CN103958681A - 治疗非小细胞肺癌的方法 - Google Patents

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Abstract

一种治疗罹患肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者定期给予包含一定量紫杉烷的化学疗法和640mg具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗罹患细胞肺癌的所述人类患者。

Description

治疗非小细胞肺癌的方法
本申请案要求2011年5月19日提交的美国临时申请案第61/487,918号和2011年6月3日提交的美国临时申请案第61/493,346号的优先权，其内容在此通过引用的方式并入。
贯穿本申请参考了各种公开案，包括圆括号中参考的公开案。圆括号中参考的公开案的完整引用可以发现按字母顺序列在说明书末尾，紧接权利要求之前。所有参考的公开案的披露内容在此以其全文引用的方式并入本申请案中，以便更充分地描述本发明所涉及的现有技术水平。
技术领域
无
背景技术
肺癌是最常见被诊断出的癌症，并且也是2008年全球范围内男性癌症死亡的一个主要原因。在女性当中，它是第四大最常见被诊断出的癌症和癌症死亡的第二主要原因。在世界范围内，在2008年，肺癌占总病例的13%（160万）和癌症死亡的18%（140万）。大部分的肺赘生物为非小细胞肺癌（NSCLC）（杰马（Jemal）等人，2011；达达里奥（D'Addario）等人，2010）。NSCLC的一线化学疗法方案通常含有含铂双药，它意指向基于铂的药物（顺铂或卡铂）中添加第二化学疗法药物（太平洋紫杉醇、培美曲塞（pemetrexed）、吉西他滨（gemcitabine）、长春瑞滨（vinorelbine）等）（达达里奥等人，2010；国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南，非小细胞肺癌，2010年第2版（D'Addarioet al.,2010;National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines inOncology,Non-Small Cell Lung Cancer,V.2.2010））。所报告的这些双药当中的生存期中值无显著不同，并且在约8-10个月的范围内（达达里奥等人，2010；国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南，非小细胞肺癌，2010年第2版）。尽管可获得若干有效的化学治疗剂，但这些患者的长期生存率仍小于15%（达达里奥等人，2010；国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南，非小细胞肺癌，2010年第2版）。因此，需要显著延长罹患NSCLC的患者的生存期的治疗。
聚集素是一种分泌性细胞保护蛋白质，它响应于多种肿瘤细胞杀伤干预，特别是化学疗法、激素消融疗法以及放射疗法而上调。如美国专利申请公开案第2008/0119425号（其内容以引用的方式并入本文中）中所描述，聚集素在许多恶性肿瘤中表达，包括NSCLC以及***癌、膀胱癌、卵巢癌、肾癌、黑素瘤以及胰腺癌。
库司替森（Custirsen）是一种第二代反义寡核苷酸，它抑制聚集素表达。库司替森经专门设计以结合到聚集素mRNA的一部分，促使聚集素蛋白质的产生受到抑制。库司替森的结构可例如在美国专利第6,900,187号中获得，其内容以引用的方式并入本文中。广泛范围的研究已显示，库司替森有力地减少聚集素的表达，促进细胞凋亡，并且使癌性人的***、***、卵巢、肺、肾、膀胱以及黑素瘤细胞对化学疗法敏感（三宅（Miyake）等人，2005），也可以参见美国专利申请公开案第2008/0119425A1号，其内容以引用的方式并入本文中。
太平洋紫杉醇、多西他赛（Docetaxel）以及卡铂
太平洋紫杉醇和多西他赛是有丝***抑制剂，它们在癌症的治疗中被用作化学治疗剂（罗文斯基（Rowinsky）等人，1990）。它们属于称为紫杉烷的一类药物，并且通过使微管稳定，从而在细胞***期间扰乱其功能来起作用（栗山（Kuriyama），1986；罗文斯基等人，1990）。
卡铂是一种烷化剂，它通过与DNA相互作用来起作用，这干扰了细胞修复机制，最终导致细胞死亡（诺克斯（Knox）等人，1986；泰彻（Teicher）等人，1989）。
卡铂属于称为基于铂的化学治疗剂的一类药物。
组合疗法
临床研究已描述用于治疗NSCLC的卡铂/太平洋紫杉醇与如贝伐单抗（bevacizumab）或西妥昔单抗（cetuximab）等试剂的组合（桑德勒（Sandler）等人，2006；皮克尔（Pirker）等人，2009）；然而，尚未尝试用卡铂/太平洋紫杉醇与反义寡核苷酸的组合来治疗NSCLC。此外，尚未描述这类组合用于治疗由患有IV期NSCLC或具有非鳞状组织学的NSCLC的患者组成的群体。
给予多种药物来治疗如NSCLC的指定病状引起了许多潜在问题。多种药物之间的体内相互作用是复杂的。任何单一药物的效果都与其吸收、分布以及消除有关。当多种药物被引入体内时，每一种药物都可以影响其他药物的吸收、分布以及消除，并且因此改变其他药物的效果。举例来说，一种药物可以抑制、激活或诱导涉及消除另一种药物的代谢途径的酶的产生（行业指南（Guidance for Industry），1999）。因此，当给予两种药物治疗同一病状时，无法预知在人类患者中每一种药物是否会补充、不影响或干扰另一种药物的治疗活性。
多种药物之间的相互作用不仅可以影响每一种药物的预期治疗活性，而且所述相互作用还可以提高毒性代谢物的水平（行业指南，1999）。所述相互作用还可以加强或减轻每一种药物的副作用。因此，在给予两种药物治疗一种疾病之后，无法预知每一种药物的负面特征中将发生怎样的变化。
另外，很难准确地预知多种药物之间的相互作用的效应将在何时显明。
举例来说，药物之间的代谢相互作用会在第二药物的初始给予后，在两种药物已经达到稳态浓度之后或在停止一种药物后变得明显（行业指南，1999）。
因此，一种药物或每一种药物单独在体外模型、动物模型或人类中的成功不可以关联到共同给予药物组合的功效。
发明内容
本发明提供一种治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者定期给予包含一定量紫杉烷的化学疗法和640mg具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的所述人类患者。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合，包含：包含紫杉烷的化学疗法和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合物，包含：由紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂组成的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药物组合物，所述组合物包含：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述药物组合物是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的用途：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物的用途是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于制备用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药剂的用途：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物的用途是为了制备用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药剂。在一些实施例中，所述组合物的用途是为了制备用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的药剂。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的包装，包含：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶；和用于治疗不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的所述化学疗法以及所述抗聚集素寡核苷酸的使用说明书。在一些实施例中，所述包装是为了用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，用于与具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸组合使用，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者；或一种具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于与包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法组合使用，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者。在一些实施例中，与所述抗聚集素寡核苷酸组合的所述化学疗法是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。在一些实施例中，与所述化学疗法组合的所述抗聚集素寡核苷酸是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV非小细胞肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者定期给予由一定量太平洋紫杉醇和一定量卡铂组成的化学疗法；和640mg具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的所述人类患者。
本发明的一些实施例提供一种治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的组合，包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
本发明的一些实施例提供一种治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的组合物，包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
本发明的一些实施例提供一种治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的药物组合物，所述组合物包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的用途：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于制备用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的药剂的用途：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.IDNo.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
本发明的一些实施例提供一种用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的包装，包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶；和用于治疗具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的所述化学疗法以及所述抗聚集素寡核苷酸的使用说明书。
本发明的一些实施例提供一种由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，用于与具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸组合使用，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者；或一种具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于与由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法组合使用，用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者定期给予包含一定量多西他赛的化学疗法；和640mg具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的所述人类患者。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合，包含：包含多西他赛的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合物，包含：包含多西他赛的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药物组合物，所述组合物包含：包含多西他赛的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述药物组合物是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的用途：包含多西他赛的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物的用途是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于制备用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药剂的用途：包含多西他赛的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物的用途是为了制备用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的药剂。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的包装，包含：包含多西他赛的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶；以及用于治疗不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的所述化学疗法以及所述抗聚集素寡核苷酸的使用说明书。在一些实施例中，所述包装是为了用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种包含多西他赛的化学疗法，用于与具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸组合使用，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者；或一种具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于与包含多西他赛的化学疗法组合使用，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者。在一些实施例中，与所述抗聚集素寡核苷酸组合的所述化学疗法是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。在一些实施例中，与所述化学疗法组合的所述抗聚集素寡核苷酸是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
