CN103989625B - 一种由美他多辛作为药用成分制备的栓剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由美他多辛作为药用成分制备的栓剂及其制备方法，其中，由美他多辛作为药用成分制备的栓剂，由以下重量份的组分而成：美他多辛8-12和基质43-47；其中，基质为由羟值为6.8的混合脂肪酸甘油酯和羟值为48.3的混合脂肪酸甘油酯按照质量比为2∶1-3∶2制备而成。将所述美他多辛和基质按照上述组分的重量份混合均匀制备成栓剂。本发明的有益效果是本发明所述由美他多辛作为药用成分制备的栓剂经直肠直接给药，使用方便；组成成分简单，只含有美他多辛和基质，不需要添加调味剂、食用色素等添加剂；生产工艺简单，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，主要涉及到一种由美他多辛作为药用成分制备的栓剂及其制备方法。
背景技术
美他多辛(吡哆辛2-吡咯烷酮-5-羧酸盐)是一种保肝药,可促进乙醇代谢,对急、慢性酒精中毒及酒精性肝病具有较好的疗效。美他多辛为一离子对，具有吡哆辛(维生素B6)和吡咯烷酮羧酸(焦谷氨酸：谷氨酸的环化衍生物)之间形成的盐和共价结合的某些特性。美他多辛是一个乙醛脱氢酶激活剂，可使乙醛脱氢酶的活性明显增加。实验证明在本品的存在下，乙醛代谢及转化成乙酸盐的速度明显加快，并能降低白蛋白与乙醛相互作用引起具细胞毒活性的长效大分子复合物的生成，提高肝脏ATP浓度，加快细胞内氨基酸的转运，拮抗乙醇对色氨酸吡咯酶的抑制作用，从而加快血液及尿中乙醇及乙醛的消除，回复肝功能。临床用于治疗急、慢性酒精中毒及酒精性肝病。
目前，美他多辛在国外上市的口服制剂有普通片及口服液，目前国内尚无美他多辛的栓剂上市。因给药途径不同而使药物效应产生差别的现象在治疗学上有重要意义。美他多辛药物由患者口服会经历首过效应，使美他多辛实际起作用的药量减少，药效降低。而且给药途径不同使药物产生药效的时间差别也很大，比如，美他多辛普通片剂体积大，对于吞咽咀嚼困难的患者来说，应用不便；而且片剂的崩解及主药溶出需要一段时间，起效慢，生物利用度低，根本不适用于治疗急性酒精中毒；美他多辛常用于治疗酒精性肝病，需长期用药，由于美他多辛具有强烈的酸味，普通片口感不好，造成长期用药困难，患者顺应性差。美他多辛口服液虽然不存在上述问题，但是由于体积较大，且玻璃包装易碎，患者携带不便。总之，现有的美他多辛口服制剂不能满足治疗酒精性肝病及急、慢性酒精中毒的需求。
鉴于上述描述，亟待有一种适用于治疗急、慢性酒精中毒及酒精性肝病，且吸收效果好的美他多辛药剂的出现。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种由美他多辛作为药用成分制备的栓剂，给药方便，易于携带，本发明的目的之二在于提供一种由美他多辛作为药用成分制备的栓剂的制备方法。
一种由美他多辛作为药用成分制备的栓剂，其特征在于，由以下重量份的组分制备而成：
美他多辛8-12
基质43-47
其中，基质为由羟值为6.8的混合脂肪酸甘油酯和羟值为48.3的混合脂肪酸甘油酯按照质量比为3:1-3:2制备而成。
优选的是，由以下重量份的组分制备而成：
美他多辛9-11
基质44-46
其中，基质为由羟值为6.8的混合脂肪酸甘油酯和羟值为48.3的混合脂肪酸甘油酯按照质量比为2:1-3:2制备而成。
优选的是，由以下重量份的组分制备而成：
美他多辛10
基质45
其中，基质为由羟值为6.8的混合脂肪酸甘油酯和羟值为48.3的混合脂肪酸甘油酯按照质量比为2:1制备而成。
一种由美他多辛作为药用成分制备的栓剂的制备方法，其特征在于，将所述美他多辛和基质按照所述组分的重量份混合均匀制备成栓剂。
