CN103097391B - 作为mGlu5拮抗剂的新型螺环杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式（I）的化合物，其中X是O或S；R1是C、N、O或S；R1a是CH、CH2、N或NH；R2是键、CH或CH2；m是1、2或3；n是1或2；当n是2或m是2或3时，包含R1的环可以与苯环稠合；每一个----代表单键或双键，条件是一个双键从与键合到R3-C≡C-的碳原子延伸并且没有环碳原子承载两个双键；并且R3、R4和R5代表宽泛范围的取代基。这些化合物对于代谢型mGlu5受体是选择性的。这些化合物、它们的溶剂化物、水合物、对映异构体、非对映体、N-氧化物和药学上可接受的盐，以及包含它们的药物组合物，可以被用于治疗下泌尿道的疾病或失调，特别是下泌尿道神经肌肉的机能障碍。这些化合物对于偏头痛的治疗；对于胃食管返流疾病（GERD）的治疗；对于焦虑性失调的治疗；对于滥用、物质依赖和物质戒断失调的治疗；对于神经性疼痛失调的治疗；以及对于脆性X染色体综合症失调的治疗也是有用的。

Description

作为mGlu5拮抗剂的新型螺环杂环化合物
技术领域
本发明涉及对于促代谢受体mGlu5亚型的具有选择性亲和力的新型螺环杂环化合物，包括这样的化合物的药物组合物，以及用其治疗的方法。
背景技术
下泌尿道失调包括一系列影响正常排尿的综合症。下泌尿道失调可能通过泌尿生殖***的病理学的和/或增龄性的变化，或者其他病因，例如，神经学上的失调而发展。患有下泌尿道失调的个体遭受受损的生活质量，包括难堪、差的自我知觉以及情绪健康、社会功能和总体健康的总体降低。此外，下泌尿道失调可能与其他身体不适有关，所述其他身体不适包括蜂窝组织炎，压力性溃疡，***，跌倒骨折，睡眠剥夺，社交退缩，抑郁和性功能障碍。患下泌尿道失调的年长的个体可能需要来自健康照护提供者（家庭的和专业的两者）的更多照护，这可能是决定将这些个体放在社会公共机构的因素。
根据美国国家卫生研究院（NIH），预计高达三千五百万美国人患有下泌尿道失调。截至到80岁，下泌尿道失调在女性中比男性更常见（2:1），在80岁之后，男性和女性受影响相当。下泌尿道失调的患病率随着年龄增加。到65岁，下泌尿道失调影响全部个体的15%至30%，且大约50%的个体处于长期照护状态。
各种作用方式的药剂已经被用于治疗下泌尿道失调。这些包括直接作用在下泌尿道的药剂（例如，抗毒蕈碱类和α-1拮抗剂）以及经中枢神经***作用的药剂（例如，血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂）。然而，根据NIH，虽然在下泌尿道失调的诊断、控制和治疗方面已经做出一些进展，但这些失调依然时常是难治的。因此，存在对于改进的治疗下泌尿道失调的药剂、制剂和治疗方法的持续的需要。
谷氨酸，兴奋性氨基酸，存在于遍布中枢神经***的突触，并且已知作用于至少两种受体类型：亲离子型受体和亲代谢性谷氨酸受体。亲离子型谷氨酸受体的主要功能是所述受体的激活形成配体门控性离子通道，并且从而直接地介导神经细胞发出电信号，在后突触膜中产生快速并且相对大的电导的改变。亲代谢性谷氨酸受体（mGluRs）通过影响细胞内的经由G-蛋白的代谢过程而间接调节发出电信号。因此在后突触细胞中经mGluRs介导的改变随时间相对慢，并且不与神经元膜电导的迅速并且大的改变相关联。
亲离子型谷氨酸受体的三种亚型已经被描述，即NMDA、AMPA和红藻氨酸亚型。
亲代谢性谷氨酸受体的八种亚型已经被克隆。在序列相似性以及药理学和生物化学性质的基础上所述子类型被分类为三组（Spooren等，药理趋势科学（Trends Pharmacol.Sci.），第22期，第331-337页，2001年）：第I组mGlu受体（mGlu1和mGlu5），第II组mGlu受体（mGlu2和mGlu3）和第III组mGlu受体（mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8）。
第I组受体mGlu5（或者人类或者大鼠）已知包括至少两种亚型，“a”和“b”。由于在C末端（细胞内）结构域中，在所述结构域起点下游的50个残基处的32个氨基酸链的选择性剪接，亚型“b”比亚型“a”长。人类的mGlu5b长为1212个氨基酸，而“a”型缺少从877至908的氨基酸（n.828是细胞内结构域的第一个）。大鼠的mGlu5b长为1203个氨基酸，而“a”型缺少从876至907的氨基酸（n.827是细胞内结构域的第一个）。（Hermans和Challis，生物化学（Biochem.J.）第359期，第465-484页，2001年）。
属于GPCRs第3家族的mGlu受体通过两种独特的局部拓扑结构域被表征：包含负责激动剂结合的维纳斯捕蝇草模块的大的细胞外N末端结构域和涉及受体活化和G蛋白偶联的7-TM结构域加细胞内的C末端结构域。
已经示出mGlu第I组受体的7-TMD形成针对正向和负向别构调节物的结合袋；由于高通量筛选技术，负向别构调节物已经被识别为充当非竞争性拮抗剂，对于激动剂结合没有影响。除了其高效能之外，这些分子最令人感兴趣的性质是其出众的亚型选择性。
7-TM结合区位于由TM-III、TM-V、TM-VI和TM-VII排成的袋；该位点对应于在视紫红质中的视黄醛结合袋。
mGlu5的别构调节物代表了在阐明调节特定的mGluR亚型的新型的研究工具和治疗药剂的开发的潜力方面令人兴奋的进展。
本发明的化合物包括在本文中被报道为mGlu5拮抗剂的那些化合物，事实上在很多情况下，所述化合物是在7-TM结合区作用的负向别构调节物。
WO00/63166公开了对于治疗不同疾病（包括尿失禁）有用的三环氨基甲酸衍生物。所述衍生物被公开为对于mGlu1受体具有特异性的第I组mGlu受体的激动剂或拮抗剂。
WO01/32632公开了对于治疗不同疾病（包括尿失禁）有用的嘧啶衍生物。所述衍生物被公开为具有针对mGlu1受体超过针对mGlu5受体至少10倍的选择性的mGlu1受体的选择性拮抗剂。
WO01/27070公开了在其他条件中对于治疗尿失禁有用的新的双芳基乙酰胺。所述分子被公开为对于mGlu1受体有选择性的激动剂或拮抗剂。
US6,369,222公开了在其他条件中对于治疗尿失禁有用的杂环氮杂□基嘧啶衍生物。所述衍生物被公开为mGlu1受体的拮抗剂。
因此，上述申请和专利公开了对于治疗尿失禁有用的mGlu1受体的拮抗剂。然而，这些参考文献均未提供对于治疗尿失禁（针对下泌尿道疾病的或人类患者或动物模型）的实验支持。
在对于检测对下泌尿道活性有用的大鼠模型中，我们已经测试了选择性的mGlu1拮抗剂和选择性的mGlu5拮抗剂的活性。令人惊讶地，发现了对于mGlu5受体有选择性的拮抗剂的良好的活性，然而，两种商业上可获得的对于mGlu1受体有选择性的拮抗剂未能呈现效果。对于第II组mGluR受体有选择性的拮抗剂在该大鼠模型中也未能呈现效果。考虑到这些结果，选择性的mGlu5拮抗剂可能是治疗下泌尿道失调的有效手段。
本领域存在针对治疗下泌尿道失调和针对减轻与这样的失调有关的症状开发新型化合物和组合物的需要。本发明人已经通过开发新型杂环化合物解决了该需要，所述杂环化合物是选择性的mGlu5调节剂，包括选择性的mGlu5拮抗剂。本发明的化合物通过新型作用机制提供排尿反射的强效抑制。
发明内容
本发明提供具有通式I的化合物，
其中：
X代表氧或硫原子；
R1代表碳、氮、氧或硫原子；
R1a代表CH、CH2、N或NH部分；
R2代表价键或CH或CH2基团；
R3代表可选地被取代的C1-C6烷基基团、可选地被取代的包含1至5个选自N、O和S的杂原子的单环-、双环-或三环C1-C13杂环基团，可选地被取代的单环-、双环-或三环C6-C14芳基基团、可选地被取代的C3-C6环烷基基团或可选地被取代的C3-C6环烯基基团；
当R1代表碳原子时：
R4代表氢原子、卤素原子、可选地被取代的包含从1至3个选自N、O和S的杂原子的单环-或双环C1-C9杂环基团或可选地被取代的单环-、双环-或三环C6-C14芳基基团；
R5代表氢或卤素原子、氰基基团、或可选地被取代的羟基、巯基、氨基、氨基甲酰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基基团或式–C(=O)–R6的基团，其中R6代表可选地被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基基团、可选地被取代的包含从1至3个选自N、O和S的杂原子的单环-或双环C1-C9杂环基团或可选地被取代的单环-、双环-或三环C6-C14芳基基团；或者
R4和R5一起代表桥氧基基团或可选地被取代的亚甲基或肟基基团；或者
R4和R5与R1一起代表可选地被取代的包含从0至3个选自N、O和S的杂原子的不
饱和的4至6元环；
当R1代表氧原子时：
R4和R5不存在；
当R1代表氮原子时：
R4和R5中的一个不存在并且另一个如上定义；
当R1代表硫原子时：
R4和R5中的每一个独立地不存在或代表桥氧基基团；
m是1、2或3；
n是1或2；
当n是2或m是2或3时，包含R1的环可以与可选地被取代的苯环稠合；并且
每一个----代表单键或双键，条件是一个双键从键合到R3-C≡C-的碳原子延伸并且没有环碳原子承载两个双键；
以及这样的化合物的溶剂化物、水合物、对映异构体、非对映体、N-氧化物和药学上可接受的盐。
可选的取代基独立地选自卤素原子和C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、巯基、硝基、氰基、桥氧基、卤代（C1-C6）烷基、卤代（C1-C6）烷氧基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、氨磺酰基、C1-C6烷基氨磺酰基、二（C1-C6）烷基氨磺酰基、（C1-C6）烷氧羰基和（C1-C6）烷基羰基（C1-C6）烷基基团，以及选自式-NR*R*、-C(=O)-NR*R*、-A、-O-A、-C(=O)-A、-(CH2)q-A、-NR**-A、-C(=O)NR**-A、-NR**C(=O)-A和-O-C(=O)-A的基团，其中每一个R*独立地代表氢原子或C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、苯基或苄基基团，R**代表氢原子或C1-C6烷基基团，q是从1至6的整数并且A代表苯基基团或包含从1至3个选自N、O和S的杂原子的C1-C8杂环基团；每一个基团A可选地以1至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基和C1-C6烷基的基团取代。
根据本发明，最优选的化合物是其中X代表氧原子，R1a代表氮原子，R2代表键，并且一双键从R1a延伸至键合到R3-C≡C-的碳原子的那些化合物。然而，根据本发明，其中X代表氧原子，R1a代表具有双键的CH基团或具有单键的CH2基团，所述双键从R1a延伸至键合到R3-C≡C-的碳原子，所述单键从R1a延伸至键合到R3-C≡C-的碳原子，并且R2代表CH2基团的化合物也是优选的。
R3优选代表烷基基团、可选地被取代的包含从1至3个选自N、O和S的杂原子的C3-C5杂单环基团、可选地被取代的苯基基团、或者式–C(=O)–R3的基团，其中R3如在本句中的定义。更优选地，R3代表甲基、异丙基、丁基、苯基、3-(叔丁基)-苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、3-氯代-5-氟代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、3-乙氧基苯基、3-乙基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3-羟苯基、3-异丙基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-(3-甲基-[1,2,4]-噁二唑-5-基)-苯基、3-硝基苯基、3-三氟代甲氧基苯基、3-三氟代甲基苯基、2-吡啶基、4-氯代-2-吡啶基、5-氯代-2-吡啶基、5-氟代-2-吡啶基、6-氟代-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-2-吡啶基、3-吡啶基、6-氟代-3-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡嗪基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基或2-糠酰基基团。
当R1代表碳原子时，R4优选代表氢原子、卤素原子、可选地被取代的包含从1至3个选自N、O和S的杂原子的单环C3-C5杂环基团、或可选地被取代的苯基基团；并且R5优选代表氢或卤素原子、氰基基团、或可选地被取代的羟基、巯基、氨基、氨基甲酰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基基团，或者式–C(=O)–R6的基团，其中R6代表可选地被取代的C1-C6烷基基团、可选地被取代的包含从1至3个选自N、O和S的杂原子的单环C3-C5杂环基团、或可选地被取代的苯基基团。
当R1代表碳原子时，R4更优选代表氢或氟原子或2-吡啶基或2-吡啶基甲基基团，并且R5更优选代表氢或氟原子或氰基、羟基或乙氧基羰基基团。
可替换地，当R1代表碳原子时，R4和R5一起优选地代表桥氧基、亚甲基、二氟代亚甲基、2-吡啶基亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、次乙二氧基、次丙二氧基、羟乙基、羟丙基、亚甲基氧基亚甲基、肟基、甲氧基亚氨基、1-羧基-3-羟基-丙氧基亚氨基或2-桥氧基-四氢呋喃-3-基氧基亚氨基基团。
可替换地，当R1代表碳原子时，R4和R5一起优选代表式–(Yp)–的基团，其中p是从3至5的整数，并且每一个Y独立地代表氧原子或可选地被取代的亚甲基基团，条件是没有两个相邻的Y部分代表氧原子。举例来说，–(Yp)–可以是-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)3-O-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-CH2CH2CF2CH2CH2-。
当R1代表氮原子时，R4优选代表可选地被取代的包含从1至3个选自N、O和S的杂原子的C3-C5杂单环基团，并且R5不存在。可替换地，R5优选代表烷氧基羰基、可选地被取代的芳基羰基、可选地被取代的杂环基羰基(heterocyclylcarbonyl)、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基(diakylcarbamoyl)、N-烷氧基-N-烷基氨基甲酰基或可选地被取代的杂环基氨基甲酰基基团，并且R4不存在。
当R1代表氮原子时，R4更优选代表3-氰基-2-吡嗪基、3-硝基-2-吡啶基或3-硝基-6-甲基-2-吡啶基基团，并且R5不存在。可替换地，R5更优选代表乙氧基羰基、3-氯代苯甲酰基、2-糠酰基、2-桥氧基-1-咪唑烷基羰基、3-甲基磺酰基-2-桥氧基-1-咪唑烷基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、哌啶基羰基、1-吡咯烷基羰基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基、N-乙基-N-异丙基-氨基甲酰基或4-吡啶基氨基甲酰基基团，并且R4不存在。
定义
除非另有陈述，以下定义适用于本说明书和权利要求书全文。这些定义适用于无论是否术语被单独地使用或与其他术语组合使用。举例来说，定义“烷基”不仅适用于烷基本身还适用于烷氧基、烷基氨基、烷基硫代、烷基羰基等的烷基部分。此外，针对化学基团描述的所有范围，举例来说，范围“从1至20个碳原子”和“C1-C6烷基”包括其中碳原子的范围和具体个数的所有组合和亚组合。
“烷基”意为在链中具有从1至20个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基团。优选的烷基基团在链中具有从1至12个碳原子。更优选的烷基基团在链中具有从1至6个碳原子。“低级烷基”意为在链中具有约1至6个碳原子的烷基基团，所述链可以是直链的或支链的。适合的烷基基团的实施例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、仲丁基、n-丁基和t-丁基。
“烯基”意为具有至少一个碳碳双键并且在链中具有从2至15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基团。优选的烯基基团在链中具有从2至12个碳原子。更优选的烯基基团在链中具有从2至6个碳原子。“低级烯基”意为在链中具有2至约6个碳原子的烯基基团，所述链可以是直链的或支链的。适合的烯基基团的实施例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、n-丁烯基、1-己烯基和3-甲基丁-2-烯基。
“炔基”意为具有至少一个碳碳三键并且在链中具有从2至15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基团。优选的炔基基团在链中具有从2至12个碳原子。更优选的炔基基团在链中具有从2至6个碳原子。“低级炔基”意为在链中具有2至约6个碳原子的炔基基团，所述链可以是直链的或支链的。适合的炔基基团的实施例包括乙炔基、丙炔基和2-丁炔基。
“单环-、双环-或三环芳基”意为芳族的单环、双环或三环的包括6至14个碳原子的环体系。双环-和三环芳基基团在2个或4个点被稠合或者在一个点经由键或杂原子连接物（O、S、NH或N(C1-C6烷基)）被联接（例如联二苯、1-苯基萘基（1-phenylnapthyl））。所述芳基基团可以在环上可选地被取代以一个或更多个取代基，优选地1至6个取代基，所述取代基可以是相同的或不同的。适合的芳基基团的实施例包括苯基和萘基。
“单环-、双环-或三环杂环”意为芳族的或非芳族的具有从2至14个环碳原子，并且包含从1至5个单独地或组合地选自N、O和S的环原子的饱和的单环、双环或三环的环体系。双环-和三环杂环基团在2个或4个点被稠合或者在一个点经由键或杂原子连接物（O、S、NH或N(C1-C6烷基)）被联接。所述“单环、双环或三环杂环”可以通过用一个或更多个取代基代替在环上的可用氢原子而在环上可选地被取代，所述一个或更多个取代基可以是相同的或不同的。没有相邻的氧原子和或硫原子存在于所述环体系。杂环的氮原子或硫原子可以可选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。适合的杂环的实施例包括呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、***基、四唑基、噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、异吲哚基、吖啶基和苯并异噁唑基、吖丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吗啉基和硫代吗啉基。
具有芳香性特征的杂环可以被称为杂芳基或杂芳族。适合的杂芳族的实施例包括呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、***基、四唑基、噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、异吲哚基、吖啶基、苯并异噁唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、3-苯基吡啶、3-环己基吡啶、3-(吡啶-3-基)吗啉、3-苯基异噁唑和2-(哌啶-1-基)嘧啶。
“单环或双环环烷基”意为单环或双环碳环体系，所述碳环体系具有从3至14个碳原子，优选地从3至6个碳原子。环烷基可以通过用一个或更多个取代基代替在环上的可用氢原子而在环上可选地被取代，所述取代基可以是相同的或不同的。适合的单环环烷基的实施例包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基。适合的多环环烷基的实施例包括1-十氢萘基、降冰片基和金刚烷基。
“环烯基”具有相应于环烷基的含义，除了在环内具有一个或两个双键（例如，环己烯基、环己二烯）。
“卤素”或“卤”意为氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯或溴，并且更优选的是氟和氯。
术语“酰基”，无论单独使用或在术语（比如“酰氨基“）之内使用，表示由在从有机酸移除羟基之后的剩余部分提供的根基。术语“酰氨基”是指被酰基基团取代的氨基根基。“酰氨基”根基的实施例为CH3C(=O)-NH-，其中胺可以进一步被烷基、芳基或芳烷基取代。
本发明的化合物的立体化学
式I的化合物可以具有一个或更多个手性中心，并且取决于单个的取代基的性质，所述取代基也可以具有几何异构体。在其原子的空间排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此的镜像的立体异构体被称为“非对映体”，是彼此的不重叠镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有手性中心时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型并且通过Cahn-Prelog的R-和S-顺序规则被描述而被表征，或者通过以分子旋转偏振光的平面的方式并且被指定为右旋的或左旋的（即，如分别的（+）或（-）-异构体）而被表征。手性化合物可以或者以单个的对映异构体存在，或者以对映异构体的混合物存在。包含等比例的对映异构体的混合物被叫做“外消旋混合物”。包含不等份额的对映异构体的混合物被描述为具有或者R化合物或者S化合物的“对映体过量”（ee）。在混合物中一种对映异构体的过量经常用%对映体过量（%ee）值来描述，所述%对映体过量（%ee）值由下式确定：
%ee=(R)-(S)/(R)+(S)
对映异构体的比例也可以用“光学纯度”来定义，其中对映异构体的混合物旋转平面偏振光的程度与单个光学纯的R和S化合物相比较。光学纯度可以使用下式来确定：
光学纯度=enant.major/(enant.major+enant.minor)
本发明包含式I的化合物的所有单个的异构体。在本说明书和权利要求书中特定的化合物的描述和命名意图包括单个的对映异构体和其混合物（外消旋的或其他的）两者。用于立体化学的确定和立体异构体的拆分在本领域是公知的。
对于很多应用，优选的是实行立体选择性的合成和/或使反应产物经受适当的提纯步骤，以便于产生基本上光学纯的材料。用于产生光学纯材料的适合的立体选择性的合成程序在本领域是公知的，如用于提纯外消旋混合物为光学纯的级分的程序。本领域技术人员将进一步意识到本发明的化合物可以以多形性形式存在，其中化合物能够以不同的形式结晶。适合的用于识别和分离多形性的方法在本领域是已知的。
非对映异构体在物理性质和化学反应性两者存在不同。非对映体的混合物可以基于溶解度、分级结晶或色谱性质（例如薄层色谱、柱色谱或HPLC）被分离为对映体对。
非对映体的复合混合物提纯为对映体典型地需要两个步骤。在第一步骤，如上文描述的，非对映体的混合物被拆解为对映体对。在第二步骤中，对映体对被进一步提纯为富集一种对映异构体或另一种对映异构体的组合物，或者更优选地被拆解为包括纯的对映异构体的组合物。对映异构体的拆分典型地需要与手性试剂（例如，溶剂或柱基质）反应或分子间相互作用。举例来说，拆分可以通过将对映异构体的混合物（例如外消旋混合物）与第二试剂（即，拆解试剂）的纯对映异构体反应而转化为非对映体的混合物被获得。所得到的两种非对映体产物可以随后被分离。分离的非对映体随后通过反转最初的化学转变而被再转化为纯的对映异构体。
对映异构体的拆分也可以通过在其非共价结合到手性物质方面的不同（例如，通过在纯手性吸附剂上层析）而被完成。在对映异构体和色谱吸附剂之间的非共价结合建立非对映的复合物，导致在色谱体系中流动态和束缚态差别分区。因此，两种对映异构体经色谱体系（例如，柱）以不同的速率移动，允许了它们的分离。
手性拆解柱在本领域是公知的，并且是商业上可获得的（例如，来自MetaChemTechnologies Inc.，ANSYS Technologies,Inc.的分公司，Lake Forest，CA）。对映异构体可以使用例如用于HPLC的手性固定相（CSPs）被分析并且被提纯。手性HPLC柱典型地包含被固定到二氧化硅填充材料的表面的对映体化合物的一种形式。
D-苯基甘氨酸和L-亮氨酸是I型CSPs的实施例，并且使用π-π相互作用、氢键、偶极-偶极相互作用和空间相互作用的组合以获得手性识别。为了在I型柱上被拆解，被分析物对映异构体必须包含与CSP的功能性互补的功能性，以使被分析物经历与CSP本质的相互作用。样品应该优选地包含以下功能基团中的一种：π-酸或π-碱，氢键供体和/或受体，或酰胺偶极（amide dipole）。有时，衍生被用于将相互作用位点加入到那些缺少它们的化合物中。最常见的衍生物涉及由胺和羧酸形成酰胺。
MetaChiral ODMTM是II型CSP的一个实例。针对溶质-CSP复合物的形成的主要机理是通过吸引相互作用，但是包合配合物也扮演重要角色。氢键、π-π相互作用和偶极叠加对于在MetaChiralTMODM上手性拆分是重要的。当溶质分子不包含溶质-柱相互作用要求的基团时，衍生化可能是必需的。衍生化（通常衍生为苄基酰胺）对于一些强极性分子（如胺类和羧酸）可能是需要的，否则其会通过非特异性立体相互作用与固定相强烈地相互作用。
式I的化合物可以被分离为非对映对，举例来说，通过柱层析法或在硅胶上TLC分离。这些非对映对在本文被称为具有较高TLC Rf的非对映体和具有较低TLC Rf的非对映体。使用本领域公知的方法，比如那些在本文被描述的，所述非对映体可以进一步针对特定的对映异构体被富集或者被拆解为单一对映异构体。
非对映对的相对构型可以通过应用理论模型或规则（例如，Cram’s规则，Felkin-Ahn模型）或者使用由计算化学程序生成的更可靠的三维模型被推导出来。在很多情况下，这些方法能够预知哪个非对映体是在能量上有利的化学转变产物。作为替换，非对映对的相对构型可以通过找出在一个或多个非对映对中的一个或两者中单个对映异构体的绝对构型而被间接地确定。
立体中心的绝对构型可以通过对于本领域技术人员非常公知的方法（例如，X射线衍射，圆二色性法）被确定。绝对构型的确定对于确认理论模型的预测性也可以是有用的并且可以有助于延展这些模型的应用至以具类似机理的反应（例如，酮的还原和酮采用氢化物的还原胺化）制备的相似分子。
由于到双键的R2-R3取代基不直接连接到环，本发明还包含Z-E型的立体异构体及其混合物。当m不是1并且m和n是不同的时，遇到附加的Z-E立体异构体。Cahn-Ingold-Prelog优先级规则被应用以确定归因于双重键合取代基的双键平面中各自位置的立体异构体是否是Z或E。如果2个最高优选级的基团位于经过C=C键的参考平面的同侧，立体异构体被指定为Z（zusammen=在一起）。另一种立体异构体被指定为E（entgegen=在对面）。
E-Z型的立体异构体的混合物可以使用经典的提纯方法以其组分被分离（和/或被表征），所述提纯方法基于这些化合物的不同的化学物理性质。在这些方法中，包括分级结晶，用低、中或高压技术实行的色谱分析，分馏以及对于本领域技术人员来说已知的任意其他方法。
本发明化合物的衍生物
本发明还包括式I的化合物的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物、前药和活性代谢物。
术语“盐”可以包括酸加成盐或游离碱的加成盐。出于离析或提纯的目的，使用药学上不可接受的盐是可能的。然而，仅药学上可接受的、无毒的盐在治疗上被使用，并且因此它们是优选的。可以被采用以形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实施例包括衍生自无毒无机酸的盐以及衍生自无毒有机酸的盐，所述无毒无机酸比如硝酸、磷酸、硫酸，或氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸，所述无毒有机酸比如脂肪族的单羧酸和二羧酸，苯基取代的烷酸，羟基烷酸，链烷双酸，芳族酸，脂肪族和芳族磺酸，和乙酸、马来酸、琥珀酸或柠檬酸。这样的盐的实施例包括萘二磺酸盐（napadisylate）、苯磺酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。氨基酸（比如精氨酸等）的盐和葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐（参见，举例来说，Berge等，“药用盐（Pharmaceutical Salts）”，药物科学（J.Pharma.Sci.），1977年，66:1）也是被预期的。
短语“药学上可接受的”，如与本发明的组合物连用，是指生理学上可耐受的并且当被用药于哺乳动物（例如，人）时，典型地不产生不良反应的分子实体和这样的组合的其他成分。优选地，如在本文使用的，术语“药学上可接受的”意为被联邦政府或州政府的管理机构批准的，或者在美国药典或其他公认的针对用于哺乳动物并且更具体地用于人的药典上列出的。
典型地，式I化合物的药学上可接受的盐通过视情况而使用期望的酸或碱可以容易地被制备。所述盐可以从溶液中沉淀，并且用过滤收集，或可以通过蒸发溶剂被回收。举例来说，酸的水溶液，比如盐酸，可以被加入到式I的化合物的水悬浮液中并且所得到的混合物蒸发至干燥（冻干）以得到为固体的酸加成盐。可替换地，式I的化合物可以被溶解在适合的溶剂中，举例来说，醇，比如异丙醇，并且酸被加入到相同的溶剂或另一种适合的溶剂中。所得到的酸加成盐可以随后被直接沉淀或通过加入较小极性的溶剂（比如二异丙醚或己烷）沉淀，并且通过过滤被分离。
式I化合物的酸加成盐可以以常规方式通过用足够量的期望的酸接触游离碱形式产生盐而被制备。游离碱形式可以通过用碱接触盐形式并且以常规方式分离游离碱被再生。游离碱形式在某些物理性质（比如在极性溶剂中的溶解度）上稍微区别于其各自的盐形式，但是除此之外对于本发明的目的，盐等同于其各自游离碱。
也包括总盐和部分盐两者，也就是说每摩尔式I的酸具有1、2或3，优选2，当量的碱的盐，或者每摩尔式I的碱具有1、2或3当量，优选1当量，的酸的盐。
药学上可接受的碱加成盐用金属或胺类形成，比如碱金属和碱土金属或有机胺。用作阳离子的金属的实施例为钠、钾、镁、钙等。适合的胺类的实施例为N,N’-二苯基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲葡糖胺和普鲁卡因。
所述酸性化合物的碱加成盐通过用足够量的期望的碱接触游离酸形式产生盐而以常规的方式制备。游离酸形式可以通过用酸与盐形式接触并且分离游离酸而被再生。
本发明的化合物可以具有碱性中心和酸性中心两者，并且因此可以是两性离子或内盐的形式。
典型地，式I化合物的药学上可接受的盐可以通过视情况使用期望的酸或碱被容易地制备。所述盐可以从溶液中沉淀，并且通过过滤被收集，或者可以通过蒸发溶剂被回收。举例来说，酸的水溶液，比如盐酸，可以被加入到式I的化合物的水悬浮液中并且所得到的混合物蒸发至干燥（冻干）以得到为固体的酸加成盐。可替换地，式I的化合物可以被溶解在适合的溶剂中，举例来说，醇，比如异丙醇，并且酸被加入到相同的溶剂或另一种适合的溶剂中。所得到的酸加成盐可以随后被直接沉淀，或通过加入较小极性的溶剂（比如二异丙醚或己烷）沉淀，并且通过过滤被分离。
有机化学领域的技术人员将理解很多有机化合物可以与它们在其中反应或它们从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称为“溶剂化物”。举例来说，与水的复合物被称为“水合物”。本发明的化合物的溶剂化物在本发明的范围之内。式I的化合物的盐可以行溶剂化物（例如，水合物），并且本发明也包括所有这样的溶剂化物。单词“溶剂化物”的含义对于本领域技术人员来说公知为通过溶剂和溶质的相互作用（即，溶剂化作用）形成的化合物。针对溶剂化物制备的技术在本领域被完善地建立（举例来说，参见Brittain，药物固体中的多态性（Polymorphism in Pharmaceutical solids），Marcel Decker，纽约，1999年）。
本发明还包括式I的化合物的N-氧化物。术语“N-氧化物”意为对于包含另外的未被取代sp2N原子的杂环化合物，N原子可以承载共价键O原子，即-N→O。这样的N-氧化物取代的杂环化合物包括吡啶基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和吡唑基N-氧化物。
本发明还包括式I的化合物的前药，即当被用药于哺乳动物对象时，在体内释放根据式I的活性母体药物的化合物。前药是药理学上活性物，或者更典型地，通过代谢转化被转化为药理学上活性剂的非活性化合物。式I的化合物的前药通过修饰存在于式I的化合物中的功能性基团而被制备，所述修饰通过这样的方式使修饰后的形式可以在体内分开以释放母体化合物。在体内，在生理条件下（例如，通过天然存在的一种或多种酶而起作用），前药容易经历化学变化，导致药理学活性剂的释放。前药包括式I的化合物，其中式I的化合物的羟基、氨基或羧基被键合到可以在体内被分开以各自再生游离的羟基、氨基或羧基基团的任何基团。前药的实施例包括式I的化合物的酯（例如，醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物）或任何其他衍生物，所述衍生物一旦被带到生理pH或通过酶作用就被转化为活性母体药物。针对适合的前药衍生物的选择和制备的常规的程序在本领域已经被描述（举例来说，参见Bundgaard，前药的设计（Design of Prodrugs），Elsevier,1985年）。
前药可以以与它们转化为的活性成分相同的方式被用药，或者它们可以以储库形式被递送，例如，透肤贴剂或适合于允许（通过供应酶或其他适合的试剂）前药随时间缓慢转化为活性成分并且递送活性成分至患者的其他储库。
本发明还包括代谢物。本文公开的化合物的“代谢物”是当所述化合物被新陈代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当所述化合物被新陈代谢时形成的该化合物的生物学活性衍生物。术语“新陈代谢”是指在活体中一些过程的总合，通过这些过程，特定物质被改变。简言之，存在于身体内的所有化合物在身体之内被酶所操纵，以便获得能量和/或将它们从身体排出。特别的酶对化合物产生特别的结构改变。举例来说，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化激活的葡糖醛酸分子转化为芳族醇、脂肪醇、羧酸、胺类和游离巯基基团。关于新陈代谢的进一步的信息可以从“治疗的药理学基础”（The Pharmacological Basis of Therapeutics），第9版，McGraw-Hill，1996年，第11-17页获得。
本文公开的化合物的代谢物可以或者通过将化合物用药于宿主并且分析来自宿主的组织样品，或者通过在体外用肝细胞孵育化合物并且分析所得到的化合物而被识别。两种方法在本领域公知。
本发明的化合物治疗下泌尿道失调的用途
本文所使用的下泌尿道症状和病理学的命名在Abrams等，Neurol.and Urodyn.，第21期，第167-178页，2002年，和Andersson等，Pharmacol.Rev.，第56期，第581-631页，2004年中列出。
