CN103989677A

CN103989677A - 去亚甲基小檗碱在制备降血糖药物中的应用

Info

Publication number: CN103989677A
Application number: CN201310717232.4A
Authority: CN
Inventors: 阿基业; 王广基; 肖文璟; 孙润彬; 夏文娟; 王培�; 俞晓忆
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2014-08-20

Abstract

本发明提供一种具有降血糖作用的化合物，去亚甲基小檗碱。去亚甲基小檗碱是来源于天然药物小檗碱的体内代谢产物。通过高血糖模型动物研究发现去亚甲基小檗碱具有良好的降低血糖作用，连续用药6周没有发现明显毒副作用。该发现可能导致一种新降血糖药物发现，为临床治疗糖尿病及相关疾病提供另一个可选择药物。

Description

去亚甲基小檗碱在制备降血糖药物中的应用

技术领域

本发明涉及具有降血糖药理作用的去亚甲基小檗碱及其潜在的临床应用，具体涉及去亚甲基小檗碱在高糖模型动物上显示出较好的降血糖作用，有望通过进一步研究和开发成为一类创新药物，用于临床降低血糖和糖尿病治疗。

背景技术

糖尿病是引起心脑血管疾病的主要危险因子，相对一部分糖尿病患者会发展成为糖尿病肾病，造成更大的危害。本发明中的去亚甲基小檗碱来源于天然药物黄连、具有降血糖作用、又有很高安全性的小檗碱，为小檗碱体内主要代谢产物，研究发现去亚甲基小檗碱具有较强的降血糖作用，没有明显的毒副作用。有望通过进一步研究和开发，成为一类创新药物，用于临床降血糖和糖尿病治疗。

发明内容

发明人通过对小檗碱体内代谢产物进行研究，发现小檗碱体内主要代谢产物之一去亚甲基小檗碱具有良好的降血糖作用。有望经过研究用于临床降血糖和糖尿病治疗。

本发明的有益效果

本发明提供了去亚甲基小檗碱在制备降血糖药物中的应用，实验证明去亚甲基小檗碱具有良好的降血糖作用，为制备降血糖药物提供了更多的选择。

附图说明

附图1为去亚甲基小檗碱对模型小鼠血糖水平与体重的影响图。C为正常饲料对照组；H为模型组(给予CMC-Na溶液)；BBR为小檗碱灌胃组(120mg/Kg·d)、M2(i.g.)为去亚甲基小檗碱灌胃组(120mg/Kg·d)；M2(i.p.)为去亚甲基小檗碱腹腔注射组(20mg/Kg·d)。*P＜0.05，**P＜0.01vs高脂模型组。

具体实施方式

本发明通过下面的实施例进行详细的解释，但并不意味着本发明仅限于此。

去亚甲基小檗碱降血糖作用实验研究

实例去亚甲基小檗碱降血糖作用

采用C57BL／6小鼠(30只，购自军事医学科学院，体重18±2g)进行试验。用AIN93标准饲料(按热值计算，含脂肪10％，碳水化合物75.9％，蛋白质14.1％，3601千卡／千克)和标准饲养环境下(自由饮食与饮水，昼夜交替，各12小时)，适应性饲养一周。随后，按体重随机分为5组，一组继续给予正常饲料，其它四组均给予高卡路里能量饲料(按热值计算，含脂肪60％，碳水化合物25.9％，蛋白质14.1％，热量为5018千卡／千克)(南通特洛菲饲料科技有限公司)，所有大鼠均可自由饮水。上述5组动物相同条件饲养，至3周时取血，分离血清，按照试剂盒说明(北京北化康泰临床试剂有限公司)测定血糖，确认高血糖模型成功。

高血糖组动物分为四组，分为空白灌胃组(给予CMC-Na空白溶液)、小檗碱灌胃组(BBR，120mg／Kg·d)、去亚甲基小檗碱灌胃组(120mg／Kg·d)、去亚甲基小檗碱腹腔注射组(20mg／Kg·d)，每3天称重一次。分别于给药后6周取血，分离血清，测定血糖，并进行统计分析(Student′s t test，表1，图1)。

测定结果表明，模型组经过喂食3周高卡路里能量饲料，模型动物血糖明显升高，说明造模成功。而小檗碱灌胃、去亚甲基小檗碱灌胃与腹腔注射均显著降低了小鼠体重和血糖参数。显示去亚甲基小檗碱具有良好降血糖作用。

表1去亚甲基小檗碱给药后小鼠相关指标变化(n＝6)

*P<0.05，**P<0.01vs高糖模型组。

^#P<0.05，^##P<0.01vs对照组。

Claims

1.如式I所示的去亚甲基小檗碱用于治疗糖尿病及相关疾病。

分子式：[C₁₉H₁₈NO₄]+；分子量：324.35

式I。

2.除权利要求1中的去亚甲基小檗碱，还可以是与药学上可以接受的酸结合所形成的盐。药学上可接受的酸可以为有机酸、无机酸、氨基酸。酸的种类如柠檬酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、氢溴酸、硝酸、酒石酸、草酸、鞣酸、甲磺酸、泛酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、焦亚硫酸、氢硫酸、磷酸、二氢磷酸、亚硫酸、丙酮酸、尼克酸、乳酸、乳清酸、抗坏血酸、叶酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、甘油酸、羟乙酸等各类有机和无机酸。以及氨基酸，如牛磺酸、甘氨酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸等。

3.一种降血糖药物的组合物，由式I所示的去亚甲基小檗碱或权利要求2所述盐与一种或多种药学上可以接受的载体制成。

4.根据权利要求2中盐与3所述的药物组合物，其特征在于：还含有一种或多种其它降血糖活性成分。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：在药物组合物中，式I化合物的纯度大于95％。

6.根据权利要求5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：组合物被制成临床上可接受的剂型，包括口服以及胃肠外给药形式的各种剂型。例如片剂、胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、贴剂、微丸、微囊、脂质体、微球、缓控释制剂；控释制剂；水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等各类固体、半固体、液体、乳剂或混悬制剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的载体选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、吸附载体；溶剂、抗氧剂、吸附剂、渗透压调节剂、pH调节剂。

8.根据权利要求1中的用途，除了糖尿病病人外，还可以是因为各种原因导致的高血糖、糖代谢紊乱的病人。