CN102885820A - 含有头孢噻呋双苄基乙二胺盐的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,包括组分:1.2-12.6%W/V超微粉化的头孢噻呋双苄基乙二胺盐,0.1-25%W/V缓冲剂,及头孢噻呋双苄基乙二胺盐混悬注射液的制备步骤。本发明发现了头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液及其药用价值,即至少达到头孢噻呋的药效。本发明提供的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液可以制备成注射液、口服液等容易吸收的水性液体剂型用于治疗牲畜的细菌性呼吸道感染等。与现有技术相比,至少节省了由头孢噻呋双苄基乙二胺盐制备头孢噻呋钠的步骤,避免了头孢噻呋钠制备步骤复杂、成本较高的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液及其制备方法与应用,属于兽药制剂领域。
背景技术
头孢噻呋又名赛得福(ceftiofur),化学名:(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸,是由美国砝码西亚普强公司创制的第一个动物专用的头孢菌素类抗生素。自从1988年被FDA批准用于治疗牛的呼吸***感染以来,因其优良的抗菌活性和体内动力学过程,目前在国内外已将其广泛应用于兽医临床。
头孢噻呋的作用机理和其他β-内酰胺类药物相同,能够与细菌的受体结合蛋白(PBPs)结合,抑制细菌细胞壁合成的转肽酶、羧肽酶和内肽酶,阻止肽链交叉联结延长,转肽酶被抑制从而阻断了黏肽的合成,达到繁殖期快速、高效杀菌作用。该药对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均具有超广谱强效抗菌作用,尤其对猪肺疫、猪放线杆菌胸膜肺炎、猪链球菌仔猪黄白痢等等常见的临床畜禽疾病具有良好的治疗效果。对一些厌氧菌及耐药的金黄色葡萄球菌也有很好的疗效,用于治疗畜禽呼吸道和泌尿道感染等多种疾病。另外其代谢产物去呋喃甲酰头孢噻呋(DFC)也具有很强的抗菌活性。经国内外临床大量验证,头孢噻呋具有广、谱高效、毒副作用小、低残留等其他抗生素无法比拟的优势。但头孢噻呋在水中不稳定,只能制备成油混悬注射液使用,油混悬注射液成本高,应激大,影响了其使用。
头孢噻呋的钠盐形式头孢噻呋钠在水中有良好的溶解性,易于制备注射用制剂,但其制备的纯度不高。CN101245078公开了一种利用头孢噻呋与双苄基乙二胺成盐得到一种新结构的头孢噻呋双苄基乙二胺盐。但只是作为制备头孢噻呋钠的中间体使用,一直以来没有认识到其可以是活性成分作为药物制剂使用。
发明内容
发明人在试验中意外发现了关于头孢噻呋双苄基乙二胺盐用水为载体的混悬注射液可以达到头孢噻呋的药效,而且相对于头孢噻呋刺激性更小,药效维持期更长。
有鉴于此,本发明的主要目的在于提供一种头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,包括以下组分:1.2-12.6%W/V头孢噻呋双苄基乙二胺盐,0.1-25%W/V缓冲剂,其中,头孢噻呋双苄基乙二胺盐为超微粉化的头孢噻呋双苄基乙二胺盐,其混悬注射液载体为水。
优选地,本发明的缓冲剂为柠檬酸、磷酸二氢盐、磷酸一氢盐、抗坏血酸、异抗坏血酸、马来酸、酒石酸、硼酸、碱式或酸式氨基酸水溶性盐的一种或二种以上组成。
优选地,本发明的缓冲剂含量为1mg~250mg/mL。
更优地,本发明的缓冲剂含量为100~250mg/mL。
优选地,本发明的还头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液包括以下组分:1%-40%W/V助悬剂,0.01-1%W/V润湿剂,0.01-4%W/V抗氧化剂和防腐剂,水至全量100%。
优选地,本发明的助悬剂为糖类,多元醇,二元醇,有机酸的一种或二种以上组成;其中,糖类为麦芽糖、果糖和葡萄糖等的一种或二种以上组成,多元醇为山梨醇、甘露醇和木糖醇等的一种或二种以上组成,二元醇为丙二醇和聚乙二醇等的一种或二种以上组成,有机酸为葡萄糖酸,葡糖二酸,柠檬酸、庚葡萄糖酸等的一种或二种以上组成。
优选地,本发明的助悬剂浓度为10mg/mL~400mg/mL。
优选地,本发明的助悬剂浓度为100mg/mL-400mg/mL。
优选地,本发明的润湿剂为磷脂、非离子表面活性剂的一种或二种以上组成;其中磷脂为卵磷脂等,非离子表面活性剂为泊洛沙姆、司盘、吐温等。