机能障碍可以被粗略地分类为储存或排空的紊乱（disturbance）。在膀胱的储存阶段期间储存症状被经历，包括增加的日间频率，夜尿症（在夜里醒来一次或更多次以***），尿急（urgency）（难以延迟的突然、强迫性的排尿要求），以及尿失禁（任何无意识的尿渗漏）。尿失禁可以根据症状被进一步表征。压力性尿失禁是在施力或用力，或在打喷嚏或咳嗽时的无意识的渗漏。急迫性尿失禁是伴随尿急或尿急后即刻的无意识的尿渗漏。混合性尿失禁是与尿急相关联并且也与施力、用力、打喷嚏或咳嗽相关联的无意识的尿渗漏。充溢性尿失禁是已经超出膀胱容量之后（例如，排空失败）发生的无意识的尿渗漏。遗尿也是指任何的无意识的尿流失（loss）。夜遗尿是在睡眠期间发生的尿流失。
***症状包括缓慢流出，尿液流的裂开或喷洒，间歇流出（间歇性，即，在排尿期间尿液流动的停止和重新开始），踌躇（个体准备好排尿后难以开始排尿，导致***发生的延迟），劳损（strain）和终末滴落（当流动已经变慢为滴流/滴落时，被延长的排尿的最后部分）。
下泌尿道失调可以通过症状群（即，综合症）或通过病因学被进一步分类。例如，遭受膀胱过度活动（overactive bladder，OAB）综合症的个体典型地遭受尿急、急迫性尿失禁、增加的日间频率或夜尿症。OAB的发生是逼尿肌过度活动（被称为逼尿肌不稳定）的结果。逼尿肌不稳定可能起因于非神经性异常，比如膀胱结石、肌肉疾病、泌尿道感染或药物副作用，或者可以是特发性的（idiopathic）。
神经源性膀胱过动症（neurogenic overactive bladder）（或神经源性膀胱（neurogenicbladder））是一种类型的膀胱过动症，其发生是一种继发于已知神经性失调的逼尿肌过度活动（称为逼尿肌反射亢进）的结果。具有神经性失调，比如中风、帕金森病、糖尿病、多发性硬化、周围神经病变或脊髓损伤的患者经常遭受神经源性膀胱过动症。
膀胱炎（包括间质性膀胱炎）是一种病因未知的下泌尿道失调，其主要影响年轻和中年女性，虽然男性和儿童也可能被影响。间质性膀胱炎的症状可以包括***症状，增加的日间频率，尿急，夜尿症或者与***相关并且由***缓解的耻骨弓或骨盆疼痛。很多间质性膀胱炎患者也经历头痛以及胃肠和皮肤问题。在一些情况下，间质性膀胱炎也可能与膀胱的溃疡或癜痕相关联。
***炎和***痛是已被认为影响大约2-9%的成年男性人群的其他的下泌尿道失调。***炎是一种***炎症，包括细菌性***炎（急性和慢性）和非细菌性***炎。急性和慢性细菌性***炎以***的炎症和***腺体的细菌感染为特征，通常与疼痛、增加的日间频率和/或尿急的症状相关联。慢性细菌性***炎基于失调的复发性而区别于急性细菌性***炎。慢性非细菌性***炎的特征是未知病因的***炎症，其伴随以***分泌物中过量炎症细胞的存在，一般不与***腺体的细菌感染相关联，而通常与疼痛、增加的日间频率和/或尿急的症状相关联。***痛是一种不存在***炎症、***的细菌感染以及***分泌物中的炎症细胞水平升高的模拟***炎症状的失调。***痛可以与疼痛、增加的日间频率和/或尿急的症状相关联。
良性***增生（BPH）是在年龄超过40岁的男性中非常常见的***非恶性增大。BPH被认为归因于***的腺体部分（element）和基质部分两者的过度细胞生长。BPH的症状可以包括增加的频率、尿急、急迫性尿失禁、夜尿症和***症状，所述***症状包括缓慢流出，尿液流的裂开或喷洒，间歇性，踌躇，劳损和终末滴落。
根据本发明的化合物对于治疗前述的下泌尿道的疾病或失调可以是有用的，尤其是下泌尿道的神经肌肉性机能障碍，包括尿急症、膀胱过度活动、尿频、降低的尿依从性（compliance）（降低的膀胱储存容量）、膀胱炎、间质性膀胱炎、失禁、尿渗漏、遗尿、排尿困难、排尿踌躇和排空膀胱困难。对于治疗，我们意为治疗上文描述的情况、症状和/或综合症的任意一种或更多种。
在下泌尿道的神经肌肉性机能障碍的治疗中，本发明的化合物可以被单独用药或者与另外的药物组合用药。这样的其他药物可以是抗毒蕈碱药物，比如奥昔布宁（oxybuynin）、托特罗定（tolterodine）、达非那新（darifenacin）、索利那新（solifenacin）、曲司氯铵（trospium）、咪达那新（imidafenacin）、非索罗定（fesoterodine）或替米维林（temiverine）；α1-肾上腺素能拮抗剂，比如哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿呋唑嗪、西洛多辛或坦索罗辛；血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂，比如度洛西汀（duloxetine）、米那普仑（milnacipran）、阿莫沙平（amoxapine）、文拉法辛（venlafaxine）、去甲文拉法辛（des-venlafaxine）、***（sibutramine）、tesofensine或去甲基***（des-methylsibutramine）；或选择性或非选择性的COX抑制剂，比如布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、苯噁洛芬（benoxaprofen）、氟比洛芬（flurbiprofen）、非诺洛芬（fenoprfen）、酮洛芬（ketoprofen）、吲哚洛芬（indoprofen）、吡洛芬（pirprofen）、卡洛芬（carprofen）、硫噁洛芬（tioxaprofe）、舒洛芬（suprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenic acid）、氟洛芬（fluprofen）、吲哚美辛（indomethacin）、舒林酸（sulindac）、托美丁（tolmetin）、佐美酸（zomepirac）、双氯芬酸（diclofenac）、芬氯酸（fenclofenac）、异丁芬酸（ibufenac）、乙酰水杨酸、吡罗昔康（piroxicam）、替诺昔康（tenoxicam）、萘丁美酮（nabumetone）、酮咯酸（ketorolac）阿扎丙酮（azapropazone）、甲芬那酸（mefenamic acid）、托芬那酸（tolfenamic acid）、二氟尼柳（diflunisal）、阿西美辛（acemetacin）、芬噻唑酸（fentiazac）、环氯茚酸（clidanac）、甲氯芬那酸（meclofenamic acid）、氟芬那酸（flufenamic acid）、尼氟灭酸（niflumic acid）、氟苯柳（flufenisal）、舒多昔康（sudoxicam）、依托度酸（etodolac）、水杨酸、贝诺酯（benorylate）、伊索昔康（isoxicam）、2-氟代-α-甲基-[1,1’-二苯基]-4-乙酸4-(硝氧)丁酯、美洛昔康（meloxicam）、帕瑞考昔（parecoxib）或尼美舒利（nimesulide）。
本发明的化合物的其他用途
根据本发明的化合物对于治疗偏头痛；对于治疗胃食管返流疾病（GERD）；对于治疗焦虑性失调；对于治疗滥用、物质依赖和物质戒断失调；对于治疗神经性疼痛失调；以及对于治疗脆性X染色体综合症失调也是有用的。
包括式I的化合物的药物组合物
虽然化合物I可以作为原材料被用药是可能的，但优选的是其呈现为在药物制剂中的活性成分，例如，其中所述试剂在具有药学上可接受的载体的掺合物中，所述载体针对计划用药途径和标准制药实践被选择。
相应地，本发明进一步提供一种药物组合物，所述药物组合物包括与药学上可接受的载体掺合的式I的化合物，或其溶剂化物、水合物、对映异构体、非对映体、N-氧化物或药学上可接受的盐。术语“载体”是指稀释剂、赋形剂和/或活性化合物用其被用药的储库（vehicle）。
式I的化合物可以与其他治疗方法和/或活性剂组合使用。相应地，在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括式I的化合物或其溶剂化物、水合物、对映异构体、非对映体、N-氧化物或药学上可接受的盐，第二活性剂和药学上可接受的载体。
除了载体之外，所述药物组合物可以包括任意适合的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、涂覆剂和/或增溶剂作为载体。
在所述药物组合物中也可以提供防腐剂、安定剂、染料和调味剂。抗氧化剂和悬浮剂也可以被使用。
本发明的化合物可以使用已知的研磨程序（比如湿磨法）被研磨以得到适合用于片剂构造和用于其他制剂类型的颗粒尺寸。本发明的化合物的精细磨碎（纳米颗粒）制备可以通过本领域已知的工艺被制备，举例来说，参见WO02/00196。
用药途径和单位剂量剂型
用药途径包括口服（例如，作为片剂、胶囊，或作为可摄取的溶液）、外用的、粘膜的（例如，作为鼻用喷雾或用于吸入的气溶胶）、鼻的、胃肠道外的（例如，通过注射形式）、胃肠的、脊柱内的、腹膜内的、肌肉的、静脉内的、子宫内的、眼内的、皮肤内的、颅内的、气管内的、***内的、脑室内的、大脑内的、皮下的、眼的（包括玻璃体内的或前房的）、透皮的、直肠的、颊含的（sublingual）、硬脑膜外的和舌下的。本发明的组合物可以针对那些用药途径的任一种而被特别地配制。在优选的实施方案中，本发明的药物组合物被配制为适合口服递送的形式。
取决于不同的递送***，可以存在不同的组成/制剂要求。将被理解的是，不是所有的化合物都需要通过相同途径被用药。同样地，如果组合物包括多于一种活性组分，那么，那些组分可以通过不同的途径被用药。例如，本发明的药物组合物可以被配制为使用微型泵或通过粘膜途径而被递送（举例来说，作为鼻用喷雾或用于吸入的气溶胶或可摄取的溶液），或者胃肠道外地被递送，其中所述组合物被配制为可注射的形式（举例来说，通过静脉内的、肌肉的或皮下的途径递送）。可选择地，制剂可以被设计为通过多种途径递送。
在试剂要通过胃肠粘膜而被以粘膜方式递送的情况中，所述试剂应该能够在运输通过胃肠道期间保持稳定；举例来说，其应该耐受蛋白水解降解，在酸性pH稳定并且耐受胆汁的清洁效果。举例来说，式I的化合物可以用肠溶衣层包覆。肠溶衣层材料可以被分散或溶解在或者水中或者适合的有机溶剂中。可以单独地或组合地以下的一种或更多种作为肠溶衣层聚合物；例如，甲基丙烯酸共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、虫胶或其他适合的一种或多种肠溶衣层聚合物的溶液或分散体。出于环保的理由，水性包衣工艺可以是优选的。在这样的水性工艺中，甲基丙烯酸共聚物是最优选的。
当适当时，药物组合物可以被用药，通过吸入，以栓剂或***栓的形式；通过外用，以洗剂、溶液、乳膏、油膏或撒粉的形式；通过使用皮肤贴剂；通过口服，以包含赋形剂（比如淀粉或乳糖）的片剂的形式，或是或者单独的或者与赋形剂掺合的胶囊或的形式，或者以包含调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液的形式；或者其可以被胃肠道外地注射，举例来说，静脉注射、肌内注射或皮下注射。对于口腔或舌下用药，组合物可以以片剂或锭剂的形式被用药，所述片剂或锭剂可以以常规的方式被配制。
当本发明的组合物要被胃肠道外地用药时，这样的用药包括一种或更多种的：静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下用药所述试剂；和/或通过使用输注技术。
本发明的药物组合物可以胃肠道外地用药，例如，通过输注或注射。适合用于注射或输注的药物组合物可以是以包含活性成分的无菌水溶液、分散体或无菌粉末的形式，如果必要，所述活性成分被调整用于制备这样的适用于输注或注射的无菌溶液或分散体。该制备物可以可选地被包封到脂质体中。在所有情况中，最终的制备物必须是无菌的，液体，并且在生产和储存条件下稳定。为了提高储存稳定性，这样的制备物也可以包含防腐剂以防止微生物生长。防止微生物作用可以通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂获得，例如，尼泊金（paraben）、氯丁醇或抗坏血酸。在很多情况中，等渗物质被推荐，例如，食糖、缓冲剂和氯化钠，以确保渗透压相似于体液（特别是血液）的渗透压。这样的可注射的混合物的延长的吸收可以通过引入吸收延迟剂获得，比如单硬脂酸铝或明胶。
分散体可以被制备在液体载体或中间物中，比如甘油，液体聚乙二醇、三醋汀油及其混合物。所述液体载体或中间物可以是溶剂或液体分散介质，举例来说所述溶剂或液体分散介质包含水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇等）、植物油、无毒的甘油酯及其适合的混合物。适合的流动性可以通过产生脂质体，在是分散体的情况中给予适合的颗粒尺寸，或通过加入表面活性剂而被维持。
对于胃肠道外用药，化合物最好以无菌水溶液的形式被使用，所述无菌水溶液可以包含其他物质，举例来说，足够的盐或葡萄糖以使所述溶液与血液等渗。如果必要，所述水溶液应该是适当地缓冲的（优选为从3至9的pH）。在无菌条件下制备适合的胃肠道外制剂对于本领域技术人员来说通过公知的标准制药技术可以被容易地完成。
无菌可注射的溶液可以通过将式I的化合物与适当的溶剂和一种或更多种的前述载体混合，接着是无菌过滤而被制备。在适合用于制备无菌可注射的溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法包括在真空干燥和冻干，所述方法提供醛固酮受体拮抗剂和后续无菌溶液的制备所需的赋形剂的粉末状混合物。
根据本发明的化合物可以被配制为在通过注射（例如，通过静脉内推注射（intravenousbolus injection）或输注或经由肌内、皮下或鞘内途径）的人用或兽用药中使用，并且可以以单位剂量剂型存在在安瓿或其他单位剂量容器中，或者在多剂量容器中，如果必要，伴随以额外的防腐剂。用于注射的组合物可以是以悬浮液、溶液或乳液的形式，在油性或水性运载体中，并且可以包含配制试剂，比如悬浮剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。可替换地，活性成分可以以无菌粉末的形式，在使用前与适合的运载体重构，例如，无菌无热原的水。
针对立即-、延迟-、缓释-、持久-、脉冲式-或受控释放应用，本发明的化合物可以以片剂、胶囊、卵泡、酏剂、溶液或悬浮液的形式被用药（例如口服或外用），所述形式可以包含调味剂或着色剂。
本发明的化合物也可以针对人用或兽用用途以适合用于口服用药或颊含用药的形式存在，举例来说，以溶液、凝胶、糖浆、漱口水或悬浮液的形式，或者在使用前与水或其他适合的运载体进行构建的干燥粉末的形式，可选地伴随以调味剂和着色剂。固体组合物也可以被使用，比如片剂、胶囊、锭剂（lozenges）、软锭剂（pastilles）、丸剂、大丸剂（boluses）、粉末、糊剂、颗粒剂、弹丸或预混合制备物。用于口服使用的固体组合物和液体组合物可以根据本领域公知的方法而被制备。这样的组合物也可以包含一种或更多种药学上可接受的载体和赋形剂，所述载体和赋形剂可以是固体或液体的形式。
所述片剂可以包含赋形剂，比如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂，比如淀粉（优选地玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉）、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些络合硅酸盐；以及造粒粘结剂（granulation binder），比如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、蔗糖、明胶和***胶。
此外，可以包括润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石。
组合物可以被口服地用药，以快速释放或受控释放的片剂、微粒、微型片剂、胶囊、囊剂（sachets）和口服溶液或悬浮液，或者用于其制备的粉末的形式。除了本发明的新固态形式的泮托拉唑（pantoprazole）作为活性物质之外，口服制备物可以可选地包括各种标准药物载体和赋形剂，比如粘结剂、填充剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、染料、崩解剂、气味剂（odourants）、甜味剂、表面活性剂、脱模剂、抗粘剂和包衣。一些赋形剂可以在组合物中起到多重作用，例如，充当粘结剂和崩解剂两者。
用于口服组合物的药学上可接受的崩解剂的实施例包括淀粉、预糊化淀粉、羧基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物、水性硅酸铝和交联聚乙烯吡咯烷酮。
用于口服组合物的药学上可接受的粘结剂的实施例包括***胶；纤维素衍生物，比如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉、黄芪胶、黄原树脂（xanthane resin）、海藻酸盐、硅酸镁铝、聚乙二醇或膨润土。
用于口服组合物的药学上可接受的填充剂的实施例包括乳糖、乳糖酐（anhydrolactose）、乳糖一水合物、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素（特别是微晶纤维素）、二氢-或无水-磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。
在本发明的组合物中有用的药学上可接受的润滑剂的实施例包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、环氧乙烷的聚合物、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、油酸钠、十八烷基富马酸钠和胶体二氧化硅。
适合用于口服组合物的药学上可接受的气味剂的实施例包括合成香料和天然芳香油，比如油、花、水果（例如香蕉、苹果、酸樱桃、桃）的提取物及其组合，以及相似的香料。它们的使用取决于很多因素，最重要的是针对将要服用所述药物组合物的人群的感官可接受度。
适合用于口服组合物的药学上可接受的染料的实施例包括合成的和天然的染料，比如二氧化钛、β-胡萝卜素和葡萄柚皮的提取物。
用于口服组合物有用的药学上可接受的包衣的实施例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物，所述包衣典型地用于促进吞咽，修饰释放性质、改进外观和/或掩蔽组合物的味道。
用于口服组合物的药学上可接受的甜味剂的实施例包括阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甜蜜素、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖和蔗糖。
药学上可接受的缓冲剂的实施例包括柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、氧化镁、碳酸钙和氢氧化镁。
药学上可接受的表面活性剂的实施例包括十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯。
在明胶胶囊中，相似类型的固体组合物也可以被采用作为填充剂。在这一点上，优选的赋形剂包括乳糖（lactose）、淀粉、纤维素、乳糖（milk sugar）或高分子量聚乙二醇。针对水性悬浮液和/或酏剂，试剂可以与各种增甜剂或调味剂、着色物质或染料，与乳化和/或悬浮剂，以及与稀释剂（比如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合）组合。
举例来说，本发明的化合物也可以被配制为栓剂（例如，包含常规栓剂基质）用于在人用或兽用药中使用，或被配置为***栓（例如，包含常规的***栓基质）。
根据本发明的化合物可以被配制用于外用药，用于在人用和兽用药中使用，以油膏、乳膏、凝胶、水凝胶、洗液、溶液、洗发剂、粉末（包括喷雾粉末或扑粉粉末）、***栓、棉条、喷雾、浸液、气溶胶、滴剂（例如，眼、耳或鼻滴剂）或浇淋剂的形式。
针对皮肤外用的应用，本发明的试剂可以被配制为适合的油膏，举例来说，所述油膏包含悬浮在或溶解在具有以下一种或更多种物质的混合物中的活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。这样的组合物也可以包含其他药学上可接受的赋形剂，比如聚合物、油、液体载体、表面活性剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、保湿剂、软化剂、着色剂和气味剂。
适合用于这样的外用组合物的药学上可接受的聚合物的实施例包括丙烯酸聚合物；纤维素衍生物，比如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或羟丙基纤维素；天然聚合物，比如海藻酸盐、黄芪胶、果胶、黄原胶和壳聚糖（cytosan）。
如此有用的适合的药学上可接受的油的实施例包括矿物油、硅酮油、脂肪酸、醇类和二醇类。
适合的药学上可接受的液体载体的实施例包括水、醇类或二醇类，比如乙醇、异丙醇、丙二醇、己二醇、甘油和聚乙二醇，或其混合物，其中假多晶型物（pseudopolymorph）被溶解或被分散，可选地伴随以无毒的阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂，以及无机或有机缓冲剂。
药学上可接受的防腐剂的实施例包括苯甲酸钠、抗坏血酸、p-羟基苯甲酸的酯和各种抗菌剂和抗真菌剂，比如溶剂，例如乙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、季铵盐和对羟基苯甲酸酯类（比如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯）。
药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的实施例包括乙二胺四乙酸（EDTA）、硫脲、生育酚和丁基羟基茴香醚。
药学上可接受的保湿剂的实施例包括甘油、山梨糖醇、尿素和聚乙二醇。
药学上可接受的软化剂的实施例包括矿物油、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
化合物也可以经皮肤或透皮用药，举例来说，通过使用皮肤贴剂。
针对眼科应用，化合物可以被配制为在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的微粒化的悬浮液，或者优选地被配制为在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的溶液，可选地与防腐剂（比如，氯化苄基烷醇盐（benzylalkonium chloride））组合。
如已经说明的，本发明的化合物可以被鼻内用药或通过吸入用药，并且被方便地递送，以干燥粉末吸入剂或气溶胶喷雾的形式，所述气溶胶喷雾自加压容器、泵、喷雾器或雾化器呈现，伴随以使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟氯烷烃（比如1,1,1,2-四氟乙烷（HFA134AT）或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷（HFA227EA））、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀以递送测量的量而被确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以包含活性化合物的溶液或悬浮液，例如，使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可以附加地包含润滑剂，例如，山梨醇酐三油酸酯。
用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊和弹丸（例如，由明胶制成）可以被配制为包含化合物和适合的粉末基质（比如乳糖或淀粉）的粉末混合物比如乳糖或淀粉。
针对通过吸入剂的外用药，根据本发明的化合物可以经由喷雾器被递送用于在人用或兽用药中使用。
本发明的药物组合物可以包含从0.01至99%重量每体积的活性材料。针对外用药，举例来说，组合物将通常包含从0.01-10%，更优选地0.01-1%的活性材料。
活性剂也可以以脂质体递送***的形式被用药，比如小单室囊泡（vesicle）、大单室囊泡和多室囊泡。脂质体可以由各种磷脂质形成，比如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
可以按照上文给出的指导原则，根据通过常规测试限定的剂量和给药方案来给予本发明的药物组合物或单位剂量形式，以得到最佳的活性，同时针对特定病人最小化毒性或副作用。然而，按照本文给出的指导原则，治疗方案的这样的微调是常规的。
本发明的活性剂的剂量可以根据各种因素变化，比如潜在疾病条件、个体条件、体重、性别和年龄，以及用药方式。对于治疗失调的有效量可以通过对于本领域技术人员来说已知的经验方法被容易地确定，举例来说，通过建立剂量和用药频率的模型（matrix）并且将模型中的每个点的一组实验单元或对象进行比较。要被给予患者的准确量将取决于失调的状态和严重性以及患者的身体条件而变化。任何症状或参数的可测量的改进可以被本领域技术人员决定或通过患者报告给医师。将被理解的是泌尿道失调的任何症状或参数的任何临床地或统计上显著的衰减或改进均在本发明的范围内。临床地显著的衰减或改进意为对于患者和/或对于医师是可察觉的。
举例来说，单一病人可能同时遭受排尿困难的几种症状，比如，例如尿急和过度频率的排尿或两者，而这些症状都可以使用本发明的方法被降低。在失禁的情况下，任何频率上或不需要的尿的通道的体积上的降低均被认为是本治疗方法的有益效果。
被用药的试剂的量的范围可以在约0.01和约25mg/kg/天之间，优选地在约0.1和约10mg/kg/天之间，并且最优选地在0.2和约5mg/kg/天之间。将被理解的是本发明的药物制剂不必须需要包含有效治疗失调的全部量的试剂，因为通过这种药物制剂的多次剂量的用药也可以达到这样的有效量。
在本发明的优选的实施方案中，化合物I被配制成胶囊或片剂，优选地包含10至200mg的本发明的化合物，并且优选地以10至300mg，优选地20至150mg，最优选地约50mg的总的日剂量被用药于患者，用于缓解尿失禁和其他机能障碍。
基于总药物组合物的100%重量，用于胃肠道外用药的药物组合物包含从约0.01%至约100%重量的本发明的活性剂。
通常，相对于剂量形式的100%总重量，经透皮给药剂量形式包含从约0.01%至约100%重量的活性剂。
药物组合物或单位剂量形式可以以单一日剂量被用药，或者总的日剂量可以以分开的剂量被用药。此外，用于治疗失调的另一种化合物的共同用药或顺序用药可以是符合期望的。为了此目的，组合的活性物质被配制为简单的单位剂量。
针对其中多种化合物是在单独的剂量制剂中的组合治疗，所述多种化合物可以被同时地用药，或者每一种可以以交错间隔被用药。举例来说，本发明的化合物可以在早晨被用药，而抗毒蕈碱的化合物可以在晚上被用药，反之亦然。附加的化合物也可以在特定的间隔被用药。用药的顺序将取决于各种因素，包括年龄、体重、性别和患者的身体状况；要被治疗的失调的严重性和病因学，用药途径，患者的肾功能和肝功能，患者的治疗史，以及患者的响应能力。用药的顺序的决定可以被微调，并且按照本文给出的指导原则，这样的微调是常规的。
本发明化合物的合成
式I的化合物及其对映异构体、非对映体、N-氧化物和药学上可接受的盐可以通过下文概述的一般方法被制备，所述方法构成本发明的再一个方面。
将被本领域技术人员理解的是使用受保护的中间体的衍生物是符合期望的，这些中间体衍生物被用于化合物I的制备中。功能基团的保护和去保护可以通过本领域已知的方法进行（举例来说，参见Green和Wuts，有机合成中的保护基团（Protective Groups in OrganicSynthesis.），John Wiley&Sons，纽约，1999年）。羟基或氨基基团可以用任意羟基或氨基保护基团来保护。氨基保护基团可以通过常规技术被移除。举例来说，酰基基团，比如烷酰基（alkanoyl）、烷氧羰基和芳酰基基团，可以通过溶剂分解作用被移除，例如，通过在酸性或碱性条件的水解。芳基甲氧基羰基基团（例如，苄氧羰基）可以通过在催化剂（比如，钯/炭）的存在下的氢解作用被分开。
目标化合物的合成通过使用对于本领域人员来说公知的标准技术移除任意保护基团被完成，所述保护基团可以存在于倒数第二个中间体中。必要时，被去保护的最终产物随后使用标准技术被提纯，比如硅胶色谱、在硅胶上HPLC等，和/或通过重结晶。
本发明的化合物通常根据以下方案被制备：
方案1
Q=保护基团-PG或R4R5
LG=l,Br,Cl,OMs,OTf,OTs
在方案1中，“Ak”代表低级烷基基团，而其余变量如针对通式I或在方案本身内所定义的那样。
环酮1是商业上可获得的或者容易通过本领域人员已知的标准方法被制备的，例如，从具有羰基基团的哌啶酮（R1=N），所述羰基基团可以通过激活的卤代芳基、卤代烷基或卤代杂芳基的简单的亲核取代而被预先保护或不被预先保护（例如，作为缩酮，举例来说，作为1,3-二氧戊环），所述制备可以在适当溶剂（比如，n-丁醇、DMF、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺）中，在室温和被选择的溶剂的回流温度之间的温度，在碱（比如三乙胺或4,4-二甲基氨基吡啶）的存在下实现。反应也可以通过在微波设备中的微波辐照来进行以缩短反应时间。用于从非激活的卤代芳基或卤代杂芳基（或三氟甲烷磺酸酯（triflates））制备哌啶酮的可替换的一般方法由使用钯催化剂的Buchwald–Hartwig氨基化或通过其他金属催化的氨基化来代表。当R4(R5)1是烷基时，公知的还原氨基化程序可以被使用。环酮1与叶立德反应，举例来说，通过将碱（例如在非质子溶剂（像THF或二***）中的LiHMDS或叔丁醇钾）加入例如溴化甲基三苯基鏻得到的，以给予外亚甲基衍生物2。亚甲基衍生物2依次使用1,3-偶极环加成方法被环化为炔基衍生物3（Hao-WeiShih等，四面体通讯（Tetrahedron letters），第49期，2008年，第1008-1011页，WO20006/122770）。为此，三烷基甲硅烷基丙醛肟被原位转化（或通过分离所述中间物）为相应的氯代或溴代肟（例如，通过使用在具有或不具有加入的水的适当的溶剂（比如二氯甲烷或DMF）中的N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺或次氯酸钠或次溴酸钠或叔丁基次氯酸钠），所述氯代或溴代肟被分离或在反应器中通过弱碱（比如Na2CO3、三乙胺或乙基溴化镁）直接转变为相应的腈氧化物（nitriloxides）。在常见溶剂（像二氯甲烷或DMF）中，腈氧化物非常容易与化合物2反应，通常在-78℃至0℃直至室温或加热直到被选择的溶剂回流，产出化合物3。
3的甲硅烷基保护基团随后通过在范围从环境温度至回流的温度用THF中的四丁基氟化铵处理被移除，或通过用碱（甲醇中的K2CO3或KOH）的水解或其他适合的方法被移除，所述方法选自在Greene-Wuts（在有机合成中Greene’s保护基团（Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis），第三版，Peter G.M.Wuts，Theodoura W.Greene，1999年，Wiley Interscience，第654-659页）中报告的以及被本领域技术人员公知的那些。合成出的炔属化合物随后被转变为化合物4，所述转变通过将所述炔属化合物与R3-LG按照公知的Sonogashira程序（合成科学（Science of Synthesis），H.Heaney和S.Christie，2003年10月，第3卷，第402页以及后面的）反应。在碱的存在下，比如TEA、DEA、DIPEA、TMA、丁胺、哌啶，该程序使用碘化亚铜和钯复合物，所述钯复合物选自(Ph3P)2PdCl2、(Ph3P)2Pd(OAc)2、(Ph3P)4Pd（所述钯复合物也可以被原位生成，例如从三苯基膦和Pd(OAc)2），以及所有其他在文献中引用的和用于此种反应的钯复合物。溶剂选自THF、DME、DMF、DMA、EtOAc、DMSO、甲苯和适合用于反应的目的的其他溶剂；或者过量相同的碱可以被用作反应溶剂。如果在DMF或DME中进行反应，化合物4的分离可以通过在偶合之前将四丁基氟化铵或四丁基氯化铵直接加入包含3的反应介质中而被避免（Sorensen，U.S.，Pombo-Villar，四面体（E.Tetrahedron），2005年，第61期，第2697-2703页）。R3取代基被引入，使用芳基或杂芳基卤化物（以降序优选碘化物、溴化物、氯化物），芳基或杂芳基三氟甲烷磺酸酯，烷基卤化物或酰基氯化物，芳酰基氯化物，杂芳酰基氯化物。三氟甲烷磺酸酯使用对于本领域技术人员来说公知的方法被合成，例如从酚类或羟基芳基（杂芳基），使用氯化物溶剂中三氟甲烷磺酸酐或者在碱（例如，TEA）的存在或不存在下使用甲苯或氯化物溶剂中的N-苯基三氟甲磺酰亚胺。两种过程都可以用在微波炉中进行反应的微波辅助来加速。针对R3-LG的其他适合的离去集团LG为全氟丁烷磺酸盐（nonaflates）、甲苯磺酸盐和三氟硼酸钾。当R3是Ak时，Sonogashira偶联的可替换的程序是将化合物4与锂碱（例如，丁基锂或LHDMS）在适当的溶剂中反应，例如，以产生炔基锂衍生物，其转而与适合的亲电子试剂（像例如碘丁烷等）在相同的溶剂或可替换的非质子溶剂（像甲苯）中在范围从-20℃至被选择的溶剂的回流温度反应。
如果化合物4被以其中Q是保护基团得到，所述化合物4需要进一步去保护和N-芳基化/烷基化或其他种类的衍生步骤以给予化合物I。
化合物4可以通过直接将化合物2与适当衍生的丙醛肟反应而得到，其中R3基团代替三烷基甲硅烷基基团。
方案2
Q=保护基团-PG或R1R4R5
LG=l,Br,Cl,OMs,OTf,OTs
在方案2中，“Ak”代表低级烷基基团，而其余变量如同针对通式I或在方案本身内所定义的那样。方案2代表得到化合物I的可替换的程序，其中R3为Ak。如上文针对制备化合物3描述那样反应二溴代甲醛肟，可以合成化合物5。如在实验部分内详细描述的，通过使用炔烃、适当的碱（比如碳酸钠），伴随以Cu/CuI共催化的辅助，溴代噁唑啉5可以进一步被炔基化。如果在所得到的化合物6中Q是保护基团，那么所述化合物6需要进一步去保护和N-芳基化/烷基化或其他种类的衍生步骤来给予化合物I。
化合物6可以通过直接将化合物2与适当的烷基丙醛肟反应而得到。
其他不同于螺噁唑啉的螺杂环中间体可以按照在文献中和在实验部分作为参考被引用的方法被合成。
在上文一般描述中尚未被描述的其他化合物的合成在接下来本发明的实验部分中被充分记载。
在本领域公知的标准条件下，式I的游离碱，其非对映体或对映异构体可以被转化为相应的药学上可接受的盐。举例来说，游离碱被溶解在适合的有机溶剂（比如甲醇）中，用例如一当量的马来酸或草酸，一或二当量的盐酸或甲基磺酸处理，并且随后在真空下浓缩以提供相应的药学上可接受的盐。剩余物可以随后用从适合的有机溶剂或有机溶剂混合物（比如甲醇/二***）重结晶提纯。
式I的化合物的N-氧化物可以通过本领域技术人员已知的简单的氧化程序被合成。
实施例
以下实施例说明如上文大体上描述的式I的化合物的合成。这些实施例仅是说明性的，不意图限定本发明的范围。试剂和起始材料对于本领域普通技术人员来说是容易获得的。
实施例1
3-苯基乙炔基-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