附图说明
图1.库司替森与太平洋紫杉醇/卡铂的组合的治疗设计。
图2.评估用于治疗NSCLC的库司替森与太平洋紫杉醇/卡铂的组合或库司替森与多西他赛的组合的安全性和功效的临床试验的研究时间轴。
图3.评估用于治疗具有非鳞状组织学的IV期NSCLC的库司替森与太平洋紫杉醇/卡铂的组合的安全性和功效的临床试验的治疗方案。
图4.患有NSCLC的患者中低对高基线聚集素的生存曲线。低对高基线聚集素的生存曲线。此图显示用至少一个基线后聚集素评估得到的N=55个受试者的卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）生存曲线。根据这些受试者的基线聚集素水平将它们分层：低（≤71μg/mL）对高（>71μg/mL）。对数秩测试得到p=0.0002。
图5.对应于患有NSCLC的患者中基线聚集素的71μg/mL割点和平均聚集素的33μg/mL割点的卡普兰-迈耶曲线。此图显示用基线和基线后聚集素评估得到的N=55个受试者中的N=54个的卡普兰-迈耶生存曲线。根据受试者的基线聚集素水平（≤71μg/mL对>71μg/mL），并且也根据AUCp、其基线后聚集素水平的时间加权平均值（≤33μg/mL对>33μg/mL）将它们分层。对三条曲线进行比较的对数秩测试得到p=0.0003。（关于缺失的受试者，请参见实例2。）
图6.对应于基线聚集素的71μg/mL割点和最小聚集素的30μg/mL割点的卡普兰-迈耶曲线。此图显示用基线和基线后聚集素评估得到的N=55个受试者中的N=53个的卡普兰-迈耶生存曲线。根据受试者的基线聚集素水平（≤71μg/mL对>71μg/mL），也根据其最小研究聚集素水平（≤30μg/mL对>30μg/mL）将它们分层。对三条曲线进行比较的对数秩测试得到p=0.0002。（关于两个缺失的受试者，请参见实例2。）
图7.库司替森与多西他赛的组合的治疗设计。
具体实施方式
本发明描述对治疗肺癌有效的新方法和组合物。在一些实施例中，本发明描述对治疗某些类型的NSCLC，包括不可切除的晚期或转移性（根据AJCC第7版TNM分期为IV期）NSCLC和具有非鳞状组织学的NSCLCL以及IV期NSCLC有效的新方法和组合物。
本发明提供一种治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者定期给予包含一定量紫杉烷的化学疗法，和640mg具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的所述人类患者。
本发明提供一种治疗罹患不可切除的晚期或转移性（根据AJCC第7版TNM分期为IV期）非小细胞肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者定期给予包含一定量紫杉烷的化学疗法和，和640mg具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗罹患不可切除的晚期或转移性（根据AJCC第7版TNM分期为IV期）非小细胞肺癌的所述人类患者。
本发明的一些实施例提供一种治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者定期给予包含一定量紫杉烷的化学疗法，和640mg具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的所述人类患者。
在一些实施例中，所述紫杉烷为太平洋紫杉醇。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，所给予的太平洋紫杉醇的量为200mg/m2，历经3小时的时段经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，所给予的太平洋紫杉醇的量小于200mg/m2，经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，在长达六个三周化学疗法周期的每一个周期的第一天将所述太平洋紫杉醇给予所述人类患者。
在一些实施例中，所述紫杉烷不为太平洋紫杉醇。
在一些实施例中，所述紫杉烷为多西他赛（docetaxel）、浆果赤霉素III、浆果赤霉素V、紫杉醇B（三尖杉宁碱）、紫杉醇C、紫杉醇D、紫杉醇E、紫杉醇F、紫杉醇G、卡巴他赛（cabazitaxel）、拉洛他赛（larotaxel）、奥他赛（ortataxel）（14β-羟基去乙酰基浆果赤霉素III）、替司他赛（tesetaxol）、10-去乙酰基浆果赤霉素III、7-木糖基-10-去乙酰基三尖杉宁碱、7-木糖基-10-去乙酰基太平洋紫杉醇、10-去乙酰基三尖杉宁碱、7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇C、10-去乙酰基太平洋紫杉醇、7-木糖基太平洋紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇C、10-去乙酰基-7-表三尖杉宁碱、7-木糖基紫杉醇C、10-去乙酰基-7-表太平洋紫杉醇、7-表三尖杉宁碱、7-表太平洋紫杉醇、7-O-甲硫基甲基太平洋紫杉醇、7-去氧多西他赛、他赛耐母（taxanime）M、PG-太平洋紫杉醇或DHA-太平洋紫杉醇。
在一些实施例中，所述紫杉烷为多西他赛。
在一些实施例中，其中在所述化学疗法期间，所给予的多西他赛的量为75mg/m2，历经1小时的时段经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，其中在所述化学疗法期间，所给予的多西他赛的量小于75mg/m2，经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，在每一个三周化学疗法周期的第一天将所述多西他赛给予所述人类患者。
在一些实施例中，所述紫杉烷为卡巴他赛。
在一些实施例中，所述化学疗法进一步包含一定量基于铂的化学治疗剂。
在一些实施例中，所述基于铂的化学治疗剂为顺铂、卡铂（铂尔定（paraplatin））、奈达铂（nedaplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）、四硝酸三铂、沙铂（satraplatin）、异丙铂（iproplatin）、洛铂（lobaplatin）或吡铂（picoplatin）。
在一些实施例中，所述基于铂的化学治疗剂为卡铂。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，所给予的卡铂的量为AUC6mg/mL/min，历经30分钟的时段经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，所给予的卡铂的量小于AUC6mg/mL/min，历经30分钟的时段经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，在长达六个三周化学疗法周期的每一个周期的第一天将所述卡铂给予所述人类患者。
在一些实施例中，所述基于铂的化学治疗剂为顺铂。
在一些实施例中，所述基于铂的化学治疗剂不为卡铂。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，在每一个三周化学疗法周期的第一天将所述基于铂的化学治疗剂给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，在每一个三周化学疗法周期的第一天将所述紫杉烷给予所述人类患者。
在一些实施例中，所述非小细胞肺癌为IV期肺癌。
在一些实施例中，所述非小细胞肺癌具有非鳞状组织学。
在一些实施例中，所述治疗包括延长所述人类患者的生存期。
在一些实施例中，所述治疗包括延长所述人类患者的生存期，在所述延长的生存期中所述非小细胞肺癌无进展。
在一些实施例中，所述人类患者在所述肺癌无进展的情况下生存至少14周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述非小细胞肺癌无进展的情况下至少生存14周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌无进展的情况下生存至少14周。
在一些实施例中，所述人类患者遭受胸痛、胸膜积液、肺水肿、呼吸困难或咯血。
在一些实施例中，所述肺癌为肺腺癌或肺大细胞癌。
在一些实施例中，所述非小细胞肺癌为肺腺癌或肺大细胞癌。
在一些实施例中，所述具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌为肺腺癌或肺大细胞癌。
在一些实施例中，将所述抗聚集素寡核苷酸以包含钠离子的水溶液形式经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在化学疗法的第一天前，在5到9天时段内将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者3次，并且然后从化学疗法的第一天开始每周一次。
在一些实施例中，所述肺癌为不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌。
在一些实施例中，所述肺癌已在组织学上或细胞学上确诊，并且为不可切除的晚期或转移性的（根据AJCC第7版TNM分期为IV期）。
在一些实施例中，所述肺癌为IV期疾病（根据IASLC第7版TNM分期，包括先前归类为IIIB期的患有胸膜积液的受试者），它不能经受具有治愈意图的手术或放射疗法。
在一些实施例中，所述人类患者已至少1年未接受针对非小细胞肺癌的治疗。
在一些实施例中，所述人类患者已至少1年未接受用于治疗非小细胞肺癌的化学治疗剂。
在一些实施例中，所述人类患者在开始定期给药前已接受用于治疗肺癌的化学治疗剂。
在一些实施例中，所述化学治疗剂为基于铂的化学治疗剂。
在一些实施例中，一种用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的本发明方法进一步包含以下步骤：
i）在给予所述抗聚集素寡核苷酸之前测量所述人类患者的血液中存在的血清聚集素的水平；
ii）确定所述人类患者中存在的血清聚集素的水平是否低于基线血清聚集素的预定上阈值水平，在所述上阈值水平以下，人类患者可能实质上受益于抗聚集素疗法；以及
iii）只有当所述人类患者的血液中存在的血清聚集素的水平低于基线血清聚集素的所述预定上阈值水平时，才给予所述抗聚集素寡核苷酸。
在一些实施例中，在步骤i）中，在开始所述化学疗法后进行所述测量。
在一些实施例中，基线血清聚集素的所述预定上阈值水平为75μg/mL。
在一些实施例中，一种用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的本发明方法进一步包含以下步骤：
i）以起始剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者；
ii）其后测试所述人类患者以测定在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后血清聚集素的水平；
iii）基于所述测定的血清聚集素水平确定调节剂量和治疗方案；以及
iv）根据所述调节剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者。
在一些实施例中，在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后，所述测定的血清聚集素水平在预定的抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平以上。
在一些实施例中，所述预定的抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平为30μg/mL。