美他多辛作为一种保肝药，制备成栓剂，可以减少肝脏的首过效应。在选择基质时，36型混合脂肪酸甘油酯分低羟值和高羟值两种，低羟值混合脂肪酸甘油酯含游离羟基少，化学性质稳定，后硬化效应较小，单独使用比较适合含活性物较少的栓剂；对于高羟值混合脂肪酸甘油酯，单独使用比较适合含活性物较多的栓剂，但后硬化效应较大，因此，本发明采用高羟值脂肪酸甘油酯与低羟值脂肪酸甘油酯按上述比例混合作为基质制备栓剂。
优选的是，所述由美他多辛作为药用成分制备的栓剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、按照所述组分的重量份称取混合脂肪酸甘油酯加入反应容器中，混合均匀，之后加热所述反应容器内一次混合物至温度为65-75℃；
步骤二、按照所述组分的重量份向反应容器的一次混合物种加入美他多辛，混合均匀，保温65-75℃直至混合脂肪酸甘油酯和美他多辛完全溶解为止，制成二次混合液；
步骤三、将二次混合液灌入涂好甘油的栓模内，冷却成型，脱模即得由美他多辛作为药用成分制备的栓剂。
优选的是，所述步骤一中加热所述反应容器内一次混合物至温度为70℃；
所述步骤二中反应温度保持为70℃。
首过效应是指口服药物在消化道吸收后，首先进入肝门静脉***，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应。肠道处给药如注射、皮下或舌下给药可避免首过作用。美他多辛药剂在首过效应的影响下，药剂口服和肠道处给药相比较，要达到相同血浓、相同疗效的给药量却相差很大。
本发明人采用将高、低羟值的混合脂肪酸甘油酯于65-75℃水浴加热，开始熔化后，再加入美他多辛原料药，边加边搅拌，使药物均匀分散在基质中，可以避免栓剂出现表面不光滑、凹陷等现象。
本发明的有益效果是本发明申请人针对美他多辛药剂的诸多现有问题把美他多辛生产成栓剂经直肠直接给药，使用方便；本发明所述栓剂的组成成分简单，只含有美他多辛和基质，不需要添加调味剂、食用色素等添加剂，生产工艺简单，生产成本低。并且避免了首过效应，保证了疗效，又较口服液易于携带，使用方便，由美他多辛作为药用成分制备的栓剂可以制作成各种不同剂量，根据患者病情选择本发明所述栓剂的剂量即可。在治疗急性酒精中毒时，即使患者昏迷，也能及时给药，直肠吸收，药效快，利用率高；在治疗酒精性肝病时，即使长期用药，也不用考虑因口感不好造成的长期用药困难等问题。
附图说明
图1为***适应性实验中对照品溶液中美他多辛含量测定高效液相色谱图。
图2为发明所述由美他多辛作为药用成分制备的栓剂中供试品溶液Ⅰ中美他多辛含量测定高效液相色谱图。
图3为发明所述由美他多辛作为药用成分制备的栓剂中供试品溶液Ⅱ中美他多辛含量测定高效液相色谱图。
图4为发明所述由美他多辛作为药用成分制备的栓剂中供试品溶液Ⅲ中美他多辛含量测定高效液相色谱图。
图5为***适应性实验中空白溶液中美他多辛含量测定高效液相色谱图。
图6为***适应性实验中溶剂中美他多辛含量测定高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1
由美他多辛作为药用成分制备的栓剂，由以下重量份的组分而成：
美他多辛8
基质43
其中，基质为由羟值为6.8的混合脂肪酸甘油酯和羟值为48.3的混合脂肪酸甘油酯按照质量比为2:1制备而成。
实施例2
由美他多辛作为药用成分制备的栓剂，由以下重量份的组分而成：
美他多辛10
基质45
其中，基质为由羟值为6.8的混合脂肪酸甘油酯和羟值为48.3的混合脂肪酸甘油酯按照质量比为2:1制备而成。
实施例3
由美他多辛作为药用成分制备的栓剂，由以下重量份的组分而成：
美他多辛12
基质47
其中，基质为由羟值为6.8的混合脂肪酸甘油酯和羟值为48.3的混合脂肪酸甘油酯按照质量比为3:2制备而成。