3-苯基丙-2-炔醛肟（化合物1a）
苯基炔丙基醛（859mg，6.6mmol）、盐酸羟胺（4.59g，66mmol）、乙醇（48ml）和水（12ml）的混合物在室温被搅拌24h。反应混合物用水稀释，用***-乙酸乙酯萃取，用盐水洗，并且在真空中蒸发至干燥，给予0.96g的为糊状带褐色的固体的标题化合物（顺:反1:1）。
MS：[M+H]+=146.11
3-苯基乙炔基-8-(叔丁氧羰基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯（化合物1b）
向在室温搅拌的3ml的DMF中的化合物1a（0.35g，2.41mmol）的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺（0.386g，2.89mmol），所述溶液变为橙色的。在2h搅拌之后，所述溶液变为黄色，并且在附加的2h搅拌之后，所述溶液被冷却至0℃，并且0.5ml的DMF中的1-(叔丁氧羰基)-4-亚甲基-哌啶（143mg，0.73mmol）的溶液被添加，随后是0.5ml的DMF中的TEA的溶液。冷却浴被移除，反应混合物在室温被搅拌2天。然后，反应混合物用冷水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗，在Na2SO4上干燥，在真空中蒸发至干燥。粗产品用自动快速色谱（从95:5至7:3的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予210mg的标题产物。产率：85.5%。
MS：[M+H]+=341.16
3-苯基乙炔基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯（化合物1c）
向在0℃搅拌的CH2Cl2（12ml）中的化合物1b（200mg，0.59mmol）的溶液中加入三氟乙酸（452μl，5.87mmol），反应混合物在25℃搅拌24h，直至通过LC-MS观察到反应物的完全转化。添加水，随后是3N NaOH水溶液以赋予碱性pH。分离有机层并且用CH2Cl2萃取水层，用盐水洗并且在Na2SO4上干燥合并的有机层，给予为米黄色固体的标题化合物，在下一步骤中被使用而没有进一步提纯。
MS：[M+H]+=241.29
3-苯基乙炔基-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
N,N-二甲基乙酰胺（1.14ml）中的化合物1c（50mg，0.21mmol）、2-氯代-6-甲基-3-硝基吡啶（39.5mg，0.23mmol）和三乙胺（31.9μL，0.23mmol）的溶液在室温被搅拌24h并且被倒入水中。用乙酸乙酯萃取水层。合并的萃取物用水洗，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发至干燥。粗产物用自动快速色谱（）提纯，用石油醚-丙酮95:5混合物洗脱。用CH2Cl2作为洗脱液进一步提纯，给予47.7mg的为黄色固体的标题化合物（67.7%）。
MS：[M+H]+=377.22
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.11(m,4H),2.50(s,3H),3.00(s,2H),3.50-3.71(m,4H),6.63(d,J=8Hz,1H),7.34-7.46(m,3H),7.51-7.57(m,2H),8.11(d,8Hz,1H)。
实施例2
3-苯基乙炔基-8-(3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
2-(4-亚甲基-1-哌啶基)-3-硝基吡啶（化合物2a）
在10min期间将己烷（2.5M，4.93ml，12.3mmol）中的正丁基锂滴加到在-70℃搅拌的40ml的THF中的98%甲基三苯基溴化鏻（4.65g，12.8mmmol）的悬浮液中。在0.5h之后，添加16ml的THF中的1-(3-硝基-2-吡啶基)-4-桥氧基-哌啶（2g，8.5mmol）的溶液，反应混合物被允许升温至室温。在静止整夜之后，混合物用NH4Cl的饱和水溶液急冷，用乙酸乙酯萃取，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发至干燥。粗产物用自动快速色谱提纯，用梯度从1:0至9:1的石油醚-乙酸乙酯洗脱，产出1.23g的为黄色固体的标题化合物。
MS：[M+H]+=220.18
3-苯基乙炔基-8-(3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物如对于化合物1b描述的那样被制备，除了使用化合物2a代替1-(叔丁氧羰基)-4-亚甲基-哌啶。在通常的分离净化实验（work-up）之后，混合物用自动快速色谱提纯，用梯度从95:5至7:3的石油醚-乙酸乙酯洗脱，产出25mg的标题化合物。产率：
MS：[M+H]+=363.54
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.11(m,4H),3.00(s,2H),3.51-3.70(m,4H),6.76-6.83(m,1H),7.34-7.46(m,3H),7.47-7.51(m,2H),8.14-8.18(m,1H),8.36-8.38(m,1H)。
实施例3
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
6-甲基-2-(4-亚甲基-1-哌啶基)-3-硝基吡啶（化合物3a）
标题产物按照针对化合物2a报告的程序被合成，除了用1-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-4-桥氧基哌啶代替1-(3-硝基-2-吡啶基)-4-桥氧基-哌啶。产率：62%。
MS：[M+H]+=233.12
N-羟基-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔酰亚胺氯（化合物3b）
向室温搅拌的11.9ml DMF中的68g（11.9mmol）的3-三甲基甲硅烷基丙-2-炔醛肟[Carreira,Erick M.等，有机通讯（Organic Letters），第7卷，第10期，2005年，第2011-2014页]的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺（1.99g，14.8mmol）。在4h的搅拌之后，溶液被倒入水中，并且用***萃取。在通常的分离净化实验之后，剩余物（2.09g）按照原样被用于下一个步骤。
3-(三甲基硅烷基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯（化 合物3c）
将9.4ml二氯甲烷中的TEA（0.554ml，3.85mmol）的溶液滴加到在0℃搅拌的42ml的二氯甲烷中的化合物3b（1.67g，2.57mmol）和化合物3a（600mg，2.57mmol）的溶液中。然后，反应混合物在室温被搅拌24h；随后所述反应混合物用冷水稀释。有机层用盐水洗，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发至干燥。粗产品用自动快速色谱 从5:5至10:0的梯度CH2Cl2-石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予641mg的标题产物。产率：67%。
MS：[M+H]+=273.43
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2- 烯
用氮冲洗的2.05ml DMF中化合物3c（58mg，0.16mmol）、三水合乙酸钠（42.5mg，0.31mmol）、2-溴代-6-甲基吡啶（26.8mg，0.16mmol）、四丁基氟化铵（40.8mg，0.156mmol）和四(三苯基膦)钯(0)（15.8mg，0.014mmol）的悬浮液在120℃微波炉（Biotage）中被加热10min。用乙酸乙酯稀释，用水洗并且在Na2SO4上干燥，接着是蒸发和用自动快速液相色谱（从9:1至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯剩余物，给予17.4mg（28.5%）的标题化合物（黄色油）。
MS：[M+H]+=392.33
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.07(m,4H),2.48(s,3H),2.66(s,3H),3.04(s,2H),3.50-3.68(m,4H),6.62(d,J=8Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.65-7.61(m,1H),8.10(d,J=8Hz,1H)。
实施例4
3-(2-噻吩基乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用2-溴代噻吩代替2-溴代-6-甲基吡啶。用自动快速液相色谱（从9:1至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯剩余物。产率：26.7%。
MS：[M+H]+=383.52
实施例5
3-(2-吡啶基乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，但使用了2-碘代吡啶代替2-溴代-6-甲基吡啶。用自动快速液相色谱（从9:1至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯剩余物。产率：49.6%。
MS：[M+H]+=378.46
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.09(m,4H),2.49(s,3H),3.03(s,2H),3.51-3.67(m,4H),6.63(d,J=8Hz,1H),7.36-7.41(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.76-7.82(m,1H),8.11(d,J=8Hz,1H),8.66-8.69(m,1H)。
实施例6
3-(2-氟代苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用2-氟碘苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。用自动快速液相色谱（从95:5至7:3的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯剩余物。产率：42.6%。
MS：[M+H]+=395.27
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.11(m,4H),2.50(s,3H),3.02(s,2H),3.50-3.70(m,4H),6.63(d,J=8Hz,1H),7.09-7.21(m,2H),7.36-7.45(m,1H),7.49-7.57(m,1H),8.11(d,J=8Hz,1H)。
实施例7
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用3-氟碘苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。产率：42.4%
MS：[M+H]+=395.41
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.11(m,4H),2.50(s,3H),2.99(s,2H),3.50-3.70(m,4H),6.63(d J=8Hz,1H),7.09-7.17(m,1H),7.20-7.27(m,1H),7.30-7.39(m,2H),8.11(d,8Hz,1H)。
实施例8
3-(4-氟代苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用4-氟碘苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。产率：37.7%
MS：[M+H]+=395.27
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.10(m,4H),2.50(s,3H),2.99(s,2H),3.50-3.70(m,4H),6.63(d J=8Hz,1H),7.04-7.13(m,2H),7.50-7.57(m,2H),8.11(d,J=8Hz,1H)。
实施例9
3-(2-呋喃基乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用2-溴代呋喃代替2-溴代-6-甲基吡啶。用自动快速液相色谱（从95:5至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯剩余物。产率：12.6%。
MS：[M+H]+=367.33
实施例10
3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-乙炔基]-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸 -2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用4-溴代-2-甲基噻唑代替2-溴代-6-甲基吡啶。用自动快速液相色谱（从9:1至5:5的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯剩余物。产率：17.6%。
MS：[M+H]+=398.35
实施例11
3-(丙-1-炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
3-乙炔基-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯（化合物11a）
向9ml THF中化合物3c（360mg，0.96mmol）的溶液加入四丁基氟化铵水合物（269mg，0.963mmol），并且反应混合物在室温被搅拌4h。在静止整夜之后，用水急冷，用乙酸乙酯萃取并且蒸发至干燥，粗产品用自动快速液相色谱（从95:5至7:3的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，产出化合物11a（0.231g，80%）。
MS：[M+H]+=301.36
3-(丙-1-炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
向处于-78℃搅拌下的THF（1.26ml）中的化合物11a（25mg，0.83mmol）的溶液中滴加己烷中的丁基锂（2.5M，0.04ml，0.1mmol）。在30min后，碘甲烷（6.22μL，0.1mmol）被添加。冷浴被移除，并且橙色溶液被允许达到室温。在静止整夜之后，所述溶液用NH4Cl饱和水溶液急冷，用乙酸乙酯萃取，用水洗，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发至干燥。粗产品用自动快速液相色谱（从95:5至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出6mg的标题化合物。产率：22.9%。
MS：[M+H]+=315.32
实施例12
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，但使用了3-氯碘苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。用自动快速液相色谱（从9:1至7:3的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯剩余物。产率：55%。
MS：[M+H]+=411.16
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.11(m,4H),2.50(s,3H),2.99(s,2H),3.50-3.70(m,4H),6.64(d,J=8Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.39-7.45(m,2H),7.53(m,1H),8.11(d,8Hz,1H)。
实施例13
3-(3-甲基苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用3-碘甲苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。黄色固体。产率：59.6%。
MS：[M+H]+=391.42
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.91-2.11(m,4H),2.37(s,3H),2.51(s,3H),2.99(s,2H),3.52-3.70(m,4H),6.64(d,J=8Hz,1H),7.20-7.27(m,2H),7.29-7.38(m,2H),8.12(d,J=8Hz,1H)。
实施例14
3-(3-甲氧基苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用3-甲氧基碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。黄色固体。产率：41%
MS：[M+H]+=407.27
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.09(m,4H),2.49(s,3H),3.00(s,2H),3.52-3.70(m,4H),3.84(s,3H),6.63(d,J=8Hz,1H),6.95-7.00(m,1H),7.06-7.08(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.26-7.32(m,1H),8.11(d,J=8Hz,1H)。
实施例15
3-(3-氰基苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用3-碘代苯甲腈代替2-溴代-6-甲基吡啶。用自动快速液相色谱（从95:5至5:5的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯剩余物。产率：66.5%。
MS：[M+H]+=402.23
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.09(m,4H),2.49(s,3H),3.00(s,2H),3.50-3.70(m,4H),6.64(d,J=8Hz,1H),7.49-7.55(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.74-7.78(m,1H),7.81-7.83(s,1H),8.11(d,J=8Hz,1H)。
实施例16
3-(3-噻吩基乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用3-溴代噻吩代替2-溴代-6-甲基吡啶。用自动快速液相色谱（HorizonTM–Biotage）（从7:3至3:7的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯剩余物。黄色固体。产率：66.5%。
MS：[M+H]+=383.22
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.01(m,4H),2.49(s,3H),2.98(s,2H),3.50-3.70(m,4H),6.62(d,J=8Hz,1H),7.19-7.22(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.62-7.63(m,1H),8.11(d,J=8Hz,1H)。
实施例17
3-(3-吡啶基乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用3-碘代吡啶代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从7:3至3:7的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为黄色固体的标题产物。产率：66.7%。
MS：[M+H]+=378.27
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.09(m,4H),2.49(s,3H),3.01(s,2H),3.50-3.70(m,4H),6.63(d,J=8Hz,1H),7.33-7.38(m,1H),7.83-7.87(m,1H),8.11(d,J=8Hz,1H),8.63-8.65(m,1H),8.78-7.80(s,1H)。
实施例18
3-{3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-苯基乙炔基}-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮 杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用5-(3-溴代-苯基)-3-甲基-[1,2,4]噁二唑代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从95:5至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为黄色固体的标题产物。产率：33.8%。
MS：[M+H]+=459.11
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.92-2.11(m,4H),2.50-2.52(m,6H),3.01(s,2H),3.52-3.70(m,4H),6.64(d,J=8Hz,1H),7.54-7.59(m,1H),7.72-7.76(m,1H),8.10-8.17(m,2H),8.29-8.31(m,1H)。
实施例19
3-(3-甲基丁-1-炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯
3-溴代-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯（化合物19a）
25ml乙酸乙酯中的6-甲基-2-(4-亚甲基-1-哌啶基)-3-硝基吡啶（化合物3a，350mg，1.5mmol）、碳酸钠（1.26g，15mmol）和二溴代甲醛肟（608mg，3mmol）的悬浮液在室温被搅拌2天。然后，反应混合物用水洗，在硫酸钠上干燥，并且在真空中蒸发至干燥。粗产品用自动快速色谱从9:1至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出377mg的标题产物。产率：70.8%。
MS：[M+H]+=356.41
3-(3-甲基丁-1-炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-烯
化合物19a（50mg，0.141mmol）、3-甲基-1-丁炔（48mg，0.705mmol）、碳酸钠（74.6mg，0.704mmol）和Cu（44.8mg，0.705mmol）的混合物在密封容器中被加热在120℃32h，每8h加入附加的等量的量的3-甲基-1-丁炔、碳酸钠和Cu。然后，混合物被冷却，被加入CH2Cl2，在才利特（celite）上过滤并且在真空中蒸发至干燥。用自动快速色谱（；从95:5至75:25的梯度石油醚-乙酸乙酯，随后从9:1的等度石油醚-乙酸乙酯）提纯剩余物，给出16mg的标题产物。产率：33.1%。
MS：[M+H]+=343.20
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.26(d,6H,J=8Hz),1.86-2.05(m,4H),2.49(s,3H),2.73-2.81(m,1H),2.86(s,2H),3.48-3.65(m,4H),6.62(d,J=8Hz,1H),8.10(d,J=8Hz,1H)。
实施例20
3-(己-1-炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照针对实施例19的化合物描述的方法被合成，除了用1-己炔代替3-甲基-1-丁炔。用自动快速色谱从95:5至85:15的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯剩余物，给出7.8mg的标题产物。产率：27.9%。
MS：[M+H]+=357.27
1H-NMR：(CDCl3,δ)：0.95-0.99(m,3H),1.26-1.65(m,4H),1.86-2.03(m,4H),2.38-2.45(m,2H),2.48(s,3H),2.86(s,2H),3.48-3.65(m,4H),6.61(d,J=8Hz,1H),8.10(d,8Hz,1H)。
实施例21
3-(2-氰基苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用2-溴代苯甲腈代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱（；从9:1至4:6的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为黄色油的标题产物。产率：74.8%。
MS：[M+H]+=402.08
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.11(m,4H),2.49(s,3H),3.06(s,2H),3.50-3.70(m,4H),6.63(d,J=8Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.60-7.74(m,3H),8.11(d,J=8Hz,1H)。
实施例22
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(3-氰基-2-吡嗪基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
3-三甲基甲硅烷基乙炔基-8-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯 （化合物22a）
标题化合物按照针对化合物3c报告的方法被合成，除了使用1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基哌啶代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从95:5至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为白色固体的标题产物。产率：43.3%。
MS：[M+H]+=337.13
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(叔丁氧基羟基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯（化合物22b）
标题化合物按照针对实施例3的化合物报告的方法被合成，用1-氯代-3-碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶，并且用化合物22a代替化合物3c。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从95:5至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为白色固体的标题产物。产率：76.9%。
MS：[M+H]+=375.14
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯（化合物22c）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，用化合物22c代替化合物1b。粗产品剩余物在下一个反应中被使用而没有进一步提纯。产率：90.4%。
MS：[M+H]+=275.12
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(3-氰基-2-吡嗪基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，用化合物22d代替化合物1c，并且用2-氯代-3-氰基吡嗪代替2-氯代-6-甲基-3-硝基吡啶。带褐色的稠密的油。产率：83.3%。
MS：[M+H]+=378.14
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.00(m,2H),2.10-2.15(m,2H),2.99(s,2H),3.65-3.78(m,2H),4.20-4.27(m,2H),7.29-7.35(m,1H),7.39-7.45(m,2H),7.54(s,1H),8.05(s,1H),8.28(s,1H)。
实施例23
3-(2-甲基苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对实施例3的化合物报告的程序被制备，用2-溴甲苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从95:5至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为黄色固体的标题产物。产率：29.6%。
MS：[M+H]+=391.09
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.11(m,4H),2.46-2.50(2s,6H),3.01(s,2H),3.50-3.70(m,4H),6.63(d J=8Hz,1H),7.18-7.34(m,3H),7.48-7.52(m,1H),8.11(d,J=8Hz,1H)。
实施例24
3-(2-氯代苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照以上针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用1-氯代-2-碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从95:5至7:3的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，产出为黄色油的标题产物。产率：57.2%。
MS：[M+H]+=410.97
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.90-2.11(m,4H),2.49(s,3H),3.03(s,2H),3.50-3.70(m,4H),6.63(d J=8Hz,1H),7.26-7.38(m,2H),7.44-7.48(m,1H),7.56-7.60(m,1H),8.11(d,J=8Hz,1H)。
实施例25
3-(2-吡嗪基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物按照针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了用2-碘代吡嗪代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从8:2至3:7的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为黄色固体的标题产物。产率：28.1%。
MS：[M+H]+=379.22
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.93-2.11(m,4H),2.51(s,3H),3.03(s,2H),3.51-3.71(m,4H),6.64(d J=8Hz,1H),8.12(d,J=8Hz,1H),8.60(dd,J=16Hz,4Hz,2H),8.80(s,1H)。
实施例26
3-苯基乙炔基-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯
3-羟基-3-苯基乙炔基-8-乙氧基羰基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷（化合物26a）
在无水氮气氛室温搅拌的条件下，向THF（4ml）中82mg（0.362mmol）的3-桥氧基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯[Edwin S.C.Wu等，医药化学（J.Med.Chem.），1995年，38（9），第1558-1570页]的溶液逐滴地加入THF（0.724ml，0.724mmol）中的苯基乙炔基溴化镁的1M溶液。反应混合物在室温搅拌4h，随后在60℃搅拌6h，随后所述反应混合物用氯化铵的饱和水溶液急冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，在硫酸钠上干燥，并且在真空中蒸发至干燥。粗产品用自动快速色谱从75:25至4:6的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予产出为黄色固体的标题产物。产率：87.2%。
MS：[M+H]+=330.33
3-苯基乙炔基-8-乙氧基羰基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯（化合物26b）
向在0℃吡啶（4ml）中搅拌的化合物26a（93mg，0.282mmol）的溶液中加入亚硫酰氯（0.103ml，1.141mmol），并且反应混合物在0℃至室温搅拌2h。然后，所述反应混合物被倒入水中，用1M HCl酸化并且用氯仿萃取。有机层被合并，用盐水洗，在硫酸钠上干燥，并且蒸发至干燥以给予粗产品，所述粗产品用自动快速色谱从92:8至75:25的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出18mg的标题化合物。
MS：[M+H]+=312.34
3-苯基乙炔基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯（化合物26c）
化合物26b（25mg，0.803mmol），KOH（80mg，1.43mmol），水（2ml）和甲醇（4ml）的混合物在回流的条件下搅拌2h。然后，所述混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，在硫酸钠上干燥，并且在真空中蒸发至干燥。粗产品剩余物（19.2mg）被用在下一个步骤中而没有进行任何种类的提纯。