优选地,本发明的润湿剂为卵磷脂。
优选地,本发明的润湿剂浓度为0.1mg/mL~10.0mg/mL
更优地,本发明的润湿剂浓度为0.5mg/mL~5.0mg/mL。
优选地,本发明的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液的pH值为5-8。
优选地,本发明的头孢噻呋双苄基乙二胺盐为超微粉化的头孢噻呋双苄基乙二胺盐。
本发明的另一目的在于提供如上所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐混悬注射液的制备步骤,其特征在于,包括以下步骤:
1)将助悬剂配制成溶液;
2)将润湿剂、缓冲剂、抗氧化剂溶于水,配制成溶液a备用;
3)将助悬液加入到a液得b液;
4)用柠檬酸钠溶液调节pH至7.0±0.5;
5)加入微粉化头孢噻呋双苄基乙二胺盐;
6)用水定容,
其中,头孢噻呋双苄基乙二胺盐为超微粉化的头孢噻呋双苄基乙二胺盐。
发明效果
本发明是基于以下发现做出的,即发现了头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液及其药用价值,即发现头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液可以至少达到盐酸头孢噻呋的药效,而现有技术中,对于头孢噻呋双苄基乙二胺盐,至今还未获得这样的混悬注射液。
因此,本发明提供的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液可以制备成用水为载体的混悬注射液、用于治疗牲畜的细菌性呼吸道感染等,成本更低。
最后,本发明提供的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液还具有以下优点:
1、稳定性好:静置时,只发生有限的沉降,轻摇后快速的重新分散,即使在运输后也是如此,而且抽针性良好,易于注射。
2、肌肉刺激作用小。
3、生物利用度高,药效维持时间长。
因此,本发明的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液相对于盐酸头孢噻呋药效更佳、药效刺激性更小,药效维持期更长,更适于制备混悬注射液,可以避免因长期使用盐酸头孢噻呋而引起的耐药性的问题。
附图说明
图1为样品1头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液与盐酸头孢噻呋混悬液(速解灵)的药时曲线图。
具体实施方式
本发明实施例中头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液中,使用的是无菌且经超微粉化的头孢噻呋双苄基乙二胺盐。
本发明实施例中,头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液又称头孢噻呋双苄基乙二胺盐混悬注射液或头孢噻呋双苄基乙二胺盐水混悬液。
在本发明实施例中,所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐原料优选是无菌的(以头孢噻呋双苄基乙二胺盐计),其制备方法如下:
称取头孢噻呋钠9.6g溶解于100ml水中,然后加入丙酮190ml搅拌0.5h,称取N,N-二苄基乙二胺醋酸盐5.0g,用70ml纯水溶解;然后将N,N-二苄基乙二胺醋酸盐水溶液逐滴滴加至上述溶液中,使最终丙酮:水的体积比例为170∶190,滴加完毕后反应液为浅黄色透明液体。采用蒸发溶剂法析晶,在温度为40~51℃,压力为0.05-0.06KPa,转速为60~70转时进行旋转蒸发,直到母液体积由360ml蒸发至240ml时停止蒸发,待冷却后过滤。滤饼用600ml纯化水分别洗涤两次,40℃烘干,产品性状为白色粉末状,HPLC分析显示纯度为97.1%(以头孢塞呋双苄基乙二胺盐计,以活性成分头孢噻呋计为79.1%)。
HNMR分析证明头孢噻呋双苄基乙二胺盐中双苄基乙二胺∶头孢噻呋摩尔比为1∶2。具体结果如下:
1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ9.56(d,1H),8.04(d,1H),7.45~7.20(m,8H),6.76~6.73(m,1H),5.69~5.66(m,1H),5.05(d,1H),4.21~3.95(dd,1H),3.94(s,2H),3.82(s,3H),3.62~3.22(dd,2H),2.95(s,2H).