在一些实施例中，所述调节剂量和治疗方案包含将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者每周两次或三次。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合，包含：包含紫杉烷的化学疗法和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合物，包含：由紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂组成的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药物组合物，所述组合物包含：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述药物组合物是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的用途：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物的用途是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于制备用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药剂的用途：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物的用途是为了制备用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药剂。在一些实施例中，所述组合物的用途是为了制备用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的药剂。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的包装，包含：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶；和用于治疗不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的所述化学疗法以及所述抗聚集素寡核苷酸的使用说明书。在一些实施例中，所述包装是为了用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，用于与具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸组合使用，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者；或一种具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于与包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法组合使用，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者。在一些实施例中，与所述抗聚集素寡核苷酸组合的所述化学疗法是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。在一些实施例中，与所述化学疗法组合的所述抗聚集素寡核苷酸是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明提供一种治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者给予定期由一定量太平洋紫杉醇和一定量卡铂组成的化学疗法；和640mg具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
在一些实施例中，所述治疗包括延长所述人类患者的生存期。
在一些实施例中，所述治疗包括延长所述人类患者的生存期，在所述延长的生存期中所述非小细胞肺癌无进展。
在一些实施例中，所述人类患者在所述具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌进展速率较低的情况下生存至少14周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌无进展的情况下至少生存8周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌无进展的情况下至少生存14周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌无进展的情况下至少生存20周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌无进展的情况下至少生存26周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述非小细胞肺癌进展速率较低的情况下至少生存14周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述非小细胞肺癌无进展的情况下至少生存8周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述非小细胞肺癌无进展的情况下至少生存14周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述非小细胞肺癌无进展的情况下至少生存20周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述非小细胞肺癌无进展的情况下至少生存26周。
在一些实施例中，所述人类患者遭受胸痛、胸膜积液、肺水肿、呼吸困难或咯血。
在一些实施例中，所述非小细胞肺癌为肺腺癌或肺大细胞癌。
在一些实施例中，所述具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌为肺腺癌或肺大细胞癌。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，所给予的太平洋紫杉醇的量为200mg/m2，历经3小时的时段经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，所给予的太平洋紫杉醇的量小于200mg/m2，经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，在长达六个三周化学疗法周期的每一个周期的第一天将所述太平洋紫杉醇给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，所给予的卡铂的量为AUC6mg/mL/min，历经30分钟的时段经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，所给予的卡铂的量小于AUC6mg/mL/min，历经30分钟的时段经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，在长达六个三周化学疗法周期的每一个周期的第一天将所述卡铂给予所述人类患者。
在一些实施例中，将所述抗聚集素寡核苷酸以包含钠离子的水溶液形式经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在化学疗法的第一天前，在5到9天时段内将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者3次，并且然后从化学疗法的第一天开始每周一次。
在一些实施例中，所述人类患者已至少1年未接受针对非小细胞肺癌的治疗。
在一些实施例中，所述人类患者已至少1年未接受用于治疗非小细胞肺癌的化学治疗剂。
在一些实施例中，所述人类患者罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌。
在一些实施例中，所述人类患者罹患IV期非小细胞肺癌。
在一些实施例中，所述人类患者罹患具有非鳞状组织学的IV期非小细胞肺癌。
在一些实施例中，一种用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的本发明方法进一步包含以下步骤：
i）在给予所述抗聚集素寡核苷酸之前测量所述人类患者的血液中存在的血清聚集素的水平；
ii）确定所述人类患者中存在的血清聚集素的水平是否低于基线血清聚集素的预定上阈值水平，在所述上阈值水平以下，人类患者可能实质上受益于抗聚集素疗法；以及
iii）只有当所述人类患者的血液中存在的血清聚集素的水平低于基线血清聚集素的所述预定上阈值水平时，才给予所述抗聚集素寡核苷酸。
在一些实施例中，在步骤i）中，在开始所述化学疗法后进行所述测量。
在一些实施例中，基线血清聚集素的所述预定上阈值水平为75μg/mL。
在一些实施例中，一种用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的本发明方法进一步包含以下步骤：
i）以起始剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者；
ii）其后测试所述人类患者以测定在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后血清聚集素的水平；
iii）基于所述测定的血清聚集素的水平确定调节剂量和治疗方案；以及
iv）根据所述调节剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者。
在一些实施例中，在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后，所述测定的血清聚集素的水平在预定的抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平以上。
在一些实施例中，所述预定的抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平为30μg/mL。
在一些实施例中，所述调节剂量和治疗方案包含将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者每周两次或三次。
本发明的一些实施例提供一种治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的组合，包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
本发明的一些实施例提供一种治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的组合物，包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
本发明的一些实施例提供一种治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的药物组合物，所述组合物包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的用途：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于制备用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的药剂的用途：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.IDNo.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
本发明的一些实施例提供一种用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的包装，包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶；和用于治疗具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的所述化学疗法以及所述抗聚集素寡核苷酸的使用说明书。
本发明的一些实施例提供一种由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，用于与具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸组合使用，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者；或一种具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于与由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法组合使用，用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
在一些实施例中，治疗涵盖具有非鳞状组织学的NSCLC无进展的人类患者。在一些实施例中，治疗涵盖具有非鳞状组织学的NSCLC实质上无进展的人类患者。在一些实施例中，所述人类患者无可测量疾病的进展。在一些实施例中，所述人类患者无不可测量疾病的进展。在一些实施例中，所述人类患者的治疗涵盖预防或改善具有非鳞状组织学的NSCLC的症状。
在一些实施例中，治疗涵盖IV期NSCLC无进展的人类患者。在一些实施例中，治疗涵盖IV期NSCLC实质上无进展的人类患者。在一些实施例中，所述人类患者的治疗涵盖预防或改善IV期NSCLC的症状。
在一些实施例中，NSCLC进展的时间延长。
在一些实施例中，肺癌细胞包含表皮生长因子（EGFR）突变。在一些实施例中，肺癌细胞包含v-Ki-ras2柯尔斯顿（Kirsten）大鼠肉瘤病毒致癌基因同源体（KRAS）突变。
在一些实施例中，所述人类患者已在组织学上或细胞学上确诊了不可切除的晚期或转移性NSCLC。
在一些实施例中，所述人类患者具有从开始治疗算起至少12周的预期寿命。
在一些实施例中，所述人类患者已接受至少一种针对晚期或转移性NSCLC的基于铂的全身性抗癌疗法的前线治疗。
在一些实施例中，所述人类患者在一线疗法期间已经记载了放射学疾病进展。
在一些实施例中，所述人类患者在一线疗法后已经记载了放射学疾病进展。
在一些实施例中，所述人类患者在治疗开始的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周内具有如下定义的足够的电解质值、骨髓、肾以及肝功能：
·绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L
·血小板≥100×109/L
·血红蛋白≥9g/dL
·血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）
·总胆红素≤1.0×ULN（除非升高（elevated）继发于（secondary to）良性病状，如吉尔伯特氏病（Gilbert's disease））
·AST和ALT≤1.5×ULN
·碱性磷酸酶≤2.5ULN
·电解质值（钠、钾以及镁）≥LLN并且≤1×ULN。电解质值经过校正的患者符合条件。
本发明还提供一种治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者定期给予包含一定量多西他赛的化学疗法；和640mg具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的所述人类患者。
在一些实施例中，所述治疗包括延长所述人类患者的生存期。
在一些实施例中，所述治疗包括延长所述人类患者的生存期，在所述延长的生存期中所述非小细胞肺癌无进展。
在一些实施例中，所述人类患者在所述非小细胞肺癌无进展的情况下至少生存14周。
在一些实施例中，所述人类患者在所述具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌无进展的情况下至少生存14周。
在一些实施例中，所述人类患者遭受胸痛、胸膜积液、肺水肿、呼吸困难或咯血。
在一些实施例中，所述非小细胞肺癌为肺腺癌或肺大细胞癌。
在一些实施例中，所述具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌为肺腺癌或肺大细胞癌。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，所给予的多西他赛的量为75mg/m2，历经1小时的时段经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，所给予的多西他赛的量小于75mg/m2，经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在所述化学疗法期间，在至少一个三周化学疗法周期的每一个周期的第一天将所述多西他赛给予所述人类患者。