MS：[M+H]+=240.10
3-苯基乙炔基-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，用化合物26c代替化合物1c。粗产品用自动快速色谱（从98:2至9:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯以给出8mg的标题化合物。产率：51%。
MS：[M+H]+=376.14
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.75-1.87(m,2H),1.87-1.98(m,2H),2.48(s,3H),3.49(ddd,J=13.39,10.70,3.06Hz,2H),3.68(dt,J=13.45,4.16Hz,2H),4.76(d,J=2.20Hz,2H),6.13(t,J=2.20Hz,1H),6.58(d,J=8.31Hz,1H),7.32-7.40(m,3H),7.43-7.50(m,2H),8.08(d,J=8.07Hz,1H)。
实施例27
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
1-(叔丁氧基羰基)-3-亚甲基-吡咯烷（化合物27a）
标题化合物按照上文针对化合物2a描述的方法被合成，除了使用1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷酮代替1-(3-硝基-2-吡啶基)-4-桥氧基哌啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱提纯，用梯度从95:5至7:3石油醚-乙酸乙酯洗脱，产出为带褐色的油的标题化合物。产率：75.8%。
MS：[M+H]+=184.53
3-三甲基甲硅烷基乙炔基-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯（化合物27b）
标题化合物按照上文针对化合物3c描述的方法被合成，除了使用化合物27a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱提纯，用梯度从95:5至75:25石油醚-乙酸乙酯洗脱，产出标题化合物。产率：82.9%。
MS：[M+H]+=323.45
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯 （化合物27c）
标题化合物按照针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用1-氯代-3-碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从95:5至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为黄色油的标题产物。产率：14%。
MS：[M+H]+=361.13
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯（化合物27d）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，除了用化合物27c代替化合物1b。粗产品剩余物在下一个反应中被使用而没有进一步提纯。产率：……
MS：[M+H]+=261.11
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，用化合物27d代替化合物1c。粗产品用自动快速色谱石油醚-丙酮梯度从95:5至9:1）提纯，以给出为稠密的黄色油的标题化合物。产率：68.5%。
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.13-2.25(m,1H),2.46(dd,J=12.84,6.48Hz,1H),2.52(s,3H),3.17-3.34(m,2H),3.42(d,J=12.47Hz,1H),3.69(t,J=9.78Hz,1H,)3.82(d,J=12.47Hz,1H),3.98(td,J=10.94,6.97Hz,1H),6.61(d,J=8.07Hz,1H),7.30-7.36(m,1H,)7.37-7.45(m,2H),7.53(s,1H),8.07(d,J=8.31Hz,1H)。
实施例28
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯
1-(叔丁氧基羰基)-3-亚甲基-吖丁啶（化合物28a）
向在0℃搅拌的30ml***中的溴化甲基三苯基鏻（1.56g，4.37mmol）的悬浮液中加入叔丁基钾（0.459g，4.09mmol）。在0.5h之后，冷浴被移除并且混合物在室温被搅拌1h。然后，所述混合器在冰水浴中冷却，并且1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂环丁酮（500mg，2.92mmol）被加入。冷浴被移除。在静止整夜之后，反应混合物用NH4Cl在水中的饱和溶液急冷，用***萃取，在Na2SO4上干燥，在真空中蒸发溶剂至干燥。剩余的粗产品用自动快速色谱从10:0至7:3的梯度石油醚-丙酮）提纯，以给出为稠密的无色油的标题化合物（426mg）。产率：86.2%。
MS：[M+H]+=170.45
3-三甲基甲硅烷基乙炔基-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯（化合物28b）
标题化合物按照上文针对化合物3c描述的方法被合成，除了使用化合物28a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱提纯，用梯度从95:5至6:4石油醚-乙酸乙酯洗脱，产出标题化合物。
产率：62%。
MS：[M+H]+=309.16
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯（化合物28c）
标题化合物按照针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了使用1-氯代-3-碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从8:2至65:35的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为黄色油的标题产物。产率：24.3%。
MS：[M+H]+=347.09
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯（化合物28d）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，除了用化合物28c代替化合物1b。粗产品剩余物在下一个反应步骤中被使用而没有进一步提纯。
MS：[M+H]+=247.13
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，除了用化合物28d代替化合物1c。粗产品用自动快速色谱石油醚-二氯甲烷1:9）提纯，以给出为稠密的黄色油的标题化合物。产率：68.5%。
MS：[M+H]+=383.08
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.51(s,3H),3.49(s,2H),4.38(d,J=10.76Hz,2H),4.49(d,J=11.00Hz,2H),6.65(d,J=8.31Hz,1H),7.33(t,J=8.10Hz,1H),7.42(t,J=8.07Hz,2H),7.54(s,1H),8.17(d,J=8.31Hz,1H)。
实施例29和30
4-苯基乙炔基-9-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯和
4-苯基乙炔基-9-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-3-烯
4-亚甲基-9-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷（化合物29a）
向在0℃搅拌下的80ml的CCl4中的1-Boc-哌啶酮（2.39g，12mmol）和乙氧基三甲基硅烷（3.75ml，24mmol）的溶液加入溶解在23ml的CCl4中的三甲基甲硅烷基三氟代甲基磺酸酯（217μl，1.2mmol）和三甲基-(2-亚甲基-4-三甲基甲硅烷氧基丁基)-硅烷（E.I.Marko等，有机化学（Journal of Organic Chemistry），1992年，第57期，第2211-2213页）。在0-5℃搅拌6h并且在0℃静止整夜之后，反应混合物用水洗，在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中溶剂被蒸发至干燥。剩余物6.5g的无色油用自动快速色谱从99:1至85:15的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出3.2g的为无色油的标题化合物。产率：100%。
MS：[M+H]+=268.62
4-桥氧基-9-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷（化合物29b）
向在室温搅拌下的二噁烷-水（分别为32.9ml和11ml）的混合物中的化合物29a（1.6g，5.99mmol）的溶液加入水（0.762μl，0.125mmol）中的四氧化锇的4%溶液。在2h之后，分批加入碾磨的偏高碘酸钠（2.56g，12mmol），给予倾向于从带褐色的变为清亮的灰色的悬浮液。在4h之后，加入水，用乙酸乙酯萃取，由水洗，在Na2SO4上干燥，蒸发溶剂至干燥。剩余的黄褐色的半固体用自动快速色谱石油醚-乙酸乙酯7:3）提纯，以给出0.96g的为灰色固体的标题化合物。产率：59.5%
MS：[M+H]+=270.33
4-羟基-4-苯基乙炔基-9-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷 （化合物29c）
标题化合物按照上文针对化合物26a报告的方法被制备，用化合物29b代替3-桥氧基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。在通常的分离净化实验之后，油性的剩余物用自动快速色谱从9:1至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出0.96g的为灰色固体的标题化合物。产率：57.3%
MS：[M+H]+=372.14
4-苯基乙炔基-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-3-烯和
4-苯基乙炔基-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯（化合物29d）
标题化合物按照本文针对化合物26c报告的方法被制备，用化合物29c代替化合物26b。在通常的分离净化实验之后，剩余的油用自动快速色谱从9:1至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出0.49g（33.6%）为带褐色的油的标题化合物，在下一步骤中被使用而没有分离。
MS：[M+H]+=254.17
4-苯基乙炔基-9-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯和
4-苯基乙炔基-9-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-3-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，用化合物29d代替化合物1c。粗产品用自动快速色谱从4:6至3:7的梯度石油醚-CH2Cl2）提纯，以给出5mg的实施例29的化合物和1mg的实施例30的化合物。
实施例29
MS：[M+H]+=390.29
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.73-1.90(m,4H),2.32-2.39(m,2H),2.47(s,3H),3.38-3.50(m,2H),3.60-3.72(m,2H),3.87(t,J=5.38Hz,2H),6.07(s,1H),6.57(d,J=8.31Hz,1H),7.30-7.37(m,3H),7.42-7.50(m,2H),8.08(d,J=8.07Hz,1H)。
实施例30
MS：[M+H]+=390.16
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.69-1.79(m,2H),1.95(d,J=13.20Hz,2H),2.26(d,J=1.96Hz,2H),2.48(s,3H),3.36-3.50(m,2H),3.58-3.70(m,2H),4.30(d,J=2.69Hz,2H),6.20(br.s.,1H),6.58(d,J=8.31Hz,1H),7.31-7.41(m,3H),7.45(dd,J=6.60,2.93Hz,2H),8.08(d,J=8.31Hz,1H)。
实施例31
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷（化合物31a）
标题化合物按照上文针对化合物2a报告的方法被制备，除了使用锂-双-三甲基甲硅烷基胺代替丁基锂，并且在-20℃完成反应。1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮代替1-(3-硝基-2-吡啶基)-4-桥氧基哌啶作为起始材料。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱石油醚-乙酸乙酯95:5）提纯，以给出为液体无色油的标题化合物。产率：99.3%。
MS：[M+H]+=155.13
3-三甲基甲硅烷基乙炔基-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯 （化合物31b）
标题化合物使用本文针对化合物3c报告的方法被合成，除了使用化合物31a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从98:2至9:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出标题化合物。
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
标题化合物按照上文针对实施例3的化合物报告的方法被制备，除了用1-氯代-3-碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱石油醚-乙酸乙酯85:15）提纯，以给出为灰色固体的标题化合物。
产率：80.1%。
可替换的程序：
1-氯代-3-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-苯（化合物31c）
1-氯代-3-碘代苯（4g，16.8mmol），丙炔醛二乙基乙缩醛（2.66ml，18.5mmol），双(三苯基膦)钯(II)二氯化物（295mg，0.42mmol），碘化亚铜（160mg，0.84mmol）和三乙胺（60ml）的混合物在室温被搅拌3h。在4h之后，反应混合物用H2O急冷并且用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗，在Na2SO4上干燥，并且在真空中蒸发至干燥。剩余物用自动快速色谱石油醚-乙酸乙酯97:3）提纯，以给出4g为流动的带黄色的油的标题化合物。产率：100%。
MS：[M+H]+=239.32
3-(3-氯代苯基)-丙-2-炔醛（化合物31d）
38.8ml的水和7.7ml的三氟乙酸被加入到CH2Cl2中的化合物31c（4g，16.7mmol）的溶液中。在搅拌下的4h之后，另外的4eq.三氟乙酸被加入。在24h之后，转化完成，2层被分离，有机层用水洗，在Na2SO4上干燥，并且在真空中蒸发至干燥，以给予为带黄褐色的油的标题化合物，在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。
MS：[M+H]+=165.35
3-(3-氯代苯基)-丙-2-炔醛肟（化合物31e）
标题化合物按照上文针对化合物1a描述的方法被制备，使用化合物31d代替苯基炔丙基醛。浅褐色剩余物在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。产率：96.4%。
MS：[M+H]+=180.16
3-(3-氯代苯基)-N-羟基-丙-2-炔酰亚胺氯（化合物31f）
标题化合物按照本文针对化合物3b描述的方法被制备，使用化合物31e代替3-三甲基硅烷基丙-2-炔醛肟。浅褐色剩余物在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。产率：96.4%。
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31f代替化合物3b，并且使用化合物31a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从95:5至9:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为灰色固体的标题化合物。产率：64.8%
MS：[M+H]+=332.14
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.63-1.74(m,2H),1.88(dd,J=13.94,2.45Hz,2H),1.96-2.10(m,4H),2.92(s,2H),3.92-4.05(m,4H),7.32(d,J=7.58Hz,1H),7.35-7.44(m,2H),7.52(s,1H)。
实施例32
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-桥氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
5ml三氟醋酸中的实施例31的化合物（0.76g，2.3mmol）的溶液用水（0.21ml）稀释，并且在0-4℃搅拌4h，用3N NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取，用水洗，在Na2SO4上干燥，并且在真空中蒸发至干燥，以产出为带黄褐色的油的标题化合物。剩余物用自动快速色谱石油醚-乙酸乙酯8:2）提纯，以给出为灰色固体的标题化合物。产率：53.8%
MS：[M+H]+=288.14
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.99-2.10(m,2H),2.28-2.44(m,4H),2.78-2.90(m,2H),3.03(s,2H),7.33(t,J=7.60Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),7.53(s,1H)。
实施例33
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-亚甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物使用与针对化合物31a描述的方法相同的方法被合成，除了以实施例32的化合物代替1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮开始。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从95:5至9:1的梯度石油醚-丙酮乙酸乙酯）提纯，以给出为灰色固体的标题化合物。产率：67.3%
MS：[M+H]+=286.14
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.64-1.78(m,2H)1.93-2.06(m,2H),2.16-2.25(m,2H),2.50(ddd,J=13.75,9.60,4.52Hz,2H),2.93(s,2H),4.74(s,2H),7.29-7.34(m,1H),7.35-7.43(m,2H),7.47-7.57(m,1H)。
实施例34
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-甲氧基亚氨基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
实施例31的化合物（80mg，0.28mmol），O-甲基盐酸羟胺（30.2g，0.361mmol），甲醇（12ml）和三乙胺（58μl，0.42mmol）的混合物在室温被搅拌12h。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗，在硫酸钠上干燥，并且在真空中蒸发至干燥。剩余物用自动快速色谱从9:1至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色油的标题化合物。
产率：63.6%
MS：[M+H]+=317.18
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.70-1.89(m,2H),2.04-2.20(m,2H),2.34(dt,J=14.37,4.68Hz,1H),2.48(ddd,J=14.92,11.25,5.38Hz,1H),2.61(ddd,J=14.49,11.31,5.01Hz,1H),2.88-2.94(m,1H),2.95(s,2H),3.86(s,3H),7.29-7.35(m,1H),7.36-7.44(m,2H),7.51-7.54(m,1H)。
实施例35
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2- 烯
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯 （化合物35a）
标题化合物按照针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了用化合物27b代替化合物3c。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从75:25至40:60的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为无色油的标题产物。产率：66.2%。
MS：[M+H]+=342.51
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯（化合物35b）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，除了用化合物35a代替化合物1b，并且在氯仿中进行反应。粗产品带褐色的油性剩余物在下一个步骤被使用而没有进一步提纯。
产率：94.5%。
MS：[M+H]+=242.33
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2- 烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，用化合物35b代替化合物1c。粗产品用自动RP色谱从4:6至7:3的梯度乙腈–水）提纯，以给出为黄色固体的标题化合物。产率：41.5%。
MS：[M+H]+=378.62
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.17(d,1H),2.43(dd,1H),2.49(s,3H),2.63(s,3H),3.21-3.35(m,2H),3.42(d,1H),3.63(t,1H),3.79(d,1H),3.97(m,1H),6.59(d,1H),7.22(d,1H),7.41(d,1H),7.65(t,1H),8.05(d,1H)。
实施例36
3-苯基乙炔基-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
3-苯基乙炔基-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯（化合物36a）
标题化合物按照针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了用化合物27b代替化合物3c，并且用碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从95:5至60:40的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为无色油的标题产物。产率：40.9%。
MS：[M+H]+=327.35
3-苯基乙炔基-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯（化合物36b）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，用化合物36a代替化合物1b，并且在氯仿中进行反应。粗产品带褐色的油性剩余物在下一个反应步骤被使用而没有进一步提纯。产率：91.3%。
MS：[M+H]+=227.33
3-苯基乙炔基-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，除了用化合物36b代替化合物1c。粗产品用自动色谱从95:5至70:30的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色固体的标题化合物。产率：26.3%。
MS：[M+H]+=363.44
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.12-2.23(m,1H),2.39-2.53(m,1H),2.49(s,3H),3.18-3.32(m,2H),3.40(d,1H),3.65(dd,1H),3.78(d,1H),3.96(m,1H),6.59(d,1H),7.34-7.46(m,3H),7.54(dd,2H),8.05(d,1H)。
实施例37
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯 （化合物37a）
标题化合物按照针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了用化合物27b代替化合物3c，并且用1-氟代-3-碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从95:5至60:40的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为无色油的标题产物。产率：46.9%。
MS：[M+H]+=345.40
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯（化合物37b）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，除了用化合物37a代替化合物1b，并且在氯仿中进行反应。粗产品带褐色的油性剩余物在下一个反应步骤被使用而没有进一步提纯。产率：91.8%。
MS：[M+H]+=245.36
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，除了用化合物37b代替化合物1c。粗产品用自动RP色谱（从4:6至7:3的梯度乙腈-碳酸铵缓冲液）提纯，以给出为黄色固体的标题化合物。产率：74.9%。
MS：[M+H]+=381.54
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.13-2.25(m,1H),2.45(dd,1H),2.52(s,3H),3.18-3.33(m,2H),3.41(d,1H),3.64-3.73(m,1H),3.81(d,1H),3.98(t,1H),6.61(d,1H),7.10-7.17(m,1H)7.21-7.27(m,1H),7.30-7.40(m,2H),8.07(d,1H)。
实施例38
3-苯基乙炔基-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯
3-苯基乙炔基-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯（化合物38a）
标题化合物按照针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了用化合物28b代替化合物3c，并且用1-碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从8:2至65:35的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为无色油的标题产物。产率：28.7%。
MS：[M+H]+=313.36
3-苯基乙炔基-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯（化合物38b）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，除了用化合物38a代替化合物1b，并且在氯仿中进行反应。粗产品带褐色的油性剩余物在下一个反应步骤被使用而没有进一步提纯。产率：100%。
MS：[M+H]+=213.25
3-苯基乙炔基-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，用化合物37b代替化合物1c。粗产品用自动快速色谱从1:0至7:3的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色油的标题化合物。产率：20.9%。
MS：[M+H]+=349.36
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.50(s,3H),3.49(s,2H),4.38(d,J=10.76Hz,2H),4.49(d,J=11.00Hz,2H),6.64(d,J=8.31Hz,1H),7.34-7.48(m,3H),7.55(d,J=6.60Hz,2H),8.17(d,J=8.31Hz,1H)。
实施例39
3-(3-羟苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
3-(3-羟苯基-乙炔基)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯 （化合物39a）
标题化合物按照针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了用化合物27b代替化合物3c，并且用3-碘代苯酚代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从95:5至60:40的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为无色油的标题产物。产率：31.4%。
MS：[M+H]+=343.51
3-(3-羟苯基-乙炔基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯（化合物39b）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，除了用化合物39a代替化合物1b，并且在氯仿中进行反应。粗产品带褐色的油性剩余物在下一个反应步骤被使用而没有进一步提纯。产率：84.8%。
MS：[M+H]+=243.28
3-(3-羟苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，除了用化合物39b代替化合物1c。粗产品用自动RP色谱从4:6至7:3的梯度乙腈-碳酸铵缓冲液）提纯，以给出为黄色油的标题化合物。产率：42.6%。
MS：[M+H]+=379.40
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.18(dd,1H),2.45(dd,1H),2.51(s,3H),3.17-3.33(m,2H),3.40(d,1H),3.67(t,1H),3.80(d,1H),3.98(t,1H),6.60(d,1H),6.87-6.95(m,1H),6.97-7.03(m,1H),7.12(d,1H),7.21-7.31(m,1H),8.06(d,1H)。
实施例40
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-7-(叔丁基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯 （化合物40a）
标题化合物按照针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了用化合物28b代替化合物3c，并且用1-氟代-3-碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从1:0至60:40的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为无色油的标题产物。产率：15.5%。
MS：[M+H]+=331.35
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯（化合物40b）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，除了用化合物40a代替化合物1b，并且在氯仿中进行反应。粗产品带褐色的油性剩余物在下一个反应步骤被使用而没有进一步提纯。产率：33.4%。
MS：[M+H]+=231.24
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，除了用化合物40b代替化合物1c。粗产品用自动快速色谱从9:1至5:5的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色油的标题化合物。产率：36.9%。
MS：[M+H]+=367.35
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.54(s,3H)3.50(s,2H)4.40-4.57(m,5H)6.66(d,J=8.31Hz,1H)7.11-7.18(m,1H)7.25(d,J=9.54Hz,1H)7.31-7.42(m,2H)8.19(d,J=8.31Hz,1H)。
实施例41至43
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(2-吡啶基亚甲基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯和
