CN104016993B - 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式IA和IB所示的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。本发明还提供了上述化合物的中间体及制备方法。本发明化合物能够有效抑制DPP‑IV活性，与市售药物捷诺维相比，化合物1对DPP4的抑制作用相当，但对其他DPP家族成员（DPP2、DPP8、DPP9）的抑制活性比捷诺维更低，表明本发明化合物不仅可以有效抑制DPP4发挥药效活性，还能够降低对DPP其他家族的抑制活性，降低毒副作用，药用安全性更好。

Description

一种抑制DPP-IV的化合物及其中间体
技术领域
本发明涉及一种抑制DPP-IV的化合物及其中间体。
背景技术
糖尿病是一种由遗传因素和环境因素共同作用所导致的代谢紊乱疾病，严重威胁人类健康和生命安全。在我国，随着生活质量的提高以及生活方式的改变，糖尿病的患病率急剧增加。国际糖尿病联盟(IDF)2013年公布的糖尿病流行病学数据显示，中国成人糖尿病患者人数已达9840万人，居全球首位，防控形势严峻。面对巨大的市场需求，新型糖尿病治疗药物的研发一直备受国内外医药企业的关注，二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂则是该领域中的一个重要研究对象。
DPP-IV，又被称为T细胞表面抗原CD26，是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，由766个氨基酸残基组成。DPP-IV在体内广泛分布于多种组织和器官，包括于肾脏、肝脏、肺、小肠、淋巴细胞和血管内皮细胞等（Abbott CA,Baker E,Sutherland GR,McCaughan GW.Genomicorganization,exact localization,and tissue expression of the human CD26(dipeptidyl peptidase IV)gene.Immunogenetics.1994;40(5):331-8），部分以可溶性形式存在于血浆中（Mentlein R.Dipeptidyl-peptidase IV(CD26)--role in theinactivation of regulatory peptides.Regul Pept.1999;85(1):9-24.）。DPP-IV是一种特异性的丝氨酸蛋白酶，其底物为N端倒数第2位存在脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的多肽，可从这类多肽的N端裂解下二肽。DPP-IV抑制剂的药理作用主要是通过提高体内活性胰高血糖样肽-1（GLP-1）的浓度而实现的。GLP-1由小肠L细胞合成和分泌，是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素。食物消化可促进GLP-1分泌并释放入血，与特异的GLP-1受体作用后发挥生理功能。研究表明，GLP-1可从多个方面发挥降糖作用（Gautier JF,FetitaS,Sobngwi E,Salaün-Martin C.Biological actions of the incretins GIP and GLP-1and therapeutic perspectives in patients with type2diabetes.DiabetesMetab.2005;31(3Pt1):233-42.）:1)促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，增加组织对葡萄糖的摄取;2)通过促进前胰岛素基因的转录和增强mRNA稳定性使其生物合成增加；3)抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖释放;4)促进胰岛β细胞增殖分化，抑制β细胞凋亡;5)通过抑制胃排空，控制食欲，降低血糖，同时降低体重增加的风险。GLP-1的上述生理功能为2型糖尿病的治疗提供了一个重要靶点。然而，GLP-1在体内极易被DPP-IV从N端的两个氨基酸残基水解进而失活，其血浆半衰期不足2分钟，严重限制了其临床应用。DPP-IV是体内促使GLP-1降解、失活的关键酶之一，选择性抑制DPP-IV可以提高活性GLP-1的血浆水平。因此，DPP-IV抑制剂类药物的研发为治疗糖尿提供了一条新途径。
2006年，默克（Merck）公司开发的西格列汀（Sitagliptin）获得美国食品药品管理局(FDA)批准，成为第一个上市的DPP-IV抑制剂类药物。此外，目前已上市的DPP-Ⅳ抑制剂还包括维格列汀(vildagliptin)，沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）以及利拉列汀（linagliptin）等四种。由我国药企自主研发新型DPP-Ⅳ抑制剂瑞格列汀（retagliptin）目前正在进行国内Ⅲ期临床研究。临床研究表明， DPP-Ⅳ抑制剂在2型糖尿病患者体内具有良好的降血糖作用（Argyrakopoulou G, Doupis J. DPP4 inhibitors:from sitagliptin monotherapy to the new alogliptin-pioglitazone combinationtherapy. Adv Ther. 2009;26 (3):272-80.），与传统的糖尿病药物相比，具有以下优点[Scheen AJ. DPP-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: a criticalreview of head-to-head trials. Diabetes Metab.2012;38(2):89-101.；Gallwitz B.Emerging DPP-4 inhibitors: focus on linagliptin for type 2diabetes. DiabetesMetab Syndr Obes. 2013; 6:1-9.]：1）口服给药；2）具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，低血糖症风险小；2）可保护、改善胰岛β细胞功能，阻止β细胞退化，有助于从根本上从根本上遏制2型糖尿病的进程；3）不增加体重体重。因此，DPP-Ⅳ抑制剂在2型糖尿病的治疗中发挥着越来越重要的作用，成为当前新型抗糖尿病药物的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制DPP-IV的化合物及其制备方法和用途。本发明的另一目的在于提供该化合物的中间体。
本发明提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自取代或未取代的苯基；R2选自C1-5的烷基或取代烷基、1-5个含杂烷基或取代含杂烷基、或1-5个杂原子或取代杂原子；R3选自H、CN、或C1-10烷基或取代烷基；X选自N或CH；Y选自N或CR6，其中，R6选自H、CN、羧基或酯基。
其中，R1中，所述取代苯基的取代基为1-5个R4，其中R4选自CN、卤素、C1-6的烷基或卤素取代的烷基、或C1-6的烷氧基或卤素取代的烷氧基；
R2中，所述取代烷基的取代基选自卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5、SO2R5,COOH或CO2R7，取代杂原子或取代含杂烷基的取代基为卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5、SO2R5、COOH或CO2R7；
R3中，所述取代烷基的取代基选自1-5个卤素；
R6中，所述羧基为COOH，所述酯基为CO2R7；
其中，杂原子为N、O或S；R5为C1-6的烷基或取代烷基，其取代基为1-5个卤素、COOH或CO2R7；R7为C1-6烷基。
进一步地，所述含杂烷基为含有1个杂原子的C1-4的烷基。
进一步地，R1选自卤素取代的苯基；R2选自含杂烷基、1-2个杂原子或C1-2烷基；R3选自卤素取代的烷基；R6选自CO2R7。
更进一步地，所述卤素为F或Cl。
进一步地，所述化合物为
其中，R2选自C1-5的烷基或取代烷基或1-5个含杂烷基或取代含杂烷基或1-5个杂原子或取代杂原子；R3选自H、CN、或C1-10烷基或取代烷基；X选自N或CH；Y选自N或CR6，其中，R6选自H、CN、羧基或酯基。
更进一步地，R2中，所述取代烷基的取代基选自卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5、SO2R5,COOH或CO2R7，所述杂原子选自N、S或O，取代杂原子或取代含杂烷基的取代基为卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5、SO2R5、COOH或CO2R7；
其中，R5为C1-6的烷基或取代烷基，其取代基为1-5个卤素、COOH或CO2R7；R7为C1-6烷基。
优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐为：
取代五元芳杂环并四氢吡嗪对DPP-IV抑制剂的活性和DPP其他成员（DPP2,DPP8,DPP9）的选择性起着主要贡献，而且对其中的四氢吡嗪进行取代可以调节化合物的活性和选择性。但是，增加取代基将会额外产生多个手性异构体，给化合物合成和鉴别增加困难。本发明在研究过程中发现，通过桥接方式引入取代基团，不仅可以减少手性化合物的复杂性和增加手性可控性，同时增加了化合物刚性，可以改变化合物的活性和选择性。然而，在前期合成过程中发现，对取代的五元芳杂环并四氢吡嗪进行桥连，形成桥并联化合物在合成上具有很强的挑战性，需要解决很多技术上的难题，例如手性控制的桥环难以有效形成、桥并环无法直接由相应的并环形成（尤其对桥环较短的情况）、五元芳杂环构建过程会受到桥环张力的影响而无法完成、氨基酸与桥并环的二级氨受位阻影响连接困难、桥并环在形成最终化合物过程中的中间体稳定性差等问题。发明人经过大量的实验探索和分析，最终制订出了较为理想的合成路径，有效地克服了合成过程中存在的难题，成功地合成了桥四氢吡嗪并取代五元芳杂环，而且，经实验验证，这些化合物对DPP4有良好的抑制作用和选择性。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐，在用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂类化合物中的用途。
进一步地，所述二肽基肽酶-IV抑制剂是治疗或/和预防糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物。
本发明还提供了上述式IIA或IIB化合物的制备方法，反应步骤如下：
其中包括以下步骤：
Step1:f1和叠氮磷酸二苯酯、偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step2:上一步产物在碱性条件下脱去酯基得到下一步反应产物；
Step3:上一步产物在酸性条件下脱去氨基保护基团得到下一步产物；
Step4：上一步产物在中性条件下与芴甲氧羰酰氯反应得到氨基保护产物；
Step5:上一步产物和R3取代的甲酰肼以及缩合剂在溶剂中反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step6：上一步产物、三氯氧膦在溶剂中反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step7：上一步产物氢化反应反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step8：上一步产物在溶剂中分子内反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step9：上一步产物和碱性溶液中反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step10：上一步产物和R1取代的保护β氨基丁酸反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step11：上一步产物加入酸反应，得到产物IIA；
或者，按照上述反应步骤，使用两个手性中心同时反转的起始原料制备获得化合物IIB；或者，使用消旋体起始原料，按照上述步骤反应后，拆分光学异构体即可得到化合物IIA或IIB。
进一步地，Step1中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子溶剂优选为四氢呋喃，反应温度为0℃到30℃，反应时间优选为6到18小时；
Step2中所用溶剂为水和四氢呋喃混合溶剂，所用碱为无机强碱，所述无机强碱优选为氢氧化锂或者氢氧化钠，反应温度为20℃到30℃，反应时间为2到12小时；
Step3中所用溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲醇，所用酸为有机强酸，优选为三氟乙酸或盐酸，反应温度为20℃到30℃，反应时间为0.5-2小时；
Step4中所述溶剂优选为四氢呋喃和水混合溶剂，所用碱为弱碱，所述弱碱优选为三乙胺，反应温度为0℃到30℃，反应时间为4到12小时；