在一些实施例中，将所述抗聚集素寡核苷酸以包含钠离子的水溶液形式经静脉内给予所述人类患者。
在一些实施例中，在化学疗法的第一天前，在5到9天时段内将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者3次，并且然后从化学疗法的第一天开始每周一次。
在一些实施例中，所述肺癌为不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌。
在一些实施例中，所述肺癌已在组织学上或细胞学上确诊，并且为不可切除的晚期或转移性的（根据AJCC第7版TNM分期为IV期）。
在一些实施例中，所述肺癌为IV期疾病（根据IASLC第7版TNM分期，包括先前归类为IIIB期的患有胸膜积液的受试者），它不能经受具有治愈意图的手术或放射疗法。
在一些实施例中，所述人类患者已至少1年未接受针对非小细胞肺癌的治疗。
在一些实施例中，所述人类患者已至少1年未接受用于治疗非小细胞肺癌的化学治疗剂。
在一些实施例中，所述人类患者在开始定期给药前已接受用于治疗肺癌的化学治疗剂。
在一些实施例中，所述化学治疗剂为基于铂的化学治疗剂。
在一些实施例中，所述人类患者罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌。
在一些实施例中，所述人类患者罹患具有非鳞状组织学的IV期非小细胞肺癌。
在一些实施例中，一种用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的本发明方法进一步包含以下步骤：
i）在给予所述抗聚集素寡核苷酸之前测量所述人类患者的血液中存在的血清聚集素的水平；
ii）确定所述人类患者中存在的血清聚集素的水平是否低于基线血清聚集素的预定上阈值水平，在所述上阈值水平以下，人类患者可能实质上受益于抗聚集素疗法；以及
iii）只有当所述人类患者的血液中存在的血清聚集素水平低于基线血清聚集素的所述预定上阈值水平时，才给予所述抗聚集素寡核苷酸。
在一些实施例中，在步骤i）中，在开始所述化学疗法后进行所述测量。
在一些实施例中，基线血清聚集素的所述预定上阈值水平为75μg/mL。
在一些实施例中，一种用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的本发明方法进一步包含以下步骤：
i）以起始剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者；
ii）其后测试所述人类患者以测定在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后血清聚集素的水平；
iii）基于所述测定的血清聚集素的水平确定调节剂量和治疗方案；以及
iv）根据所述调节剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者。
在一些实施例中，在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后所述测定的血清聚集素水平在预定的抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平以上。
在一些实施例中，所述预定的抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平为30μg/mL。
在一些实施例中，所述调节剂量和治疗方案包含将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者每周两次或三次。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合，包含：包含多西他赛的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合物，包含：包含多西他赛的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药物组合物，所述组合物包含：包含多西他赛的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述药物组合物是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的用途：包含多西他赛的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物的用途是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明的一些实施例涉及一种包含以下各项的组合物用于制备用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药剂的用途：包含多西他赛的化学疗法；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。在一些实施例中，所述组合物的用途是为了制备用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的药剂。
本发明还提供一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的包装，包含：包含多西他赛的化学治疗剂；和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶；和用于治疗不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的所述化学疗法以及所述抗聚集素寡核苷酸的使用说明书。在一些实施例中，所述包装是为了用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
本发明还提供一种包含多西他赛的化学疗法，用于与具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸组合使用，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者；或一种具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于与包含多西他赛的化学疗法组合使用，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者。在一些实施例中，与所述抗聚集素寡核苷酸组合的所述化学疗法是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。在一些实施例中，与所述化学疗法组合的所述抗聚集素寡核苷酸是为了治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
应理解，当提供参数范围时，本发明也提供了在那个范围内的所有整数和其十分位。举例来说，“0.2-5毫克/千克/天”披露了0.2毫克/千克/天、0.3毫克/千克/天、0.4毫克/千克/天、0.5毫克/千克/天、0.6毫克/千克/天等直到5.0毫克/千克/天。
紫杉烷
紫杉烷是一类化学治疗剂，包括太平洋紫杉醇、多西他赛、浆果赤霉素III、浆果赤霉素V、紫杉醇B（三尖杉宁碱）、紫杉醇C、紫杉醇D、紫杉醇E、紫杉醇F、紫杉醇G、卡巴他赛、拉洛他赛、奥他赛（14β-羟基去乙酰基浆果赤霉素III）、替司他赛、10-去乙酰基浆果赤霉素III、7-木糖基-10-去乙酰基三尖杉宁碱、7-木糖基-10-去乙酰基太平洋紫杉醇、10-去乙酰基三尖杉宁碱、7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇C、10-去乙酰基太平洋紫杉醇、7-木糖基太平洋紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇C、10-去乙酰基-7-表三尖杉宁碱、7-木糖基紫杉醇C、10-去乙酰基-7-表太平洋紫杉醇、7-表三尖杉宁碱、7-表太平洋紫杉醇、7-O-甲硫基甲基太平洋紫杉醇、7-去氧多西他赛、他赛耐母M、PG-太平洋紫杉醇或DHA-太平洋紫杉醇。
紫杉烷已通过FDA批准，包括太平洋紫杉醇（例如用于NSCLC、AIDS相关的卡波西（Kaposi）肉瘤、乳癌以及卵巢癌）、卡巴他赛（例如用于***癌）以及多西他赛（例如用于NSCLC、乳癌、胃癌（gastric/stomach cancer）、***癌、头颈部鳞状细胞癌）。
紫杉烷也包括这些化合物的衍生物，尤其是酯和醚衍生物以及其药学上可接受的盐。紫杉烷也可以包括具有与上述紫杉烷的构架实质上相同的碳构架的任何药物或药物的衍生物。
不受任何特定理论束缚，紫杉烷可以通过使微管中的微管蛋白稳定来干扰细胞***，从而达到其治疗效果。紫杉烷可以是天然存在、半合成或合成化合物。半合成紫杉烷可以通过对已知的或天然存在的紫杉烷进行改性来制备。紫杉烷可以被制备成脂肪酸结合、肽结合、白蛋白结合或其它的蛋白质结合的悬浮液或溶解在溶液（如聚乙二醇35或聚山梨醇酯80）中。
太平洋紫杉醇
太平洋紫杉醇以商标名和出售，并且已被用于治疗NSCLC包装说明书，布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司（Bristol-Myersw Squibb Company）（美国新泽西州普林斯顿）；达达里奥等人，2010；国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南，非小细胞肺癌，2010年第2版）。
已知太平洋紫杉醇会造成若干副作用。最常见的副作用为中性粒细胞减少症，它影响深远但通常持续时间较短。随着持续若干周期给予较高剂量的太平洋紫杉醇（≥175mg/m2），通常会注意到周围神经病变、肌痛以及关节痛。太平洋紫杉醇可以引起快速和完全的秃头症。其它毒性包括：轻度到中度恶心、呕吐、腹泻以及粘膜炎。
对于太平洋紫杉醇疗法来说，可以根据惯例实践提供预防严重超敏反应的标准类固醇术前用药法和止吐剂。根据包装说明书，推荐的术前用药法由以下各项组成：在太平洋紫杉醇之前约12和6小时口服20mg***（dexamathasone）两次，在太平洋紫杉醇前30到60分钟经静脉内给予/口服50mg苯海拉明（diphenhydramine）（或其等效物），以及在太平洋紫杉醇前30到60分钟经静脉内给予/口服西咪替丁（cimetidine）（300mg）或雷尼替丁（ranitidine）（50mg）。
多西他赛
多西他赛以商标名出售，并且已被用于NSCLC的二线治疗处方信息，赛诺菲-安万特有限责任公司（Sanofi-Aventis LLC），2010年5月，（美国新泽西州布里奇沃特））。多西他赛也已经被用作治疗转移性乳癌，早期乳癌以及转移性雄激素非依赖性***癌。
已知多西他赛引起若干副作用，其中最常见的是感染、中性粒细胞减少症、贫血症、发热性中性粒细胞减少症、超敏症、血小板减少、神经病变、味觉障碍、呼吸困难、便秘、厌食症、指甲病、液体潴留、乏力、疼痛、恶心、腹泻、呕吐、粘膜炎、秃头症、皮肤反应以及肌痛。
中性粒细胞减少症（<2,000个中性粒细胞/立方毫米）在几乎所有的被提供了60-100mg/m2多西他赛的患者中都会出现，并且4级中性粒细胞减少症（<500个细胞/立方毫米）在85%的被提供了100mg/m2的患者中和75%的被提供了60mg/m2的患者中都会出现。
与多西他赛疗法有关的治疗相关死亡的发生率在以下各者中有所提高：患有肝功能异常的患者、接收较高剂量的患者以及患有非小细胞肺癌和具有用基于铂的化学疗法预先治疗的历史的患者（他以100mg/m2的剂量接受作为单一试剂）。
患者可针对每一种多西他赛给药用如***（dexamethasone）的皮质类固醇进行术前用药，从而降低液体潴留的发生率和严重度。
可对多西他赛开出如下处方：每三周进行一次一小时输液或每周给药（约翰D.海恩斯沃思，《每周多西他赛给药进度的实践方面》，2004年9月，第9卷，第5号，538-545）（John D.Hainsworth,"Practical Aspects of Weekly Docetaxel Administration Schedules"September2004,vol.9,no.5,538-545）。
基于铂的化学治疗剂
基于铂的化学治疗剂是一类化学疗法药物。基于铂的化学治疗剂包括顺铂、卡铂（也被称为铂尔定）、奈达铂、奥沙利铂、四硝酸三铂、沙铂、异丙铂、洛铂、吡铂和其组合。基于铂的化学治疗剂通过了FDA批准，并且包括顺铂（NSCLC、膀胱癌、子***、恶性间皮瘤、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌以及睾丸癌）、奥沙利铂（结肠直肠癌和III期结肠癌）以及卡铂（NSCLC和卵巢癌），它们都通过了FDA批准。
基于铂的化学治疗剂还包括这些化合物的衍生物，尤其是酯和醚衍生物以及其药学上可接受的盐。基于铂的化学治疗剂还可以包括具有与上述基于铂的化学治疗剂的构架实质上相同的碳构架的任何药物或药物衍生物。
不受任何特定理论束缚，基于铂的化学治疗剂可归类为烷化或类烷化剂，因为它们通过交联和铂-DNA加合物形成反应与DNA不可逆地相互作用，这阻止了DNA修复或复制，并且导致细胞凋亡。
基于铂的化学治疗剂的常见副作用包括肾毒性、神经毒性、恶心以及呕吐、耳毒性、电解质紊乱、骨髓中毒性以及溶血性贫血。
卡铂
卡铂以商品名出售，并且已被用于治疗NSCLC（卡铂包装说明书，贝德福德实验室（美国俄亥俄州贝德福德）（Carboplatin Package Insert,Bedford Labs(Bedford,OH,USA)）；达达里奥等人，2010；国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南，非小细胞肺癌，2010年第2版）。
骨髓抑制是卡铂主要的剂量限制性毒性。恶心、呕吐以及食欲不振通常为轻度到中度的。较不常见的不良事件包括耳毒性、肾毒性、神经毒性、低镁血症、水肿、秃头症、闭经、CNS毒性（眩晕、视力模糊）、高钙血症、肝功能异常测试、过敏反应以及静脉闭塞性病。关于完整的安全性信息，请参照卡铂包装说明书，其复印件以引用的方式并入本文中。
术语
如在此所使用，并且除非另有规定，否则以下术语中的每一个都应该具有以下所阐述的定义。
如在此所使用，“抗聚集素疗法”为减少聚集素的表达的疗法。抗聚集素疗法可以是抗聚集素寡核苷酸。
反义寡核苷酸（ASO）是与靶基因的信使核糖核酸（mRNA）区域互补的单链脱氧核糖核酸（DNA）的延伸。因为细胞核糖体机构将mRNA转译成蛋白质，所以可以通过阻断或降低这一转译来减少特异性蛋白的表达。