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-羟基-8-(2-吡啶基甲基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯（异构体1和 2）
向2.5ml在无水氮气氛下在-20℃搅拌的氯化三苯基(2-吡啶基甲基)鏻（81.1mg，0.19mmol）的悬浮液逐滴加入锂-双-三甲基甲硅烷基胺（1M的THF溶液，0.415ml，0.415mmol）。在30min之后，0.92ml无水THF中的实施例32的化合物（50mg，0.173mmol）的溶液被加入，并且反应混合物在-20℃被搅拌1小时并且在室温。随后反应在65℃被加热2h，冷却至室温并且用NH4Cl饱和水溶液急冷，用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥并且蒸发至干燥。粗产品用自动快速色谱从7:3至3:7的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出24.5mg实施例41的化合物（24.5%）加上6.1mg实施例42的化合物和3.3mg实施例43的化合物。
实施例41
MS：[M+H]+=363.27
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.72-1.91(m,2H),1.98-2.08(m,1H),.2.08-2.18(m,1H),2.31-2.43(m,1H),2.71(t,J=9.78Hz,1H),2.81-3.06(m,4H),6.42(br.s.,1H),7.14(br.s.,1H),7.21(d,J=7.58Hz,1H),7.32(d,J=7.58Hz,1H),7.35-7.45(m,2H),7.53(br.s.,1H),7.68(br.s.,1H),8.61(br.s.,1H)。
实施例42
MS：[M+H]+=381.18
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.56(d,J=12.72Hz,2H),1.76-1.90(m,4H),1.95-2.11(m,2H),2.90(s,2H),2.96(s,2H),7.16(d,J=7.82Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.31(d,J=7.58Hz,1H),7.35-7.44(m,2H),7.51(s,1H),7.62-7.74(m,1H),8.52(d,J=4.65Hz,1H)
实施例43
MS：[M+H]+=381.18
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.37-1.49(m,2H),1.62-1.72(m,2H),1.82(d,J=13.45Hz,2H),2.23(td,J=12.35,3.67Hz,2H),2.93(s,2H),2.96(s,2H),7.16(d,J=7.82Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),7.32(d,J=7.82Hz,1H),7.35-7.43(m,2H),7.51(s,1H),7.69(t,J=7.58Hz,1H).,8.54(d,J=4.65Hz,1H)。
实施例44
3-苯基乙炔基-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
标题化合物使用与针对化合物1b描述的相同的方法被合成，除了使用化合物31a代替1-(叔丁氧羰基)-4-亚甲基-哌啶。在通常的分离净化实验之后，标题产物用自动RP色谱从40-60至20-80的梯度缓冲液NH4HCO3-乙腈）提纯。产率：44.9%。
MS：[M+H]+=298.2
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.64-1.73(m,2H),1.82-1.90(m,2H),1.96-2.10(m,4H),2.94(s,2H),3.92-4.04(m,4H),7.33-7.43(m,3H),7.53(d,J=7.8,2H)。
实施例45
3-苯基乙炔基-8-桥氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物使用针对实施例32的化合物描述的方法被合成，除了用实施例44的化合物代替实施例31的化合物开始。粗产品用自动快速色谱石油醚-乙酸乙酯8:2）提纯，以给出为白色固体的标题产物。产率：80%。
MS：[M+H]+=254.2
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.00-2.10(m,2H),2.29-2.44(m,4H),2.78-2.90(m,2H),3.05(s,2H),7.35-7.47(m,3H),7.55(d,J=6.36Hz,2H)。
实施例46
3-苯基乙炔基-8-肟基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题产物根据上文针对化合物1a的制备描述的方法被制备，除了使用实施例45的化合物代替苯基炔丙基醛。粗产品用自动快速色谱石油醚-乙酸乙酯6:4）提纯，以给出标题产物。产率：80%。
MS：[M+H]+=269.2
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.71-1.89(m,2H),2.05-2.22(m,2H),2.31-2.41(m,1H),2.44-2.58(m,1H),2.58-2.69(m,1H),2.97(s,2H),2.97-3.05(m,1H),7.34-7.46(m,3H),7.54(d,J=7.09Hz,2H)。
实施例47
3-苯基乙炔基-8-(2-桥氧基-3-四氢呋喃基氧-亚氨基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
向THF（5ml）中的实施例46（50mg，0.186mmol）的溶液加入氢化钠（60%油悬浮液，7.81mg，0.195mmol），并且混合物在室温被搅拌1h。然后，2-溴代-γ-丁内酯（17.2μl，0.186mmol）被加入，并且反应混合物被整夜搅拌，用水急冷，并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，并且随后在真空中蒸发至干燥，以给予粗产品，所述粗产品用自动RP色谱从40-60至30-70的梯度缓冲液NH4HCO3-乙腈）提纯。产率：32%。
MS：[M+H]+=353.2
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.73-1.88(m,2H),2.05-2.22(m,2H),2.30-2.41(m,1H),2.41-2.70(m,4H),2.95-3.05(m,3H),4.27-4.37(m,1H),4.43-4.53(m,1H),4.80-4.94(m,1H),7.34-7.45(m,3H),7.50-7.60(m,2H)。
实施例48
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-8-氰基-8-(2-吡啶基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
4-亚甲基-1-氰基-1-(2-吡啶基)-环己烷（化合物48a）
标题化合物按照针对实施例2a的化合物描述的方法被制备，除了用4-桥氧基-1-氰基-1-(2-吡啶基)-环己烷代替1-(3-硝基-2-吡啶基)-4-桥氧基-哌啶。粗产品用自动快速色谱从95:5至85:15的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色油的标题化合物。产率：92.8%。
MS：[M+H]+=199.25
3-三甲基甲硅烷基乙炔基-8-氰基-8-(2-吡啶基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯 （化合物48b）
标题化合物按照针对实施例1b的化合物描述的方法被制备，除了使用化合物48a代替1-(叔丁氧羰基)-4-亚甲基-哌啶，并且用化合物3b代替化合物1a。粗产品用自动快速色谱从95:5至85:15的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色油的标题化合物。产率：43.7%。
MS：[M+H]+=338.34
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-8-氰基-8-(2-吡啶基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对实施例3的化合物描述的方法被制备，用化合物48b代替化合物3c。粗产品用自动快速色谱从65:35至4:6的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色油的标题化合物。产率：43.4%。
MS：[M+H]+=357.17
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.06-2.25(m,6H),2.47-2.58(m,2H),2.61(s,3H),3.03(s,2H),7.20(d,J=7.82Hz,1H),7.25-7.32(m,1H),7.40(d,J=7.58Hz,1H),7.57(d,J=8.07Hz,1H),7.62(t,J=7.70Hz,1H),7.72-7.81(m,1H),8.66(d,J=4.65Hz,1H)。
实施例49
3-[(5-氟代-2-吡啶基)-乙炔基]-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
标题化合物按照针对实施例3的化合物描述的方法被制备，除了使用化合物31b代替化合物3c，并且用2-溴代-5-氟代吡啶代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从65:35至4:6的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色固体的标题化合物。产率：30.2%。
MS：[M+H]+=317.13
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.58-1.78(m,2H),1.88(dd,J=13.82,2.32Hz,2H),1.95-2.09(m,4H),2.95(s,2H),3.92-4.04(m,4H),7.45(td,J=8.19,2.93Hz,1H),7.58(dd,J=8.68,4.52Hz,1H),8.51(d,J=2.93Hz,1H)。
实施例50
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
标题化合物按照针对实施例3的化合物描述的方法被制备，除了使用化合物31b代替化合物3c。粗产品用自动快速色谱从65:35至4:6的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色固体的标题化合物。产率：47.1%。
MS：[M+H]+=313.08
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.63-1.72(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.95-2.09(m,4H),2.61(s,3H),2.95(s,2H),3.92-4.04(m,4H),7.19(d,J=7.82Hz,1H),7.39(d,J=7.58Hz,1H),7.62(t,J=7.70Hz,1H)。
实施例51
3-[(6-氟代-2-吡啶基)-乙炔基]-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
标题化合物按照针对实施例3的化合物描述的方法被制备，除了使用化合物31b代替化合物3c，并且用2-溴代-6-氟代吡啶代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从65:35至4:6的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色固体的标题化合物。产率：51.1%。
MS：[M+H]+=317.00
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.62-1.75(m,2H),1.88(dd,J=13.69,2.45Hz,2H),1.95-2.13(m,4H),2.94(s,2H),3.88-4.06(m,4H),6.99(dd,J=8.31,2.69Hz,1H),7.45(dd,J=7.46,2.08Hz,1H),7.82(q,J=7.91Hz,1H)。
实施例52
3-[(6-氟代-3-吡啶基)-乙炔基]-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
标题化合物按照针对实施例3的化合物描述的方法被制备，除了使用化合物31b代替化合物3c，并且用5-溴代-2-氟代吡啶代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从8:2至5:5的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色固体的标题化合物。产率：37.2%。
MS：[M+H]+=317.00
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.64-1.77(m,2H),1.89(dd,J=13.94,2.45Hz,2H),1.96-2.12(m,4H),2.94(s,2H),3.87-4.08(m,4H),6.98(dd,J=8.44,3.06Hz,1H),7.83-8.00(m,1H),8.41(d,J=1.96Hz,1H)。
实施例53
3-(3-硝基苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
标题化合物按照针对实施例3的化合物描述的方法被制备，除了使用化合物31b代替化合物3c，并且用3-溴代-硝基苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从8:2至5:5的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色固体的标题化合物。产率：%。
MS：[M+H]+=343.08
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.67-1.76(m,2H),1.82-1.93(m,2H),1.96-2.11(m,4H),2.95(s,2H),3.93-4.05(m,4H),7.58(t,J=8.07Hz,1H),7.83(d,J=7.58Hz,1H),8.26(dd,J=8.31,1.22Hz,1H),8.38(s,1H)。
实施例54
3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-乙炔基]-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
标题化合物按照针对实施例3的化合物描述的方法被制备，除了使用化合物31b代替化合物3c，并且用4-溴代-2-甲基-1,3-噻唑代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从6:4至5:5的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色固体的标题化合物。产率：60.6%。
MS：[M+H]+=319.23
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.63-1.77(m,2H),1.86(dd,J=13.57,2.32Hz,2H),1.92-2.11(m,4H),2.75(s,3H),2.92(s,2H),3.91-4.06(m,4H),7.48(s,1H)。
实施例55至69
按照针对实施例3的化合物描述的方法，除了使用化合物31b代替化合物3c，并且使用适合的卤代衍生物，实施例55至69的化合物被合成。用自动快速色谱实现提纯。下表1描述了实施例55至69的化合物的结构和分析表征。
实施例70
3-(2-糠酰基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
3-乙炔基-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯（化合物70a）
标题产物用与针对化合物11a说明的相同的方法制备，除了用化合物31b代替化合物3c开始。其在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。
MS：[M+H]+=222.37
3-(2-糠酰基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
4ml无水THF中的化合物70a（60mg，0.27mmol），2-糠酰氯（40.2μl，0.41mmol），三乙胺（75.5μl，0.54mmol），双(三苯基膦)钯(II)二氯化合物（11.4mg，0.016mmol）和CuI（11.4mg，0.16mmol）的混合物在氮气下被搅拌3h。然后，反应混合物被倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机溶剂用盐水洗，在硫酸钠上干燥并且在真空中蒸发至干燥。粗产品用自动快速色谱从7:3至5:5的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出85.5mg（23.4%）的标题化合物。
MS：[M+H]+=316.64
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.67-1.75(m,2H),1.82-1.93(m,2H),1.93-2.11(m,4H),2.95(s,2H),3.92-4.05(m,4H),6.64(d,J=2.93Hz,1H),7.47(d,J=3.42Hz,1H),7.73(s,1H)。
实施例71
3-苯基乙炔基-8-(1-羧基-3-羟基-丙氧基亚氨基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
向1.75ml二噁烷中的实施例47的化合物（14mg，0.4mmol）的溶液加入1M氢氧化钠（40μl，0.4mmol），并且反应混合物在40℃被搅拌2h。在蒸发至干燥之后，粗产品用自动RP快速色谱从1:0至6:4的梯度20mM碳酸铵水溶液-乙腈）提纯，以给出10mg的为白色固体的标题化合物。
MS：[M+H]+=371.06
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.69-1.97(m,6H),2.17-2.28(m,1H),2.28-2.39(m,1H),2.45-2.58(m,1H),2.58-2.72(m,1H),3.11(d,J=5.14Hz,2H),3.43-3.57(m,2H)4.38(t,J=5.26Hz,1H),7.41-7.54(m,3H),7.54-7.61(m,2H)。
实施例72
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,8-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对化合物1b描述的程序被制备，除了使用化合物31e代替化合物1a，并且用4-亚甲基-四氢吡喃（四面体（Tetrahedron），46(7)，第2411-2424页，1990年）代替1-(叔丁氧羰基)-4-亚甲基-哌啶。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从10:1至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带黄色的固体的标题化合物。产率：23.7%。
MS：[M+H]+=276.7
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.79-1.89(m,2H),1.89-1.99(m,2H),2.95(s,2H),3.69-3.80(m,2H),3.92(ddd,2H),7.29-7.36(m,1H),7.41(t,2H),7.52(s,1H)。
实施例73
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-1,8-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
3-(3-三甲基甲硅烷基丁-1-炔基)-1,8-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯（化合物73a）
标题化合物使用上文针对化合物3c描述的方法被合成，除了使用4-亚甲基四氢吡喃代替化合物3a。粗产品用自动快速色谱从95:5至75:25的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带褐色的油的标题化合物。产率：30.2%。
MS：[M+H]+=238.21。
1H-NMR：(CDCl3,δ)：0.24-0.27(m,9H),1.79(ddd,J=13.45,9.05,4.16Hz,2H),1.90(dt,J=13.40,4.40Hz,2H),2.86(s,2H),3.71(dt,J=11.74,4.65Hz,2H),3.89(ddd,J=11.80,8.86,3.30Hz,2H)。
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-1,8-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物使用上文针对实施例3的化合物描述的方法被合成，除了用化合物73a代替化合物3c。粗产品用自动快速色谱从8:2至4:6的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色固体的标题化合物。产率：41.7%。
MS：[M+H]+=257.19。
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.78-1.89(m,2H),1.89-2.00(m,2H),2.61(s,3H),2.97(s,2H),3.68-3.80(m,2H),3.85-3.98(m,2H),7.20(d,J=7.82Hz,1H),7.39(d,J=7.58Hz,1H),7.62(t,J=7.70Hz,1H)。
实施例74
3-[(4-氯代-2-吡啶基)-乙炔基]-1,8-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物使用上文针对实施例3的化合物描述的方法被合成，除了用化合物73a代替化合物3c并且使用2-溴代-4-氯代吡啶代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从8:2至35:65的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出标题化合物。产率：67%。
MS：[M+H]+=277.12。
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.82-1.90(m,2H),1.90-1.99(m,2H),2.97(s,2H),3.75(dt,J=11.68,4.68Hz,2H),3.91(ddd,J=11.86,8.93,3.18Hz,2H),7.35(dd,J=5.38,1.96Hz,1H),7.58(d,J=1.71Hz,1H),8.55(d,J=5.38Hz,1H)。
实施例75
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯8,8-二氧化物
4-亚甲基-1,1-二氧杂-硫化环戊烷（化合物75a）
标题产物按照针对化合物2a报告的程序被合成，除了使用1,1,4-三氧杂-硫化环戊烷代替1-(3-硝基-2-吡啶基)-4-桥氧基-哌啶。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从85:15至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出标题化合物。产率：79%
MS：[M+H]+=147.21。
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.58(t,J=6.30Hz,4H),3.11(t,J=6.30,4H),4.92(s,2H)。
3-三甲基甲硅烷基乙炔基-1-氧杂-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯8,8-二氧化物（化合物75b）
标题化合物使用上文针对化合物3c描述的方法被合成，除了用化合物75a代替化合物3a。粗产品用自动快速色谱从95:5至7:3的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为白色固体带褐色的油的标题化合物。产率：40.1%。
MS：[M+H]+=286.25。
1H-NMR：(CDCl3,δ)：0.26(s,9H),2.25-2.37(m,2H),2.43(td,J=14.00,2.90Hz,2H),2.93(s,2H),2.95-3.04(m,2H),3.47(td,J=13.57,3.91Hz,2H)。
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯8,8-二氧化物
标题化合物根据上文针对实施例3的化合物描述的方法被合成，除了用化合物75b代替化合物3c并且使用1-氯代-3-碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从85:15至65:35的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出标题化合物。产率：54%。
MS：[M+H]+=323.87。
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.32-2.42(m,2H),2.42-2.56(m,2H),2.93-3.09(m,2H),3.03(s,2H),3.44-3.57(m,2H),7.31-7.36(m,1H),7.42(dt,J=6.85,1.59Hz,2H),7.53(t,J=1.59Hz,1H)。
实施例76
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,7-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31f代替化合物3b，并且用3-亚甲基-四氢吡喃（Kirmse,W.；Rode,K.，化学学报（Chemische Berichte），第120期，1987年，第847-848页）代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从1:0至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为灰色固体的标题化合物。产率：4%
MS：[M+H]+=276.25
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.62-1.74(m,1H),1.86-2.09(m,3H),2.90(d,1H),3.11(d,1H),3.52-3.67(m,3H),3.73-3.82(m,1H),7.29-7.35(m,1H),,7.37-7.44(m,2H),7.52(t,1H)。
实施例77
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯—异构体A
8-亚甲基-1-氧杂螺[4,5]癸烷（化合物77a）
标题化合物按照针对化合物2a报告的程序被制备，除了使用1-氧杂螺[4,5]癸-8-酮代替1-(3-硝基-2-吡啶基)-4-桥氧基-哌啶。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从100:5至75:25的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出标题化合物。
产率：29%。
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.50-1.60(m,2H);1.67-1.75(m,4H);1.88-2.00(m,2H);2.08-2.18(m,2H);2.31-2.43(m,2H);3.86(t,J=6.7Hz,2H);4.65(s,2H)。
3-三甲基甲硅烷基乙炔基-1,9-二氧杂-2-氮杂螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯 （化合物77b—异构体A和B）
标题化合物使用上文针对化合物3c描述的方法被合成，除了用化合物77a代替化合物3a。粗产品用自动快速色谱从95:5至75:25的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带黄色的油的标题化合物。产率：17.6%的第一洗脱的异构体A和11.6%异构体B。
MS：[M+H]+=292.48
1H-NMR：Isomer A,(CDCl3,δ)：ppm0.25(s,9H);1.58-1.70(m,4H);1.70-1.77(m,2H);1.79-1.91(m,4H);1.90-2.00(m,2H);2.80(s,2H);3.78-3.93(m,2H)。
1H-NMR：Isomer B,(CDCl3,δ)：ppm0.25(s,9H);1.46(ddd,J=13.6,9.8,4.0Hz,2H);1.58-1.67(m,2H);1.67-1.75(m,2H);1.82-2.00(m,4H);2.07(ddd,J=13.7,10.0,4.2Hz,2H);2.83(s,2H);3.77-3.93(m,2H)。
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯—异构体A
标题化合物使用上文针对实施例3的化合物描述的方法被合成，除了用化合物77b–异构体A代替化合物3c并且用1-氯代-3-碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从95:5至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为象牙色固体的标题化合物。产率：69%。
MS：[M+H]+=330.03
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.49(ddd,J=13.51,9.72,3.91Hz,2H);1.62-1.70(m,2H);1.70-1.77(m,2H);1.87-2.00(m,4H);2.12(ddd,J=13.33,9.66,4.16Hz,2H);2.92(s,2H);3.86(t,J=6.72Hz,2H);7.29-7.34(m,1H);7.36-7.43(m,2H);7.51(s,1H)。
实施例78
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯—异构体B
标题化合物使用上文针对实施例3的化合物描述的方法被合成，除了用化合物77b–异构体B代替化合物3c并且用1-氯代-3-碘代苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从95:5至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为浅黄色固体的标题化合物。产率：33.5%。
MS：[M+H]+=330.18
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.61-1.68(m,2H);1.71-1.78(m,2H);1.80-2.01(m,8H);2.89(s,2H);3.85(t,J=6.75Hz,2H);7.27-7.33(m,1H);7.35-7.43(m,2H);7.52(t,J=1.66Hz,1H)。
实施例79
3-(3-甲基苯基-乙炔基)-1,9-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
标题化合物使用上文针对实施例3的化合物描述的方法被合成，除了用化合物77b–异构体B代替化合物3c并且用3-碘代甲苯代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从95:5至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为象牙色固体的标题化合物。产率：67.6%。
MS：[M+H]+=310.24
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.49(ddd,J=13.39,9.84,3.91Hz,2H);1.67(dd,J=12.47,4.65Hz,2H);1.70-1.77(m,2H);1.85-2.00(m,4H);2.12(ddd,J=13.14,9.60,3.91Hz,2H);2.37(s,3H);2.92(s,2H);3.86(t,J=6.72Hz,2H);7.17-7.30(m,2H);7.34(d,J=11.98Hz,2H)。
实施例80
3-(3-羟苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯
3-乙炔基-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯（化合物80a）
10ml THF中的化合物28b（557mg，1.81mmol）和四丁基氟化铵水合物（759mg，2.72mmol）的溶液在室温被搅拌4h。在通常的用乙酸乙酯–水进行的分离净化实验之后，粗产品剩余物在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。
MS：[M+H]+=238.4
3-(3-羟苯基-乙炔基)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯 化合物80b