Step5中所述溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为二氯甲烷，所用碱为有机碱，所述有机碱优选为N,N-二异丙基乙胺，所述缩合剂优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***，或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，温度为20℃到30℃，反应时间为2到12小时；
Step6中所用溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂优选为乙腈，反应温度为70℃到90℃，反应时间为12到24小时；
Step7中所述溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂优选为甲醇，所用氢化催化剂为10%钯碳，氢化时间为2到4小时；
Step8中所述溶剂优选为乙酸，反应温度为110℃到120℃，反应时间为18到24小时；
Step9中所用溶剂为四氢呋喃与水混合溶剂，所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化锂、所述有机碱优选为哌啶，反应温度为20℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step10中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，所用碱为有机碱，所述有机碱优选为N,N-二异丙基乙胺，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***，或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step11中所述酸为质子强酸，所述质子强酸优选为盐酸或三氟乙酸，所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时。
本发明还提供了上述式IIIA或IIIB化合物的制备方法，反应步骤如下：
其中：Step1:g1和叠氮磷酸二苯酯、偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦反应，得到的产物作为下一步反应物；
step2:上一步产物和HR6在强碱下反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step3：上一步产物和酸反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step4：上一步产物在弱碱性条件下和芴甲氧羰酰氯反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step5：上一步产物进行氢化后与二碳酸二叔丁酯反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step6：上一步产物和亚硝酸钠溶液在酸性条件下反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step7：上一步产物和锌粉、酸酐反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step8：上一步产物在酸性条件下反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step9：上一步产物与六甲基二硅胺，硫酸铵在酸性条件下反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step10：上一步产物和R1取代的保护β氨基丁酸在碱性条件下进行缩合反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step11：上一步产物加入强酸性条件下反应，得到产物；
或者，按照上述反应步骤，使用两个手性中心同时反转的起始原料制备获得化合物IIIB；或者，使用消旋体起始原料，按照上述步骤反应后，拆分光学异构体即可得到化合物IIIA或IIIB。
进一步地，Step1中所述溶剂为非质子性溶剂，优选为四氢呋喃，反应温度为0℃到30℃，反应时间为8到12小时；
Step2中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为四氢呋喃，所述碱为非亲核性有机强碱，所述非亲核性有机强碱优选为二异丙基胺基锂，反应温度为零下70度至零下20度，反应时间为2小时；
Step3所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时；
Step4所用溶剂为极性溶剂，优选为二氯甲烷或水，所用碱为弱碱，优选为三乙胺，反应温度为0℃到30℃，反应时间为2到8小时；
Step5中所用催化剂为金属催化剂，优化为10%钯碳，溶剂为质子性溶剂，优选为甲醇，反应温度为20℃到30℃，反应时间为1到2小时；
Step6中所用溶剂为水和醋酸，反应温度为0度到30℃，反应时间为12小时；
Step7中所述溶剂为醋酸，反应温度为30℃，反应时间为2小时；
Step8所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时；
Step9中所用溶剂为高沸点非质子性溶剂，所述高沸点非质子性溶剂优选为甲苯，所用催化剂为硫酸铵，反应温度为110℃到130℃，反应时间为4到12小时；
Step10中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为为二氯甲烷、四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺，所用碱为有机碱，所述有机碱优选为二异丙基乙胺，所用缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***、或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度范围为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step11所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时。
本发明还提供了上述式IIIA或IIIB化合物的制备方法，反应步骤如下：
其中，Step12：h1在碱性条件下进行磺酰化反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step13：上一步反应产物在碱性条件下水解，得到的产物作为下一步反应物；
step14:上一步反应产物与草酰氯反应，所得化合物与三甲基硅烷化重氮甲烷反应，然后再加入氢溴酸溶液反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step15：上一步反应产物和R3取代甲脒反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step16：上一步反应产物在强碱性条件下自身关环，得到的产物作为下一步反应物；
Step17：上一步反应产物进行催化氢化反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step18：上一步产物与R1取代的保护β氨基丁酸在碱性条件下进行缩合反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step19：上一步反应产物在强酸性条件下脱保护，纯化后得到产物IIIA；
或者，按照上述反应步骤，使用两个手性中心同时反转的起始原料制备获得化合物IIIB；或者，使用消旋体起始原料，按照上述步骤反应后，拆分光学异构体即可得到化合物IIIA或IIIB。
进一步地，Step12中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为四氢呋喃或者吡啶，所用碱为有机碱，所述有机碱优选为N-甲基咪唑，反应温度为20℃到30℃，反应时间为4到24小时；
Step13中所用溶剂为水和四氢呋喃混合溶剂，所述水和四氢呋喃混合溶剂比例为1：1（V/V），所用碱为无机碱，所述无机碱优选为氢氧化锂或氢氧化钠，反应温度为20℃到30℃，反应时间为2到4小时；
step14中所用溶剂优选为乙腈、四氢呋喃、正己烷或三者的混合体系，反应温度为0℃至30℃，反应时间为8到12小时；
Step15中所用溶剂为质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为乙醇，反应温度为70到90℃，反应时间为3到6小时；
Step16中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为DMF，所述碱为无机强碱，所述无机强碱优选为氢化钠或氢化钾，温度为70℃到80℃，反应时间为3到6小时；
Step17中所用催化剂为金属催化剂，优化为钯碳，溶剂为质子性溶剂，优选为甲醇，反应温度为20℃到30℃，反应时间为1到2小时；
Step18中所用溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，所用碱为二异丙基乙胺或者其它有机碱，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***、或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step19所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时。
本发明还提供上述式IA和IB化合物的中间体，其结构式如下：
其中，R2选自C2-5的烷基或取代烷基或2-5个杂原子或取代杂原子或2-5个含杂烷基或取代含杂烷基；R3选自H、CN、或C1-10烷基或取代烷基；X选自N或CH；Y选自N或CR6，其中，R6选自H、CN、羧基或酯基。
进一步地，R2中，所述取代烷基的取代基选自卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5、SO2R5,COOH或CO2R7，所述杂原子选自N、S或O，取代杂原子或取代含杂烷基的取代基为卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5、SO2R5、COOH或CO2R7；
其中，R5为C1-6的烷基或取代烷基，其取代基为1-5个卤素、COOH或CO2R7；R7为C1-6烷基。
本发明还提供了中间体化合物，所述中间体为：
本发明还提供了上述式IIAA和IIBA化合物的制备方法，反应步骤如下：
化合物IIBA使用两个手性中心同时反转的起始原料获得；化合物IIAA和IIBA也可用相应的消旋体起始原料和相同的合成方法制备并分离获得。
本发明还提供了上述式IIIAA和IIIBA化合物的制备方法，反应步骤如下：
化合物IIIBA使用两个手性中心同时反转的起始原料获得；化合物IIIAA和IIIBA也可用相应的消旋体起始原料和相同的合成方法制备并分离获得。
本发明还提供了上述式IA和IB化合物盐的制备方法，步骤如下：
在约30mM自由氨基IA或IB的含水甲醇（约20%水）溶液中，精确加入等摩尔量的酸（48%HBr、磷酸、丁二酸、乙酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸等），并在室温下搅拌1小时。然后将甲醇在25℃下减压蒸出，残留的水溶液冻干后即得相应的IA或IB化合物盐。
本文中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名***命名。
关于本发明的使用术语的定义。
除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语。对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca-b)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，(C1–4)烷基是指包含1-4个碳原子的烷基。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当（例如等当量）进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明的一种实施方式中，本发明包括了同位素标记的式(IA)或(IB)化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入式(IA)或(IB)化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式（I）的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法且所述方法的实例包括过滤、萃取、干燥、旋干和各种类型的色谱。可选择地，可以使中间体不经纯化即进行下一步反应。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进
本发明化合物能够有效抑制DPP-IV活性，与市售药物捷诺维相比，化合物1对DPP4的抑制作用相当，但对其他DPP家族成员（DPP2、DPP8、DPP9）的抑制活性比捷诺维更低，表明本发明化合物不仅可以有效抑制DPP4发挥药效活性，还能够降低对DPP其他家族的抑制活性，降低毒副作用，药用安全性更好。
本发明化合物可用于糖尿病等多种与DPP-4相关疾病的治疗，并提供更好的用药安全性。
具体实施方式
