CN104003908A - 一种保护羟基的丝氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,该方法使保护基引入剂与丝氨酸在溶剂中发生反应以获得所述的保护的丝氨酸,所述保护基引入剂为溴代苯乙酮,丝氨酸为N-Fmoc-L-丝氨酸。本发明采用溴代苯乙酮作为保护基引入剂,主要特性是容易制备,稳定性高,有良好的晶型且活性高;收率高,产品纯度高,通过NMR检测几乎没有二肽的副反应发生;在常温常压下进行,不用保护气氛保护,操作简单,易于控制和放大生产,反应完毕后直接出去反应溶剂,多次结晶即可得到纯品,不需经过层析分离,大幅度降低了生产成本,提高了生产效率,粗品过滤后的滤液回收利用可达4-6次,大幅度提高了反应原料总的转化率。
Description
技术领域
本发明属于多肽合成领域,特别涉及一种操作简单、易于控制的保护羟基的丝氨酸的制备方法。
背景技术
糖蛋白含糖的蛋白质,由寡糖链与肽链中的一定氨基酸残基以糖苷键共价连接而成。其主要生物学功能为细胞或分子的生物识别,如卵子受精时***需识别卵子细胞膜上相应的糖蛋白。膜结合糖蛋白参与细胞识别,并可作为特定细胞或细胞在特定阶段的表面标志或表面抗原。参与细胞的识别、粘着及迁移,并调控细胞的增殖及分化。在糖链结构中可以贮存足够的识别信息,从而在分子识别及细胞识别中起决定性作用。糖蛋白参与的生理功能包括凝血、免疫、分泌、内吞、物质转运、信息传递、神经传导、生长及分化的调节、细胞迁移、细胞归巢、创伤修复及再生等。糖蛋白与很多疾病如感染、肿瘤、心血管病、肝病、肾病、糖尿病以及某些遗传性疾病等的发生、发展有关。糖蛋白还日益介入治疗。例如,针对特定细胞表面特异性糖结构的抗体可作为导向治疗药物的定向载体。利用糖类(单糖、寡糖或糖肽)抗感染及抗肿瘤转移也已崭露头角。
糖蛋白的糖肽连接键,简称糖肽键。主要有以下四种:
N-糖苷键型:寡糖链(GlcNAC的β-羟基)与Asn的酰胺基、N-未端的a-氨基、Lys或Arg的W-氨基相连;
S-糖苷键型:以半胱氨酸为连接点的糖肽键;
酯糖苷键型:以天冬氨酸、谷氨酸的游离羧基为连接点;
O-糖苷键型:寡糖链(GalNAC的α-羟基)与Ser、Thr和羟基赖氨酸、羟脯氨酸的羟基相连。
目前,在多肽的固相合成中,氨基、羟基和羧基经常需要保护起来,常用的氨基和羟基的保护基团分别为:9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl,简称Fmoc,下同)和叔丁基(tert-butyl,简称t-Bu,下同)。由于Fmoc保护的氨基在碱条件下不稳定而t-Bu保护的羟基在酸条件下不稳定。
现有较多的保护氨基酸多以保护氨基与羧基为主,而保护羟基的则较少,在合成丝氨酸连接糖蛋白药物时,主要需要保护羟基。而现有保护羟基的氨基酸的制备方法收率低,反应物中分解产物杂质多使得母液使用次数受到限制。
中国专利公开号CN1793110A,公开日2006年6月28日,名称为一种用(Boc)2O制备Boc保护的氨基酸的方法,该申请案公开了一种用(Boc)2O制备Boc保护的氨基酸的方法,以丙酮和水为溶剂,三乙基胺(Et3N)存在下,氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应制得Boc保护的氨基酸。其不足之处在于,该方法虽然很好的保护了氨基,但是却没有保护羟基,且制备时母液无法多次利用。
发明内容
本发明的目的在于为了解决现有保护羟基的氨基酸的制备方法收率低,反应物中分解产物杂质多使得母液使用次数受到限制的缺陷,而提供一种收率高、操作简单、易于控制,母液可多次使用的保护羟基的丝氨酸的制备方法。