标题化合物根据上文针对实施例3的化合物描述的方法被合成，除了用化合物80a代替化合物3c并且用3-碘代苯酚代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从8:2至65:35的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带黄色的玻璃状固体的标题化合物。产率：28.8%。
MS：[M+H]+=329.4
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.48(s,9H),3.40(s,2H),4.07(d,J=10.3Hz,2H),4.31(d,J=10.0Hz,2H),4.99(s,1H),6.91(ddd,1H),6.98-7.02(m,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),7.28(t,J=8.1Hz,1H)。
3-(3-羟苯基-乙炔基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯（化合物80c）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，除了用化合物80b代替化合物1b。粗产品剩余物在下一个反应中被使用而没有进一步提纯。产率：90.4%。
MS：[M+H]+=229.3
3-(3-羟苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，除了用化合物80c代替化合物1c。在通常的分离净化实验之后，标题产物用自动RP色谱从20-80至40-60的梯度缓冲液NH4HCO3–乙腈）提纯。产率：26%。
MS：[M+H]+=365.05
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.51(s,3H),3.49(s,2H),4.38(d,2H),4.49(d,2H),4.83(br.s.,1H),6.65(d,1H),6.92(d,1H),7.01(s,1H),7.14(d,1H),7.23-7.32(m,5H),8.18(d,1H)。
实施例81
3-(3-氰基苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯
3-(3-氰基苯基-乙炔基)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯 （化合物81a）
标题化合使用上文针对实施例3的化合物描述的方法被合成，除了使用化合物80a代替化合物3c，并且用3-碘代苯甲腈代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从9:1至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带黄色的玻璃状固体的标题化合物。产率：84.5%。
MS：[M+H]+=338.4
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.47(s,9H),3.39(s,2H),4.06(dd,J=9.8,1.2Hz,2H),4.32(dd,J=9.8,1.2Hz,2H),7.48-7.55(m,1H),7.69(ddd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.74(ddd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.78-7.83(m,1H)。
3-(3-氰基苯基-乙炔基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯（化合物81b）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，除了用化合物81a代替化合物1b。粗产品剩余物在下一个反应中被使用而没有进一步提纯。产率：90.4%。
MS：[M+H]+=238.3
3-(3-氰基苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-烯
标题化合物按照针对实施例1的化合物描述的方法被制备，除了用化合物81b代替化合物1c。在通常的分离净化实验之后，标题产物用自动RP色谱从20-80至40-60的梯度缓冲液NH4HCO3–乙腈）提纯。产率：72.5%。带黄色的固体。
MS：[M+H]+=374.11
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.52(s,3H),3.50(s,2H),4.38-4.44(m,1H),4.49-4.54(m,1H),6.66(d,J=8.31Hz,1H),7.53(dd,J=7.90Hz,1H),7.71(ddd,J=7.80,1.50Hz,1H),7.76(ddd,J=7.80,1.30Hz,1H),7.83(dd,J=1.30Hz,1H),8.18(d,J=8.31Hz,1H)。
实施例82
3'-(3-氯代苯基-乙炔基)-2,3-二氢-3-羟基-4'H-螺[茚-1,5'-异噁唑]
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31f代替化合物3b，并且用3-亚甲基-茚-1-醇（Angew Chem，Int Ed，48(33)，2009年，第6148-6151页）代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从9:1至1:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带褐色的油的标题化合物。产率：74%
用1H-NMR谱表征标题化合物为83:17非对映异构体混合物。
MS：[M+H]+=324.01
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.25(dd,J=13.94,4.89Hz,1H),2.57(dd,J=14.30,3.79Hz,0.21H),2.74(dd,J=14.31,6.48Hz,0.21H),3.02(dd,J=13.94,6.60Hz,1H),3.39(dd,0.42)3.50(dd,2H)5.12-5.25(m,0.21H),5.50(t,J=5.62Hz,1H),7.30-7.38(m,1H),7.38-7.52(m,6H),7.56(s,1H)。
实施例83
3'-(3-氯代苯基-乙炔基)-2,3-二氢-3-桥氧基-4'H-螺[茚-1,5'-异噁唑]
5ml无水CH2Cl2中的草酰氯（64.6μl，0.74mmol）溶液被冷却至-60℃；DMSO（105μl，1.48mmol）被滴加以便保持反应在相同的温度。在15min之后，溶解在1ml无水CH2Cl2中的实施例82的化合物（174mg，0.49mmol）被加入，并且在30分钟之后，TEA（0.413ml，2.96ml）被逐滴加入。关闭冷却装置并且加热至室温，反应混合物被搅拌3小时，随后所述反应混合物用水急冷，用CH2Cl2萃取并且在Na2SO4上干燥。蒸发的剩余物用自动快速色谱从95:5至1:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带褐色的油的标题化合物。产率：50%
MS：[M+H]+=322.2
1H-NMR：(CDCl3,δ)：3.01(d,J=18.83Hz,1H),3.30(d,J=18.83Hz,1H),l3.48(d,J=17.36Hz,1H),3.63(d,J=17.36Hz,1H),7.31-7.38(m,1H),7.40-7.49(m,2H),7.55-7.57(m,1H),7.60(td,J=7.40,1.10Hz,1H),7.69-7.73(m,1H),7.75-7.83(m,2H)。
实施例84
3'-(3-氯代苯基-乙炔基)-2,3-二氢-3-甲氧基亚氨基-4'H-螺[茚-1,5'-异噁唑]
向1.5ml吡啶中的实施例83的化合物（0.14g，0.44mmol）的溶液加入甲氧基胺（0.04g，0.48mmol）。在室温搅拌4小时之后，反应用TLC检查并且被认为完成。其用水稀释，用1N HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。在Na2SO4上干燥并且蒸发至干燥之后，剩余物用自动快速色谱从95:5至1:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为无色油的标题化合物。产率：75.4%。
MS：[M+H]+=351.44
1H-NMR:(CDCl3,δ):3.19(d,1H),3.34-3.41(m,1H),3.43(d,1H),3.51-3.57(m,1H),4.02(s,3H),7.30-7.37(m,1H),7.39-7.51(m,5H),7.56(t,1H),7.71-7.77(m,1H)
实施例85-86
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.3.2]十三碳-2-烯（异构体1）和
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.3.2]十三碳-2-烯（异构体2）
7-亚甲基-1-氧杂螺[3,5]壬烷（化合物85a）
在一火烧的（flamed）三口烧瓶中，在无水惰性气体气氛下，在不停搅拌下，N-(对甲苯磺酰基)-二甲基磺基肟（N-(p.toluenesulphonyl)-dimethylsulphoximine）（1.49g，6.01mmol）和无水DMSO（5ml）被加入到NaH60%油分散液（0.22g，5.46mmol）。混合物变得带绿色，并随后变为黄色。在35℃搅拌10h之后，5ml DMSO中的4-亚甲基环己酮（0.2g，1.82mmol）溶液被加入，并且反应混合物在50℃被搅拌20h。然后，反应混合物用饱和NaCl溶液稀释，并且用***萃取（3次）。在Na2SO4上干燥并且蒸发至干燥之后，剩余物用自动快速色谱等度石油醚-乙酸乙酯9:1）提纯，以给出0.252g为无色油的标题化合物。产率：27.8%。
MS：[M+H]+=138.21
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.80-1.99(m,4H)2.05-2.15(m,2H)2.27-2.37(m,2H)2.41(t,J=7.7Hz,2H)4.55(t,J=7.8Hz,2H)4.66(s,2H)。
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.3.2]十三碳-2-烯（异构体1）和
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.3.2]十三碳-2-烯（异构体2）
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31f代替化合物3b，并且用化合物85a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从1:0至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出给予较小极性的非对映异构体（实施例86；43.9%）的第一组的级分，接着是包含更大极性的非对映异构体（实施例85；25.4%）的第三组的级分。
实施例85
MS：[M+H]+=315.80
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.63(ddd,J=13.4,9.4,4.2Hz,2H)1.78-1.90(m,2H)2.00-2.10(m,2H)2.16(ddd,J=13.2,9.3,4.2Hz,2H)2.42(t,J=7.8Hz,2H)2.89(s,2H)4.55(t,J=7.8Hz,2H)7.31(dd,J=7.9Hz,1H)7.36-7.43(m,2H)7.51(t,J=1.8Hz,1H)
实施例86
MS：[M+H]+=315.80
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.79-1.88(m,4H)1.97-2.06(m,4H)2.43(t,J=7.8Hz,2H)2.89(s,2H)4.54(t,J=7.8Hz,2H)7.27-.34(m,1H)7.36-7.43(m,2H)7.49-7.53(m,1H)
实施例87
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9,13-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.5.2]十五碳-2-烯
30ml苯中的实施例32的化合物（0.41g，1.42mmol），1,3-丙二醇（0.15g，1.95mmol）和对甲苯磺酸.H2O（7.5mg，0.04mmol）的溶液在回流的条件下被搅拌10.5h，用Dean-Stark装置移除水。用水稀释，用aq.5%NaHCO3洗并且在Na2SO4上干燥有机层，给予为稠密的黄色油的标题化合物。其用自动快速色谱从9:1至7:3的梯度石油醚-乙酸乙酯）进一步提纯，给出白色固体。
产率：75.3%。
MS：[M+H]+=346.27
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.77(d,J=5.4Hz,4H);2.00(d,J=7.6Hz,6H);2.91(s,2H);3.92(s,2H);3.96(s,2H);7.31(s,1H);7.36-7.44(m,2H);7.52(s,1H)。
实施例88
3'-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-2,3-二氢-3-羟基-4'H-螺[茚-1,5'-异噁唑]
3'-三甲基甲硅烷基乙炔基-2,3-二氢-3-羟基-4'H-螺[茚-1,5'-异噁唑] （化合物88a）
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用3-亚甲基茚-1-醇（Angew.Chem.，Int.Ed.，48(33)，2009年，第6148-6151页）代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从9:1至1:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带褐色的油的标题化合物。产率：79.9%
MS：[M+H]+=286.38
3'-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-2,3-二氢-3-羟基-4'H-螺[茚-1,5'-异噁唑]
标题化合物使用上文针对实施例3的化合物描述的方法被合成，除了用化合物88a代替化合物3c并且用3-碘代苯酚代替2-溴代-6-甲基吡啶。粗产品用自动快速色谱从9:1至4:6的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带褐色的油的标题化合物。产率：67.6%。
MS：[M+H]+=305.31
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.64(s,3H),3.02(d,1H)3.35(d,1H),3.55(d,1H),3.65(d,1H),5,41-5.45(m,1H),7.23(d,1H),7.44(d,1H),7.55-7.62(m,1H),7.63-7.72(m,2H),7.76(d,1H),7.80(d,1H)。
实施例89
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
8-亚甲基螺[4,5]癸烷（化合物89a）
标题化合物按照上文针对化合物31a报告的方法被制备。螺[4,5]癸-8-酮代替1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮作为起始材料。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱（SP01CH2Cl2）提纯，以给出为无色油的标题化合物。产率：98.5%。
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.37-1.49(m,8H);1.63(dt,J=7.2,3.6Hz,4H);2.16(t,J=6.4Hz,4H);4.61(s,2H)。
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31f代替化合物3b，并且用化合物89a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从97:3至9:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为白色-带黄色的固体的标题化合物。产率：58.5%。
MS：[M+H]+=328.29
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.31-1.41(m,2H);1.46(dt,J=19.7,6.9Hz,4H);1.59-1.76(m,8H);1.84-1.94(m,2H);2.89(s,2H);7.26-7.34(m,1H);7.35-7.45(m,2H);7.51(s,1H)。
实施例90
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8,8-二氟代-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
1,1-二氟代-4-亚甲基环己烷（化合物90a）
溴化甲基三苯基鏻/氨基钠混合物（MTP速成叶立德（instant ylide），0.49g，1.24mmol）被悬浮在无水***（3ml）中，在室温搅拌1h。然后，反应混合物在0℃被冷却，并且3ml***中的4,4-二氟代环己酮（0.145g，1.08mmol）的溶液被滴加到其中。在室温搅拌维持16h，随后反应混合物被过滤，并且滤液在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8,8-二氟代-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31f代替化合物3a，并且用化合物90a代替化合物3b。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从99:1至95:5的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带黄色的固体的标题化合物。产率：41.9%。
MS：[M+H]+=310.35
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.82-1.92(m,2H),1.97-2.14(m,4H),2.14-2.34(m,2H),2.95(s,2H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.1Hz,2H),7.52(s,1H)。
实施例91
3-(3-甲基苯基-乙炔基)-1-氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
1-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-3-甲基苯（化合物91a）
标题化合物按照针对化合物31c报告的程序被合成，除了使用3-碘代甲苯代替3-氯代碘代苯。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从100:3至100:7的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带黄色的油的标题化合物。
产率：94%。
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.30(t,J=6.8Hz,6H);2.34(s,3H);3.69(quin,J=7.8Hz,2H);3.85(quin,J=7.7Hz,2H);5.51(s,1H);7.16(d,J=7.6Hz,1H);7.22(t,J=7.6Hz,1H);7.27-7.36(m,2H)。
3-(3-甲基苯基)丙-2-炔醛（化合物91b）
标题化合物按照针对化合物31d报告的程序被合成，除了用化合物91a代替化合物31c开始。粗产品标题化合物在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。
MS：[M+H]+=145.12
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.39(s,3H);7.30-7.35(m,2H);7.40-7.49(m,2H);9.44(s,1H)。
N-羟基-3-(3-甲基苯基)丙-2-炔-1-亚胺（化合物91c）
标题化合物按照针对化合物31e报告的程序被合成，除了用化合物91b代替化合物31d开始。粗产品标题化合物（带褐色的油）在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。
MS：[M+H]+=160.19
1H-NMR：(CDCl3,δ)：mix E/Z1/2:2.37(s,1.5H);2.37(s,3H);7.04(s,1H);7.18-7.31(m,3H);7.31-7.42(m,3H);7.62(s,0.5H)。
N-羟基-3-(m-甲苯基)丙-2-炔酰亚胺氯（化合物91d）
标题化合物按照本文针对化合物3b描述的方法被制备，使用化合物91c代替3-三甲基甲硅烷基丙-2-炔醛肟。剩余物在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。产率：96.4%。
3-(3-甲基苯基-乙炔基)-1-氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物91d代替化合物3b，并且用化合物89a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从97:3至9:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为白色-带黄色的固体的标题化合物。产率：58.5%。
MS：[M+H]+=308.28
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.31-1.52(m,6H);1.53-1.76(m,9H);1.87(dd,J=12.0,3.2Hz,2H);2.37(s,3H);2.90(s,2H);7.17-7.23(m,1H);7.26(dd,J=7.6Hz,1H);7.31-7.38(m,2H)。
实施例92
3-[(6-甲氧基-3-吡啶基)-乙炔基]-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯
按照针对实施例3的化合物描述的程序得到标题产物，除了用化合物70a代替化合物3c开始，并且用5-碘代-2-甲氧基吡啶代替2-溴代-6-甲基吡啶。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从9:1至4:6的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带褐色的油的固体的标题化合物。产率：45%。
MS：[M+H]+=329.23
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.63-1.74(m,2H),1.77-1.92(m,2H),1.98-2.11(m,4H),2.93(s,2H),3.92-4.05(m,4H),4.00(s,3H),6.77(d,1H),7.70(d,1H),8.36(s,1H)。
实施例93
3'-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-2,3-二氢-3-桥氧基-4'H-螺[茚-1,5'-异噁唑]
通过在实施例83中描述的Swern氧化得到标题产物，用实施例88的化合物代替实施例82的化合物开始。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱（SP01从95:5至1:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为带褐色的油的固体的标题化合物。产率：50.3%。
MS：[M+H]+=303.21
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.63(s,3H),2.99(d,1H)3.29(d,1H),3.51(d,1H),3.65(d,1H),7.23(d,1H),7.44(d,1H),7.55-7.62(m,1H),7.63-7.72(m,2H),7.76(d,1H),7.80(d,1H)。
实施例94
3'-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-2,3-二氢-3-甲氧基亚氨基-4'H-螺[茚-1,5'-异噁唑]
用针对实施例84的化合物描述的方法得到标题产物，除了用实施例93的化合物代替实施例83的化合物开始。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱 从95:5至1:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出标题化合物。产率：82%。
MS：[M+H]+=332.15
1H-NMR：(CDCl3,δ)：2.59(s,3H),3.15(d,1H),3.34-3.45(m,2H),3.49-3.58(m,1H),4.00(s,3H),7.19(d,1H),7.37-7.49(m,4H),7.61(t,1H),7.69-7.74(m,1H)。
实施例95
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-二甲基氨基甲酰基-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
向10ml二氯甲烷中的化合物27d（0.12g，0.46mmol）的溶液加入TEA（0.02ml，1.38mmol），接着是N,N-二甲基氯代甲酰胺（0.051ml，0.59mmol）。反应混合物在室温被搅拌4h。然后，所述反应混合物被蒸发至干燥并且用自动快速色谱从3:7至0:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为浅黄色固体的标题化合物。产率：68.8%。
MS：[M+H]+=332.3
1H-NMR：(DMSO-d6,δ):ppm1.95-2.18(m,2H)2.75(s,6H)3.22-3.41(m,3H)3.41-3.46(m,1H)3.51(td,J=10.2,7.0Hz,1H)3.58(d,J=11.7Hz,1H)7.46-7.53(m,1H)7.54-7.61(m,2H)7.68(t,J=1.7Hz,1H)。
实施例96
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-氨基甲酰基-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
向10ml甲醇中的化合物27d（0.125g，0.48mmol）的溶液加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯（0.097ml，0.72mmol）。反应混合物在室温被搅拌20h。然后，所述反应混合物被蒸发至干燥并且用自动RP色谱乙腈-碳酸铵缓冲液38:62）提纯，以给出为白色固体的标题化合物。产率：55%。
MS：[M+H]+=304.3
1H-NMR：(CDCl3,δ)：ppm2.13(dt,J=13.1,9.2Hz,1H)2.33-2.45(m,1H)3.12-3.20(m,1H)3.20-3.28(m,1H)3.55(d,J=11.5Hz,1H)3.58-3.68(m,2H)3.84(d,J=11.5Hz,1H)4.44(br.s.,2H)7.32(t,J=7.8Hz,1H)7.38-7.45(m,2H)7.53(t,J=1.6Hz,1H)
实施例97
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-2-氮杂-二螺[4.1.3.1]十一碳-2-烯
6-亚甲基-螺[3.3]庚烷（化合物97a）
标题化合物按照针对化合物28a描述的方法被制备，用螺[3.3]庚-6-酮代替1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂啶酮。反应粗产品在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。
MS：[M+H]+=108.18
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-2-氮杂-二螺[4.1.3.1]十一碳-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31e代替化合物3b，并且用化合物97a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱石油醚-乙酸乙酯97:3；随后DCM100%）提纯，以给出为白色-带黄色的固体的标题化合物。产率：20.7%。
MS：[M+H]+=285.77
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.82-1.94(m,2H),2.02-2.11(m,4H),2.23-2.32(m,2H),2.49-2.57(m,2H),3.15(s,2H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.34-7.43(m,2H),7.50-7.54(m,1H)。
实施例98
3-(3-甲基苯基-乙炔基)-1,9,13-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.5.2]十五碳-2-烯
9-亚甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷（化合物98a）
标题化合物按照针对化合物28a描述的方法被制备，除了用1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-酮代替1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂啶酮。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱***）提纯，以给出为浅黄色油的标题化合物。产率：96.3%。
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.76(quin,J=5.4Hz,2H);1.89(t,J=6.4Hz,4H);2.23(t,J=6.2Hz,4H);3.95(t,J=5.5Hz,4H);4.67(s,2H)。
3-(3-甲基苯基-乙炔基)-1,9,13-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.5.2]十五碳-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物91d代替化合物3b，并且用化合物97a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从9:1至7:3的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为糊状固体的标题化合物。产率：20.7%。
MS：[M+H]+=325.97
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.71-1.82(m,4H);1.89-2.08(m,6H);2.37(s,3H);2.91(s,2H);3.94(dt,J=18.5,5.5Hz,4H);7.17-7.30(m,2H);7.30-7.39(m,2H)。
实施例99
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-2-氮杂螺[4.3]辛-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31f代替化合物3b，并且用亚甲基环丁烷代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从1:0至9:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为浅黄色固体的标题化合物。产率：80.4%。
MS：[M+H]+=245.71
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.58-1.71(m,1H),1.89(dtt,J=11.3,9.9,9.9,3.5,3.5Hz,1H),2.18-2.28(m,2H),2.52-2.64(m,2H),3.22(s,2H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.36-7.44(m,2H),7.52(t,J=1.6Hz,1H)。
实施例100
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,10-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.3.2]十三碳-2-烯
4-亚甲基环己烷-1,1-二羧酸二乙酯（化合物100a）
标题化合物按照针对化合物31a描述的方法被制备，除了使用4-桥氧基环己烷-1,1-二羧酸二乙酯代替1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从1:0至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为无色油的标题化合物。产率：88.1%。
MS：[M+H]+=240.30
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.28(t,J=7.2Hz,6H)2.05-2.15(m,4H)2.19-2.27(m,4H)4.22(q,J=7.1Hz,4H)4.68(s,2H)。
1,1-双(羟甲基)-4-亚甲基-环己烷（化合物100b）