如在此所使用，“抗聚集素寡核苷酸”是指一种减少聚集素表达的反义寡核苷酸，并且包含与编码聚集素的mRNA互补的核苷酸序列。抗聚集素寡核苷酸的一个实例为库司替森。
如在此所使用，“库司替森”是指一种具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的核苷酸的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。库司替森可以呈库司替森钠的形式。
如在此所使用，“罹患一种病状（例如非小细胞肺癌）的人类患者”意指已确诊患有所述病状的人类患者。
如在此所使用，具有“非鳞状组织学”的癌症为如通过本领域中已知的组织学方法测定的并非主要为鳞状组织学的癌症。具有非鳞状组织学的NSCLC的亚型包括但不限于肺腺癌和肺大细胞癌。如在此所使用，“鳞状”意指衍生自、源自主要包含鳞状细胞的分层上皮细胞和/或由其组成。
如在此所使用，“主要具有鳞状组织学”意指如由本领域中已知的组织学方法测定的>50%的鳞状组织学。
如在此所使用，具有“鳞状组织学”的癌症为如由本领域中已知的组织学方法测定的具有>50%鳞状组织学的癌症。具有鳞状组织学的肺癌的一个非限制性实例为鳞状细胞肺癌，这是一种类型的非小细胞肺癌。
本发明的方面可以被应用于治疗通过各种途径（包括但不限于结节）已经转移或正在转移的NSCLC。
如在此所使用，“紫杉烷/基于铂的化学治疗剂”意指紫杉烷和基于铂的化学治疗剂。
如在此所使用，“太平洋紫杉醇/卡铂”意指太平洋紫杉醇和卡铂。
如在此所使用，“多西他赛/基于铂的化学疗法”意指多西他赛和基于铂的化学治疗剂。
“组合”意指以与库司替森相同的时间和频率，或更通常地，以与库司替森不同的时间和频率，作为单一治疗计划的一部分。本发明的方面包括在给予紫杉烷和/或基于铂的化学治疗剂之前、之后和/或期间给予库司替森。此外，本发明的方面包括在给予卡铂之前、之后和/或期间给予库司替森。紫杉烷和基于铂的化学治疗剂因此可根据本发明与库司替森组合使用，但又以与库司替森和/或彼此不同的时间、不同的剂量并且以不同的频率给予。本发明的方面还包括在给予紫杉烷和/或基于铂的化学治疗剂之前、之后和/或期间给予库司替森。紫杉烷和/或基于铂的化学治疗剂因此可根据本发明与库司替森组合使用，但又以与库司替森和/或彼此不同的时间、不同的剂量并且以不同的频率给予。举例来说，太平洋紫杉醇和卡铂可以根据本发明与库司替森组合使用，但又以与库司替森和/或彼此不同的时间、不同的剂量并且以不同的频率给予。作为另一实例，多西他赛可以根据本发明与库司替森组合使用，但又以与库司替森和/或彼此不同的时间、不同的剂量并且以不同的频率给予。
如在此所使用，“肺腺癌”涵盖具有腺性和/或导管分化的任何恶性上皮性NSCLC，并且排除并非主要为非鳞状的任何NSCLC。NSCLC的肺腺癌亚型的子划分的非限制性实例为腺泡状腺癌、***状腺癌、BAC腺癌以及伴有粘液产生的实性腺癌。本领域的技术人员将认识到，包含这些或其它子划分中的两个或两个以上的组合的肺腺癌是常见的。
如在此所使用，“肺大细胞癌”意指不为肺腺癌的具有非鳞状组织学的NSCLC。
本领域的技术人员将认识到，NSCLC以及其亚型，包括肺腺癌和肺大细胞癌，在多个组织学变型方面为异源的。因此，术语“具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌”涵盖主要为非鳞状的NSCLC的所有类型和子划分。
如在此所使用，“IV期非小细胞肺癌”意指包含肿瘤的NSCLC，其中i）所述NSCLC已经转移到肺部以外的身体的另一区域，或转移到肺的对侧叶，和/或ii）存在恶性胸膜积液、恶性心包积液和/或胸膜结节。
如在此所使用，“病变”意指NSCLC生长或肿瘤。
“新病变”的发现应为明确的，即不可归因于扫描技术的差异、成像模式的变化，或被认为是表示除癌症生长之外的某物的发现（例如一些新的骨病变可能仅仅正在痊愈或是预先存在病变的突然爆发；或肝病变的坏死可能在并非为如在此所使用“新病变”的情况下在CT扫描报告上被报告为一种“新的”囊性病变。
如在此所使用，“可测量疾病”意指具有通过CT扫描、MRI或卡尺测量得到至少一个维度（待记录的最长直径）为至少10mm的NSCLC肿瘤，或通过CT扫描、MRI或卡尺测量得到在短轴方向上≥15mm的恶性***。
所有的其它NSCLC病变，包括小肿瘤（最长直径<10mm或短轴>10mm到<15mm的病理性***），都被视为如在此所使用的“不可测量疾病”。被视为真正的不可测量病变包括：软脑膜病、恶性腹水、恶性胸膜或心包积液、发炎性乳病、皮肤或肺的***炎性散播、由身体检查鉴别出的腹部包块/腹部内脏增大（无法由可再现成像技术测量）。骨病变：骨扫描、PET扫描或平片不被视为能胜任测量骨病变的成像技术。然而，这些技术可用于确认骨病变的存在或消失。
如在此所使用，如果以从治疗开始时记录的最小总和（基线或最低点）为参考，所有可测量病变的最长直径的总和增加了至少20%，那么应该已经出现“可测量疾病的进展”，其中总和绝对增长了至少5mm，或在治疗开始后出现了一种或多种新的软组织（内脏的或结节的）可测量病变。除非另外说明，否则胸部、腹部或骨盆CT扫描或MRI应该符合这些准则，如由卡尺测量得到。
如在此所使用，如果出现一种或多种不符合可测量疾病的进展的新病变，那么应该已经出现“不可测量疾病的进展”。
如在此所使用，“涉及***的转移”意指具有先前未照射到的恶性***，并且当由CT扫描、MRI或卡尺测量评估时，在短轴方向上>15mm。
如在此所使用，可测量疾病的“进展时间”为开始治疗与可测量疾病进展之间的时间量。不可测量疾病的“进展时间”为开始治疗与不可测量疾病进展之间的时间量。
如在此所使用，“无可测量疾病的进展”意指，以从治疗开始时记录的最小总和（基线或最低点）为参考，所有可测量病变的最长直径的总和尚未增加至少20%，其中总和绝对增长了至少5mm，并且除非另外说明，否则如由胸部、腹部或骨盆CT扫描或MRI所测定，例如由卡尺测量得到，在治疗开始后尚未出现一种或多种新的软组织（内脏的或结节的）可测量病变。
如在此所使用，“无不可测量疾病的进展”意指尚未出现一种或多种被视为不可测量的新病变。
如在此所使用，“无非小细胞肺癌的进展”意指无可测量和不可测量疾病的进展。
如在此所使用，“非小细胞肺癌的进展速率”意指，在起始的基线观测之后，历经两个或两个以上时间点的过程观测到的可测量疾病和/或不可测量疾病的进展频率。可测量疾病和/或不可测量疾病的进展可在不同时间点（包括每周、每月），和/或在任何其它时间点和/或所指示的时间点确定。可以测定可测量和/或不可测量疾病的时间点的非限制性实例包括在开始用以下各项治疗后的第1-26周中的任何一周：库司替森和紫杉烷，或库司替森和紫杉烷以及基于铂的化学治疗剂，或库司替森和/或太平洋紫杉醇/卡铂，或库司替森和多西他赛，或库司替森和多西他赛，如在第8、14、20和/或26周。
如在此所使用，如果以从治疗开始时记录的最小总和（基线或最低点）为参考，所有可测量病变的最长直径的总和增长了至少30%，那么应该已经出现“可测量疾病的实质上进展”，其中在治疗开始后总和绝对增长了至少7.5mm。除非另外说明，否则胸部、腹部或骨盆CT扫描或MRI应该符合这些准则。
如在此所使用，如以毫克为单位测量的库司替森的“量”或“剂量”是指制剂中存在的库司替森的毫克数，无论制剂为何种形式。
如在此所使用，当提到紫杉烷、基于铂的化学治疗剂、库司替森、太平洋紫杉醇、多西他赛或卡铂或其任何组合的量时，“有效”是指，当以本发明的方式使用时，紫杉烷、基于铂的化学治疗剂、库司替森、太平洋紫杉醇、多西他赛或卡铂或其任何组合在无不当的不良副作用（如毒性、刺激或过敏反应）的情况下足以产生所需治疗反应的与合理的利益/风险比相称的数量。
如在此所使用，“治疗”涵盖例如使NSCLC的进展抑制、消退或停滞。治疗还涵盖预防或改善NSCLC的任何一种或多种症状。
如本文所用，“抑制”受试者的疾病进展或疾病并发症意指预防或降低受试者的疾病进展和/或疾病并发症。
如在此所使用，与NSCLC相关的“症状”包括与NSCLC相关的任何临床或实验室表现，并且不限于受试者可以感觉或观测到的症状。NSCLC的症状包括但不限于胸痛、胸膜积液、肺水肿、呼吸困难、咯血、气喘、恶病质、呼吸急促以及吞咽困难。
如在此所使用，「不良事件」或「AE」意指被给予了药物产品的临床试验受试者中任何不幸的医学事件，并且与治疗无因果关系。不良事件可因此为任何不利的和不希望的体征，包括与使用研究用药物产品暂时相关的异常实验室发现、症状或疾病，无论是否被视为与研究用药物产品相关。新的病状或预先存在病状的恶化可被视为AE。在研究进入之前存在并且在治疗期间未恶化的稳定慢性病（如关节炎）不被视为AE。疾病的恶化可通过临床和放射学参数测量，并且只有当结果比根据特定受试者的疾病的正常过程而正常预期的严重时才是AE。
如在此所使用，“药学上可接受的载剂”是指适合用于人类和/或动物而无不当的不良副作用（如毒性、刺激以及过敏反应）、与合理的效益/风险比相称的载剂或赋形剂。它可以是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒剂，用于向受试者递送即溶化合物。药学上可接受的载剂的一个实例为纳米粒子。纳米粒子可以是蛋白质，如白蛋白。可将紫杉烷（如多西他赛或太平洋紫杉醇）和/或基于铂的化学治疗剂（如卡铂）结合到纳米粒子上。结合到纳米粒子上的紫杉烷的一个实例包括但不限于以商品名出售的纳米粒子太平洋紫杉醇（nab-太平洋紫杉醇）。
在此使用以下缩写：
AE        不良事件
ALT       丙氨酸转氨酶（SGPT）
ANC       绝对中性粒细胞计数
ASCO      美国临床肿瘤学协会
ASO       反义寡核苷酸
AST       天冬氨酸转氨酶（SGOT）
AUC       曲线下面积
AV        房室的
AWP       无进展存活
βhCG     β人类绒膜***
BSA       体表面积
CA        主管当局
CDMS      临床数据管理***
CRA       临床研究助理
CRF       案例报告形式
CRO       临床研究组织
CRPC      去势抵抗性***癌
CSU       临床供应单位
CT        计算机断层扫描
CTCAE     不良事件的常见术语准则
CVA       脑血管意外
dl        分升
DNA       脱氧核糖核酸
DMC       数据监控委员会
EC        伦理委员会
ECG       心电图
ECOG      东部肿瘤协作组
EDC       电子数据采集
EGFR      表皮生长因子受体
EMA       欧洲药品管理局
EOI       输液结束
ERCC-1    切除修复交叉互补组1
EU        欧盟
FDA       食品和药物管理局
GCP       良好的临床实践
G-CSF     粒细胞集落刺激因子
GFR       肾小球过滤速率
GGT       γ谷氨酰转移酶
HR        心跳速率/风险比
IASLC     国际肺癌研究协会
IB        研究者手册
ICF       知情同意书
ICH       国际协调会议
IND       研究用新型药物
IMP       研究用药物产品
IRB       机构审查委员会
IR&D      创新研究与开发
ITT       治疗意向
IV        静脉内
IVRS      交互式语音反应***
IWRS      交互式网络反应***
K         钾
kg        千克
LCM       局部临床管理
LD        最长直径
LDH       乳酸脱氢酶
LFT       肝功能测试
m2        平方米
MedRA     控制活动医学词典
mg        毫克
min       分钟
ml        毫升
MOE       甲氧基乙基
MRI       磁共振成像
Na        钠
NCI       国家癌症研究所
NSAID     非类固醇消炎药
NSCLC     非小细胞肺癌
OS        总生存期
PE        身体检查
PET       正电子发射断层摄影法
PO        经口
PFS       无进展生存期
QA        质量保证
RBC       红血细胞（计数）
RECIST    实性肿瘤的反应评估准则
RNA       核糖核酸
SAE       严重不良事件
SAP       统计分析计划
SD        标准偏差
SGOT      血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶
SGPT      血清谷氨酸丙酮酸转氨酶
SOI       开始输液
SOP       标准操作程序
SUSAR     疑似非预期严重不良反应
TNM       恶性肿瘤的TNM分类（肿瘤、结节、转移）
ULN       正常值上限
WBC       白血细胞（计数）
WHO       世界卫生组织
在本发明的一些实施例中，当与库司替森诱导的聚集素抑制组合时，紫杉烷方案的抗肿瘤活性提高。在本发明的一些实施例中，当与库司替森诱导的聚集素抑制组合时，紫杉烷/基于铂的化学治疗剂方案的抗肿瘤活性提高。在本发明的一些实施例中，当与库司替森诱导的聚集素抑制组合时，太平洋紫杉醇/卡铂方案的抗肿瘤活性提高。在本发明的一些实施例中，当与库司替森诱导的聚集素抑制组合时，多西他赛方案的抗肿瘤活性提高。因为抑制聚集素表达可反过来导致凋亡增加，所以库司替森对如本文所描述的晚期NSCLC的疾病进展和生存期有影响。
基线血清聚集素的阈值水平
本发明方法包括进行至少一种测试以测定血清聚集素的水平。可进行这一测试以测定“血清聚集素的基线水平”，即在打算降低聚集素表达的治疗开始之前人类患者中存在的聚集素水平。
如在此所使用，“上阈值水平”是指人类患者中存在的血清聚集素的基线水平，在所述基线水平以下，人类患者可能实质上受益于抗聚集素疗法。在本发明中，在所述上阈值水平以下和以上的群体之间，肺癌（例如NSCLC）治疗的功效方面存在统计学上显著的差异。“实质上受益于抗聚集素疗法”意指展现出对肺癌症状的治疗，当与基线聚集素水平在上阈值水平以上的代表患者相比时，所述肺癌症状的改善或预防的程度有所提高。举例来说，实质上受益于抗聚集素疗法可意指与基线聚集素水平在上阈值水平以上的代表患者相比具有延长的生存期。
在本发明的一些实施例中，基于所测量的基线值是在血清聚集素的预定阈值水平以上或以下，做出关于是否使用库司替森治疗人类患者的决定。在一些实施例中，这一阈值在30与75μg/mL之间，但本领域的普通技术人员将认识到，特定阈值的选择可取决于肺癌的类型，并且还取决于所希望的的治疗功效的可预测性水平。
在本发明的各种实施例中，测定基线聚集素水平，并且将其与预定阈值比较。通过对基线聚集素水平和生存期已知的患者群体进行数据统计分析来确定该阈值。应该了解，因为可获得更多数据，所以可对特定数值进行精选。此外，所采用的特定数值将取决于所希望的延长的生存期的可预测性水平。因此，如果希望非常确定使用库司替森将提供更长的生存期，那么将选择比仅需要更长生存期的合理期望值低的阈值。