实施例1（R）-3-氨基-1-（（5S,8S）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-（2，4，5-三氟苯基）-1-丁酮盐酸盐（化合物1）的制备
步骤1：N-叔丁基氧羰基-顺式-4-叠氮-L-脯氨酸甲酯（化合物1b）
室温下将1a(34.7g,164mmol)和三苯基磷(54g,204mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中,搅拌并氮气置换。在冰浴下将偶氮二甲酸二异丙酯(44g,212mmol)经注射器慢慢滴加入四氢呋喃溶液中。然后，再把叠氮磷酸二苯酯(56g,204mmol)慢慢滴入。加完后，反应体系慢慢升至25摄氏度搅拌12小时。然后将溶剂减压蒸馏除去，再经柱层析（硅胶，石油醚:乙酸乙酯=10:1）得到产物1b,黄色油状物35g,收率72%。
MS(ESI)m/z:215(M-56+1);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.44-4.31(m,1H),4.16-4.13(m,1H),3.74(s,3H),3.52-3.445(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.19-2.15(m,1H),1.66(s,1H),1.47-1.25(m,9H)。
步骤2：N-叔丁基氧羰基-顺式-4-叠氮-L-脯氨酸（化合物1c）
在室温下，将水合氢氧化锂加入1b（1.6g,5.9mmol）的四氢呋喃和水溶液中并搅拌4h。然后在冰浴下用1N的盐酸酸化反应液至pH2，再以乙酸乙酯萃取（25mL×3）。合并有机相，干燥、过滤、浓缩得到1c，无色油状物化合物1.2g，收率83%。所得产品不需要进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:257(M+1)。
步骤3：顺式4-叠氮-L-脯氨酸（化合物1d）
在冰浴下，向1c（1.0g,3.9mmol）的二氯甲烷溶液中滴加三氟乙酸，搅拌。慢慢升至室温继续搅拌2h。然后将反应液浓缩得到1d，黄色油状物1.5g，收率大于100%（残留有三氟乙酸）。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:157(M+1)
步骤4：N-9-芴甲氧羰基--顺式4-叠氮-L-脯氨酸（化合物1e）
在冰浴下，向1d(1.5g,3.9mmol)的四氢呋喃(20mL)和水(10mL)混合溶液中慢慢加入芴甲氧羰酰氯（1.5g,5.8mmol）的四氢呋喃（10mL）溶液，并允许反应液升至室温，搅拌过夜。反应完成后，先将四氢呋喃减压蒸馏除去，再用甲基叔丁基醚萃取过量的芴甲氧羰酰氯。在冰浴下以1N的盐酸酸化水相至pH2，然后用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗(10mL×3)。有机相经干燥、过滤、浓缩得到化合物1e，白色固体1.0g，收率68%。
MS(ESI)m/z:379(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.8(br,1H),7.92-7.90(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.45-7.30(m,4H),4.45-4.18(m,5H),3.69-3.65(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.13-2.00(m,1H)。
步骤5：(2S,4S)-4-叠氮-2-（2-三氟乙酰）肼羰基吡咯烷-1-甲酸9-芴甲酯（化合物1f）
在室温搅拌下，向1e（0.6g,1.6mmol）的二氯甲烷溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺（0.8g,6.4mmol）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.46g,2.4mmol)和1-羟基苯并***(0.32g,2,4mmol)。10分钟后，将三氟乙酰肼（0.25g,1.9mmol）加入上述反应液中，室温下搅拌过夜。反应完后，将溶剂减压蒸馏除去。粗品经柱层析（硅胶，石油醚:乙酸乙酯=8:1）得到1f，白色固体0.6g，收率76%。
MS(ESI)m/z:489(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.57(s,1H),10.30(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.70-7.61(m,2H),7.45-7.29(m,4H),4.56-4.28(m,5H),3.79-3.72(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.06-1.96(m,1H)。
步骤6：(2S,4S)-4-叠氮-2-（5-三氟甲基-1，3，4-恶唑-2-烷基）吡咯烷-1-甲酸9-芴甲酯（化合物1g）
向化合物1f（0.6g,1.2mmol）的20mL乙腈溶液中加入三氯氧磷(1.8g，12mmol)并搅拌回流24h。反应冷却至室温后，在冰浴下向反应液中加入适量的冰淬灭，搅拌0.5h以保证淬灭完全。然后将乙腈减压蒸馏除去，再用二氯甲烷（15mL×3）萃取。将有机相干燥、浓缩后，粗品经柱层析（硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1）得到化合物1g，白色固体0.4g，收率69%。
MS(ESI)m/z:471(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91-7.80(m,2H),7.68-7.66(m,1H),7.51-7.23(m,5H),5.36-5.34(d,0.5H),5.18-5.20(d,0.5H),4.57-4.51(m,1H),4.40-4.38(m,1H),4.33-4.31(m,1.5H),4.14-4.12(m,0.5H),3.76-3.72(m,1H),3.46-3.39(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。
步骤7：(2S,4S)-4-氨基-2-（5-三氟甲基-1，3，4-恶唑-2-烷基）吡咯烷-1-甲酸9-芴甲酯（化合物1h）
向1g（0.4g，0.85mmol）的15mL甲醇溶液中加入10%钯碳（50mg）并通入氢气（2atm）。室温下搅拌2h后将钯碳滤除，再向滤液中加入10mL冰乙酸。减压浓缩至残留体积为1mL得到1h的乙酸溶液。该溶液直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:445(M+1)。
步骤8：(5S,8S)-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-甲基[1，2，4]三氮唑并[4，3-a]吡嗪-7（8H）-甲酸9-芴甲酯（化合物1i）
向第8步浓缩后的残留物中加入15mL冰乙酸，搅拌回流18h。反应完毕，除去溶剂，残留物用制备硅胶板纯化得到化合物1i，白色固体40mg，收率17%。
MS(ESI)m/z:427(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90-7.86(m,3H),7.50-7.25(m,5H),5.59-5.45(m,2H),4.37-4.21(m,3H),3.70(s,1H),3.17-3.12(m,0.5H),2.92-2.90(m,0.5H),2.71-2.59(m,1H),2.45-2.43(m,1H)。
步骤9：(5S,8S)-3-（三氟甲基）-5，6，7，8-四氢-5，8-甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪（化合物1j）
在室温下，向1i（40mg,0.09mmol）的3mL四氢呋喃溶液中加入1N的氢氧化钠水溶液(0.2mL)，并搅拌0.5h。反应完后，用1N的盐酸酸化至pH2，再浓缩至干。向残余物中加入3mL水，再以甲基叔丁基醚萃取杂质，水溶液浓缩至干后得到化合物1j，淡黄色固体25mg,收率100%。所得产品不需要进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z:205(M+1)。
步骤10：（(R)-4-氧-4-（(5S,8S)-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）烷基）-1-（2，4，5-三氟苯基）丁-2-烷基）氨基甲酸叔丁酯（化合物1k）
向(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（33.3mg,0.1mmol）的5mL二氯甲烷溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(48mg,0.37mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27mg,0.14mmol)和1-羟基苯并***(19mg,0.14mmol).搅拌10min后，加入1j（25mg,0.1mmol），室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，粗品通过制备HPLC纯化得到化合物1k，白色固体22mg，收率45%。MS(ESI)m/z:520(M+1)。
步骤11：（R）-3-氨基-1-（（5S,8S）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-（2，4，5-三氟苯基）-1-丁酮盐酸盐（化合物1）
将1k溶于2mL2N盐酸乙酸乙酯溶液中，室温搅拌0.5h。然后减压浓缩，粗品经制备HPLC纯化后得到目标化合物1，白色固体22mg，收率81%。
MS(ESI)m/z:420(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00-7.94(br,2H),7.59-7.44(m,2H),5.80-5.60(m,2H),3.83-3.80(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.30-3.28(m,1H),3.09-3.01(m,1H),3.00-2.93(m,1.5H),2.90-2.88(m,0.5H),2.85-0.75(m,0.5H),2.66-2.64(m,0.5H),2.60-2.58(m,0.5H),2.46-2.36(m,0.5H)。
（R）-3-氨基-1-（（5R,8R）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-（2，4，5-三氟苯基）-1-丁酮盐酸盐（化合物1’）的制备
化合物1’的制备使用两个手性中心同时反转的1a作为起始原料，使用完全相同的实验步骤获得。
MS(ESI)m/z:420(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00-7.94(br,2H),7.59-7.44(m,2H),5.80-5.60(m,2H),3.83-3.80(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.30-3.28(m,1H),3.09-3.01(m,1H),3.00-2.93(m,1.5H),2.90-2.88(m,0.5H),2.85-0.75(m,0.5H),2.66-2.64(m,0.5H),2.60-2.58(m,0.5H),2.46-2.36(m,0.5H)。
实施例2:(5S,8S)-7-((R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯三氟乙酸盐(化合物2)的制备
步骤1：(2S,4S)-4-叠氮-2-(3-甲氧基-3-羰基丙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物2b)
室温下将乙酸甲酯(26.1g,296.0mmol)溶于无水四氢呋喃(300mL)，氮气保护后冷却至-70℃，然后在此温度下滴加LDA(148mL,2M/L)并搅拌1小时。保持该温度下，将化合物2a(20g,74mmol)的四氢呋喃（20mL）溶液缓慢的滴加到反应液中，然后反应液缓慢的升温至-20°并在该温度下搅拌1小时。然后反应液用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭后减压浓缩除去大部分的四氢呋喃后，再用乙酸乙酯（100mL×3）萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(300mL)。有机相经干燥、过滤、浓缩，再经柱层析（硅胶,石油醚:乙酸乙酯=8:1）得到化合物2b，黄色油状物7.4g,收率27%。
MS(ESI)m/z:335(M+23);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.42-4.29(m,1H),4.19(s,1H),3.74(s,3H),3.81-3.69(m,4H),3.68-3.60(m,1H),3.59-3.38(m,1H),2.45-2.27(m,2H),1.66(s,1H),1.48-1.37(m,9H)。
步骤2：3-((2S,4S)-4-叠氮吡咯-2-烷基)-3-羰基丙酸甲酯（化合物2c）