为了实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,该方法使保护基引入剂与丝氨酸在溶剂中发生反应以获得所述的保护的丝氨酸,所述保护基引入剂为溴代苯乙酮,丝氨酸为N-Fmoc-L-丝氨酸。在本技术方案中,N-Fmoc-L-丝氨酸上的羧基与溴代苯乙酮反应,得到N-芴甲氧羰基丝氨酸-a-苯乙酮酯,从而保护羟基;N-芴甲氧羰基丝氨酸-a-苯乙酮酯的分子式为C26H23NO6,英文简称为Fmoc-Ser-OPAC,该产物是合成丝氨酸连接糖蛋白药物中的一个关键中间体,由本发明的制备方法制得的N-芴甲氧羰基丝氨酸-a-苯乙酮酯产品收率高,操作简单,工艺过程易于控制。
反应式为: +→
作为优选,溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
作为优选,反应在25-37℃下进行,反应时间为4-20小时。
作为优选,制备方法包括以下步骤:
a)溶解:将1重量份的N-Fmoc-L丝氨酸与1-2.33重量份的溴代苯乙酮溶解在6.67-20重量份的二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中,得到混合溶液,向混合溶液中加入0.1-1重量份的催化剂氟化物;
b)反应:在25-37℃下反应4-20小时,反应完成后抽干溶剂,得到粗产物与初级溶剂;
c)浓缩、结晶:向步骤b)得到的粗产物中加入6.67-13.33重量份的二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷溶解,浓缩,结晶,过滤得到粗品,然后向粗品中加入乙酸乙酯或三氯甲烷溶解,加入0.167-0.667重量份的硅胶搅拌0.5-5小时,过滤后浓缩结晶,得到纯品保护羟基的丝氨酸,滤液汇总得到次级溶剂;
d)溶剂再利用:将步骤b)得到的初级溶剂与步骤c)得到的次级溶剂混合搅拌,向上述混合溶剂中加入6.67-20重量份的二甲基甲酰胺或二甲基亚砜、1重量份的N-Fmoc-L-丝氨酸、0.33-0.667重量份的溴代苯乙酮,重复步骤b)与步骤c)。
在本技术方案中,合成反应是以N-Fmoc-L-丝氨酸和溴代苯乙酮为原料,溴代苯乙酮大大过量,可以使得N-Fmoc-L-丝氨酸充分反应;反应完毕后直接出去反应溶剂,多次结晶即可得到纯品,不需经过层析分离,大幅度降低了生产成本,提高了生产效率,粗品过滤后的滤液回收利用可达4-6次,大幅度提高了反应原料总的转化率。
作为优选,步骤c)中乙酸乙酯或三氯甲烷的加入量为粗品质量的2-4倍。
作为优选,步骤c)中第一次浓缩至出现浑浊就结晶,在0-4℃下结晶10-12小时。
作为优选,反应的pH为9.1-9.7,调节pH的试剂为碳酸氢钠、三乙胺或氢氧化钠。
作为优选,溶剂再利用的次数在4-6次。
作为优选,催化剂为氟化钠或氟化钾。
本发明的有益效果:
(1)本发明采用溴代苯乙酮作为保护基引入剂,主要特性是容易制备,稳定性高,有良好的晶型且活性高;
(2)本发明的制备方法收率高,产品纯度高,通过NMR检测几乎没有二肽的副反应发生;
(3)本发明反应在常温常压下进行,不用保护气氛保护,操作简单,易于控制和放大生产,反应完毕后直接出去反应溶剂,多次结晶即可得到纯品,不需经过层析分离,大幅度降低了生产成本,提高了生产效率,粗品过滤后的滤液回收利用可达4-6次,大幅度提高了反应原料总的转化率。
附图说明
图1是实施例1制得的产品的NMR检测图。
具体实施方式
以下通过具体实施例,对本发明做进一步的解释:
本发明中,若非特指,所采用的原料均可从市场购得或是本领域常用的,下述实施例中的方法,如无特别说明,均为本领域的常规方法。
N-Fmoc-L-丝氨酸购自上海研生实业有限公司;溴代苯乙酮购自上海诺泰化工有限公司。
实施例1
一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,制备方法包括以下步骤:
a)溶解:将30kg的N-Fmoc-L丝氨酸与30kg溴代苯乙酮溶解在200kg的二甲基甲酰胺中,得到混合溶液,向混合溶液中加入3kg的催化剂氟化钠;
