固体即为所需的目标化合物中间体（364g,收率83%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.80(s,1H),7.60-7.15(m,8H),5.64(s,2H),3.84-3.72(m,1H),3.74(d,1H),3.49(d,1H),3.67(s,3H),2.48(d,1H),2.24-2.16(m,1H),1.89-1.45(m,6H),1.25-1.05(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ174.6,167.9,161.1,156.5,153.1,149.4,139.0,137.1,133.8,129.8,129.7,129.3,128.2,122.8,117.4,83.8,74.9,66.1,63.4,52.2,40.3,21.9,21.6,16.4,4.1;
ESI-MS：561.2[M+H]+
表8实施例8-b至8-r（除表中条件外，其他条件同实例8-a）
实例9
实例9-a
Ra为甲基。
该反应使用的是常用的Sharpless手性环氧化反应工艺综述文献：（Pfenninger,A.Synthesis1986,89）
在2400mL二氯甲烷里加入四异丙氧基钛（96mL，335mmol）并冷却到零下30摄氏度。在该溶液里面加入如上式所示起始原料（507g,1.68mol）和（2S,3S）-酒石酸二异丙酯（94g，402mmol）。得到的混合液在零下30摄氏度下搅拌1小时后缓慢加入无水过氧叔丁醇（2.5M,甲苯溶液，800mL）。保持反应温度在零下20～30摄氏度3小时后，反应液中缓慢加入硫代硫酸钠（2M，500mL）。滴加完毕后反应液缓慢升温到25摄氏度并经过硅藻土过滤。得到的滤液经过静置分层后分离得到的水相经过二氯甲烷萃取（1000mL X2）后合并所有的二氯甲烷。合并的有机相进一步经过饱和氯化铵（500mL）和饱和食盐水（200mL）分步洗涤后经过硫酸钠干燥。蒸干有机溶剂得到的淡黄色油状液体即为所需的目标化合物中间体（488g,收率91%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),3.74(d,1H),3.49(d,1H),3.67(s,3H),2.78(d,1H),2.51(d,1H),2.24-2.16(m,1H),1.89-1.45(m,6H),1.25-1.05(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ174.6,167.9,149.4,133.8,128.2,122.8,77.6,64.3,63.8,52.2,40.3,21.9,21.6,16.4,4.1;
ESI-MS：320.1[M+H]+
表9实施例9-b至9-r（除表中条件外，其他条件同实例9-a）
实例10
该实施例系列中的原料为如下两个结构的等量混合物：
实例10-a
Ra为甲基。
在如上式所示起始原料（520g，1.80mol）溶于2600毫升异丙醇，并加入(1R,2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇（cas:716-61-0）（212g，1.0mol）。得到的混合溶液在70摄氏度下搅拌2小时后缓慢降温到25摄氏度。过滤收集得到的固体并干燥后溶于1200毫升甲醇并缓慢加入浓硫酸（98%，120mL）。得到的混合液在室温下搅拌12小时候缓慢加入氢氧化钠水溶液（3M,3000mL）。得到的混合液经过正己烷萃取（2000mL X2）。萃取得到有机相经硫酸钠干燥后蒸干有机溶剂，得到的淡黄色油状液体即为所需的目标化合物中间体（223g,收率82%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),5.59(s,1H),4.20(s,2H),3.67(s,3H),3.18(d,1H),2.64(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ174.6,167.9,149.4,133.8,131.0,128.2,122.8,123.5,66.3,52.3,44.4,29.0,21.6,17.3,16.5;
ESI-MS：304.1[M+H]+
表10实施例10-b至10-r（除表中条件外，其他条件同实例10-a）
实例11
该实施例系列中，原料为如下两个结构的等量混合物：
产物为如下两个结构的等量混合物：
实例11-a
在如上式所示起始原料（505g，1.76mol）溶于2600毫升乙醇并分批次加入硼氢化钠（66.9g，1.76mol）。得到的混合物在室温下搅拌3小时候降温到0摄氏度，并加入500毫升饱和氯化铵溶液。混合液蒸干有机溶剂后加入乙酸乙酯萃取（2000mL X3）。合并的有机相经过饱和食盐水洗涤（1000mL）后再经过硫酸钠干燥，蒸干有机相得到的淡黄色固体即为所需的目标化合物中间体（482g,收率95%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),5.59(s,1H),4.20(s,2H),3.28(d,1H),2.49-2.47(m,1H),2.34(s,1H),2.27-2.23(m,2H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ182.7,167.9,149.4,133.8,131.0,128.2,123.5,122.8,66.3,46.9,29.0,21.6,17.0,16.5;
ESI-MS：290.1[M+H]+
表11实施例11-b至11-r（除表中条件外，其他条件同实例11-a）
实例12
该实施例系列中，原料为下述两个结构的等量混合物：
产物为下述两个结构的等量混合物：
实例12-a