在冰浴下，向化合物2b(6g,22.2mmol)的二氯甲烷（50mL）溶液中滴加三氟乙酸(24mL)，搅拌。滴完后慢慢升至室温继续搅拌3h。然后将反应液浓缩得到化合物2c的三氟乙酸盐6.4g，棕色油状物，收率100%,无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z:213(M+1)。
步骤3：(2S,4S)-4-叠氮-(3-甲氧基-3-羰基丙酰基)吡咯烷-1-甲酸（9H-芴-9）甲酯（化合物2d）
在冰浴下，向化合物2c的三氟乙酸盐（5.4g,17mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(7.9g,27.6mmol)，然后再慢慢加入芴甲氧羰酰氯(6g,18.6mmol)的二氯甲烷（10mL）溶液，并在冰浴下反应1h。反应完成后水(30mL)洗分液,水相用二氯甲烷（30mL×2）反萃。合并有机相，用饱和食盐水洗(90mL)。有机相经干燥、过滤、浓缩再经柱层析（硅胶，石油醚:乙酸乙酯=5:1）得到化合物2d，黄色油状物3g,收率40%。
MS(ESI)m/z:435(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.71(m,2H),7.62-7.45(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,2H),4.67-4.57(m,1H),4.45-4.40(m,1H),4.26-4.11(m,2H),3.73-3.52(m,4H),3.51-3.44(m,1H),3.44-3.32(m,1H),3.29-2.98(m,1H),2.34-2.04(m,1H),1.33-1.24(m,2H)。
步骤4：(2S,4S)-4-(叔丁氧羰氨基)-2-(3-甲氧基-3-羰基丙酰基)-吡咯烷-1-甲酸（9H-芴-9）甲酯（化合物2e）
向化合物2d（2.4g,5.5mmol）的20mL甲醇溶液中加入10%钯碳（0.24g）和Boc2O(1.4g,6mmol)并通入氢气。室温下搅拌1h后将钯碳滤除，滤液减压浓缩得到目标化合物2e,无色油状物2.4g,收率86%。
MS(ESI)m/z:509(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.71(m,2H),7.62-7.45(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,2H),5.32-5.30(m,1H),5.06-5.00(m,1H),4.48-4.46(m,1H),4.44-4.13(m,4H),3.88-3.80(m,5H),3.47-3.45(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.44-1.25(m,12H)。
步骤5：(2S,4S)-4-叔丁氧羰酰氨基-2-((Z)-2-肟基-3-甲氧基-3-羰基丙酰基-吡咯烷-1-甲酸（9H-芴-9）甲酯（化合物2f）
冰浴下向化合物2e(2.4g,4.7mmol)的醋酸（40mL）溶液中缓慢滴加亚硝酸钠（0.64g,9.20mmol）的水（20mL）溶液。滴加完后将反应液缓慢的升至室温并搅拌过夜。然后将反应液浓缩除去醋酸后用饱和碳酸氢钠溶液（30mL）调节pH到8左右，再用乙酸乙酯（30mL×3）萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(90mL)。有机相经干燥、过滤、浓缩，再经柱层析（硅胶,石油醚:乙酸乙酯=5:1）得到化合物2f，黄色油状物1.6g,收率64%。
MS(ESI)m/z:538(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.71(m,2H),7.62-7.45(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,2H),5.00-4.70(m,1H),4.38-4.31(m,2H),3.85(s,3H),3.83-3.74(m,2H),3.55-3.39(m,1H),2.43-2.26(m,3H),1.47-1.43(m,9H)。
步骤6：(2S,4S)-4-叔丁氧羰酰氨基-2-(3-甲氧基-3-羰基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙酰基)吡咯烷-1-甲酸（9H-芴-9）甲酯（化合物2g）
室温下向化合物2f(0.8g,1.5mmol)的醋酸(20mL)溶液中加入锌粉(0.2g,3mmol)和三氟乙酸酐(0.4g,1.9mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后过滤，滤液浓缩后再经柱层析（硅胶，石油醚:乙酸乙酯=5:1）得到化合物2g，黄色油状物0.4g,收率43%。
MS(ESI)m/z:620(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.71(m,2H),7.62-7.45(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,2H),5.31-4.80(m,1H),4.65-4.58(m,2H),4.35-4.56(m,2H),3.88-3.68(m,3H),3.48(s,3H),1.86-1.70(m,2H),1.47-1.43(m,9H)。
步骤7：(2S,4S)-4-氨基-2-(3-甲氧基-3-羰基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-丙酰基)吡咯烷-1-甲酸（9H-芴-9）甲酯（化合物2h）
在冰浴下向化合物2g(150mg,0.24mmol)的二氯甲烷（3mL）溶液中滴加三氟乙酸(2mL)，搅拌1小时后将反应液浓缩得到化合物2h，黄色油状物化合物152mg，收率100%,无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS（ESI)m/z:520(M+1)。
步骤8：(5S,8S)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-吡咯烷-1-甲酸甲酯（化合物2i）
化合物2h(152mg,0.24mmol)溶于二甲苯(5mL)后搅拌回流2小时，冷却至室温后浓缩得到一棕色油状物。将该油状物溶于20mL的六甲基二硅胺，然后加入醋酸（1.5mg,0.02mmol)和硫酸铵(2.3mg,0.02mmol),搅拌下回流过夜。然后将反应液浓缩并加入5mL水，再用乙酸乙酯（5mL×3）萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL)。有机相经干燥、过滤、浓缩得到粗化合物2i，黄色油状物10mg,收率16%。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:262(M+1)。
步骤9：(5S,8S)-7-((R)-3-叔丁氧羰酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯（化合物2j）
向(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(18.8mg,0.56mmol)的3mL二氯甲烷溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(17.5mg,0.13mmol)、EDCI(13mg,0.067mmol)和HOBT(9.2mg,0.067mmol).搅拌10min后，加入化合物2i(10mg,0.045mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，粗品经制备HPLC纯化得到化合物2j，无色油状物5mg，收率19%。MS(ESI)m/z:577(M+1)。
步骤10：(5S,8S)-7-((R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯三氟乙酸盐（化合物2）
在冰浴下，向化合物2j(5mg,0.009mmol)的二氯甲烷（2mL）溶液中滴加三氟乙酸(1mL)，搅拌1小时后将反应液浓缩，粗品经制备HPLC纯化后得到目标化合物2的三氟乙酸盐，无色油状物3mg，收率64%。
MS(ESI)m/z:477(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.71(m,2H),7.62-7.45(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,2H),5.31-4.80(m,1H),4.65-4.58(m,2H),4.35-4.56(m,2H),3.88-3.68(m,3H),3.48(s,3H),1.86-1.70(m,2H),1.47-1.43(m,9H)。
实施例3:
((5S,8S)-7-((R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯(化合物3)的制备
步骤1：(2S,4S)-2-(2-乙酰氨基-3-甲氧基-3-羰基丙酰基)-4-(叔丁氧羰酰氨基)吡咯烷-1-甲酸（9H-芴-9）甲酯(化合物3b)
室温下向化合物3a(2f)(0.8g,1.48mmol)的醋酸(20mL)溶液中加入锌粉(0.2g,3mmol)和醋酐(0.2g,1.9mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后过滤，滤液浓缩后再经柱层析（硅胶，石油醚:乙酸乙酯=5:1）得到化合物3b，黄色油状物0.5g,收率59%。
MS(ESI)m/z:566(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.71(m,2H),7.62-7.45(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,2H),5.48-4.32(m,1H),5.05-4.77(m,2H),4.40-4.34(m,2H),4.33-4.21(m,2H),3.85-3.82(m,3H),3.79-3.74(m,1H),3.74-3.39(m,1H),2.61-2.19(m,1H),2.09(s,3H),2.08-2.04(m,1H),1.47-1.39(m,9H)。
步骤2：(2S,4S)-2-(2-乙酰氨基-3-甲氧基-3-羰基丙酰基)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸（9H-芴-9）甲酯(化合物3c)
在冰浴下向化合物3b(150mg,0.27mmol)的二氯甲烷（3mL）溶液中滴加三氟乙酸(2mL)，搅拌1小时后将反应液浓缩得到化合物3c，黄色油状物156mg，收率100%,无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z:466(M+1)。
步骤3：(5S,8S)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸（9H-芴-9）甲酯(化合物3d)
化合物3c的三氟乙酸盐(156mg,0.27mmol)溶于二甲苯(5mL)后搅拌回流2小时，冷却至室温后浓缩得到一棕色油状物。将该油状物溶于20mL的六甲基二硅胺，然后加入醋酸（1.5mg,0.02mmol)和硫酸铵(2.3mg,0.02mmol),搅拌下回流过夜。然后将反应液浓缩并加入5mL水，再用乙酸乙酯（5mL×3）萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL)。有机相经干燥、过滤、浓缩得到化合物3d，黄色油状物20mg,收率36%,无需进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:208(M+1)。
步骤4：(5S,8S)-7-((R)-3-叔丁氧羰酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯(化合物3e)
向(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(18.8mg,0.55mmol)的3mL二氯甲烷溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(17.5mg,0.13mmol)、EDCI(13mg,0.067mmol)和HOBT(9.2mg,0.067mmol)。搅拌10min后，加入化合物5(10mg,0.048mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，粗品经制备HPLC纯化得到化合物3e，无色油状物15mg，收60%。MS(ESI)m/z:523(M+1)。
步骤5：((5S,8S)-7-((R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯三氟乙酸盐(化合物3)
在冰浴下，向化合物3e(15mg,0.028mmol)的二氯甲烷（2mL）溶液中滴加三氟乙酸(1mL)，搅拌1小时后将反应液浓缩，粗品经制备HPLC纯化后得到目标化合物3，无色油状物8mg，收率48.5%。