向在0℃搅拌的无水***（10ml）中的LiAlH4（0.166g，4.4mmol）的悬浮液加入***（10ml）中的化合物100a（100mg，2.08mmol）的溶液。反应混合物在室温被搅拌2h。额外的0.5当量的LiAlH4被加入，并且反应在室温被搅拌1h。然后，所述反应通过加入THF/H2O（2ml:1.3ml）随后2N HCl（30ml）被猝灭。用乙酸乙酯萃取，Na2SO4上干燥并且蒸发至干燥，给予粗产品，所述粗产品用自动快速色谱从1:0至95:5的梯度二氯甲烷-甲醇）提纯，以给出为白色固体的标题化合物。产率：92.1%。
MS：[M+H]+=156.22
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.51(t,J=6.6Hz,4H)2.02(br.s,2H)2.19(t,J=6.1Hz,4H)3.70(s,4H)4.67(s,2H)。
[1-(羟甲基)-4-亚甲基环己基]甲基4-甲基苯磺酸酯 （化合物100c）
在0℃，向二氯甲烷中的化合物100b（0.25g，1.6mmol）和吡啶（0.40ml）的悬浮液加入1ml二氯甲烷中的p-苄磺酰氯（0.336g，1.76mmol）的溶液。反应混合物在0℃被搅拌30min，随后在室温3.5h。用二氯甲烷稀释，用1M NaHSO4水溶液和盐水洗，并且用Na2SO4干燥，在蒸发之后，给予粗产品。所述粗产品用自动快速色谱（SP01从1:0至95:5的梯度二氯甲烷-甲醇）提纯，以给出标题化合物。
MS：[M+H]+=310.41
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.39-1.53(m,4H)1.98-2.24(m,4H)2.48(s,3H)3.57(s,2H)4.01(s,2H)4.65(s,2H)7.38(m,J=8.1Hz,2H)7.83(d,J=8.3Hz,2H)。
7-亚甲基-2-氧杂螺[3.5]壬烷（化合物100d）
向在0℃搅拌的THF（2ml）中的化合物100c（0.320g，1.03mmol）的溶液加入氢化钠（0.082g，2.06mmol）。在30min搅拌之后，混合物在60℃被加热5h。在用水稀释，用***萃取并且蒸发至干燥之后，粗产品在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。产率：77.3%。
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,10-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.3.2]十三碳-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31f代替化合物3b，并且用化合物100d代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从8:2至1:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为浅黄色固体的标题化合物。产率：67.6%。
MS：[M+H]+=315.80
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.52-1.69(m,2H)1.82-1.95(m,4H)2.01-2.14(m,2H),2.87(s,2H)4.45(d,J=3.4Hz,4H)7.29-7.35(m,1H),7.36-7.44(m,2H),7.51(t,J=1.6Hz,1H)。
实施例101
3-[(4-氯代-2-吡啶基)-乙炔基]-8,8-二氟代-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
3-[(4-氯代-2-吡啶基)-乙炔基]-8-桥氧基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯（化合物101a）
标题化合物使用针对实施例32的化合物描述的方法被合成，除了用实施例65的化合物代替实施例31的化合物开始。粗产品在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。
MS：[M+H]+=289.7
1H-NMR：(CDCl3,δ)：ppm1.97-2.10(m,2H)2.24-2.45(m,4H)2.74-2.90(m,2H)3.05(s,2H)7.36(dd,J=5.4,2.0Hz,1H)7.59(d,J=1.5Hz,1H)8.55(d,J=5.4Hz,1H)。
3-[(4-氯代-2-吡啶基)-乙炔基]-8,8-二氟代-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
向在氮气流下在室温搅拌的5ml二氯甲烷中的化合物101a（0.085g，0.29mmol）的溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫（0.163ml，1.23mmol）。继续搅拌整夜。然后，NaHCO3的饱和水溶液（5ml）被加入，用DCM（3x5ml）萃取，用Na2SO4干燥有机层并且蒸发至干燥。剩余物用自动快速色谱从95:5至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为黄色油的标题化合物，所述标题化合物包含主要的杂质。该油使用RP色谱水溶液NH4HCO3/AcCN55:45）再次提纯，给予带黄色的-白色固体的标题化合物。产率：14.2%。
MS：[M+H]+=311.4
1H-NMR：(CDCl3,δ)：ppm1.82-1.96(m,2H)2.02-2.14(m,4H)2.14-2.35(m,2H)2.98(s,2H)7.37(dd,J=5.4,2.0Hz,1H)7.59(d,J=1.5Hz,1H)8.55(d,J=5.4Hz,1H)。
实施例102
3-[(4-氯代-2-吡啶基)-乙炔基]-8-乙氧基羰基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
4-亚甲基环己烷羧酸乙酯（化合物102a）
该中间体按照针对化合物31a描述的程序被制备。用4-桥氧基环己烷-1-羧酸乙酯代替1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮作为起始材料。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从95:5至4:6的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为无色油的标题化合物。产率：68.7%。
MS：[M+H]+=169.50
3-三甲基甲硅烷基乙炔基-8-乙氧基羰基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯（化合物102b）
标题化合物使用针对化合物3c描述的方法被合成，除了用化合物102a代替化合物3a。粗产品用自动快速色谱从98:2至40:60的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为无色油的标题化合物。产率：49.3%。
MS：[M+H]+=308.55
3-[(4-氯代-2-吡啶基)-乙炔基]-8-乙氧基羰基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对实施例3的化合物描述的程序被合成，除了用化合物102b代替化合物3c。剩余物用自动RP色谱水溶液NH4HCO3/AcCN55:45）提纯，给予标题化合物。产率：29%。
MS：[M+H]+=327.16
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.29(t,3H),1.60-1.72(m,2H)1.74-1.84(m,2H),1.84-1.92(m,2H),2.09(dt,2H),2.42-2.51(m,1H),2.62(s,3H),2.96(s,2H),4.17(q,2H),7.20(d,1H),7.39(d,1H),7.63(t,1H)。
实施例103
3'-(3-氯代苯基-乙炔基)-1H,4'H-螺[异色满-4,5'-异噁唑]
4-亚甲基异色满（4-methyleneisochroman）（化合物103a）
该中间体按照针对化合物31a描述的程序被制备。用异色满-4-酮代替1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮作为起始材料。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从1:0至0:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为无色油的标题化合物。产率：69.8%。
MS：[M+H]+=146.19
1H-NMR：(CDCl3,δ)：4.48(s,2H)4.84(s,2H)5.04(s,1H)5.63(s,1H)7.02-7.09(m,1H)7.22-7.28(m,2H)7.67-7.75(m,1H)
3'-(3-氯代苯基-乙炔基)-1H,4'H-螺[异色满-4,5'-异噁唑]
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31f代替化合物3b，并且用化合物103a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从97:3的石油醚-乙酸乙酯）提纯，接着是用自动RP色谱从40:60至20:80的梯度水溶液NH4HCO3/AcCN）提纯，给予标题化合物。产率：15.8%。
MS：[M+H]+=323.78
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：3.36-3.43(m,1H)3.46-3.54(m,1H)3.86(d,J=12.0Hz,1H)3.96(d,J=12.0Hz,1H)4.69-4.77(m,1H)4.77-4.85(m,1H)7.11-7.18(m,1H)7.31-7.38(m,2H)7.43-7.54(m,2H)7.56-7.62(m,2H)7.71(t,J=1.7Hz,1H)。
实施例104
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
向二氯甲烷（10ml）中的化合物27d（150mg，0.58mmol）的溶液加入TEA（0.248ml，1.73mmol），接着加入4-甲基-1-哌嗪羰基氯（122mg，0.748mmol）。反应混合物在搅拌下保持20h。在蒸发之后，剩余物用自动等度RP色谱NH4HCO3/AcCN55:45）提纯，给予91mg为胶粘性油的标题化合物。产率：49%。
MS：[M+H]+=357.44
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：ppm1.98-2.15(m,2H)2.18(s,3H)2.22-2.37(m,4H)3.08-3.17(m,2H)3.17-3.23(m,2H)3.23-3.41(m,3H)3.45(d,J=11.7Hz,1H)3.53(td,J=10.2,7.0Hz,1H)3.60(d,J=12.0Hz,1H)7.46-7.53(m,1H)7.54-7.61(m,2H)7.66-7.71(m,1H)。
实施例105
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(2-桥氧基-1-咪唑烷基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
标题化合物使用针对实施例104的化合物描述的方法被合成，除了用2-桥氧基-1-咪唑烷基羰基氯代替4-甲基-1-哌嗪羰基氯。在蒸发之后，粗产品用自动快速色谱从95:5至8:2的梯度乙酸乙酯-甲醇）提纯，以给予带黄色的固体。产率：51.3%。
MS：[M+H]+=373.3
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：ppm2.04-2.23(m,2H)3.21-3.42(m,4H)3.49-3.79(m,6H)7.22(s,1H)7.46-7.53(m,1H)7.54-7.61(m,2H)7.66-7.71(m,1H)
实施例106
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(1-吡咯烷基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
标题化合物使用针对实施例104的化合物描述的方法被合成，除了用1-吡咯烷基羰基氯（97%）代替4-甲基-1-哌嗪羰基氯。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱CHCl3-甲醇/NH3100:0.5随后100:0.3）提纯两次，以给予象牙色固体。产率：72.8%。
MS：[M+H]+=358.35
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.77-1.96(m,4H);2.01(dt,J=13.0,9.2Hz,1H);2.32(ddd,J=12.9,6.7,3.2Hz,1H);3.13(d,J=17.1Hz,1H);3.23(d,J=17.4Hz,1H);3.34-3.49(m,4H);3.58-3.65(m,1H);3.71(s,2H);3.66-3.76(m,1H);7.32(t,J=8.1Hz,1H);7.37-7.45(m,2H);7.53(t,J=1.7Hz,1H)。
实施例107
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-哌啶基羰基-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
标题化合物使用针对实施例104的化合物描述的方法被合成，除了用哌啶基羰基氯代替4-甲基-1-哌嗪羰基氯。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱梯度石油醚-乙酸乙酯7:3至3:7）提纯，以给予带黄色的油。产率：37.4%。
MS：[M+H]+=372.3
1H-NMR：(CDCl3,δ)：ppm1.50-1.69(m,6H)1.99(dt,J=13.0,9.0Hz,1H)2.24-2.34(m,1H)3.07-3.17(m,1H)3.17-3.33(m,5H)3.56(ddd,J=10.6,8.2,2.9Hz,1H)3.60-3.65(m,1H)3.65-3.72(m,1H)3.72-3.77(m,1H)7.32(t,J=7.8Hz,1H)7.38-7.44(m,2H)7.53(t,J=1.7Hz,1H)
实施例108
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(3-甲基磺酰基-2-桥氧基-1-咪唑烷基羰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺 [4.4]壬-2-烯
标题化合物使用针对实施例104的化合物描述的方法被合成，除了用3-甲基磺酰基-2-桥氧基-1-咪唑烷基羰基氯代替4-甲基-1-哌嗪羰基氯。在蒸发之后，粗产品用自动快速色谱梯度石油醚-乙酸乙酯1:1至1:9）提纯，以给予灰色固体。产率：67.3%。
MS：[M+H]+=451.3
1H-NMR：(CDCl3,δ)：ppm2.08-2.23(m,1H)2.40(dd,J=13.0,6.8Hz,1H)3.12-3.27(m,2H)3.34(s,3H)3.62-4.10(m,8H)7.33(t,J=8.3Hz,1H)7.42(t,J=6.6Hz,2H)7.53(s,1H)。
实施例109
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(N-乙基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2- 烯
4ml CH2Cl2中的化合物27d（100mg，0.38mmol）和DIPEA（0.074ml，0.07mmol）的溶液在室温在45min的时间段期间被滴加到CH2Cl2（1ml）中的三光气（39.9mg，0.13mmol）溶液。反应被搅拌10min，随后其被滴加到CH2Cl2（1ml）中的乙基异丙胺（0.070ml，0.576mmol）和DIPEA（0.074ml，0.07mmol）的溶液。在静止整夜之后，反应在减压下被浓缩，并且粗产品用自动快速色谱梯度石油醚-乙酸乙酯8:21至4:6）提纯，得到25mg黄色稠油。产率：17.4%
MS：[M+H]+=373.88
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.15(t,J=7.1Hz,3H)1.19(d,J=6.6Hz,3H)1.24(d,J=6.6Hz,3H)2.02(dt,J=13.1,9.1Hz,1H)2.26-2.36(m,1H)3.06(dq,J=14.2,7.1Hz,1H)3.11-3.34(m,3H)3.54-3.62(m,1H)3.62-3.78(m,3H)3.96(quin,J=6.7Hz,1H)7.29-7.36(m,1H)7.41(t,J=7.6Hz,2H)7.50-7.55(m,1H)。
实施例110
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2- 烯
标题化合物使用针对实施例104的化合物描述的方法被合成，除了用N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基氯代替4-甲基-1-哌嗪羰基氯。在蒸发之后，粗产品用自动快速色谱梯度石油醚-乙酸乙酯8:2至4:6）提纯，以给予浅黄色固体。产率：54.1%。
MS：[M+H]+=348.3
1H-NMR：(CDCl3,δ)：ppm1.98-2.09(m,1H)2.34(dddd,J=12.9,6.6,3.2,1.5Hz,1H)3.06(s,3H)3.15(d,J=17.4Hz,1H)3.23(d,J=16.9Hz,1H)3.63(s,3H)3.67(d,J=12.2Hz,1H)3.69-3.82(m,2H)3.85(dd,J=12.2,1.5Hz,1H)7.30-7.35(m,1H)7.38-7.45(m,2H)7.53(t,J=1.7Hz,1H)。
实施例111
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
标题化合物使用针对实施例109的化合物描述的方法被合成，除了用4-氨基吡啶代替乙基异丙胺。在通常的分离净化实验和蒸发之后，粗产品用自动快速色谱Biotage；从98:2至85:15的梯度乙酸乙酯-甲醇/NH3）提纯，以给予浅黄色固体。产率：16.4%。
MS：[M+H]+=381.3
1H-NMR：(CDCl3,δ)：ppm2.20(dt,J=13.1,9.4Hz,1H)2.43-2.54(m,1H)3.16-3.25(m,1H)3.25-3.34(m,1H)3.70(d,J=11.7Hz,1H)3.77-3.86(m,2H)4.02(d,J=10.5Hz,1H)7.30-7.37(m,1H)7.39-7.46(m,2H)7.50-7.57(m,1H)7.66(d,J=5.6Hz,2H)8.40(d,J=5.9Hz,2H)。
实施例112
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-乙氧基羰基-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
标题化合物使用针对实施例104的化合物描述的方法被合成，除了用氯甲酸乙酯代替4-甲基-1-哌嗪羰基氯。在蒸发之后，粗产品用自动快速色谱梯度石油醚-乙酸乙酯9:1至1:1）提纯，以给予浅黄色油。产率：67.3%。
MS：[M+H]+=332.79
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.19(t,J=6.7Hz,3H)2.15(br.s.,2H)3.17-3.28(m,1H)3.32-3.44(m,2H)3.44-3.63(m,3H)4.05(q,J=6.6Hz,2H)7.46-7.53(m,1H)7.54-7.60(m,2H)7.68(s,1H)。
实施例113
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-8,8-二氟代-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
3-三甲基甲硅烷基乙炔基-8,8-二氟代-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯（化合物113a）
标题化合物按照上文针对化合物3c描述的方法被合成，除了使用化合物90a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，粗产品产物用自动快速色谱提纯，用梯度从99:1至95:5的石油醚-乙酸乙酯洗脱。产率：34.1%。
3-[(6-甲基-2-吡啶基)-乙炔基]-8,8-二氟代-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对实施例3的化合物报告的程序被制备，除了用化合物113a代替化合物3c。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从9:1至7:3的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给予为黄色固体的标题产物。
产率：36.5%。
MS：[M+H]+=291.39
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.78-1.94(m,2H),2.01-2.12(m,4H),2.12-2.35(m,2H),2.62(s,3H),2.98(s,2H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例114
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,7-二氧杂-2-氮杂螺[4.3]辛-2-烯
3-亚甲基氧杂环丁烷（3-Methyleneoxetan）（化合物114a）
标题化合物按照针对化合物28a描述的方法被制备，除了用3-氧杂环丁酮代替1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂啶酮。反应粗产品在下一个步骤中被使用而没有进一步提纯。
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,7-二氧杂-2-氮杂螺[4.3]辛-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，除了使用化合物31f代替化合物3b，并且用化合物114a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从90:10至75:25的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，接着是用自动RP色谱洗脱液水溶液(NH4)2CO31.6g/l–AcCN1:1）提纯，给予为黄色固体的标题化合物。产率：3.7%（来自3-氧杂环丁酮）。
MS：[M+H]+=248.38
1H-NMR：(CDCl3,δ)：3.49(s,2H),4.73(d,J=7.8Hz,2H),5.05(d,J=8.1Hz,2H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.38-7.44(m,2H),7.50-7.55(m,1H)。
实施例115
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31f代替化合物3b，并且用1-亚甲基环己烷代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从1:0至9:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯。另一个提纯被要求以得到纯的标题化合物，用从1:0至9:1的梯度石油醚-***完成。产率：90.5%。
MS：[M+H]+=273.76
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.33-1.54(m,4H)1.54-1.73(m,6H)2.98(s,2H)7.48(t,J=7.8Hz,1H)7.51-7.59(m,2H)7.66(t,J=1.6Hz,1H)。
实施例116
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-二氟代亚甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
2.6ml无水THF中的三-二甲基氨基膦的溶液在氮气气氛下在15min期间被加入到在0℃的3.9ml无水THF中的二溴代二氟代甲烷的溶液。反应混合物在室温被搅拌30min并且随后实施例32的化合物（0.275g，0.956mmol）的溶液被滴加到所述反应混合物中。在静止整夜之后，溶液被蒸发掉，而剩余物用乙酸乙酯接纳。用水洗，用Na2SO4干燥有机层并且在真空中蒸发至干燥，给予粗产品，所述粗产品用自动快速色谱从95:5至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出52mg的标题化合物。
产率：13.7%。
MS：[M+H]+=322.20
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.65-1.86(m,4H),2.11-2.30(m,4H),3.05(s,2H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.52-7.60(m,2H),7.65-7.69(m,1H)。
实施例117
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-氨基甲酰基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对实施例96的化合物描述的方法被合成，除了用化合物22c代替化合物27d。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从1:0至93:7的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出为白色固体的标题化合物。产率：76.9%。
MS：[M+H]+=318.25
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.64-1.72(m,4H)3.06(s,2H)3.31-3.46(m,4H)5.98(s,2H)7.49(t,J=8.1Hz,1H)7.53-7.59(m,2H)7.65-7.74(m,1H)。
实施例118
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(2-糠酰基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对实施例96的化合物描述的方法被合成，除了用化合物22c代替化合物27d，并且使用2-糠酰基氯代替异氰酸甲酯。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从95:5至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出105mg的标题化合物。产率：60.2%。
MS：[M+H]+=369.30
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.84(t,J=5.6Hz,4H),3.12(s,2H),3.66(br.s.,2H),3.75-3.90(m,2H),6.63(dd,J=3.4,1.7Hz,1H),7.00(d,J=3.4Hz,1H),7.49(t,J=8.3Hz,1H),7.53-7.62(m,2H),7.68(t,J=1.6Hz,1H),7.84(d,J=1.0Hz,1H)。
实施例119
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2- 烯
标题化合物使用针对实施例110的化合物描述的方法被合成，除了用化合物22c代替化合物27d。在蒸发之后，粗产品用自动快速色谱梯度石油醚-乙酸乙酯8:2至5:5）提纯，以给予浅黄色油。产率：74%。
MS：[M+H]+=362.30
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.76(t,J=5.6Hz,4H),2.84(s,3H),3.08(s,2H),3.36-3.49(m,4H),3.54(s,3H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),7.67(t,J=1.7Hz,1H)。
实施例120
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-二乙基氨基甲酰基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对实施例96的化合物描述的方法被合成，除了用化合物22c代替化合物27d，并且用N,N-二乙基氯甲酰胺代替异氰酸甲酯。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从8:2至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出标题化合物。产率：47.1%。
MS：[M+H]+=374.34
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.05(t,J=7.0Hz,6H),1.75(t,J=5.6Hz,4H),3.06(s,2H),3.08-3.17(m,6H),3.17-3.25(m,2H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.52-7.60(m,2H),7.65-7.69(m,1H)。
实施例121
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(3-氯苯甲酰基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对实施例96的化合物描述的方法被合成，除了用化合物22c代替化合物27d，并且用3-氯苯甲酰基氯代替异氰酸甲酯。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从8:2至6:4的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出52mg为浅黄色油的标题化合物。产率：67.5%。
MS：[M+H]+=413.25
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.82(br.s.,4H),3.10(br.s.,2H),3.33-3.66(m,3H),3.83(br.s.,1H),7.36-7.41(m,1H),7.45-7.61(m,6H),7.67(t,J=1.6Hz,1H)。
实施例122
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-乙氧基羰基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对实施例112的化合物描述的方法被合成，除了用化合物22c代替化合物27d。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从9:1至8:2的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出为白色固体的标题化合物。
产率：62%。
MS：[M+H]+=347.27
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.19(t,J=7.1Hz,3H),1.73(t,J=5.7Hz,4H),3.07(s,2H),3.37-3.55(m,4H),4.05(q,J=7.1Hz,2H),7.49(t,J=8.6Hz,1H),7.53-7.61(m,2H),7.67(t,J=1.7Hz,1H)。
实施例123
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(1-吡咯烷基羰基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照本文针对实施例106的化合物描述的方法被合成，除了用化合物22d代替化合物27c。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱Biotage；从7:3至3:7的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出为52mg为浅黄色固体的标题化合物。产率：72.6%。
MS：[M+H]+=372.42
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.67-1.83(m,8H),3.07(s,2H),3.15-3.29(m,8H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.52-7.61(m,2H),7.67(t,J=1.7Hz,1H)。
实施例124
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-二甲基氨基甲酰基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯
标题化合物按照针对实施例95的化合物描述的方法被合成，除了用化合物22d代替化合物27c。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从3:7至0:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出为浅黄色固体的标题化合物。
产率：66.2%。
MS：[M+H]+=346.29
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.75(t,J=5.5Hz,4H),2.75(s,6H),3.07(s,2H),3.10-3.27(m,4H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.53-7.60(m,2H),7.67(t,J=1.6Hz,1H)。