制备实施例1～3中所述由美他多辛作为药用成分制备的栓剂的方法步骤为：
实施例4
分别按照实施例1～3中所述栓剂的组分的重量份配制美他多辛栓剂
步骤一、分别按照实施例1～3中所述栓剂的组分的重量份称取混合脂肪酸甘油酯加入反应容器中，混合均匀，之后加热所述反应容器内一次混合物至温度为65-75℃；
步骤二、按照权利要求1中所述组分的重量份向反应容器的一次混合物种加入美他多辛，混合均匀，保温65-75℃直至混合脂肪酸甘油酯和美他多辛完全溶解为止，制成二次混合液；
步骤三、将二次混合液灌入涂好甘油的栓模内，冷却成型，脱模即得由美他多辛作为药用成分制备的栓剂三批分别为样品Ⅰ、样品Ⅱ和样品Ⅲ。
采用高效液相色谱法测定实施例4中制备得到的美他多辛栓剂中美他多辛含量：
1、色谱条件：
色谱柱：Gemini5U-C18(4.6×250mm，5μm)；
流动相：乙腈-0.1％磷酸溶液(1:99)；流速：1ml·min-1；
检测波长：205nm；柱温：35℃。
溶剂的选择，美他多辛极易溶于水，因此采用流动相(0.1％磷酸溶液)作为样品溶剂，可以减少溶剂对主药吸收峰的干扰。制备供试品溶液时，混合脂肪酸甘油酯不溶于水，将供试品加入0.1％磷酸溶液中，水浴加热，油水分离，美他多辛迅速溶解于0.1％磷酸溶液中，再趁热过滤，即可得到供试品溶液。
流动相的确定，有文献报道以乙腈-0.2％磷酸(1:99)为流动相，用高效液相色谱法测定美他多辛及其相关物质；考虑流动相pH对色谱柱的影响，本文以乙腈-0.1％磷酸(1:99)为流动相，使用高效液相色谱仪对美他多辛栓剂进行含量测定。
2、溶液的制备
2.1美他多辛对照品贮备液精密称取美他多辛对照品0.0101g于100ml容量瓶中，加0.1％磷酸溶液定容，得到浓度为101μg·ml-1的美他多辛对照品贮备液。
2.2对照品溶液的制备精密量取美他多辛贮备液5ml、10ml、15ml、20ml，分别置于25ml容量瓶中，用0.1％磷酸溶液定容至刻度，作为对照品溶液，其浓度分别为20.2μg·ml-1、40.4μg·ml-1、60.6μg·ml-1、80.8μg·ml-1。
2.3供试品溶液的制备分别取实施例4中制备得到的样品Ⅰ、样品Ⅱ和样品Ⅲ中栓剂各3粒，称重，计算出平均栓重；将栓剂剪碎，混匀，精密称取其平均栓重的重量，放入烧杯中在70℃水浴上加热使栓剂完全熔化，将栓剂融化液移入100ml容量瓶中，再加入适量0.1％磷酸溶液于烧杯中，反复荡洗烧杯三次，用0.1％磷酸溶液定容至刻度，过滤，精密量取滤液1ml于100ml容量瓶中，再用0.1％磷酸溶液定容至刻度，作为供试品溶液Ⅰ、供试品溶液Ⅱ和供试品溶液Ⅲ。
2.4空白溶液的制备按“2.3”项下方法称取剪碎的空白栓剂，同法操作得空白溶液。
3、***适用性试验
取上述对照品溶液、供试品溶液Ⅰ、供试品溶液Ⅱ、供试品溶液Ⅲ和空白溶液各20μl，照“4.1”项下的色谱条件注入液相色谱仪，记录色谱图。
从图1中可以看出对照品溶液、(如图2所示)供试品溶液Ⅰ、(如图3所示)供试品溶液Ⅱ和(如图4所示)供试品溶液Ⅲ阴性无干扰，待测峰分离度良好，理论板数按美他多辛峰1计算均不低于5000，分离度大于1.5；如图5-图6所示分别为空白溶液和溶剂的色谱图，从图中可以看出空白溶液和容剂中无美他多辛峰出现。
4、线性关系考察
取“2.2”项下5个不同浓度美他多辛对照品溶液，按“2.1”项下色谱条件进样，记录色谱图，以对照品浓度(x)为横坐标，峰面积(y)为纵坐标，进行线性回归，得回归方程按峰1计算为：
y＝56.83x+47.88(r＝0.9999)
结果表明，美他多辛在20.2～101μg·ml-1浓度范围内，呈良好线性关系。
5、精密度试验
取浓度为60.6μg·ml-1的对照品溶液，按“4.1”项下色谱条件，连续进样6次，记录色谱图，按峰1计算RSD为0.147％。