MS(ESI)m/z:423(M+1);1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.31-7.15(m,2H),5.94-5.55(m,2H),3.95-3.88(m,3H),3.87-3.80(m,3H),3.44-3.41(m,1H),3.18-3.17(m,1H),3.14-3.06(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.61-2.52(m,3H),2.50-2.44(m,3H)。
实施例4:(R)-3-氨基-1-((5S,8S)-3-三氟甲基-5,6-二氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-烷基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮三氟乙酸盐(化合物4)的制备
步骤1：(2S,4R)-4-对甲苯磺酰氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸-1-苄-2-甲酯(化合物4b)
冰浴下向化合物对甲苯磺酰基咪唑(10g,45.2mmol)的四氢呋喃（5mL）溶液中缓慢滴加三氟甲磺酸甲酯（7.9g,48.2mmol)。冰浴反应1小时后，将化合物4a(8.4g,30.1mmol)和N-甲基咪唑(3.7g,45.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液滴加入到反应混合物中。反应液缓慢升至室温后搅拌24小时，然后减压除掉溶剂，在加入40mL水，用乙酸乙酯（30mL×3）萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(90mL)。有机相经干燥、过滤、浓缩浓缩再经柱层析（硅胶，石油醚:酸乙酯=3:1）化合物4b，白色固体7.3g,收率56%。
MS(ESI)m/z:434(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78-7.75(m,2H),7.38-7.29(m,7H),5.20-4.98(m,3H),4.49-4.42(m,1H),3.74(s,1.5H),3.72-3.62(m,2H),3.52(s,1.5H),2.59-2.49(m,1H),2.46-2.43(m,3H),2.22-2.15(m,1H)。
步骤2：(2S,4R)-1-苄氧羰酰基-4-对甲苯磺酰氧基吡咯烷-2-甲酸(化合物4c)
冰浴下将氢氧化锂水溶液(20mL,0.8g,20mmol)加入化合物4b(7.3g,16.9mmol)的甲醇（100mL）和四氢呋喃(20mL)溶液中并搅拌1h，然后升至室温反应过夜。反应液浓缩除去溶剂后加入20mL水，在冰浴下用2N的盐酸酸化反应液至pH3，再以乙酸乙酯萃取（30mL×3）。合并有机相，干燥、过滤、浓缩得到化合物4c，无色油状物化合物6.2g，收率88%。
MS(ESI)m/z:420(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(br,1H),7.77-7.75(m,2H),7.38-7.26(m,7H),5.12-5.05(m,3H),4.50-4.44(m,1H),3.79-3.72(t,1H),3.66-3.59(m,1H),3.59-3.43(m,4H),2.28-2.21(m,1H)。
步骤3：(2S,4R)-1-苄氧羰酰基-2-(2-溴乙酰基)-4-对甲苯磺酰氧基吡咯烷(化合物4d)
冰浴下向化合物4c(2.0g,4.8mmol)的二氯甲烷（30mL)溶液中滴加草酰氯(1.2g,9.5mmol)和2滴DMF.在室温下反应1h后浓缩干后，将剩余物溶于20mL四氢呋喃和20mL乙腈，冷却至0℃后滴加TMSN3(4.77mL,2N,9.54mmol)的正己烷溶液，然后再室温下反应过夜。然后在冰浴下将HBr水溶液(48%，1mL)滴加到反应液中，并在室温下反1h.将溶剂浓缩干后加入饱和NaHCO3（30mL）,用乙酸乙酯（30mL×3）萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(90mL)。有机相经干燥、过滤、浓缩再经柱层析（硅胶，石油醚:酸乙酯=3:1）得到化合物4d，黄色油状物1.8g,收率76%。
MS(ESI)m/z:496(M+1),498(M+23);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.76(m,2H),7.37-7.26(m,7H),5.11-4.97(m,3H),4.77-7.69(m,1H),4.33-4.11(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.68-3.60(m,1H),2.61-2.44(m,4H),2.16-2.07(m,1H)。
步骤4：(2S,4R)-1-苄氧羰酰基-4-对甲苯磺酰氧基-2-(2-三氟甲基-1H-咪唑-5-烷基)吡咯烷(化合物4e)
化合物4d(0.47g,0.947mmol)和三氟乙脒(0.22g,1.89mmol)溶于10mL乙醇。加热回流2h后,加入无水MgSO4(0.2g),继续回流3h。反应液经过滤、浓缩再经柱层析（硅胶，石油醚:酸乙酯=2:1）得到化合物4e，黄色油状物0.11g,收率23%。
MS(ESI)m/z:510(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.73-7.71(d,2H),7.28-7.19(m,6H),7.06(s,2H),5.07-4.97(m,4H),3.81-3.78(m,1H),3.57-3.58(m,1H),2.44(br,2H),2.37(s,3H)
步骤5：(5S,8S)-7(8H)-苄氧羰酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪(化合物4f)
冰浴下，向化合物4e(0.11g,0.216mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(17.3mg,0.43mmol，60%)。反应液在70℃下搅拌3h后，浓缩除去DMF，制备HPLC纯化后得到目标化合物4f，无色油状物40mg，收率55%。
MS(ESI)m/z:338(M+1);1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.27-7.15(m,5H),6.82-6.65(d,1H),5.34-5.27(m,2H),5.08-5.90(m,2H),3.69-3.61(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.38(s,2H)。
步骤6：(5S,8S)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪(化合物4g)
Pd/C(10mg，10%)加入到化合物4f(30mg,0.089mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液，在氢气中搅拌2h。反应液经过滤、浓缩得到化合物4g，无色油状物20mg,收率100%。
MS(ESI)m/z:204(M+1)
步骤7：(R)-3-叔丁氧羰酰氨基-1-((5S,8S)-3-三氟甲基-5,6-二氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-烷基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮(化合物4h)
向(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(45mg,0.135mmol)的5mL二氯甲烷溶液中依次加入EDCI(25.9mg,0.135mmol)、N,N-二异丙基乙胺(34.90mg,0.27mmol)和HOBT(18.24mg,0.135mmol).搅拌30min后，加入化合物4g(18.29mg,0.09mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，粗品经制备HPLC纯化得到化合物4h,无色油状物21mg，收率44%。MS(ESI)m/z:519(M+1)
步骤8：(R)-3-氨基-1-((5S,8S)-3-三氟甲基-5,6-二氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-烷基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮三氟乙酸盐(化合物4)
在冰浴下，向化合物4h(21mg)的二氯甲烷（3mL）溶液中滴加三氟乙酸(1mL)，搅拌1小时后将反应液浓缩，粗品经制备HPLC纯化后得到目标化合物4的三氟乙酸盐，无色油状物18mg，收率45%。
MS(ESI)m/z:419(M+1);1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.22-7.20(m,2H),6.93-6.92(d,1H),5.69-5.52(m,2H),3.91-3.88(m,2H),3.16-3.06(m,3H),2.95-2.90(m,1H),2.69-2.50(m,3H)。
实施例5:(R)-3-氨基-1-((5S,8S)-3-甲基-5,6-二氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-烷基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮三氟乙酸盐(化合物5)
步骤1(2S,4R)-1-苄氧羰酰基-2-氯酰基-4-对甲苯磺酰氧基-吡咯烷（化合物5a）
在冰浴下，向化合物4c（11.0g,28.37mmol）加入草酰氯(4.87mL,7.20g,56.74mmol)和催化量的DMF，然后升至室温搅拌2小时。反应液减压蒸馏后得粗品化合物5a，棕色油状物14g。该粗品未经处理，进入下一步反应。
步骤2(2S,4R)-1-苄氧羰酰基-2-氨甲酰基-4-对甲苯磺酰氧基-吡咯烷（化合物5b）
将上步中的粗品5a(14g)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)，在冰浴下滴加氨水(100mL)。1小时后，用乙酸乙酯（80mL×3）萃取反应液，合并的有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，然后将溶剂蒸去，得化合物5b，淡黄色固体10.5g。收率78%。MS(ESI)m/z:419(M+H)。
步骤3(2S,4R)-1-苄氧羰酰基-2-(亚胺基(甲氧基)甲基)-4-对甲苯磺酰氧基-吡咯烷（化合物5c）
将化合物5b(3.00g,7.17mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸(2.12g,14.34mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸馏后，得到粗品化合物5c，淡黄色固体5.2g。该粗品未经处理进入下一步反应。MS(ESI)m/z:433(M+H)。
步骤4(2S,4R)-1-苄氧羰酰基-2-甲脒基-4-对甲苯磺酰氧基-吡咯烷（化合物5d）
将化合物5c(5.20g)溶于20mL甲醇中，并加入氨甲醇溶液（20mL,40mmol)。室温下搅拌4小时后，将过量的氨甲醇溶液减压整出，得到粗品化合物5d淡黄色固体5.50g。该粗品未经处理进入下一步反应。
MS(ESI)m/z:418(M+H)1H-NMR(400Hz,CD3OD):δ7.82-7.79(d,2H),7.49-7.47(d,2H),7.39-7.35(m,5H),5.25-5.09(m,3H),4.72-4.70(m,1H),3.76-3.52(m,2H),2.73-2.67(m,1H),2.48(s,3H),2.27-2.23(m,1H)。
步骤5(2S,4R)-1-苄氧羰酰基-2-（5-甲基-1H-咪唑-2-烷基）-4-对甲苯磺酰氧基-吡咯烷（化合物5e）
将化合物5d(1.10g,2.63mmol)溶于60mL乙醇中，依次加入碳酸钾（1.09g,7.89mmol)和溴丙酮(720mg,5.26mmol)，并在搅拌下回流4小时。反应液过滤后，将滤液蒸干。将蒸馏残余物溶于乙酸乙酯(20mL),用饱和食盐水洗涤。然后将有机相干燥后，浓缩至干，用硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=100：1）得到化合物5e,棕色油状物130mg,收率11%。
MS(ESI)m/z:456(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD):δ7.85-7.81(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.37-7.33(m,3H),7.09-7.05(m,1H),5.22-5.06(m,4H),3.86-3.76(m,2H),2.75-2.70(m,1H),2.49-2.45(d,3H),2.26-2.32(m,2.5H),2.18(s,1.5H)。
步骤6(5S,8S)-3-甲基-5,6-二氢-7(8H)-苄氧羰酰基-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪（化合物5f）