在本发明的一些实施例中，在未选择最终生存时间的情况下将阈值选择为患者群体的中值基线聚集素值。
在本发明的一些实施例中，通过将基线值和生存期数据拟合成统计模型（如用基线聚集素作为唯一预测因子的Cox比例风险（PH）模型）确定阈值。
在本发明的一些实施例中，基线血清聚集素的阈值水平在30与75μg/mL之间。基线血清聚集素的阈值水平可以为30、35、40、45、50、55、60、65、70或75μg/mL，或在这些可能水平中的任何之间的任何水平。
在本发明的一些实施例中，基线血清聚集素的阈值水平为30μg/mL。
在本发明的一些实施例中，基线血清聚集素的阈值水平为45μg/mL。
在本发明的一些实施例中，基线血清聚集素的阈值水平为55μg/mL。
在本发明的一些实施例中，基线聚集素的阈值水平为75μg/mL。
在本发明的一些方面中，可在开始使用抗聚集素寡核苷酸（如库司替森）治疗后的某一时间测定血清聚集素的水平。可对一名人类患者进行一次或多次聚集素血清水平测试。这一测试适合在开始用库司替森治疗后的一天、一周、两周、三周或一个月时进行，或多个测试可以每周、每两周、每三周或每月间隔进行。在一些实施例中，测试在给予化学疗法（如紫杉烷或紫杉烷和基于铂的化学治疗剂）之前进行。
在一些实施例中，测试在给予化学疗法之后进行。在一些实施例中，测试在一种或多种包含例如以下各项的化学疗法周期的开始或结束时进行：紫杉烷/基于铂的化学治疗剂，或太平洋紫杉醇/卡铂，或多西他赛，其间人类患者还接受库司替森。
基于血清聚集素的测定结果，选择库司替森的有效剂量和进度。当测定并且使用治疗后的血清聚集素水平时，有效剂量和进度在本文中被称作“调节剂量和治疗方案”。所述“调节剂量和治疗方案”以被预测为在血清聚集素水平方面具有优化疗效的水平向人类患者提供库司替森。
一旦在开始使用库司替森治疗后测定了血清聚集素，就确定了有效剂量和进度，这将血清聚集素值纳入考虑以便使人类患者的生存持续时间最大化。一般来说，血清聚集素的更高水平表示更高剂量和/或更频繁的库司替森给药，只要库司替森的剂量不超过640mg即可。所选择的特定剂量和进度将取决于多个因素，包括所治疗的人类患者。在一些情况下，可设置“抗聚集素寡核苷酸开始后的阈”值，它指示有效疗法的良好预后。所述抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值也可被称作“库司替森开始后的阈值”。在这种情况下，可使用基础库司替森剂量/方案治疗在这一阈值以下的人类患者。在一些实施例中，合适的基础库司替森剂量/方案为每剂量640mg库司替森，与人类患者的体重无关，其中给药进度为一周一次，任选地在第一周中的三次给药的起始负荷之后。适合使用更频繁剂量（例如甚至在负荷周后一周两次或三次）治疗库司替森开始后的血清聚集素水平比库司替森开始后的阈值高的人类患者。在本发明的一些实施例中，在负荷周之后以比每周一次频繁的频率递送低于640mg库司替森的库司替森剂量。如果化学疗法（例如具有太平洋紫杉醇/卡铂或多西他赛）的开始将在聚集素减少的起始时段期间被延迟，那么可使用这一相同的库司替森开始后的阈值或不同的阈值。这类时段可以为一周、两周或三周，或直到基线血清聚集素测量下降到所测定的阈值以下。
血清聚集素的库司替森开始后的阈值水平可以在20μg/mL与75μg/mL之间。库司替森开始后的阈值水平可以为20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75μg/mL，或这些可能水平中的任何之间的任何水平。
测定血清聚集素水平
在本发明的方法中，测定血清聚集素的方式并不是关键的。
用于测定血清聚集素水平的一种方法为酶联免疫测定（ELISA）。一种这类测试以具有BioVendor（2006）测试试剂盒的微板形式市售。这一ELISA使用两种抗人类聚集素小鼠单克隆抗体和基于人类血清的校验仪。在涂有第一抗人类聚集素单克隆抗体的微量滴定孔中培育校验仪、质量对照组以及稀释的样本。在彻底洗涤后，将标记有生物素的第二抗人类聚集素单克隆抗体添加到孔中，并且用固定的抗体-聚集素复合物培育。在1h培育和随后的洗涤步骤之后，添加抗生蛋白链菌素-辣根过氧化酶共轭物并且培育30min。在最后一个洗涤步骤之后，使共轭结合物与底物（H2O2-四甲基联苯胺）反应。然后通过添加酸使反应停止，并且用分光光度法在450nm下测量所得黄色产物的吸光度。吸光度与聚集素的浓度成比例。
剂量单位
可使用本领域中已知的不同机制进行库司替森给药，包括裸给药和以药学上可接受的脂质载剂形式给药。举例来说，用于反义递送的脂质载剂披露于美国专利第5,855,911号和第5,417,978号中，其以引用的方式并入本文中。一般来说，库司替森通过静脉内（i.v.）、腹膜内（i.p.）、皮下（s.c）或口服途径或直接局部肿瘤注射给予。在一些实施例中，库司替森通过静脉内注射给予。
所给予的库司替森的量可为40到640mg，或300到640mg。库司替森的给药可一次性地在一个七天时段中完成，一周3次，或更确切地说，在七天时段的第1、3以及5天，或第3、5以及7天中给药。在一些实施例中，反义寡核苷酸给药的频率比一次性地在一个七天时段中完成的频率小。在一些实施例中，反义寡核苷酸给药的频率比一次性地在一个七天时段中完成的频率大。可通过患者体重计算剂量，并且因此在一些实施例中可使用约1-20mg/kg，或约2-10mg/kg，或约3-7mg/kg，或约3-4mg/kg的剂量范围。以所需的间隔重复这一剂量。一种临床概念为在治疗的第一周内3次负荷剂量的情况下每周给药一次。所给予的反义寡核苷酸的量为已被证实在人类患者中可有效抑制癌症细胞中聚集素的表达的量。
剂量单位可以包含单一化合物或其化合物的混合物。可针对口服、注射或吸入剂型制备剂量单位。
在一些实施例中，可以用于静脉内给药的等张磷酸盐缓冲盐水溶液形式、以20mg/mL的浓度配制库司替森。在一些实施例中，可以单个小瓶中32mL含有640mg库司替森钠的溶液形式供应库司替森，或可以单个小瓶中8mL含有160mg库司替森钠的溶液形式供应。库司替森钠的药品和活性成分为第二代4-13-4MOE-间隔体反义寡核苷酸（ASO）。
在一些实施例中，可将库司替森添加到250mL0.9%氯化钠（生理盐水）中。在一些实施例中，可使用外周或中心静脉留置导管作为输液历经2小时给予剂量。另外，在一些实施例中，可使用输液泵。
在一些实施例中，受试者可在一个或多个21天的治疗周期的每一个周期的第1天中以恒定速率输液形式接受太平洋紫杉醇200mg/m2。所给予的太平洋紫杉醇的量可为100-250mg/m2。所给予的太平洋紫杉醇的量可为100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2、205mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、225mg/m2、230mg/m2、235mg/m2、240mg/m2、245mg/m2或250mg/m2。太平洋紫杉醇恒定速率输液的持续时间可为1到3小时，或3到6小时。太平洋紫杉醇恒定速率输液的持续时间可为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6小时。在一些实施例中，受试者可以30分钟恒定速率输液的形式、以针对每分钟6mg/mL的目标AUC计算出的剂量静脉内接受卡铂。卡铂的量可为针对每分钟2-8mg/mL的目标AUC计算出的剂量。卡铂的量可为针对每分钟2mg/mL、每分钟3mg/mL、每分钟4mg/mL、每分钟6mg/mL、每分钟7mg/mL或每分钟8mg/mL的目标AUC计算出的剂量。在一些实施例中，可以小于每21天一次的频率给予太平洋紫杉醇和/或卡铂。在一些实施例中，可以大于每21天一次的频率给予太平洋紫杉醇和/或卡铂。在一些实施例中，紧接着太平洋紫杉醇之后给予卡铂。在一些实施例中，紧接着卡铂之后给予太平洋紫杉醇。
在本发明的一些实施例中，治疗NSCLC所需的太平洋紫杉醇、卡铂或太平洋紫杉醇/卡铂的量在与库司替森组合的情况下比包含太平洋紫杉醇、卡铂或太平洋紫杉醇/卡铂而不含库司替森的疗法所需的量小。
在一些实施例中，在治疗人类患者方面，与库司替森一起服用时的太平洋紫杉醇的量比单独给予太平洋紫杉醇时的有效。
在一些实施例中，在治疗人类患者方面，与库司替森一起服用时的太平洋紫杉醇/卡铂的量比单独给予太平洋紫杉醇/卡铂时的有效。
在一些实施例中，与库司替森组合的太平洋紫杉醇的量比单独或不含库司替森给予时的临床有效性小。
在一些实施例中，与库司替森组合的太平洋紫杉醇/卡铂的量比不含库司替森给予时的临床有效性小。
在一些实施例中，与库司替森一起给予时的太平洋紫杉醇的量可有效减小人类患者中具有非鳞状组织学的NSCLC的临床症状。
在一些实施例中，可通过使用非PVC管道和连接件的输液控制装置（泵）给予化学治疗剂。
与较传统的体表面积（BSA）给药方法相比，基于肾小球过滤速率（GFR）的给药可更好地预测卡铂的药物动力学（时间浓度曲线以下的面积[AUC]）和药效（血液学毒性）。卡尔弗特（Calvert）公式提供一种用于确定成人中的卡铂剂量的调和方法，它应该产生所希望的毒性程度（卡尔弗特等人，1989）。
可使用卡尔弗特公式计算卡铂剂量：卡铂剂量（mg）=目标AUC×(GFR+25)
可使用科克罗夫特-高尔特（Cockcroft-Gault）公式计算肌酐清除率（CrC1）（科克罗夫特和高尔特，1976），其可替代卡尔弗特公式中的肾小球过滤速率（GFR）。计算可基于每一个周期的治疗前72小时内所获得的血清肌酐值。
*用于女性来说，将结果乘以0.85
在一些实施例中，两种化学治疗剂的给药都可基于治疗前3天内受试者的实际体重。可使用相同的体重测量值计算两种药物的剂量。
在一些实施例中，受试者可在一个或多个21天的治疗周期的每一个周期的第1天中以输液形式接受多西他赛75mg/m2。所给予的多西他赛的量可为25mg/m2到100mg/m2。所给予的多西他赛的量可为约25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2或100mg/m2。多西他赛输液的持续时间可为1到3小时，或3到6小时。多西他赛恒定速率输液的持续时间可为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6小时。在一些实施例中，多西他赛输液为恒定速率输液。
在一些实施例中，受试者可在一个或多个21天的治疗周期的每一个周期的第1天中以输液形式接受紫杉烷75mg/m2。在一些实施例中，受试者可在一个或多个21天的治疗周期的每一个周期的第1天中以输液形式接受紫杉烷200mg/m2。所给予的紫杉烷的量可为25mg/m2到250mg/m2。所给予的紫杉烷的量可为约25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、200mg/m2、205mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、225mg/m2、230mg/m2、235mg/m2、240mg/m2、245mg/m2或250mg/m2。紫杉烷输液的持续时间可为1到3小时，或3到6小时。紫杉烷恒定速率输液的持续时间可为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6小时。在一些实施例中，紫杉烷输液为恒定速率输液。
在本发明的一些实施例中，治疗NSCLC所需的紫杉烷、基于铂的化学治疗剂或两者的组合的量在与库司替森组合的情况下比包含紫杉醇、基于铂的化学治疗剂或两者的组合而不含库司替森的疗法所需的量小。
在本发明的一些实施例中，治疗NSCLC所需的多西他赛、基于铂的化学疗法或多西他赛/基于铂的化学疗法的量在与库司替森组合的情况下比包含多西他赛、基于铂的化学疗法或多西他赛/基于铂的化学疗法而不含库司替森的疗法所需的量小。
在本发明的一些实施例中，治疗NSCLC所需的紫杉烷的量在与库司替森组合的情况下比包含紫杉烷而不含库司替森的疗法所需的量小。
在本发明的一些实施例中，治疗NSCLC所需的多西他赛的量在与库司替森组合的情况下比包含紫杉烷、基于铂的化学治疗剂或两者的组合而不含库司替森的疗法所需的量小。
在一些实施例中，在治疗人类患者方面，与库司替森一起服用时的紫杉烷的量比单独给予紫杉烷时的有效。
在一些实施例中，在治疗人类患者方面，与库司替森一起服用时的多西他赛的量比单独给予多西他赛时的有效。
在一些实施例中，在治疗人类患者方面，与库司替森一起服用时的紫杉烷/基于铂的化学疗法的量比单独给予紫杉烷/基于铂的化学疗法时的有效。
在一些实施例中，在治疗人类患者方面，与库司替森一起服用时的多西他赛/基于铂的化学疗法的量比单独给予多西他赛/基于铂的化学疗法时的有效。
在一些实施例中，与库司替森组合的紫杉烷的量比单独或不含库司替森给予时的临床有效性小。
在一些实施例中，与库司替森组合的多西他赛的量比单独或不含库司替森给予时的临床有效性小。
在一些实施例中，与库司替森组合的紫杉烷/基于铂的化学疗法的量比不含库司替森给予时的临床有效性小。
在一些实施例中，与库司替森组合的多西他赛/基于铂的化学疗法的量比不含库司替森给予时的临床有效性小。
在一些实施例中，与库司替森一起给予时的紫杉烷的量可有效减小人类患者中具有非鳞状组织学的NSCLC的临床症状。
在一些实施例中，与库司替森一起给予时的多西他赛的量可有效减小人类患者中具有非鳞状组织学的NSCLC的临床症状。
在一些实施例中，在治疗人类患者方面，与库司替森一起服用时的基于铂的化学治疗剂的量比单独给予基于铂的化学治疗剂时的有效。
在一些实施例中，与库司替森组合的基于铂的化学治疗剂的量比单独或不含库司替森给予时的临床有效性小。
在一些实施例中，与库司替森一起给予时的基于铂的化学治疗剂的量可有效减小人类患者中具有非鳞状组织学的NSCLC的临床症状。
根据本发明的一个方面，提供一种以剂量单位形式包装的含有库司替森的药物组合物，其中每一个剂量单位中库司替森的量为640mg。所述药物组合物可包括紫杉烷和/或基于铂的化学治疗剂，并且可呈可注射溶液或悬浮液的形式，所述可注射溶液或悬浮液可进一步含有钠离子。
根据本发明的一个方面，提供一种以剂量单位形式包装的含有库司替森的药物组合物，其中每一个剂量单位中库司替森的量为640mg。所述药物组合物可包括太平洋紫杉醇和/或卡铂，并且可呈可注射溶液或悬浮液的形式，所述可注射溶液或悬浮液可进一步含有钠离子。
根据本发明的一个方面，提供一种以剂量单位形式包装的含有库司替森的药物组合物，其中每一个剂量单位中库司替森的量为640mg。所述药物组合物可包括多西他赛，并且可呈可注射溶液或悬浮液的形式，所述可注射溶液或悬浮液可进一步含有钠离子。
根据本发明的另一个方面，提供库司替森和紫杉烷和/或基于铂的化学治疗剂在制造用于治疗癌症的药剂中的用途，其中配制所述药剂以向患者递送640mg剂量的库司替森。所述药剂可含有钠离子，和/或呈可注射溶液的形式。
根据本发明的另一个方面，提供库司替森和太平洋紫杉醇和/或卡铂在制造用于治疗癌症的药剂中的用途，其中配制所述药剂以向患者递送640mg剂量的库司替森。所述药剂可含有钠离子，和/或呈可注射溶液的形式。