上述步骤中的具体反应式如下:
本发明实施例中,头孢噻呋双苄基乙二胺盐还必须是经过超微粉化的,粉碎设备为对喷式气流粉碎机(昆山密友气流粉碎机有限公司,型号为DQF-6),即大于或等于头孢噻呋双苄基乙二胺盐原料总体积95%的头孢噻呋双苄基乙二胺盐原料由粒径小于30μm,优选小于20μm,最优选小于15μm的粒子组成。
对原料药进行微粉化(干燥形式的头孢噻呋双苄基乙二胺盐原料通过超微粉碎,混悬液通过胶体磨进行配制),经再分散性试验说明其具有较好的重分散性。
具有良好的可重分散性的混悬注射液还优选包含赋形剂,即助悬剂、润湿剂、表面活性剂、缓冲剂、絮凝剂、反絮凝剂、抗氧化剂和防腐剂等。上述赋形剂为本领域技术人员熟知,但并不限于上述赋形剂。
本发明实施例还可以获得的具有以下特征的头孢噻呋双苄基乙二胺盐水混悬液:静置时,只发生有限的沉降,轻摇后快速的重新分散,即使在运输后也是如此,而且抽针性良好,易于注射。
本发明的头孢噻呋双苄基乙二胺盐中活性成分以头孢噻呋双苄基乙二胺盐计为1.2-12.6%W/V,如果有效成分以头孢噻呋的含量比例为则1-10%W/V。
以下结合具体实施例对本发明详细说明。
实施例1
按以下组分配制头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液液:
其中头孢噻呋双苄基乙二胺盐为超微粉化的,方法如前述。
按上述配方,配置头孢噻呋双苄基乙二胺盐混悬注射液的方法为:将助悬剂按上述比例配制成溶液,备用。按上述比例将润湿剂、缓冲剂、抗氧化剂溶于水,配制成溶液a备用。将助悬液取加入到a液得b液。用柠檬酸钠溶液调节pH至7.0±0.5。加入微粉化头孢噻呋双苄基乙二胺盐,用注射用水定容至1mL,获得三批样品——样品1、2和3。
下面对样品1进行药效、刺激性及稳定性试验。
实验1稳定性试验
试验方法:参照农业部兽药评审中心,《兽用化学药物稳定性指导原则》,对头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液进行加速试验和长期试验。
加速试验:将试验样品1的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液成品(参照实施例1制备,批号20090201),在40℃±2℃相对湿度60%±5%条件下放置6个月,于0、1、2、3、6月取样,考察外观形状、含量和粒度,与0月的检测结果对比,结果见表1
表1样品1的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液加速试验结果
头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液在加速试验条件下,其外观性状、含量、粒度均未发生明显变化。
本发明的孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液经过3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月的稳定性观察,其性质稳定,孢噻呋双苄基乙二胺含量变化很小,其具体数据如表1所示。
表2样品1的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液长期试验结果
经稳定性观察,样品1的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液性状、含量符合相关规定。
表1和表2可以看出,头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液具有较好的稳定性。
实验2刺激性试验
试验方法:参照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》相关内容,采用新西兰兔,对样品1的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液进行了注射部位刺激试验。
取家兔4只,雌雄各半。剪去两侧股四头肌部位的兔毛,用75%体积的乙醇消毒后,分别在右侧股四头肌注入头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液0.5mL/kg,左侧股四头肌注入等量生理盐水作对照。48h后,由耳静脉注入空气处死,解剖取出股四头肌,纵向切开,观察注射部位肌肉组织的反应情况,确定反应级数。
表3刺激性反应级数评价标准
结果:两侧注射部位肌肉组织出轻微充血,充血直径在0.2-0.4cm之间,反应级数为1级,解剖注射部位,无肉眼可见病理变化,镜检也未见有炎症等明显的病理变化,结果说明样品1的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液可用于注射,对肌肉刺激作用小。
实验3药代动力学试验