将化合物5e(130mg,285mmol)溶于DMF(20mL)，加入氢化钠(25mg,1.04mmol)，加热至70℃反应1小时。反应液将至室温后，加入5mL甲醇淬灭反应。反应液浓缩至干，用硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=100：1）得到棕色油状化合物5f,黄色油状物35mg,收率43%。MS(ESI)m/z:284(M+H)。
步骤7(5S,8S)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪（化合物5g）
将化合物5f(35mg,124μmol)溶于5mL甲醇中，加入10%钯碳(15mg)，室温氢解2小时。将钯碳滤除后，反应浓缩至干，得到化合物5g，白色固体18mg，收率97%。该粗品未经处理进入下一步反应。MS(ESI)m/z:150(M+H)。
步骤8(R)-3-苄氧羰酰氨基-1-((5S,8S)-3-甲基-5,6-二氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-烷基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮(化合物5h)
将(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(40.2mg,121μmol)溶于5mL二氯甲烷中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(34.7mg,181μmol),1-羟基苯并***(24.5mg,181μmol)和N,N-二异丙基乙胺(62.3mg,483μmol)，并在室温下搅拌1小时。然后加入化合物5g(18mg,120μmol)，室温下反应过夜。反应液浓缩至干，用硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=100：1）得到化合物5h，白色固体35mg，收率62%。
MS(ESI)m/z:465(M+H),409（M+H-tBu）+。
步骤9(R)-3-氨基-1-((5S,8S)-3-甲基-5,6-二氢-5,8-桥亚甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-烷基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮三氟乙酸盐(化合物5)
冰浴下，将化合物5h(12mg)加入2mL的三氟乙酸，然后让反应液缓慢升至室温反应半小时。将三氟乙酸减压蒸馏除去后，加入1mL水冻干，得到化合物5，白色固体15mg。
MS(ESI)m/z:365(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD):δ7.24-7.05(m,3H),5.78(s,0.5H),5.50(s,0.5H),5.43(s,0.5H),3.79-3.70(m,2H),3.10-3.08(m,0.5H),2.99-2.84(m,3H),2.51-2.46(m,2.5H),2.36-2.29(m,1H),2.27-1.95(m,3H)。
实施例6化合物6a-h的制备
化合物6a-h通用合成方法
将相应的N-叔丁氧羰基保护的beta氨基酸（0.15mmol）溶解于4mL二氯甲烷，依次加入DIPEA(63.2mg,0.49mmol)、EDCI(28.2mg,0.15mmol)和HOBT(19.9mg,0.15mmol)。搅拌30分钟后，将(5S,8S)-3-（三氟甲基）-5，6，7，8-四氢-5，8-甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪（化合物1j）(45.0mg,0.098mmol)加入反应液，并搅拌过夜。溶剂减压蒸馏后，将残余物用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇=100：1)得到对应的N-叔丁氧羰基保护的化合物6a-g。然后将其分别置于冰浴下，加入三氟乙酸（2mL），并搅拌30分钟。然后减压蒸馏将三氟乙酸除去，用溶剂反复溶解蒸干后得对应的化合物6a-h。
（R）-3-氨基-1-（（5S,8S）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-（4-溴苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐(化合物6a）
MS(ESI)m/z:444(M+H)；1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.57-7.50(m,2H),7.27-7.17(m,2H),5.88(s,0.5H),5.72(s,0.5H),5.64-5.61(d,1H),3.89-3.77(m,2H),3.31-3.23(m,1H),3.11-3.05(d,0.5H),3.01-2.91(m,2H),2.82-2.78(d,0.5H),2.74-2.57(m,2H),2.56-2.48(m,1H)。
（R）-3-氨基-1-（（5S,8S）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-（3-氯苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐(化合物6b）
MS(ESI)m/z:400(M+H)；1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.42-7.31(m,3H),7.27-7.25(d,0.5H),7.20-7.18(d,0.5H),5.90(s,0.5H),5.72(s,0.5H),5.64-5.61(d,1H),3.94-3.78(m,2H),3.33-3.24(m,1H),3.13-3.08(d,0.5H),3.01-2.91(m,2H),2.82-2.78(d,0.5H),2.74-2.57(m,2H),2.56-2.49(m,1H)。
（R）-3-氨基-1-（（5S,8S）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-（2-甲基苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐(化合物6c)
MS(ESI)m/z:380(M+H)；1H NMR(400Hz,CD3OD)δ7.25-7.14(m,4H),5.88(s,0.5H),5.68(s,0.5H),5.6(s,1H),3.90-3.79(m,2H),3.26-3.23(m,1H),3.10-3.03(m,2H),2.98-2.92(m,0.5H),2.81-2.79(m,0.5H),2.74-2.38(m,3H),2.39(m,1.5H),2.34(m,1.5H)。
（R）-3-氨基-1-（（5S,8S）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-（3-三氟甲基苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐(化合物6d）
MS(ESI)m/z:434(M+H)；1H NMR(400Hz,CD3OD)δ7.69-7.54(m,4H),5.90(s,0.5H),5.72(s,0.5H),5.64-5.61(d,1H),3.95-3.71m,2H),3.32-3.24(m,1H),3.14-3.05(m,2.5H),2.82-2.78(d,0.5H),2.75-2.56(m,2H),2.54-2.48(m,1H)。
（R）-3-氨基-1-（（5S,8S）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-（3-氰基苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐（化合物6e）
MS(ESI)m/z:391(M+H)；1H NMR(400Hz,CD3OD)δ7.67-7.52(m,4H),5.91(s,0.5H),5.73(s,0.5H),.65-5.61(d,1H),3.95-3.71(m,2H),3.32-3.24(m,1H),3.14-3.05(m,2.5H),2.82-2.78(d,0.5H),2.75-2.56(m,2H),2.54-2.49(m,1H)。
（R）-3-氨基-1-（（5S,8S）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-（2-氟苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐(化合物6f）
MS(ESI)m/z:384(M+H)；1H NMR(400Hz,CD3OD)δ7.40-7.10(m,4H),5.89(s,0.5H),5.70(s,0.5H),5.6(s,1H),3.90-3.77(m,2H),3.32-3.23(m,1H),3.13-3.06(m,2H),3.03-3.01(m,0.5H),2.81-2.78(m,0.5H),2.74-2.48(m,3H)。
（R）-3-氨基-1-（（5S,8S）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-氰基苯基-1-丁酮三氟乙酸盐(化合物6g）
MS(ESI)m/z:366(M+H)1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.41-7.29(m,4H),7.25-7.23(m,1H),5.89(s,0.5H),5.70(s,0.5H),5.61(s,1H),3.83-3.78(m,2H),3.26-3.23(m,1H),3.13-3.06(m,2H),3.03-3.01(m,0.5H),2.81-2.78(m,0.5H),2.74-2.50(m,3H)。
（R）-3-氨基-1-（（5S,8S）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-（2，5-二氟苯基）-1-丁酮三氟乙酸盐(化合物6h）
MS(ESI)m/z:402(M+H)1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.22-7.05(m,3H),5.89(s,0.5H),5.72-5.70(m,0.5H),5.65-5.61(m,1H),3.95-3.78(m,2H),3.30-3.20(m,1H),3.15-2.97(m,2.5H),2.85-2.80(m,0.5H),2.74-2.70(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.56-2.42(m,1H)。
实施例7（R）-3-氨基-1-（（5S,8S）-3-（三氟甲基）-5，6-二氢-5，8-桥甲基[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7（8H）-烷基）-4-（2，4，5-三氟苯基）-1-丁酮各种盐的制备
化合物7a
将用氢氧化钠中和的化合物1(26mg)溶于2mL甲醇中，小心加入0.5mL的48%氢溴酸，室温下搅拌1小时。加入3mL水，将甲醇减压蒸除后冻干，得淡黄色化合物7a(32mg)。MS(ESI)m/z:420(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.28-7.21(m,2H),5.90(s,0.5H),5.75(s,0.5H),5.66-5.62(d,1H),3.99-3.79(m,2H),3.35-3.24(m,1H),3.14-3.13(m,0.5H),3.06-2.99(m,2H),2.83-2.80(m,0.5H),2.75-2.55(m,2.5H),2.53-2.52(m,0.5H)
化合物7b
将用氢氧化钠中和的化合物1(45mg)溶于2mL异丙醇中，小心滴加加磷酸(0.11mL,10.52mg)的0.5mL异丙醇溶液（有固体析出），室温下搅拌2小时。减压蒸干后，得淡黄色化合物7b(56mg)。
MS(ESI)m/z:420(M+H);1H-NMR(400Hz,CD3OD)δ7.27-7.22(m,1H),7.13-7.05(m,1H),5.77(s,0.5H),5.64(s,0.5H),5.52-5.49(d,1H),3.91-3.90(d,0.5H),3.88-3.67(m,1.5H),3.20-3.18(m,1H),3.14-2.92(m,2.5H),2.71-2.67(m,0.5H),2.64-2.42(m,3H)。
化合物7c
1M丁二酸溶液的制备：将丁二酸(590mg,5mmol)溶于甲醇：水(v/v=4/1)的溶液，备用。将用氢氧化钠中和的化合物1(28mg,0.066mmol)溶于2mL甲醇中，加入0.066mL的1M丁二酸溶液，搅拌30分钟。减压蒸干后，得白色固体色化合物7c(36mg)。
MS(ESI)m/z:420(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.26-7.05(m,2H),5.77(s,0.5H),5.62(s,0.5H),5.52-5.49(d,1H),3.85-3.82(m,0.5H),3.67-3.60(m,1.5H),3.15-3.12(m,0.5H),2.99-2.82(m,2.5H),2.70-2.44(m,2H),2.43-2.39(m,6H)。
化合物7d
与丁二酸盐同法制备白色固体化合物7d（33mg).