根据本发明的另一个方面，提供库司替森和多西他赛在制造用于治疗癌症的药剂中的用途，其中配制所述药剂以向患者递送640mg剂量的库司替森。所述药剂可含有钠离子，和/或呈可注射溶液的形式。
用于制造适用于本发明的剂型的通用技术及组合物描述于以下参考文献中：7现代制药学第9章和第10章（班克&罗兹编，1979）（7Modern Pharmaceutics,Chapters9and10(Banker&Rhodes,Editors,1979)）；制药剂型：片剂（利伯曼等人，1981）（Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman et al.,1981)）；安塞尔，制药剂型的介绍，第2版（1976）（Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms2nd Edition(1976)）；雷明顿氏药物科学，第17版（宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司，1985）（Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)）；制药科学的进展（大卫甘德顿、特雷弗琼斯编，1992）（Advances in PharmaceuticalSciences(David Ganderton,Trevor Jones,Eds.,1992)）；制药科学的进展第7卷（大卫甘德顿、特雷弗琼斯、詹姆斯麦吉尼蒂编，1995）（Advances in Pharmaceutical Sciences Vol7.(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity,Eds.,1995)）；用于制药剂型的水性高分子包衣（药物和制药科学，系列36（詹姆斯麦吉尼蒂编，1989）（Aqueous PolymericCoatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Series36(James McGinity,Ed.,1989)）；制药粒子载剂：治疗应用：药物和制药科学，第61卷（阿兰罗兰编，1993）（Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugsand the Pharmaceutical Sciences,Vol61(Alain Rolland,Ed.,1993)）；向胃肠道的药物递送（生物科学中的埃利斯霍伍德丛书：制药技术系列；J.G.哈迪、S.S.戴维斯、克莱夫G.威尔逊编（Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in theBiological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology;J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson,Eds.)）；现代制药学药物和制药科学，第40卷（吉尔伯特S.班克、克里斯多佛T.罗兹编）（Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Vol.40(GilbertS.Banker,Christopher T.Rhodes,Eds.)）。这些参考文献在此以其全文引用的方式并入本申请案中。
参考以下实验细节将更好地理解本发明，但本领域的普通技术人员将容易了解，所详述的特定实验仅为说明如在其后的权利要求书中更充分描述的本发明。
实验细节
实例1：临床试验（III期）——防止非鳞状NSCLC进展的太平洋紫杉醇/卡铂以及 库司替森的评估
进行一项多国的随机开放标签III期研究，所述研究对标准一线太平洋紫杉醇/卡铂化学疗法方案和与库司替森（TV-1011）组合的太平洋紫杉醇/卡铂进行比较，从而评估患有IV期非鳞状NSCLC的受试者中的安全性、耐受性以及功效。
研究名称
进行一项多国的随机开放标签III期研究，所述研究对患有IV期非鳞状非小细胞肺癌的受试者中的标准一线太平洋紫杉醇/卡铂化学疗法方案和与库司替森（TV-1011）组合的太平洋紫杉醇/卡铂进行比较。
治疗持续时间
被随机分到库司替森组的受试者首先在第1周期的第1天之前的5到9天负荷剂量期中接受三个剂量的库司替森。被随机分到两个研究组的受试者都接受21天的化学疗法周期直到疾病发生进展、毒性变得不可接受或完成了6个周期；然而，被随机分到库司替森组的受试者还接受从每一个21天的化学疗法周期的第1天开始的每周一次库司替森剂量，直到疾病发生进展、毒性变得不可接受或完成了全部6个周期。
研究群体
具有非鳞状组织学的IV期NSCLC。
研究目标
·主要目标为评估向标准太平洋紫杉醇/卡铂化学疗法中添加库司替森的总生存期益处。
·次要目标为评估向标准太平洋紫杉醇/卡铂化学疗法中添加库司替森在第14周时对无进展生存期（PFS）的速率的影响。
·其它目标为：
○评估向标准太平洋紫杉醇/卡铂化学疗法中添加库司替森的安全性和耐受性。
○评估向标准太平洋紫杉醇/卡铂化学疗法中添加库司替森对生活质量参数的影响。
○评估向标准太平洋紫杉醇/卡铂化学疗法中添加库司替森对血清聚集素药效的影响。
○探究血清聚集素作为生物标志物与用于评估功效量度（包括总生存期）之间的关系。
○评估向标准太平洋紫杉醇/卡铂化学疗法中添加库司替森对其它疾病参数（如无进展生存期和进展时间）的影响。
○评估研究群体对库司替森的暴露。
○确定库司替森是否改变太平洋紫杉醇/卡铂的药物动力学。
研究设计综述
这是一个随机、开放标签、发起者设盲的多国试验。治疗由太平洋紫杉醇/卡铂/库司替森对太平洋紫杉醇/卡铂组成，这构成了两个研究组。
在长达28天的筛选期后，以相等概率将受试者随机分配到两个组。关于以下四个分层因子使用分层随机法以便使组间的不平衡降到最低：性别、东部肿瘤协作组（ECOG）表现状况（0对1）、吸烟状况（曾吸烟者/现时吸烟者对从不吸烟者）以及地理区域（北美洲、欧洲以及东南亚）。
被随机分到库司替森组的受试者在第1周期的第1天之前接受5到9天的负荷剂量期。受试者在3周周期中以单独或与每周一次库司替森输液一起的形式接受太平洋紫杉醇/卡铂，直到疾病发生进展、毒性变得不可接受或完成了6个周期。追踪因为除疾病进展或死亡以外的任何原因退出研究治疗的受试者，以便记载疾病进展。在记载下疾病进展之后，受试者进入生存随访阶段，在此期间收集关于另一癌症治疗和其生存状况的数据。
对研究治疗和疾病进展的肿瘤反应是基于实体肿瘤反应评估准则（RECIST）1.1指南所提出的准则。所有受试者都在筛选时经历胸部和上腹部以及临床指示的任何其它区域的CT或MRI扫描，然后对于前26周，从第8周开始每6周进行一次（第8、14、20以及26周），并且然后在第26周扫描后每12周进行一次，直到疾病发生进展。将这些时间点保持在+一周的时间窗内，不论治疗进度如何。如进度规定那样进行第26周的扫描，不论患者仍在治疗期（即由于治疗延迟）或已经完成治疗访问的终点。一旦患者中断研究治疗以便记载疾病进展，就不再需要扫描。以设盲方式由中心成像实验室对这些扫描进行评估。
注意：CT扫描为优选的；然而，可以使用MRI进行疾病评估，只要从始至终地使用它们对个体受试者进行评估即可。
注意：用5mm或小于5mm相邻切片厚度的切片进行CT扫描。
记录下在研究期间的每一次访问和研究治疗最后一次给药后28天的不良事件。在筛选时对病史进行评估，并且进行心电图。在筛选时和整个研究中进行身体检查、评估ECOG表现状况、生命体征以及实验室评估。从受试者签署知情同意书时并且在整个研究中记录下不良事件，直到治疗访问结束（最后一次给药后28天）。在每一次的后续访问时和任何一次与受试者的电话联系期间对它们进行复查和更新。
通过EuroQoL（EQ-5D）和FACT-L问卷对如受试者报告的总体健康状况进行评估。还在治疗组之间对医学资源利用进行比较。EQ-5D是一种用作健康结果量度的标准化工具。适用于广泛范围的健康状况和治疗，它提供健康状况的简单的描述性概况和单一指标值，可用于健康护理以及群体健康调查的临床和经济评估。将EQ-5D设计成由受试者自己完成。在这一研究中，所述工具为自我管理式的。
抽取用于血清聚集素的药效血液样本，以便评估组特异性血清聚集素水平，并且探究是否与功效量度有联系。所有的血清聚集素测试都在中心实验室进行。
进行针对库司替森、太平洋紫杉醇以及卡铂（A组）或太平洋紫杉醇和卡铂（B组）的血液水平的药物动力学测试。这些样本允许进一步探究库司替森的药物动力学概况，从而研究库司替森与太平洋紫杉醇/卡铂组合之间的相互作用，并且在太平洋紫杉醇/卡铂/库司替森治疗组内建立起对库司替森的暴露（即库司替森输液结束时的血清库司替森水平）与结果量度（例如临床功效和毒性参数）之间的关系的模型。
受试者数目
约950名患有具有非鳞状组织学的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）受试者。
纳入/排除准则
纳入准则
1.受试者必须患有组织学上或细胞学上确诊的具有非鳞状（腺癌、大细胞或其它）组织学的NSCLC。
2.在筛选时年龄≥18岁的男性或女性。
3.不能经受具有治愈意图的手术或放射疗法的IV期疾病（根据IASLC第7版TNM分期，因此包括先前被归类为IIIB期的患有胸膜积液的患者）。
4.大于12周的预期寿命。
5.受试者必须具有至少一种符合用于可测量疾病的RECIST1.1准则的病变。
6.以下全部（如果患者已经预先进行放射疗法）：
·用于确定反应的病变先前未经过照射或自从完成放射疗法后所述病变的大小已增加（最长直径增加了至少30%）。
·在随机分组前至少6周时完成对用于确定反应的病变的放射疗法；在随机分组前至少4周时完成对其它位点的放射疗法。
7.0或1的ECOG表现状况。
8.具有如下定义的适当的骨髓储备：
·绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L
·血小板≥100×109/L
·血红蛋白≥9g/dL
9.具有如下定义的适当的肝功能：
·胆红素≤1.5×ULN（除非升高继发于如吉尔伯特氏病的病状）
·AST和ALT≤3×ULN（在筛选时患有肝转移的受试者中≤5×ULN）
10.具有如下定义的适当的肾功能：根据科克罗夫特和高尔特公式，肌酐清除率≥50mL/min。
11.在随机分组时，从先前的重大手术算起，已经过去了至少4周。
12.在随机分组时，从接受任何研究用试剂算起，已经过去了至少4周（或研究试剂的5个消除半衰期，这个更长）。
13.有生育潜力的女性在治疗期内和治疗期后的3个月实践高度有效的节育方法。
14.在治疗期内和治疗期后的3个月，可以通过手术方式使有生育潜力的女性的男***节育，或确保他们的女***采用高度有效的避孕方法。
15.受试者在任何协议指定的程序之前提交写好的知情同意书，并且在整个研究中遵守协议要求。
排除准则
1.患有主要（>50%）为鳞状组织学的NSCLC的受试者。
2.先前接受针对晚期NSCLC的任何全身性抗癌疗法（被批准的或试验性的）的受试者。如果先前佐药方案的最后一次给药发生于随机分组前至少1年，那么已接受佐药化学疗法的受试者为符合条件的。
3.有症状的或需要用类固醇或抗惊厥剂正在进行治疗的患有脑转移的受试者。有症状的患者需要进行脑成像以排除脑转移，但无征状的患者不需要。
4.患有活性第二恶性肿瘤（除了在至少2年前治疗并且无复发迹象的子宫颈部原位癌、足以治疗的非黑素瘤皮肤癌、临床局限性***癌、浅表性膀胱癌或其它恶性肿瘤）的受试者。
5.患有与先前疗法有关的持久性2级或大于2级毒性（除了秃头症或贫血症）的受试者。
6.患有2级或大于2级的周围神经病变的受试者。
7.在随机分组3个月内有如心力衰竭、心肌梗塞、不受控高血压、不受控糖尿病、脑血管意外或急性肝炎的医学病状，或在随机分组1个月内治疗重大活动性感染，需要药物治疗的进行中的严重心律失常以及研究者认为将排除协议疗法的任何其它显著的并发的医学疾病。
8.计划同时参与试验试剂、疫苗或装置的另一个临床试验。同时参与观察研究是可接受的。
9.怀孕或正在哺乳的女性受试者。
10.已知对太平洋紫杉醇或卡铂中的任何组分敏感的受试者。
给药剂量和途径
研究试剂：库司替森钠
250mL生理盐水中含640mg，历经2小时经静脉内给予。
化学疗法：太平洋紫杉醇和卡铂
太平洋紫杉醇200mg/m2，历经3小时经静脉内给予。
卡铂AUC6.0mg/ml/min，历经30分钟经静脉内给予。
库司替森负荷剂量期
如果被随机分到研究组（A组），那么受试者接受库司替森。库司替森给药的进度从负荷剂量期开始。负荷剂量期的库司替森的第一剂量在随机分组之后4天内给予。
在负荷剂量期（前9天到前1天）内，经静脉内给予640mg库司替森的三个剂量。在负荷剂量期内库司替森的每一次给药之间（即每隔一天）和在库司替森的第三负荷剂量与第1周期的第1天之间存在至少一个“不输液”日。第1周期的第1天之前的一天（第0天）为“无治疗”日。最后一次负荷剂量与第1周期的第1天之间不超过4天。普通进度为在星期一、星期三以及星期五给予库司替森的三个负荷剂量，其中第1周期的第1天从下个星期一开始。考虑到临床访问、周末以及假期，允许最多九天来完成第0天前的三个负荷剂量。受试者以2小时输液的形式接受库司替森的每一个剂量。因为在前两到三次库司替森输液期间，在50-60%的受试者中看到了1-2级全身症状（例如发烧和发冷），所以仅在负荷剂量期内，在三个库司替森负荷剂量的每一次之前30-60分钟和之后24小时中每4-6小时对所有受试者用布洛芬（ibuprofen）（400mg）或对乙酰氨基酚（500-1000mg）进行术前用药法。
21天（三周）治疗周期
仅A组受试者：
在完成负荷剂量期后，并且在最多4天内，在每一个21天周期的第1、8以及15天静脉内给予640mg库司替森每周一次。在每一个周期的第1天，在太平洋紫杉醇和卡铂之前给予库司替森。
仅B组受试者：
在随机分组后的4天内给予太平洋紫杉醇和卡铂的第一剂量。
A组和B组受试者：
在每一个21天周期的第1天静脉内给予太平洋紫杉醇（200mg/m2）和卡铂AUC6.0mg/ml/min IV。
治疗周期继续直到疾病发生进展、毒性变得不可接受或完成了6个周期。
针对毒性的剂量修改
使用NCI CTCAE4.0版对毒性进行分级。
一般来说，基于在每一个周期的第1天治疗前72小时内获得的实验室值或体征对剂量修改的需要进行评估。在对太平洋紫杉醇和卡铂采用剂量减少的同时始终以640mg剂量给予库司替森，但如有必要可撤消所述剂量。如果由于太平洋紫杉醇或卡铂引起的血液学毒性而延迟了第1天的化学疗法，那么每周继续库司替森给药，除非符合控制库司替森的准则（在此为低于）。可以使治疗延迟不超过三周以允许从毒性中恢复。如果受试者在研究治疗中由于任何原因而失效超过3周，那么所述受试者具有“治疗结束”的评估，并且进入“停止治疗的随访期”，直到疾病发生进展。