b)反应:在25℃下反应4小时,反应完成后抽干溶剂,得到粗产物与初级溶剂;
c)浓缩、结晶:向步骤b)得到的粗产物中加入200kg二氯甲烷溶解,浓缩至出现浑浊立刻在0℃下结晶10小时,过滤得到粗品,然后向粗品中加入两倍粗品重量的乙酸乙酯溶解,加入5kg的硅胶搅拌0.5小时,过滤后浓缩结晶,得到40kg的纯品N-芴甲氧羰基丝氨酸-a-苯乙酮酯,滤液汇总得到次级溶剂;
d)溶剂再利用:将步骤b)得到的初级溶剂与步骤c)得到的次级溶剂混合搅拌,向上述混合溶剂中加入200kg的二甲基甲酰胺、30kg的N-Fmoc-L-丝氨酸、10kg的溴代苯乙酮,重复步骤b)与步骤c)。其中,反应的pH为9.1,调节pH的试剂为碳酸氢钠;溶剂再利用的次数在4次。
实施例2
一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,制备方法包括以下步骤:
a)溶解:将30kg的N-Fmoc-L丝氨酸与50kg溴代苯乙酮溶解在400kg的二甲基甲酰胺中,得到混合溶液,向混合溶液中加入15kg的催化剂氟化钠;
b)反应:在30℃下反应15小时,反应完成后抽干溶剂,得到粗产物与初级溶剂;
c)浓缩、结晶:向步骤b)得到的粗产物中加入300kg二氯乙烷溶解,浓缩至出现浑浊立刻在2℃下结晶11小时,过滤得到粗品,然后向粗品中加入三倍粗品重量的乙酸乙酯溶解,加入10kg的硅胶搅拌3小时,过滤后浓缩结晶,得到42kg的纯品N-芴甲氧羰基丝氨酸-a-苯乙酮酯,滤液汇总得到次级溶剂;
d)溶剂再利用:将步骤b)得到的初级溶剂与步骤c)得到的次级溶剂混合搅拌,向上述混合溶剂中加入400kg的二甲基甲酰胺、30kg的N-Fmoc-L-丝氨酸、30kg的溴代苯乙酮,重复步骤b)与步骤c)。其中,反应的pH为9.3,调节pH的试剂为碳酸钠;溶剂再利用的次数在5次。
实施例3
一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,制备方法包括以下步骤:
a)溶解:将30kg的N-Fmoc-L丝氨酸与70kg溴代苯乙酮溶解在600kg的二甲基亚砜中,得到混合溶液,向混合溶液中加入30kg的催化剂氟化钾;
b)反应:在37℃下反应20小时,反应完成后抽干溶剂,得到粗产物与初级溶剂;
c)浓缩、结晶:向步骤b)得到的粗产物中加入400kg三氯甲烷溶解,浓缩至出现浑浊立刻在4℃下结晶12小时,过滤得到粗品,然后向粗品中加入四倍粗品重量的三氯甲烷溶解,加入10kg的硅胶搅拌5小时,过滤后浓缩结晶,得到43kg的纯品N-芴甲氧羰基丝氨酸-a-苯乙酮酯,滤液汇总得到次级溶剂;
d)溶剂再利用:将步骤b)得到的初级溶剂与步骤c)得到的次级溶剂混合搅拌,向上述混合溶剂中加入600kg的二甲基亚砜、30kg的N-Fmoc-L-丝氨酸、50kg的溴代苯乙酮,重复步骤b)与步骤c)。其中,反应的pH为9.7,调节pH的试剂为氢氧化钠;溶剂再利用的次数在6次。
表1是实施例1-3制备的N-芴甲氧羰基丝氨酸-a-苯乙酮酯的质量
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
溶剂再利用次数 | 4 | 5 | 6 |
初次产品质量/kg | 40 | 42 | 43 |
第一次重复得到产品质量/kg | 39 | 40 | 41 |
第二次重复得到产品质量/kg | 37 | 38 | 39 |
第三次重复得到产品质量/kg | 35 | 37 | 38 |
第四次重复得到产品质量/kg | 34 | 36 | 37 |
第五次重复得到产品质量/kg | 35 | 35 | |
第六次重复得到产品质量/kg | 34 |