MS(ESI)m/z:420(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.19-7.04(m,2H),5.77(s,0.5H),5.62(s,0.5H),5.52-5.49(d,1H),3.84-3.81(d,0.5H),3.70-3.66(m,1H),3.70-3.51(m,0.5H),3.15-3.12(m,0.5H),2.92-2.84(m,1.5H),2.79-2.75(m,1H),2.70-2.67(m,0.5H),2.61-2.59(m,0.5H),2.53-2.47(m,1H),2.48-2.33(m,2H),1.82(s,3H)。
化合物7e
与丁二酸盐同法制备白色固体化合物7e(36mg)。
MS(ESI)m/z:420(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.35-7.03(m,2H),5.77(s,0.5H),5.62(s,0.5H),5.52-5.49(d,1H),4.21-4.17(m,1H),3.85-3.82(m,0.5H),3.67-3.60(m,1.5H),3.25(s,1H),3.15-3.12(m,0.5H),3.03-2.94(m,1.5H),2.91-2.84(m,1H),2.71-2.53(m,3H),2.50-2.39(m,3H)。
化合物7f
与丁二酸盐同法制备白色固体化合物7f(35mg)。
MS(ESI)m/z:420(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.16-7.08(m,2H),6.15(s,2H),5.78(s,0.5H),5.61(s,0.5H),5.53-5.50(d,1H),3.82-3.67(m,2H),3.15-3.12(m,0.5H),3.04-2.86(m,2.5H),2.71-2.68(m,0.5H),2.63-2.37(m,3H)。
化合物7g
与丁二酸盐同法制备白色固体富马酸盐化合物7g(22mg)。
MS(ESI)m/z:420(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD)δ7.26-7.07(m,2H),6.59(s,2H),5.77(s,0.5H),5.61(s,0.5H),5.52-5.50(d,1H),3.83-3.80(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.15-3.12(m,0.5H),3.04-2.86(m,2.5H),2.71-2.68(m,0.5H),2.63-2.37(m,3H)。
化合物7h
与丁二酸盐同法制备白色固体酒石酸盐化合物7h的(40mg).
MS(ESI)m/z:420(M+H);1HNMR(400Hz,CD3OD):δ7.39-7.17(m,2H),5.89(s,0.5H),5.75(s,0.5H),5.63-5.61(d,1H),4.45(s,2H),4.00-4.01(m,0.5H),3.89-3.79(m,1.5H),3.29-3.23(m,1H),3.16-2.98(m,2.5H),2.82-2.79(m,0.5H),2.74-2.52(m,3H)。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1
DPP-4、DPP-2、DPP-8、DPP-9均是DPP家族的成员，研究发现，若抑制除DPP-4外的其它酶，则会对身体产生副作用，如抑制DPP-8、DPP-9酶活时，将引起休眠T细胞死亡，肠胃毒性及机体免疫功能等一系列毒副作用，因此，目前对DPP-4（即DPP-IV）酶抑制剂的开发中，要求提高抑制剂对DPP-4的选择性，同时降低对DPP其他家族的选择性，从而降低抑制剂的毒副作用。
本发明通过如下试验来测定本发明化合物对DPP家族的抑制效果。
DPP-4、DPP-2、DPP-8、DPP-9体外活性检测
将待测化合物溶解于二甲亚砜，然后用缓冲溶液（DPP4：100mM HEPES，pH7.5，0.1mg/mL BSA;DPP2：100mM HEPES，pH5.5，0.1mg/mL BSA;DPP8:50mM Tris-HCl，pH7.5，0.1mg/mL BSA；DPP9:25mM Tris-HCl，pH7.5，0.1mg/mL BSA）将其稀释成一系列的工作溶液。将重组人DPP-4（最终浓度约为180ng/mL）或DPP-2（最终浓度约为100ng/mL）或DPP-8（最终浓度约为200ng/mL）或DPP-9（最终浓度约为50ng/mL）与上述一系列的化合物工作溶液混合，然后加入Gly-Pro-AMC(最终浓度DPP4为50μM,DPP2/8/9为20μM)（总反应体积为100μL），立刻连续检测释放的AMC（激发波长360nm，发射波长460nm）15分钟。用SigmaPlot软件计算半数抑制浓度IC50，结果参见下表。
表1化合物对DPP-IV抑制性
表2化合物对DPP家族的抑制活性
上述结果表明，本发明化合物能够有效抑制DPP-IV活性，与市售药物捷诺维相比，化合物1对DPP4的抑制作用相当，但对其他DPP家族成员（DPP2、DPP8、DPP9）的抑制活性比捷诺维更低，表明本发明化合物不仅可以有效抑制DPP4发挥药效活性，还能够降低对DPP其他家族的抑制活性，降低毒副作用，药用安全性更好。
本发明提供的上述化合物可用于糖尿病等多种与DPP-4相关疾病的治疗，并提供更好的用药安全性。

Claims (18)

1.式IA或IB所示的化合物或其药学上可接受的盐，
R1选自取代或未取代的苯基，R1中，所述取代苯基的取代基为1-5个R4，其中R4选自CN、卤素、C1-6的烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R2选自C1-2的亚烷基或取代的C1-2亚烷基，R2中，所述取代的C1-2亚烷基的取代基选自卤素、CN或OH；
R3选自H、CN、C1-10烷基或取代的C1-10烷基，R3中，所述取代的C1-10烷基的取代基选自1-5个卤素；
X选自N或CH；
Y选自N或CR6，其中，R6选自H、羧基或酯基，R6中，所述羧基为COOH，所述酯基为CO2R7，其中，R7为C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自卤素取代的苯基；R2选自C1-2亚烷基；R3选自1-5个卤素取代的C1-10烷基；R6选自CO2R7。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述卤素为F或Cl。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为
其中，
R1选自取代或未取代的苯基，R1中，所述取代苯基的取代基为1-5个R4，其中R4选自CN、卤素、C1-6的烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R2选自C1-2的亚烷基或取代的C1-2亚烷基，R2中，所述取代的C1-2烷基的取代基选自卤素、CN或OH；
R3选自H、CN、C1-10烷基或取代烷基，R3中，所述取代的C1-10烷基的取代基选自1-5个卤素；
X选自N或CH；
R6选自H、羧基或酯基，R6中，所述羧基为COOH，所述酯基为CO2R7；R7为C1-6烷基。
5.根据权利要求1或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物或其药学上可接受的盐为：
6.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
7.权利要求1-4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐在用于制备二肽基肽酶-IV抑制剂类药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述二肽基肽酶-IV抑制剂是治疗或/和预防糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物。
9.权利要求4所述式IIA或IIB化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤如下：
其中，
R1选自取代或未取代的苯基，R1中，所述取代苯基的取代基为1-5个R4，其中R4选自CN、卤素、C1-6的烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R2选自C1-2的亚烷基或取代的C1-2亚烷基，R2中，所述取代的C1-2烷基的取代基选自卤素、CN或OH；
R3选自H、CN、C1-10烷基或取代烷基，R3中，所述取代的C1-10烷基的取代基选自1-5个卤素；
X选自N或CH；
其中包括以下步骤：
Step 1:f1和叠氮磷酸二苯酯、偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 2:上一步产物在碱性条件下脱去酯基得到下一步反应产物；
Step 3:上一步产物在酸性条件下脱去氨基保护基团得到下一步产物；
Step 4：上一步产物在中性条件下与芴甲氧羰酰氯反应得到氨基保护产物；
Step 5:上一步产物和R3取代的甲酰肼以及缩合剂在溶剂中反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 6：上一步产物、三氯氧膦在溶剂中反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 7：上一步产物氢化反应反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 8：上一步产物在溶剂中分子内反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 9：上一步产物和碱性溶液中反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 10：上一步产物和R1取代的保护β氨基丁酸反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 11：上一步产物加入酸反应，得到产物IIA；
或者，按照上述反应步骤，使用两个手性中心同时反转的起始原料制备获得化合物IIB；或者，使用消旋体起始原料，按照上述步骤反应后，拆分光学异构体即可得到化合物IIA或IIB。
10.根据权利要求9所述制备化合物IIA或式IIB的制备方法，其特征在于：
Step 1中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子溶剂为四氢呋喃，反应温度为0℃到30℃，反应时间为6到18小时；
Step 2中所用溶剂为水和四氢呋喃混合溶剂，所用碱为无机强碱，所述无机强碱为氢氧化锂或者氢氧化钠，反应温度为20℃到30℃，反应时间为2到12小时；
Step 3中所用溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲醇，所用酸为强酸，所述强酸为三氟乙酸或盐酸，反应温度为20℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step 4中所述反应的溶剂为四氢呋喃和水混合溶剂，所用碱为弱碱，所述弱碱为三乙胺，反应温度为0℃到30℃，反应时间为4到12小时；
Step 5中所述溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂为二氯甲烷，所用碱为有机碱，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***，或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，反应温度为20℃到30℃，反应时间为2到12小时；
Step 6中所用溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂为乙腈，反应温度为70℃到90℃，反应时间为12到24小时；