在如上式所示起始原料（723g，2.52mol）溶于2600毫升乙醇在0摄氏度下加入碳酸钠（534g，5.04mol）。得到的混合物在室温下搅拌3小时后过滤。得到的滤液加入稀盐酸（3M,850mL），混合液蒸干有机溶剂后加入乙酸乙酯打浆（2000mL X3）。合并的有机相经过饱和食盐水洗涤（1000mL）后再经过硫酸钠干燥，蒸干有机相得到的淡黄色固体即为所需的目标化合物中间体（706g,收率98%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.68(s.1H),8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),6.55(s,1H),3.28(d,1H),2.49-2.47(m,1H),2.27-2.23(m,2H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ192.9,182.7,167.9,156.7,149.4,133.8,129.2,128.2,122.8,43.2,28.5,21.6,16.5,16.4;
ESI-MS：288.1[M+H]+
表12实施例12-b至12-r（除表中条件外，其他条件同实例12-a）
实例13
该系列实施例中产物为下述两个化合物的等量混合物。
实例13-a
在如上式所示起始原料（491g，1.52mol）的叔丁醇（982g）和水（1960g）混合溶液中25摄氏度下滴入三乙胺706g。滴完后反应液升温至85度让其回流，加热约60分钟后降至0。蒸干有机溶剂混合液保持0～5摄氏度并缓慢加入浓盐酸（37%）调节pH～6。混合液经过乙酸乙酯萃取（2600mL X3）。合并的有机相经过饱和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸干有机溶剂得到的深黄色油状液体即为所需的目标化合物中间体（327g,收率75%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.72(s.1H),8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),6.00(s,1H),5.59(s,1H),3.46(d,1H),3.08(m,1H),2.60(d,1H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ201.5,183.1,167.9,149.4,134.2,133.8,129.1,128.2,122.8,57.5,34.3,21.7,19.1,16.5;
ESI-MS：288.1[M+H]+
表13实施例13-b至13-r（除表中条件外，其他条件同实例13-a）
实例14
实例14-a
在如上式所示起始原料254g(1.19mol)溶解于1800ml正己烷中，降温至0摄氏度，加入二氯乙酰氯(390.5g,2.65mol），维持5～10摄氏度下滴加三乙胺(535g，5.30mol)，滴完后的混合液在25摄氏度下搅拌14小时。反应混合液中加入水（1500ml）。静置分离得到的水相用正己烷（500ml X3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤并经硫酸钠干燥后蒸干有机溶剂得到深黄色油状液体即为所需的目标化合物中间体（378g,收率98%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),6.00(s,1H),5.59(s,1H),4.08(d,1H),3.68-3.57(m,1H),2.74(s,1H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ183.1,167.9,149.4,138.0,133.8,129.2,128.2,122.8,88.3,70.1,34.0,21.7,19.1,16.5;
ESI-MS：324.1[M+H]+
表14实施例14-b至14-r（除表中条件外，其他条件同实例14-a）
实例15
实例15-a
环戊二烯钠（165g，1.87mol）溶解于1650ml四氢呋喃中，于氮气保护下降温至零下50摄氏度，滴加在如上式所示起始原料（271g，1.48mol），控温在零下45摄氏度反应约3小时。反应完成后加入1000ml水淬灭反应。蒸掉四氢呋喃后剩余的混合液用正己烷（1500ml X3）萃取。合并的有机相依次用0.5M盐酸（0.5M,500mL）和饱和食盐水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋干有机溶剂得到油状红褐色液体即为所需的目标化合物中间体（299g,收率95%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),6.62?6.52(m,4H),3.61(s,1H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ167.9,149.4,133.8,133.0,132.0,128.2,122.8,21.7,19.1,16.5;
ESI-MS：214.1[M+H]+
表15实施例15-b至15-r（除表中条件外，其他条件同实例15-a）
实例16R2-X合成
R2-Cl的合成在以下文献以及它们所引用的文献中有详尽的描述：
Russian Journal of General Chemistry2006,76,1261
Chemische Berichte1915,48,1238
Journal of Organometallic Chemistry1975,86,197
Journal of the American Chemical Society1946,68,485
Journal of the American Chemical Society2010,132,8270
其基本原理可以由以下示意式表示：
其中R-21为相应的芳环基锂化合物。其中W1、W2分别为独立的-MgBr或者-MgCl
实例16-a
合成方法一
步骤一：在2-氯吡啶（1.15Kg，10.2mol）的四氢呋喃（4600mL）溶液中保持零下40到零下50摄氏度滴加丁基锂（2.5M正己烷溶液，4200mL）。滴加完毕后的反应液缓慢升温到25摄氏度并在该温度下搅拌2小时。得到的棕红色反应液加入预冷到零下50摄氏度的四氯化硅（1.7Kg,10mol）的四氢呋喃（6800mL）溶液中。控制滴加速度保持体系零下40到零下50摄氏度。滴加完毕后得到的混合液缓慢升温到25摄氏度并在该温度下搅拌12小时后在氮气氛围下压滤除去生成的固体。滤液预冷到零下50摄氏度备用。