对实施例1制得的N-芴甲氧羰基丝氨酸-a-苯乙酮酯进行核磁共振检测,结果见图1,由图1可见,由本发明制得的N-芴甲氧羰基丝氨酸-a-苯乙酮酯纯度高,本发明反应在常温常压下进行,不用保护气氛保护,操作简单,易于控制和放大生产,反应完毕后直接出去反应溶剂,多次结晶即可得到纯品,不需经过层析分离,大幅度降低了生产成本,提高了生产效率,粗品过滤后的滤液回收利用可达4-6次,大幅度提高了反应原料总的转化率。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳方案,并非对本发明作任何形式上的限制,在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (9)
1.一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,该方法使保护基引入剂与丝氨酸在溶剂中发生反应以获得所述的保护的丝氨酸,其特征在于,所述保护基引入剂为溴代苯乙酮,丝氨酸为N-Fmoc-L-丝氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,其特征在于,溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述的一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,其特征在于,反应在25-37℃下进行,反应时间为4-20小时。
4.根据权利要求1所述的一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,其特征在于,制备方法包括以下步骤:
a)溶解:将1重量份的N-Fmoc-L丝氨酸与1-2.33重量份的溴代苯乙酮溶解在6.67-20重量份的二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中,得到混合溶液,向混合溶液中加入0.1-1重量份的催化剂氟化物;
b)反应:在25-37℃下反应4-20小时,反应完成后抽干溶剂,得到粗产物与初级溶剂;
c)浓缩、结晶:向步骤b)得到的粗产物中加入6.67-13.33重量份的二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷溶解,浓缩,结晶,过滤得到粗品,然后向粗品中加入乙酸乙酯或三氯甲烷溶解,加入0.167-0.667重量份的硅胶搅拌0.5-5小时,过滤后浓缩结晶,得到纯品保护羟基的丝氨酸,滤液汇总得到次级溶剂;
d)溶剂再利用:将步骤b)得到的初级溶剂与步骤c)得到的次级溶剂混合搅拌,向上述混合溶剂中加入6.67-20重量份的二甲基甲酰胺或二甲基亚砜、1重量份的N-Fmoc-L-丝氨酸、0.33-0.667重量份的溴代苯乙酮,重复步骤b)与步骤c)。
5.根据权利要求4所述的一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,其特征在于,步骤c)中乙酸乙酯或三氯甲烷的加入量为粗品质量的2-4倍。
6.根据权利要求4所述的一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,其特征在于,步骤c)中第一次浓缩至出现浑浊就结晶,在0-4℃下结晶10-12小时。
7.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,其特征在于,反应的pH为9.1-9.7,调节pH的试剂为碳酸氢钠、三乙胺或氢氧化钠。
8.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,其特征在于,溶剂再利用的次数在4-6次。
9.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的一种保护羟基的丝氨酸的制备方法,其特征在于,催化剂为氟化钠或氟化钾。
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