Step 7中所述反应的溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂为甲醇，所用氢化催化剂为10％钯碳，氢化时间为2到4小时；
Step 8中所述溶剂为乙酸，反应温度为110℃到120℃，反应时间为18到24小时；
Step 9中所用溶剂为四氢呋喃与水混合溶剂，所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化锂，所述有机碱为哌啶，反应温度为20℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step 10中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，所用碱为有机碱，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***，或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step 11中所述酸为质子强酸，所述质子强酸为盐酸或三氟乙酸，所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时。
11.权利要求4所述式IIIA或IIIB化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤如下：
其中，
R1选自取代或未取代的苯基，R1中，所述取代苯基的取代基为1-5个R4，其中R4选自CN、卤素、C1-6的烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R2选自C1-2的亚烷基或取代的C1-2亚烷基，R2中，所述取代的C1-2烷基的取代基选自卤素、CN或OH；
R3选自H、CN、C1-10烷基或取代烷基，R3中，所述取代的C1-10烷基的取代基选自1-5个卤素；
R6选自H、羧基或酯基，R6中，所述羧基为COOH，所述酯基为CO2R7；R7为C1-6烷基；
其中：
Step1:g1和叠氮磷酸二苯酯、偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦反应，得到的产物作为下一步反应物；
step 2:上一步产物和CH3R6在强碱下反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 3：上一步产物和酸反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 4：上一步产物在弱碱性条件下和芴甲氧羰酰氯反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 5：上一步产物进行氢化后与二碳酸二叔丁酯反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 6：上一步产物和亚硝酸钠溶液在酸性条件下反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 7：上一步产物和锌粉、酸酐反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 8：上一步产物在酸性条件下反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 9：上一步产物与六甲基二硅胺、硫酸铵在酸性条件下反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 10：上一步产物和R1取代的保护β氨基丁酸在碱性条件下进行缩合反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 11：上一步产物加入强酸性条件下反应，得到产物；
或者，按照上述反应步骤，使用两个手性中心同时反转的起始原料制备获得化合物IIIB；或者，使用消旋体起始原料，按照上述步骤反应后，拆分光学异构体即可得到化合物IIIA或IIIB。
12.根据权利要求11所述制备化合物式IIIA或式IIIB的制备方法，其特征在于：
Step 1中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂为四氢呋喃，反应温度为0℃到30℃，反应时间为8到12小时；
step 2中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂为四氢呋喃，所述碱为非亲核性有机强碱，所述非亲核性有机强碱为二异丙基胺基锂，反应温度为零下70度至零下20度，反应时间为2小时；
Step 3所用酸为质子强酸，所述质子强酸为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时；
Step 4所用溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂为二氯甲烷或水，所用碱为弱碱，所述弱碱为三乙胺，反应温度为0℃到30℃，反应时间为2到8小时；
Step 5中所用催化剂为金属催化剂，所述金属催化剂为10％钯碳，溶剂为质子性溶剂，所述质子性溶剂为甲醇，反应温度为20℃到30℃，反应时间为1到2小时；
Step 6中所用溶剂为水和醋酸，反应温度为0度到30℃，反应时间为12小时；
Step 7中所用溶剂为醋酸，反应温度为30℃，反应时间为2小时；
Step 8所用酸为质子强酸，所述质子强酸为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时；
Step 9中所用溶剂为高沸点非质子性溶剂，所述高沸点非质子性溶剂为甲苯，所用催化剂为硫酸铵，反应温度为110℃到130℃，反应时间为4到12小时；
Step 10中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺，所用碱为有机碱，所述有机碱为二异丙基乙胺，所用缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***、或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度范围为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step 11所用酸为质子强酸，所述质子强酸为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时。
13.权利要求4所述式IIIA或IIIB化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤如下：
其中，
R1选自取代或未取代的苯基，R1中，所述取代苯基的取代基为1-5个R4，其中R4选自CN、卤素、C1-6的烷基或卤素取代的C1-6烷基；
R2选自C1-2的亚烷基或取代的C1-2亚烷基，R2中，所述取代的C1-2烷基的取代基选自卤素、CN或OH；
R3选自H、CN、C1-10烷基或取代烷基，R3中，所述取代的C1-10烷基的取代基选自1-5个卤素；
R6选自H、羧基或酯基，R6中，所述羧基为COOH，所述酯基为CO2R7；R7为C1-6烷基；
其中，
Step 12：h1在碱性条件下进行磺酰化反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 13：上一步反应产物在碱性条件下水解，得到的产物作为下一步反应物；
step 14:上一步反应产物与草酰氯反应，所得化合物与三甲基硅烷化重氮甲烷反应，然后再加入氢溴酸溶液反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 15：上一步反应产物和R3取代甲脒反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 16：上一步反应产物在强碱性条件下自身关环，得到的产物作为下一步反应物；
Step 17：上一步反应产物进行催化氢化反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 18：上一步产物与R1取代的保护β氨基丁酸在碱性条件下进行缩合反应，得到的产物作为下一步反应物；
Step 19：上一步反应产物在强酸性条件下脱保护，纯化后得到产物IIIA；
或者，按照上述反应步骤，使用两个手性中心同时反转的起始原料制备获得化合物IIIB；或者，使用消旋体起始原料，按照上述步骤反应后，拆分光学异构体即可得到化合物IIIA或IIIB。
14.根据权利要求13所述方法，其特征在于：
Step 12中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂为四氢呋喃或者吡啶，所用碱为有机碱，所述有机碱为N-甲基咪唑，反应温度为0℃到30℃，反应时间为4到24小时；
Step 13中所用溶剂为水和四氢呋喃混合溶剂，所述水和四氢呋喃混合溶剂比例为1：1V/V，所用碱为无机碱，所述无机碱为氢氧化锂或氢氧化钠，反应温度为20℃到30℃，反应时间为2到4小时；
step 14中所用溶剂为乙腈、四氢呋喃、正己烷或三者的混合体系，反应温度为0℃至30℃，反应时间为8到12小时；
Step 15中所用溶剂为质子性溶剂，所述质子性溶剂为乙醇，反应温度为70到90℃，反应时间为3到6小时；
Step 16中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂为DMF，所述强碱为无机强碱，所述无机强碱为氢化钠或氢化钾，温度为70℃到80℃，反应时间为3到6小时；
Step 17中所用催化剂为金属催化剂，所述金属催化剂为钯碳，溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂为乙酸乙酯，反应温度为20℃到30℃，反应时间为1到2小时；
Step 18中所用溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，所用碱为有机碱，所述有机碱为二异丙基乙胺，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***、或者2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到2小时；
Step 19所用酸为质子强酸，所述质子强酸为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0℃到30℃，反应时间为0.5到4小时。
15.权利要求1所述式IA或IB化合物的中间体，其结构式如下：
其中，
R2选自C1-2的亚烷基或取代的C1-2亚烷基，R2中，所述取代的C1-2亚烷基的取代基选自卤素、CN或OH；
R3选自H、CN、C1-10烷基或取代的C1-10烷基，R3中，所述取代的C1-10烷基的取代基选自1-5个卤素；
X选自N或CH；
R6选自H、羧基或酯基，R6中，所述羧基为COOH，所述酯基为CO2R7，其中，R7为C1-6烷基。
16.根据权利要求15所述的中间体，其特征在于：所述中间体为：
17.权利要求16所述式IIAA和IIBA化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤如下：
其中，
R2为亚甲基；
R3选自H、CN、C1-10烷基或取代的C1-10烷基，R3中，所述取代的C1-10烷基的取代基选自1-5个卤素；
X选自N或CH；
化合物IIBA使用两个手性中心同时反转的起始原料获得；化合物IIAA和IIBA也可用相应的消旋体起始原料和相同的合成方法制备并分离获得。
18.权利要求16所述式IIIAA和IIIBA化合物的制备方法，其特征在于：反应步骤如下：
其中，
R2为亚甲基；
R3选自H、CN、C1-10烷基或取代的C1-10烷基，R3中，所述取代的C1-10烷基的取代基选自1-5个卤素；
R6选自H、羧基或酯基，R6中，所述羧基为COOH，所述酯基为CO2R7，其中，R7为C1-6烷基；
化合物IIIBA使用两个手性中心同时反转的起始原料获得；化合物IIIAA和IIIBA也可用相应的消旋体起始原料和相同的合成方法制备并分离获得。
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