实施例125
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
1-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基-4-亚甲基-吡咯烷（化合物125a）
NaH被加入到在氮气气氛下室温搅拌的8ml THF中的1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基-4-亚甲基-吡咯烷（0.257g，1.29mmol）（如L Alcaraz等，有机通讯（Organic Letters），2001年，第3卷，第25期，第4051–4054页描述的被制备）的溶液。在室温搅拌0.5h之后，碘甲烷（0.057g，1.42mmol）被加入，并且所得到的混合物在室温被搅拌2h。在整夜静止之后，反应用水猝灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取，而萃取物用盐水洗，在Na2SO4上干燥并且蒸发至干燥，给予粗产品，所述粗产品用自动快速色谱从9:1至7:3的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出165mg的标题化合物。产率：60%。
MS：[M+H]+=391.42
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
标题化合物按照针对化合物3c描述的程序被制备，使用化合物31f代替化合物3b，并且用化合物125a代替化合物3a。在通常的分离净化实验之后，剩余物用自动快速色谱从8:2至1:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，以给出为浅黄色固体的标题化合物。产率：67.6%。
MS：[M+H]+=391.42
1H-NMR：(DMSO-d6,δ)：1.42(s,9H),3.22-3.28(m,1H),3.33(s,3H),3.35-3.57(m,5H),3.75(br.s.,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.54-7.61(m,2H),7.70(t,J=1.6Hz,1H)。
实施例126
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-乙氧基羰基-6-甲氧基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-6-甲氧基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯（化合物126a）
标题化合物按照针对化合物1c报告的方法被合成，除了用实施例125的化合物代替化合物1b，并且使用氯仿作为溶剂。粗产品剩余物在下一个反应中被使用而没有进一步提纯。
MS：[M+H]+=291.24
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-乙氧基羰基-6-甲氧基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯
标题化合物按照上文针对实施例104的化合物描述的方法被合成，除了用化合物126a代替化合物27d，并且用氯甲酸乙酯代替4-甲基-1-哌嗪羰基氯。在通常的分离净化实验之后，粗产品用自动快速色谱从8:2至1:1的梯度石油醚-乙酸乙酯）提纯，给出标题化合物。产率：52.6%。
MS：[M+H]+=363.43
1H-NMR：(CDCl3,δ)：1.29(q,J=6.6Hz,3H),3.00(dd,J=17.9,12.5Hz,1H),3.42(s,3H),3.50-3.84(m,6H),4.12-4.23(m,2H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.38-7.45(m,2H),7.54(t,J=1.5Hz,1H)。
实施例127
选定拮抗剂对mGlu5受体亚型的亲和力
大鼠脑中对亲代谢性谷氨酸盐受体5的放射性配体结合试验。
方法
a)膜的制备：颈脱位法处死雄性Sprague Dawley大鼠（200-300g，Charles River，意大利），并且使用Politron匀浆器（Kinematica）将前脑（皮质、纹状体和海马体）在50体积的冷的50mM pH7.4的Tris缓冲液中匀浆化（2x20sec）。匀浆在48000xg被离心15min，在50体积的相同的缓冲液中重悬，37℃孵育15min，重复两次离心和重悬步骤。最终的小丸被冻存在-80℃备用。
b)结合试验：来自大鼠前脑的小丸被重悬在100体积pH7.4的20mM HEPES，2mMMgCl2，2mM CaCl2中。在不存在或存在竞争药物的条件下，在1ml最终体积中，将膜与4nM[3H]MPEP在25℃孵育60min。在10μM MPEP的存在下测定非特异性结合（SpoorenW.等，药物学研究进展（Trends Pharmacol Sci.），第22期，第331-337页，2001年）。通过加入pH7.4的冷的Tris缓冲液并且快速过滤通过0.5%聚乙烯亚胺预处理的Filtermat1204-401（Wallac）过滤器来终止孵育。随后，用冷的缓冲液洗涤过滤器，并且用液闪光谱法（liquid scintillation spectrometry）对保留在过滤器上的放射性进行计数。
c)数据分析：通过使用非线性曲线拟合软件Prism4.0（Graphpad,San Diego，CA），分析测试的化合物对放射性配体特异性结合的抑制作用来评价半抑制浓度（inhibitoryconcentration50%，IC50）值。通过Cheng&Prusoff方程（Cheng,Y.C.&Prusoff，W.H.Biochem.，药理学（Pharmacol.），第22期，第3099-3108页，1973年）将IC50值转化为亲和常数（affinity constant，Ki）。
结果
本发明的化合物对mGlu5受体的亲和力（Ki）在0.1和1000nM之间。例如，实施例12的化合物具有3.88nM的Ki，而实施例110的化合物具有1.49nM的Ki。
实施例128
选定拮抗剂对mGlu1受体亚型的亲和力
大鼠脑中对亲代谢性谷氨酸盐受体1的放射性配体结合试验。
方法
a)膜的制备：颈脱位法处死雄性Sprague Dawley大鼠（200-300g，Charles River，意大利），并且使用Politron匀浆器（Kinematica）将小脑在50体积的冷的50mM pH7.4的Tris缓冲液中匀浆化（2x20sec）。匀浆在48000xg被离心15min，在50体积的相同的缓冲液中重悬，37℃孵育15min，重复两次离心和重悬步骤。最终的小丸被冻存在-80℃备用。
b)结合试验：来自大鼠小脑的小丸被重悬在pH7.4的50mM Tris，1.2mM MgCl2，2mM CaCl2中；在不存在或存在竞争药物的条件下，在1ml最终体积中，将膜与1.5nM[3H]R214127在0℃孵育30min。在1μM R214127的存在下测定非特异性结合（Lavreysen H等，分子药物学（Mol.Pharmacol.），第63期，第1082-1093页，2003年）。通过加入pH7.4的冷的Tris缓冲液并且快速过滤通过0.5%聚乙烯亚胺预处理的Filtermat1204-401（Wallac）过滤器来终止孵育。然后，用冷的缓冲液洗涤过滤器，并且用液闪光谱法对保留在过滤器上的放射性进行计数。
c)数据分析：通过使用非线性曲线拟合软件Prism4.0（Graphpad，San Diego，CA），分析测试的化合物对放射性配体特异性结合的抑制作用来评价半抑制浓度（IC50）值。通过Cheng&Prusoff方程（Cheng,Y.C.&Prusoff，W.H.Biochem.，药理学（Pharmacol.），第22期，第3099-3108页，1973年）将IC50值转化为亲和常数（Ki）。
结果
本发明化合物对mGlu1受体的亲和力比其对mGlu5受体的亲和力低至少10倍。
实施例129
选定拮抗剂对第II组（mGlu2+mGlu3）受体亚型的亲和力
大鼠脑中对II型亲代谢性谷氨酸盐受体的放射性配体结合试验。
方法
a)膜的制备：颈脱位法处死雄性Sprague Dawley大鼠（200-300g，Charles River，意大利），并且使用Politron匀浆器（Kinematica）将前脑（皮质、纹状体和海马体）在50体积的冷的50mM pH7.4的Tris缓冲液中匀浆化（2x20sec）。匀浆在48000xg被离心15min，在50体积的相同的缓冲液中重悬，37℃孵育15min，重复两次离心和重悬步骤。最终的小丸被冻存在-80℃备用。
b)结合试验：大鼠前脑的小丸用冰冷的试验缓冲液（10mM磷酸钾+100nM溴化钾，ph7,6）洗涤三次。最终的小丸被重悬在200体积的试验缓冲液中，并且在不存在或存在竞争药物的条件下，在1ml最终体积中，将膜与1nM[3H]LY341495在0℃孵育30min。在1mM1-谷氨酸盐的存在下测定非特异性结合（Wright R.A.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，第298期，第453-460页，2001年；Mutel V等，神经化学杂志（J.Neurochem.），第75期，第2590-2601页，2000年）。通过加入pH7.4的冷的Tris缓冲液并且快速过滤通过0.5%聚乙烯亚胺预处理的Filtermat1204-401（Wallac）过滤器来终止孵育。随后用冷的缓冲液洗涤过滤器，并且用液闪光谱法对保留在过滤器上的放射性进行计数。
c)数据分析：通过使用非线性曲线拟合软件Prism4.0（Graphpad，San Diego，CA），分析测试的化合物对放射性配体特异性结合的抑制作用来评价半抑制浓度（IC50）值。通过Cheng&Prusoff方程（Cheng,Y.C.&Prusoff，W.H.Biochem.，药理学（Pharmacol.），第22期，第3099-3108页，1973年）将IC50值转化为亲和常数（Ki）。
结果
直至1000nM，本发明的化合物不影响[3H]LY341495与II型（mGlu2+mGlu3）亲代谢性谷氨酸盐受体的结合。
实施例130
随着磷酸肌醇的积累对mGlu5受体功能活性的确定
为了确定测试化合物对mGlu5受体的作用模式（激动剂、拮抗剂或反激动剂），在表达mGlu5受体的细胞中测量的不同浓度的测试化合物本身不存在和存在的条件下，比较响应于激动剂（谷氨酸盐或使君子氨酸）的磷酸肌醇的产生的刺激的浓度依赖性。
将细胞与谷氨酸盐降解酶（1U/ml谷丙转氨酶）和2mM丙酮酸盐预孵育以避免从细胞释放的谷氨酸盐的可能的作用。随后，在包含10mM LiCl和不同浓度的激动剂（谷氨酸盐或使君子氨酸）或要被测试激动活性的化合物的介质中进行刺激。
当研究拮抗剂活性时，将测试化合物加入至细胞培养物，20min后加入激动剂，并且在激动剂的存在下继续孵育。
加入冰冷的高氯酸终止孵育，随后样品被中和、离心，并且使用来自AmershamBiosciences的Biotrak D-myo-肌醇1,4,5-三磷酸测试***，利用上清液来测定磷酸肌醇（IP）的积累。D-myo-肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）可以在每管0.19-25pmol（0.08-10.5ng）的范围被测量。在该试验中，未标记的IP3与固定量的[3H]-标记的IP3竞争有限数量的牛肾上腺IP3结合蛋白。随后，通过离心将结合的IP3与游离的IP3分离，这将结合蛋白带到试管的底部。在上清液中的游离的IP3可以随后通过简单的倾析而被丢弃，留下结合的部分粘着到试管上。试管中放射性的测量使得样品中未标记的IP3的量能够通过标准曲线内插法而被确定。
使用软件Prism4.0（Graphpad,San Diego,CA），通过非线性回归分析确定EC50/IC50。
结果
本发明的化合物显示出拮抗活性。
实施例131
清醒大鼠中对膀胱测压的影响
方法：
由Charles River Italia供应的体重为300-400g的雄性Sprague-Dawley大鼠[Crl:(SD)IGS BR]被使用。除实验期间外，动物被安置为自由获得食物和水，并且在22-24℃的温度下，被保持以12小时光照/12小时黑暗的强制周期。为了对清醒大鼠的尿动力学参数进行定量，根据先前报道的程序（Guarneri等，Pharmacol.Res.，第24期，第175页，1991年）进行膀胱内压测量（cystometrographic）研究。
简要地，通过腹膜内给予3ml/kg Equithensin溶液（戊巴比妥30mg/kg和水合氯醛125mg/kg）麻醉大鼠并将其置于仰卧位。在经刮毛和清洁的腹壁上制造大约10mm长的中线切口。膀胱被轻柔地从粘连组织脱离、排空，并且随后使用聚乙烯插管（内径0.58mm，外径0.96mm），经膀胱本体上的切口插管，所述插管用丝线永久性缝合。所述插管经后肩胛（retroscapular）区域中的皮下通道被外置，在所述后肩胛区域中所述插管被连接到塑料适配器（adapter），以避免被动物移除的风险。植入后一天用大鼠进行药物测试。
实验当天，大鼠被放置在改进的Bollman笼中，即足够大以允许大鼠采用正常蹲踞姿势但又足够狭窄以防止转身的限制笼（retraining cage）。在约20分钟的稳定期之后，膀胱插管的游离尖端经T形管被连接到压力传感器（Statham P23XL）并且连接到蠕动泵（GilsonMinipuls2），用于将温热（37℃）的盐水溶液以0.1ml/分钟的恒定速率连续输注到膀胱中。在输注盐水到膀胱中期间的管腔内压力信号（膀胱内压测量图）被持续记录在多种波动描记器（polygraph）（来自Biomedica Mangoni的具有BM614/2放大器的Rectigraph-8K San-ei）上或通过数据采集***（PowerLab,Chart4软件,AD Instruments）存储在PC上。由膀胱内压测量图评估膀胱容积容量（BVC）。BVC（以ml计）被定义为诱导逼尿肌收缩然后排尿所必需的输注到膀胱中的盐水的体积。基础BVC值被估计为在30-60分钟的初始期中记录在膀胱内压测量图中的观察到的值的平均值。在该试验点，中断输注，并且由胃管口服给予测试化合物。重新启动膀胱输注，由处理之后1、2和3小时期间观察到的膀胱内压测量图中得到的平均值评估BVC的变化。化合物以2ml/kg的量被给予。对照动物组接受相同量的相当于0.5%甲基纤维素的水溶液的载体。
在给出的试验条件下，BVC的测量等同于排尿之间间隔时间的测量。
统计学分析
每一个实验组由4-11只动物组成。所有数据被表示为平均值±标准误差。BVC相对于基础值的百分数变化，以及BVC的Δ值（以ml计的差值）（在时间“x”处的BVC减去基础值），也针对每个大鼠/时间而被评估。在图中，数据被报告为相对于基础值的%变化。
通过S.A.S./STAT软件6.12版本对BVC值以及Δ值进行统计学分析。针对BVC的Δ值评估载体和活性处理效果之间的差异，而针对原始BVC数据评估相对于基础值，在不同时间处的值之间的差值。
结果
口服给予0.1至10mg/kg的本发明的化合物被证明在增加膀胱容积容量方面有效。
以1mg/kg的剂量被口服给予的参比化合物MTEP仅示出略微增加膀胱容量，然而3mg/kg的剂量引起此参数的持续增加，其导致在处理3小时后与载体组之间的统计学显著性。
本发明和参比标准的化合物的活性被表示为MED（即，诱导膀胱容积容量的统计学显著增加的最小有效剂量）。MTEP显示出为3的MED。对于本发明的一些化合物，MED是相等的或更好。例如，实施例78的化合物显示出为3的MED。
实施例132
三叉神经节的电刺激诱导的大鼠硬脑膜中的血浆外渗
三叉神经节的电刺激诱导硬脑膜中的炎症，所述炎症引起血浆外渗。该动物模型被广泛接受用于测试对偏头痛有用的药物。
腹腔内注射50mg/kg戊巴比妥麻醉重175-190g的雄性Wistar大鼠，并且颈静脉***管用于注射药物。动物被安置在立体定位架中。从前囟点横向3.0mm并且向后3.2mm处对称钻孔，并且将电极降至离硬脑膜9.5mm。在对右三叉神经节进行电刺激（5min；2.0mA，5Hz，持续时间5ms）之前10min，静脉内给予测试化合物或对照载体溶液，并且在电刺激之前5min给予伊文思蓝（30mg/kg静脉内给予）作为血浆蛋白外渗的标识物。在刺激阶段结束之后15分钟，动物经由左心室被灌注50ml盐水以移除血管内的伊文思蓝。硬脑膜被移除、印迹干燥并且称重。用0.3ml甲酰胺在50℃萃取组织伊文思蓝24h。用分光光度计在620nm波长处测量染料浓度，内插到标准曲线上，并且表示为ng伊文思蓝含量每mg组织重量。
外渗被表达为用未受刺激侧的伊文思蓝的含量除受刺激侧伊文思蓝的含量计算出的商。
实施例133
狗中的GERD模式
比格犬被配置以慢性食管造口术，以允许测压导管和pH探针沿食道和胃通过。记录下食道***和胃的基础压力之后，静脉内途径给予待评价的化合物和对照载体。
根据Stakeberg J.和Lehmann A.（Neurogastroenterol.Mot.，1999年，第11期，第125-132页），通过输注酸化膳食接着使用蠕动泵以40ml/min输注空气扩张胃来诱导暂时性下食道***松弛（TLESRs）和酸回流（acid reflux）。活性化合物以剂量依赖的方式降低TLESRs和与酸回流关联的TLESRs的频率。活性被确定为与对照载体相比两个参数的抑制百分数。
实施例134
大鼠中的Vogel冲突测试
检测抗焦虑活性的方法按照Vogel等描述为“抗焦虑药增加惩罚饮水”的方法（VogelJ.R.，Beer B.，Clody D.E.，用于测试抗焦虑试剂精神药理学的简单并且可靠的冲突程序（Asimple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents Psychopharmacologia），第21期，第1-7页，1971年）。
大鼠被剥夺水大约48小时，并且随后被单个地放置到透明的有机玻璃的围场（15x32x34cm）中，所述围场具有由相距间隔1cm的不锈钢条（0.4cm）组成的地板。围场的后壁由不透明的有机玻璃制成，因此对实验动物隐藏了观察者。在对面的壁的中心，地板上方5cm处，金属喷水口突出到笼中并且被连接到电击发生器的一极。电击发生器的另一极被连接到金属格栅地板。
大鼠被留下探索，直至其发现喷水口。随后，每次大鼠饮水，在它开始舔2秒之后，它受到轻微电击（1.7mA，1s）。在3分钟测试期间，惩罚饮水的次数被计数。所述测试被进行为盲测。
在测试之前60分钟时，口服给予测试化合物，并且与载体对照组相比较。
实施例135
操作性酒精自我给予训练
所述方法被用于评价物质滥用模型并且用于检测本发明的化合物在防止此行为方面的活性。
通过使用Samson（1986）先前描述的训练方案的修正，大鼠被训练口服自我给予乙醇。简言之，在连续三天的训练项目之前，大鼠被剥夺水12h，并且在固定比率1（FR1）强化时间表下被训练为响应在两个控制杆上的0.2%（w/v）糖精溶液的0.1-ml的液滴。在此初始训练之后，终止水的剥夺，而贯穿接下来的训练和测试，动物在其住的笼中自由获得食物和水。未被剥夺的大鼠被给予两种附加的糖精项目以确认在乙醇自我给予训练开始之前大鼠已经取得对于糖精的响应。随后，在之后的三个项目期间，对右控制杆的响应导致递送0.1ml的5%（w/v）乙醇+0.2%糖精溶液。对左控制杆的响应被记录但是没有程序化的后果。其后，乙醇的浓度首先被增加至8%并且随后被增加至10%w/v，而糖精的浓度被减少直至糖精从饮用的溶液被完全消除。
除了加入刺激光之外，对10%w/v乙醇浓度的最终强化时间表与训练时间表相似。因此，在30-min项目期间，对于活动的控制杆的响应导致递送0.1ml乙醇，并且此外导致刺激光的3s照明。左控制杆保持不活动。当在这些条件下大鼠已经达到稳定的乙醇自我给予时，在腹膜内给予之后，被测试的化合物对乙醇自我给予的效果被检查。在自我给予项目开始之前30min，给予激动剂。
实施例136
大鼠中的神经性疼痛测试（Bennett）
检测具有神经性疼痛的大鼠中的镇痛活性的方法按照Bennett和Xie所描述的方法（Bennett G.J.，Xie Y.K.，产生类似在人类中见到的那些痛觉障碍的大鼠的周围单神经病变（A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seenin man），疼痛（Pain），第33期，第87-107页，1988年）。
大鼠中的常见坐骨神经的慢性压缩性损伤与痛觉过敏、触诱发痛和自发疼痛相关联，并且因此构成人类周围神经性疼痛的模型。抗痛觉过敏物（antihyperalgesics）降低疼痛过敏症的这些慢性症状。
大鼠（150-200g）被麻醉（戊巴比妥钠40mg/kg腹膜内用药）并且在大腿中部水平进行切口以暴露常见的左坐骨神经。四条间隔1mm的绷带被宽松地系在坐骨神经的周围，伤口随后被缝合。大鼠被允许恢复。在手术一周后，当慢性痛状态被完全安装时，大鼠连续地经受两个后爪的触觉刺激和热刺激。
针对触觉刺激，动物被放置在颠倒的丙烯酸塑料盒（17x11x14cm）下的格栅地板上。随后，用递增的力将电子Von Frey探针的尖端施加到未发炎和发炎的后爪，引起爪收回的力被自动记录。进行此步骤3次，计算每爪的平均力。
针对热刺激，由单个的丙烯酸塑料盒（17x11x14cm）组成的装置被放置在升高的玻璃地板上。大鼠被放置在盒中并且被放任自由以习惯10分钟。然后，将移动的红外辐射源（96±10mW/cm2）首先聚焦在未被损害的后爪下，随后聚焦在被损害的后爪下，自动记录爪收回延迟。为了防止组织损伤，45秒后热源被自动关闭。
在接受药物治疗之前，所有动物都经受后爪的触觉刺激，并且被分配为在被损害的后爪的疼痛响应的基础上所匹配的治疗组。
每组研究8只大鼠。测试被进行为盲测。
测试前60分钟，口服给予测试化合物，并且与载体对照组（蒸馏水中0.5%羧甲基纤维素（CMC））相比较。
实施例137
小鼠模型中的边缘癫痫发生
FMRP（脆性X智力低下蛋白（fragile X mental retardation protein））在抑制边缘癫痫发生中起到关键作用，并且预期具有FXS的患者对癫痫症的增强的易感性是重要的自我平衡因素的损失的直接后果，所述因素减轻对于过度神经元兴奋的易损性。
在12星期大的成年小鼠上的周期的光照阶段期间，在FMR1突变小鼠（具有降低表达mGluR5的基因敲除小鼠）中进行点燃（kindle）实验。
在戊巴比妥（60mg/kg）麻醉下，将扭曲双极电极植入到动物的右杏仁孔（坐标：前囟点横向2.9mm并且向后1.2mm，硬脑膜下方4.6mm）。随后，给予动物10天来恢复。通过施加以50lA开始的60Hz处的1-ms双相矩形脉冲的1-s串（train）测定每个单个小鼠的电记录惊厥阈值（electrographic seizure threshold，EST）。以2-min的间隔给予以10lA递增的额外刺激，直至诱发持续至少5s的电记录惊厥。随后，EST强度的刺激每日被施加一次。EEGs和行为癫痫被观察并且记录。癫痫的行为临床表现的严重性根据Racine标准（1972）被分类。完全地点燃被定义为发生3次连续的4级或更高的癫痫。所有手术和点燃程序对于基因型被进行为盲测。
每一种基因型的未受刺激的对照动物经历杏仁核中手术植入电极并且除未被刺激外都以相同方式处理。通过甲基绿派若宁-Y染色确认电极布置。源自具有正确电极布置的动物的数据被分析。
在5级癫痫诱导刺激前30min，通过腹膜内注射给予被测试的药物。
实施例138
6-羟多巴胺损害的大鼠
此模型是用于在大脑中复制帕金森症损害并且用于研究药物的保护效果的可靠且牢固的模型。
雌性Sprague-Dawley大鼠（180–220g）经历立体定位手术以产生黑质纹状体***的损害。在每一个实验组之内，半数的动物接受纹状体内注射6-羟多巴胺（6-OHDA）与0.01%抗坏血酸的盐水（被损害的动物），同时剩下的动物接受纹状体内注射0.01%抗坏血酸的盐水（对照动物）。单侧纹状体内注射6-OHDA的手术程序：用戊巴比妥钠（60mg/kg，腹膜内注射）麻醉大鼠，并且将其放置在Kopf立体定位装置中，其中头被限制到倾斜的头骨位置（-3.0mm）。在头皮的中线上制作切口，并且在适当的坐标处通过头骨钻出钻孔。经该钻孔，使用30计量钝尖插管递送大脑内注射到左纹状体中。根据Paxinos&Watson图谱，用于注射的立体定位坐标为：从前囟点向前0.3mm并且横向3.0mm，并且从皮层表面腹侧5.2mm。被损害的大鼠接受4μl的2.5μg/μl6-OHDA/0.01%（w/v）抗坏血酸，同时对照大鼠接受4μl的盐水/0.01%（w/v）抗坏血酸。以0.6μl/min的速率递送注射剂，并且在注射后在被缓慢取出之前，将针留在所述位置中10min。在密封头骨之后，闭合切口并且允许动物恢复。
在诱发的损害之前，给予测试化合物14天。通过[3H]-氯苯咪吲哚放射自显影法（autoradiography）评估测试化合物使纹状体多巴胺能的神经末梢免于损失的保护作用。
在立体定位手术七天之后，大鼠被轻度麻醉（CO2/O2：80/20）并且被斩首。大脑被快速地移除并且在液氮上冻结，随后在切片之前被储存在-40℃。
根据Paxinos&Watson图谱，在从前囟点+0.30mm的水平，使用Reichert Jung低温恒温器来切割纹状体的连续冠状14μm切片。切片被解冻安装到聚-L-赖氨酸包覆的载玻片上，随后被储存在-20℃备用。[3H]-氯苯咪吲哚放射自显影法被用于显现采自大鼠大脑的纹状体的切片之内的多巴胺能的神经末梢。所有放射自显影法步骤在4℃被实行以降低非特异性结合。
安装了纹状体切片的载玻片在50mM Tris-HCl溶液（pH7.9）中预孵育15min，所述溶液包含120mM NaCl和5mM KCl。随后，用4nM[3H]-氯苯咪吲哚的50mMTris-HCl溶液（pH7.9）孵育切片60min，所述溶液包含300mM NaCl和5mM KCl。地昔帕明（DMI；300nM）被包括在所有孵育溶液中以避免在去甲肾上腺素能摄取位点的非特异性[3H]-氯苯咪吲哚结合。多巴胺摄取位点的选择性的抑制剂诺米芬辛（100μM）被用于确定非特异性的结合。在冰冷的孵育缓冲液中洗涤切片两次（2×3min）以移除过量的[3H]-氯苯咪吲哚，并且在冷干燥空气流下干燥切片。
一旦干燥，放射性同位素标记的切片被置于Hyperfilm-3H附近，并且暴露21天以允许纹状体多巴胺能神经末梢密度的影像显现在胶片上。在暴露期之后，胶片在Phenisol X射线显影剂中被显影5min，在定影液的稀溶液中短暂地冲洗，并且在Hypam X射线定影剂中定影10min。
计算机辅助测密度术被用于量化胶片影像的光密度。***使用[3H]-标准校准，以便光密度测量在nCi mm-2中进行。特异性结合通过从总结合的影像减去非特异性结合的影像被确定，并且在整个纹状体中被测量。
数据分析
对于每一个动物，由在纹状体的至少3个连续冠状切片中采取独立测量来确定平均光密度和均值的标准误差。

Claims (9)

1.一种具有通式I的化合物，
其中：
X代表氧原子；
R1代表碳或氮原子；
R1a代表N部分；
R2代表价键；
R3代表可选地被取代的单环C6-C14芳基基团；当R1代表碳原子时：
R4和R5一起代表式–(Yp)–的基团，其中p是从3至5的整数，并且每一个Y独立地代表氧原子或可选地被取代的亚甲基基团，条件是没有两个相邻的Y部分代表氧原子；
当R1代表氮原子时：
R4不存在，且R5是可选地被取代的氨基甲酰基基团；或者
R5不存在，且R4是可选地被取代的包含从1至3个选自N、O和S的杂原子的单环C1-C9杂环基团；
m是2；
n是1或2；
每一个----代表单键或双键，条件是一个双键从键合到R3-C≡C-的碳原子延伸并且没有环碳原子承载两个双键；并且
可选的取代基独立地选自卤素原子和C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或硝基基团；
以及这样的化合物的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X代表氧原子，R1a代表氮原子，R2代表键，并且一双键从R1a延伸至键合到R3-C≡C-的碳原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3代表3-氯代苯基基团。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5一起代表式-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CF2CH2CH2-的基团。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表氮原子；R4代表3-硝基-2-吡啶基或3-硝基-6-甲基-2-吡啶基基团；并且R5不存在。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表氮原子；R4不存在；并且R5代表氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或N-烷氧基-N-烷基氨基甲酰基基团。
7.根据权利要求6的化合物，其中R5代表二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基或N-乙基-N-异丙基-氨基甲酰基基团。
8.根据权利要求1所述的以下化合物中的任一个：
3-苯基乙炔基-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-苯基乙炔基-8-(3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(2-氟代苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(4-氟代苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(3-甲基苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(3-甲氧基苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(2-甲基苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(2-氯代苯基-乙炔基)-8-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-苯基乙炔基-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯，
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-7-(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯，
3-苯基乙炔基-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-硝基苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-甲氧基苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-氯代-5-氟代苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-甲基苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-乙氧基苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-叔丁基苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-氟代苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-乙基苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-异丙基苯基-乙炔基)-1,9,12-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-甲基苯基-乙炔基)-1,9-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.3.2]十三碳-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,9,13-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.5.2]十五碳-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1-氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-甲基苯基-乙炔基)-1-氧杂-2-氮杂二螺[4.2.4.2]十四碳-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-二甲基氨基甲酰基-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-氨基甲酰基-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯，
3-(3-甲基苯基-乙炔基)-1,9,13-三氧杂-2-氮杂二螺[4.2.5.2]十五碳-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-1,10-二氧杂-2-氮杂二螺[4.2.3.2]十三碳-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(N-乙基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-7-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基)-1-氧杂-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-氨基甲酰基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-二乙基氨基甲酰基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
3-(3-氯代苯基-乙炔基)-8-二甲基氨基甲酰基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯，
或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，所述组合物包括掺合以药学上可接受的载体的根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。
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