6、重复性试验
分别称取同一批号样品6份，按“4.2.3”相下方法制备成供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件进样测定，进样量20μl；结果供试品含量按峰1计算RSD为0.362％。
7、稳定性试验
取美他多辛栓剂1份，按“2.3”项下方法制备成供试品溶液，分别于0、1、2、4、6、24h内进样测定，进样量20μl；结果供试品含量按峰1计算RSD为0.977％。
8、回收率试验
取美他多辛栓剂3份,按“2.3”项下方法制成供试品溶液(已知含量按峰1计算为51.8968μg·ml-1),精密加入美他多辛对照品适量(40.4μg·ml-1、60.6μg·ml-1、80.8μg·ml-1)，制备成低、中、高3种浓度的供试品溶液，按“4.1”项下色谱条件进样分析，按峰1计算含量及回收率，结果见表1。
表1回收率试验结果(n＝9)
9、样品测定
取美他多辛栓剂样品3批，按“2.3”项下方法制备成供试品溶液，进样分析，按美他多辛峰1计算含量，结果见表2。
表2样品测定
美他多辛以维生素B6和焦谷氨酸为原料合成制得,为离子对化合物。本发明采用反相高效液相色谱法,选择合适的流动相配比及检测波长,可同时检测到美他多辛的两个离子组分峰，按色谱流出顺序依次称为峰1和峰2。试验结果表明,采用峰1或峰2面积,均可计算美他多辛的含量；但若分别用2个峰面积计算含量,则显得很繁琐,由于峰2灵敏度较峰1低，测得的峰面积较小,因此本发明采用峰1计算美他多辛的含量。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出的实施例。
Claims (6)
1.一种由美他多辛作为药用成分制备的栓剂，其特征在于，由以下重量份的组分而成：
美他多辛8-12
基质43-47
其中，基质为由羟值为6.8的混合脂肪酸甘油酯和羟值为48.3的混合脂肪酸甘油酯按照质量比为2∶1-3∶2制备而成。
2.如权利要求1所述的由美他多辛作为药用成分制备的栓剂，其特征在于，由以下重量份的组分而成：
美他多辛9-11
基质44-46
其中，基质为由羟值为6.8的混合脂肪酸甘油酯和羟值为48.3的混合脂肪酸甘油酯按照质量比为2∶1-3∶2制备而成。
3.如权利要求2所述的由美他多辛作为药用成分制备的栓剂，其特征在于，由以下重量份的组分制备而成：
美他多辛10
基质45
其中，基质为由羟值为6.8的混合脂肪酸甘油酯和羟值为48.3的混合脂肪酸甘油酯按照质量比为2∶1制备而成。
4.一种如权利要求1所述的由美他多辛作为药用成分制备的栓剂的制备方法，其特征在于，将所述美他多辛和基质按照权利要求1所述组分的重量份混合均匀制备成栓剂。
5.如权利要求4所述的由美他多辛作为药用成分制备的栓剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、按照权利要求1中所述组分的重量份称取混合脂肪酸甘油酯加入反应容器中，混合均匀，之后加热所述反应容器内一次混合物至温度为65-75℃；
步骤二、按照权利要求1中所述组分的重量份向反应容器的一次混合物中加入美他多辛，混合均匀，保温65-75℃直至混合脂肪酸甘油酯和美他多辛完全溶解为止，制成二次混合液；
步骤三、将二次混合液灌入涂好甘油的栓模内，冷却成型，脱模即得由美他多辛作为药用成分制备的栓剂。
6.如权利要求5所述的由美他多辛作为药用成分制备的栓剂的制备方法，其特征在于，所述步骤一中加热所述反应容器内一次混合物至温度为70℃；所述步骤二中反应温度保持为70℃。
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