步骤二：1,3-二溴丙烷（2.2Kg,10.9mol）缓慢加入到搅拌中悬浮264g镁屑（11mol）的四氢呋喃（17.6L）中。控制滴加速度保持反应温度在零下40～50摄氏度。滴加完毕后保温在零下40～50摄氏度2小时后得到的混合液预冷到零下50摄氏度，并加入由2-氯吡啶制备的反应混合液。控制滴加速度保持反应温度在零下40～50摄氏度。滴加完毕后缓慢升温到60摄氏度并搅拌3小时。减压蒸馏浓缩反应液到20升后加入正己烷（20L）。过滤除去生成的固体。滤液浓缩后加压蒸馏得到无色液体即为所需的目标化合物中间体（1.16Kg,62%）。
合成方法二
实例16-b
步骤一：1,3-二溴丙烷（2.2Kg,10.9mol）缓慢加入到搅拌中悬浮264g镁屑（11mol）的四氢呋喃（17.6L）中。控制滴加速度保持反应温度在零下40～50摄氏度。滴加完毕后保温在零下40～50摄氏度2小时后得到的混合液预冷到零下50摄氏度。在该反应液中滴加四氯化硅（1.7Kg,10mol）。控制滴加速度保持反应温度在零下40～50摄氏度。滴加完毕后缓慢升温到60摄氏度并搅拌3小时后降温预冷到零下50摄氏度。
步骤二：在2-氯吡啶（1.15Kg，10.2mol）的四氢呋喃（4600mL）溶液中保持零下40到零下50摄氏度滴加丁基锂（2.5M正己烷溶液，4200mL）。滴加完毕后的反应液缓慢升温到25摄氏度并在该温度下搅拌2小时。得到的棕红色反应液预冷到零下50摄氏度，并缓慢加入到步骤一制备反应液中。控制滴加速度保持反应温度在零下40～50摄氏度。滴加完毕后得到的混合液缓慢升温到25摄氏度并在该温度下搅拌12小时后，压蒸馏浓缩反应液到20升后加入正己烷（20L）。过滤除去生成的固体。滤液浓缩后加压蒸馏得到无色液体即为所需的目标化合物中间体（1.53Kg,82%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
13C-NMR(400MHz,CDCl3)167.9,149.4,133.8,128.2,122.8,17.6,12.5
表16实施例16-b至16-r

Claims (10)

1.一种如式VI所示的恩替卡韦的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：非质子有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物VII和化合物VI’进行如下所示的上氨基保护基反应，即可；
其中，X为卤素，Ra为C1～C4的直链烷基；Rb表示苯环上的一个或多个选自卤原子，甲氧基或者甲基的取代基或H；Rc为甲基；R2为如下所示的取代基：
其中，R21为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6～C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C6～C10芳基中的取代基为C1～C3烷基、卤素和C1～C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；
Y为连接或不连接其他取代基的3～9个碳，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为3～9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1～3个；所述的取代中的取代基为C1～C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述的X为氯、溴或碘。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：Ra中，所述的C1～C4的直链烷基为甲基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的R2为如下任一取代基：
取代基IVa中，n为0～2，p为0～2，q为1～2，X和Y独立的为碳、氧或氮，R4为C1～C3烷基，且R4为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
所述的取代基IVa为如下任一取代基：
6.如权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的R21为如下任一取代基：
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的非质子有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述的碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种；所述的碱与化合物VII的摩尔比为0.5～10；所述的化合物VI’与化合物VII的摩尔比为0.5～10；所述的上氨基保护基的反应的温度为0～150℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：通过下述方法制备所述化合物VII，再按照权利要求1所述方法制备化合物VI：
非质子有机溶剂中，将化合物VIII和氧化剂进行如下所示的氧化反应，即可；
其中，Ra、Rb和R2的定义分别如权利要求1～6中任一项中所述。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化反应中的条件如下：所述的非质子有机溶剂为二氯甲烷、正己烷、甲苯和乙酸乙酯中的一种或多种；所述的氧化反应在碱的作用下进行，所述的碱为碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸氢铯中的一种或多种；所述的碱与化合物VIII的摩尔比为0.5～10；所述的氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钾、高碘酸铯、氯酸钠、氯酸钾、次氯酸钠和次氯酸钾中的一种或多种；所述的氧化剂与化合物VIII的摩尔比为0.5～10；所述的氧化反应的温度为-20～80℃。
10.如式VIII或VII所示的恩替卡韦的中间体化合物：
其中，Ra、Rb和R2的定义分别同权利要求1～6中任一项所述。
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