8头猪随机分为二组进行药动学实验,每组4只,分别进行了肌肉注射盐酸头孢噻呋混悬液(速解灵(美国辉瑞):批号0A3H9,规格:100ml:含头孢噻呋5g)和样品1的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,给药剂量均为5mg/kg体重。试验前16h起及给药后4h期间禁食,仅自由饮水。肌注(颈部肌肉)给药后,分别于0.083、0.333、0.5、3、8、16、24、36、48、60、72、84、96、120h采血。每次采血5ml左右,置于含肝素的离心管中,4000rpm离心10min,分离血浆,样品中加入二硫赤鲜醇,通过固相萃取提取净化药物,氮气吹干后加入适量流动相,C18色谱柱分离,以乙腈-三氟乙酸-水(体积比300∶1∶700)作为流动相,266nm紫外检测器检测(高效液相色谱)。检测数据经Winnonl对两种混悬液in5.2.1的非房室模型统计矩分析方法对两种混悬液在猪体内的药代动力学参数进行分析,得到药动学参数见表4。
表4两种混悬液的主要药代动力学参数
药时曲线图参见附图1,结果说明用头孢塞呋双苄基乙二胺盐的药效相对于盐酸头孢噻呋混悬液(速解灵)的释药更慢,药效维持时间更长。
样品2和样品3的药效、刺激性及稳定性试验与样品1相同,在此不再累述。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,包含以下组分:1.2-12.6%W/V头孢噻呋双苄基乙二胺盐,0.1-25%W/V缓冲剂,其中,头孢噻呋双苄基乙二胺盐为超微粉化的头孢噻呋双苄基乙二胺盐。
2.根据权利要求1所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,所述缓冲剂为柠檬酸、磷酸二氢盐、磷酸一氢盐、抗坏血酸、异抗坏血酸、马来酸、酒石酸、硼酸、碱式或酸式氨基酸水溶性盐的一种或二种以上组成。
3.根据权利要求2所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,所述缓冲剂含量为1mg~250mg/mL。
4.根据权利要求3所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,所述缓冲剂含量为100~250mg/mL。
5.根据权利要求1所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,还包括以下组分:1%-40%W/V助悬剂,0.01-1%W/V润湿剂,0.01-4%W/V抗氧化剂和防腐剂,水至全量100%。
6.根据权利要求5所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,所述助悬剂为糖类,多元醇,二元醇,有机酸的一种或二种以上组成;其中,糖类为麦芽糖、果糖和葡萄糖的一种或二种以上组成,多元醇为山梨醇、甘露醇和木糖醇的一种或二种以上组成,二元醇为丙二醇和聚乙二醇的一种或二种以上组成,有机酸为葡萄糖酸,葡糖二酸,柠檬酸、庚葡萄糖酸的一种或二种以上组成。
7.根据权利要求6所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,所述助悬剂浓度为10mg/mL~400mg/mL。
8.根据权利要求7所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,所述助悬剂浓度为100mg/mL-400mg/mL。
9.根据权利要求5所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,所述润湿剂为磷脂、非离子表面活性剂的一种或二种以上组成;其中磷脂为卵磷脂,非离子表面活性剂为泊洛沙姆、司盘、吐温。
10.根据权利要求5所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,所述润湿剂为卵磷脂。
11.根据权利要求9或10所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,所述润湿剂浓度为0.1mg/mL~10.0mg/mL。
12.根据权利要求9或10所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,所述润湿剂浓度为0.5mg/mL~5.0mg/mL。
13.根据权利要求1所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液,其特征在于,所述头孢噻呋双苄基乙二胺盐的混悬注射液的pH值为5-8。
14.一种如权利要求1-13任一项所述的头孢噻呋双苄基乙二胺盐混悬注射液的制备步骤,其特征在于,包括以下步骤:
1)将助悬剂配制成溶液;
2)将润湿剂、缓冲剂、抗氧化剂溶于水,配制成溶液a备用;
3)将助悬液取加入到a液得b液;
4)用柠檬酸钠溶液调节pH至7.0±0.5;
5)加入微粉化头孢噻呋双苄基乙二胺盐适量;
6)用水定容;
其中,头孢噻呋双苄基乙二胺盐为超微粉化的头孢噻呋双苄基乙二胺盐。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130123 |