一旦剂量减少，则太平洋紫杉醇或卡铂的剂量便不会再升高。如果需要对太平洋紫杉醇或卡铂进行两次以上剂量减少，那么受试者退出研究治疗。如果中断了库司替森、太平洋紫杉醇或卡铂，那么受试者退出研究治疗。这些受试者具有“治疗结束”评估，并且进入“停止治疗的随访期”，直到疾病发生进展。
记录下修改任何研究治疗（库司替森、太平洋紫杉醇和/或卡铂）的剂量的原因。
太平洋紫杉醇和卡铂的具体剂量水平修改
下表界定太平洋紫杉醇和卡铂的具体剂量水平修改。
表1：太平洋紫杉醇和卡铂的剂量修改水平
剂量水平 太平洋紫杉醇（mg/m2） 卡铂目标AUC（mg/mL/min）
100% 200 6
第一次剂量减少 175 5
第二次剂量减少* 150 4
*如果需要对太平洋紫杉醇或卡铂进行两次以上剂量减少，那么受试者退出研究治疗。
血液学毒性
使G-CSF和其它生长因子帮助受试者管理。以下部分描绘如何基于每一个周期的第1天中的血液学结果和临床发现来修改或控制太平洋紫杉醇和卡铂的剂量。
如果由于血液学毒性而延迟了第1天的化学疗法，那么每周继续库司替森给药，除非已符合控制库司替森的准则。
贫血症不需要剂量减少。可以用输血或红细胞生成素支持受试者以使其血细胞比容维持在可接受水平。
在接受每一个周期的疗法之前，受试者所具有的绝对中性粒细胞计数（ANC）必须≥1.5×109个细胞/升并且PLT≥100×109个细胞/升。可以使治疗延迟不超过三周以允许血液学恢复。如果3周后ANC<1.5×109个细胞/升和/或PLT<100×109个细胞/升，那么中断化学疗法。
如果在周期的第1天，ANC为<1.5×109个细胞/升和/或血小板计数为<100×109个细胞/升，那么撤消太平洋紫杉醇和卡铂。每周重复血细胞计数。一旦ANC恢复到≥1.5×109个细胞/升，并且血小板计数为≥100×109个细胞/升，则恢复用太平洋紫杉醇和卡铂治疗。如果这持续超过一周，那么将化学治疗剂量减少1个剂量水平。
如果在先前周期内的任何时间已经发生了以下情况中的一种，那么也将化学治疗剂量减少1个剂量水平：
3级发热性中性粒细胞减少症（定义为ANC<1.0×109个细胞/升，并且体温>38.5℃）
伴有3级中性粒细胞减少症（定义为ANC<1.0×109个细胞/升）的记载的感染
4级中性粒细胞减少症（定义为ANC<0.5×109个细胞/升），持续7天或7天以上
4级血小板减少症（血小板计数<25×109个/L），持续7天或7天以上
在上述四种情况中的任一种下，也控制每周的库司替森输液，并且一旦毒性恢复到2级或小于2级，则恢复完全的640mg剂量。
当在21天周期开始时需要减少化学疗法剂量时，使太平洋紫杉醇和卡铂共同减少，并且在以后的周期中不允许剂量再次升高。
如果发生以下情况中的任何一种，那么受试者退出研究治疗：
4级发热性中性粒细胞减少症或伴有中性粒细胞减少症的4级感染
与血小板计数<50×109个/L有关的血小板减少性出血（总的非隐性出血）
肝毒性
使用每一个周期的第1天中的LFT值（AST、ALT以及胆红素）确定剂量减少是否为必需的。化学疗法（太平洋紫杉醇和卡铂）和库司替森在LFT（AST、ALT和/或胆红素）升高到3级或高于3级的任何情况下得到控制，并且一旦毒性恢复到2级或小于2级，则得到恢复。接着，在下一周期中将太平洋紫杉醇的剂量减少1个剂量水平。以完全剂量恢复使用卡铂和库司替森的治疗。如果撤消治疗，那么LFT值必须在3周内回复或中断受试者的协议治疗。
肾毒性
为了进入试验，需要受试者具有如下定义的适当的肾功能：根据科克罗夫特和高尔特公式，肌酐清除率≥50ml/min。
对于最多30ml/min（2级）的肌酐清除率的研究中的减小来说，根据卡尔弗特公式调节卡铂剂量。太平洋紫杉醇和库司替森持续完全剂量。
对于肌酐清除率的3级减小（低于30ml/min）或肌酐的3级增加（>3×基线值或>4.0mg/dl）来说，撤消所有协议治疗直到毒性降低到≤2级。在降低到≤2级后，以一个水平的剂量减少恢复太平洋紫杉醇和卡铂，并且以完全剂量恢复库司替森。
如果毒性未在3周内降低，那么使受试者中断研究治疗。如果毒性在随后的周期中以3级或高于3级的形式重现，那么受试者退出研究治疗，并且对其进行追踪以获得疾病进展。
对于任何4级肾毒性（定义为肌酐清除率<15ml/min或所指定的透析或肾移植），那么受试者退出协议治疗。
针对神经毒性的太平洋紫杉醇和卡铂剂量修改
对于4级神经毒性来说，受试者应该退出协议治疗。
对于3级神经毒性来说，撤消太平洋紫杉醇和卡铂直到毒性降低到≤2级。然后以一个水平的剂量减少恢复两者。
针对腹泻和/或呕吐的太平洋紫杉醇和卡铂剂量修改
在4级（危及生命的）腹泻和/或呕吐的情况下，受试者退出协议治疗。
在3级腹泻（超过基线的每天≥7次排便；失禁；需要静脉内流体>24小时；限制自理ADL或住院治疗）的情况下，控制太平洋紫杉醇和卡铂直到降低到≤2级，并且受试者在随后的周期中接受预防性抗腹泻疗法。
如果3级腹泻在尽管有最大预防性治疗（例如洛哌丁胺（loperamide）、带有阿托品（atropine）的盐酸地芬诺酯（diphenoxylate）、奥曲肽（octreotide））的情况下复发，那么受试者退出协议治疗。
在3级呕吐[24小时中≥6次发作（间隔5分钟）；需要管喂养、TPN或住院治疗］的情况下，控制太平洋紫杉醇和卡铂直到降低到≤2级，并且受试者在随后的周期中接受预防性止吐疗法。
如果3级呕吐在尽管有最大预防性治疗（例如昂丹司琼（ondansteron）、灭吐灵（metoclopramide）、***）的情况下复发，那么受试者退出协议治疗。
太平洋紫杉醇——心血管毒性
心律失常在接受太平洋紫杉醇的受试者中很少发生。大部分受试者为无征状的，并且不需要心脏监控。在多达三分之一的受试者中注意到了暂时的无征状心动过缓。很少注意到更显著的房室（AV）阻滞。应该按照如下管理心脏事件：
无征状心动过缓——不需要治疗
输液期间的无征状AV阻滞或任何有症状的心律失常——停止太平洋紫杉醇输液，根据标准操作规程管理心律失常。中断所有协议治疗。
胸痛和/或有症状的低血压（低于90/60mmHg或需要补液）——停止太平洋紫杉醇输液。进行ECG。如果考虑到超敏性，那么将如上所述的苯海拉明和***经静脉内给予患者。再者，如果不认为胸痛为心脏性的，那么考虑肾上腺素或支气管扩张剂。中断所有协议治疗。
太平洋紫杉醇——过敏反应/超敏性
已成功地用太平洋紫杉醇对具有轻度到中度超敏性反应的受试者进行再次给药，但建议小心留意生命体征的预防和床边监控。
轻度症状：完成太平洋紫杉醇输液。在床边监护。不需要治疗。
中度到重度症状（2或3级）：停止太平洋紫杉醇输液。给予苯海拉明25-50mg和静脉内***10mg。在症状恢复后以较低速率（20毫升/小时）恢复太平洋紫杉醇输液，持续15分钟，然后是40毫升/小时，持续15分钟，然后如果不再有症状，那么恢复完全给药速率，直到输液完成。如果症状复发，那么停止太平洋紫杉醇输液并且中断协议治疗。经历对太平洋紫杉醇3级超敏性的受试者接受两次类固醇术前用药法的给药以便进行随后的周期。在输液的前一小时中减缓太平洋紫杉醇给药（正常速率的一半）。在后2小时期间提高输液速率。太平洋紫杉醇输液的总持续时间保持不变，即3个小时。
严重危及生命的症状（4级，过敏性反应）：停止太平洋紫杉醇输液，并且向受试者静脉内给予如上文的苯海拉明和***。如果中断所指定的协议治疗，那么添加肾上腺素或支气管扩张剂。
针对非血液学3或4级毒性的剂量修改
对于表示为“危及生命的”毒性的任何4级NCI CTCAE来说，受试者中断研究治疗，并且对其进行追踪以获得疾病进展。
对于以下定义的任何3或4级事件（注意：这不包括秃头症、恶心、咳嗽、头痛、失眠、指甲变化、味觉变化以及无症状的实验室值[例如钠、钾、镁]）来说，控制太平洋紫杉醇、卡铂以及库司替森直到降低到≤2级：
表示为“无能力”的4级NCI CTCAE（耳鸣、疲劳、乏力、嗜睡、不适、关节痛、肌痛、眩晕、战栗）；
以上部分中未提到的并且研究者观察为临床显著的3级NCI CTCAE
在降低到≤2级后，以一个剂量水平的减少恢复太平洋紫杉醇和卡铂。如果毒性未在3周内降低，那么受试者中断研究治疗。如果毒性在随后的周期中以3级或高于3级的形式复发，那么受试者退出研究治疗，并且对其进行追踪以获得疾病进展。
统计分析
主要结果
主要结果量度为总生存期（OS）。由于任何原因而导致的死亡时间是主要功效终点。主要分析为分层对数秩测试（由以上鉴别的分层因子分层）。
次要结果
从随机分组算起的第14周时的无进展生存期（PFS）。对于每一个受试者来说，如果受试者存活并且被发现无上文所定义的进展的迹象，那么第14周无进展生存期（PFS）状态变量“无进展生存（AWP）”定义为一（1）并且如果相反则为零（0）。比较AWP=1的每一个组中受试者的比例作为功效的次要分析。使用具有以上定义的分层因子的科克伦-曼特尔-亨塞尔（Cochran-Mantel-Haenszel）测试进行测试。
结果
给予A组受试者的库司替森与太平洋紫杉醇/卡铂的组合治疗是安全的并且具有较好的耐受性，伴随有可接受的不良事件概况。A组受试者（库司替森+太平洋紫杉醇/卡铂）与B组受试者（太平洋紫杉醇/卡铂）相比已经延长了生存期。另外，与B组受试者相比，无进展生存期在A组受试者中得到增加，并且统计学显著的更高比例的A组受试者在无进展的情况下生存了至少14周。总的无进展生存期在A组受试者中得到改善。与B组受试者相比，NSCLC的一种或多种症状，如胸痛、胸膜积液、肺水肿、呼吸困难或咳血在A组受试者中偶尔得到改善。此外，与B组受试者相比，A组受试者的生活质量得到改善。
实例2.血清聚集素水平与NSCLC中个体生存期的持续时间的相关性
在这一实例种，对实例1的A组内的接受治疗的患者中的基线聚集素水平进行分析，并且将其与临床结果进行比较。这些患者中基线聚集素水平低于71μg/mL的子群体与基线水平高于71μg/mL的患者相比更有可能实质上受益于抗聚集素疗法。确切地说，基线聚集素水平低于71μg/mL的患者倾向于比基线聚集素水平高于71μg/mL的患者生存更久。这些数据符合指示患者血清中的基线聚集素的预测性阈值水平的先前研究（描述于下文中）。基线聚集素水平低于这一阈值的患者有可能比水平高于所述阈值的患者从抗聚集素疗法中获得更多益处。
在患有IIIB或IV期NSCLC的患者中，在每周库司替森加上吉西他滨/基于铂的方案的1-2期研究期间，评估血清聚集素水平与个体生存期的持续时间之间的关系。并非对这一研究中所有的患者都进行了聚集素的基线水平的测量。然而，以N=69名测量了基线聚集素水平的受试者开始，拟合以基线聚集素作为唯一预测因子的Cox比例风险（PH）模型，得到p=0.10；系数为正，所以较高的聚集素与增大的生存期风险有关。在N=55名也收集了基线后数据的受试者中，拟合相同的PH模型，得到p=0.05，又具有正系数。
将基线聚集素水平分成低层和高层，得到比所测量的聚集素水平更有效的二分预测因子。使用具有基线聚集素水平的所有N=69名受试者仔细寻找可能的割点，得到71μg/mL为有力的候选者。
在所有N=69名具有基线聚集素水平的受试者中，有N=45名聚集素≤71μg/mL（中值生存时间为18.8个月），并且有N=26名受试者基线聚集素>71μg/mL（中值生存时间为10.2个月）；对数秩p值=0.004。去掉N=14名早期中断者，留下N=35名基线聚集素≤71μg/mL的受试者（中值生存时间为28.7个月），和N=20名基线聚集素>71μg/mL的受试者（中值生存时间为12.2个月）；对数秩p值=0.0002。图4显示与71μg/mL割点对应的卡普兰-迈耶曲线。
为了进一步评估基线聚集素作为生存期的预测因子的相关性，基于治疗期间获得的平均和最小聚集素水平进一步区分来自研究的数据。图5显示与曲线基线聚集素的71μg/mL割点和平均聚集素的33μg/mL割点对应的卡普兰-迈耶曲线。图6显示与曲线基线聚集素的71μg/mL割点和最小聚集素的30μg/mL割点对应的卡普兰-迈耶曲线。在两种情况下，疗法期间低基线聚集素与低水平的组合提供延长生存期的最大概率。
出人意料的是，在用如实例1和3中所描述的不同疗法治疗不同患者群体后，观察到了相似的结果。另外将预期，与较低水平的患者相比，具有更多聚集素的患者将对抗聚集素疗法具有更大的需要，并且因此从中获得更多益处。因此，基线阈值水平的观测结果是一个重要并且新的发现，低于所述阈值水平，接受库司替森加上基于紫杉烷/铂的化学疗法的组合（如太平洋紫杉醇/卡铂）或基于紫杉烷的化学疗法（如多西他赛）的患者有可能实质上受益。
实例3：临床试验（III期）——用于治疗肺癌的与多西他赛组合的库司替森对多西 他赛的评估
研究名称
作为患有晚期或转移性（IV期）非小细胞肺癌的患者中的二线治疗的与多西他赛组合的库司替森（TV-1011/OGX-011）对多西他赛的多国随机开放标签III期研究。
治疗持续时间
被随机分到库司替森组（A组）的患者在第1周期的第1天之前的5到9天的负荷剂量期中已经给予了3个库司替森剂量。A组中的患者在第1、8以及15天接受库司替森，并且在21天周期的第1天接受多西他赛。B组中的患者仅在21天周期的第1天中接受多西他赛。被随机分到两个组的患者都具有21天化学疗法周期，直到疾病发生进展、毒性变得不可接受、撤消同意或协议指定的参数以停止治疗。
研究群体
已接受一个基于铂的前线全身性抗癌疗法的患有晚期或转移性（IV期）非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。
研究目标
主要目标：
·评估库司替森与多西他赛的组合方案在改善已接受一个基于铂的前线全身性抗癌疗法的患有晚期或转移性（IV期）NSCLC患者的总生存期（OS）中的益处。
次要目标：
功效：
·比较在有或无库司替森的情况下接受多西他赛的患者之间的无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）以及反应持续时间（CR或PR）。
·在生活质量（QoL）参数方面对各组进行比较。
安全性：
·评估与多西他赛组合的库司替森的安全性概况。
探究目标：
·根据疾病参数和遗传标记探究患者子集中的库司替森的临床功效（PFS、OS）。
·在A组内对库司替森的暴露（即血浆库司替森水平）与结果量度（例如临床功效和毒性参数）之间的关系建立模型。
·探究库司替森的药物动力学。
·探究血浆样本中库司替森对药效性生物标记物的影响。
·比较血清聚集素的组特异性水平并且探究是否与功效量度有联系。
研究设计综述
这是一个先前经过基于铂的一线疗法治疗的晚期或转移性（IV期）NSCLC患者的多国的随机开放标签III期研究。
在长达28天的筛选期之后，以1:1将患者随机分为接受多西他赛和库司替森（A组）或多西他赛（B组）。根据性别（男性对女性）、NSCLC组织学（鳞状对非鳞状）、对基于铂的一线疗法的最佳总反应（SD/CR/PR对PD）以及ECOG PS（0对1）对随机分组进行分层，以使随机分组的不平衡降到最低。被随机分到A组的患者在第1周期的第1天之前的5到9天的负荷剂量期中接受所给予的3个库司替森剂量。在负荷剂量期之后，A组中的患者在第1、8以及15天中接受库司替森，并且在21天周期的第1天接受多西他赛。B组中的患者仅在21天周期的第1天接受多西他赛。被随机分到两个研究组的患者都具有21天化学疗法周期，直到疾病发生进展、毒性变得不可接受、从研究治疗中或协议指定的参数中撤消以停止治疗。追踪因为除疾病进展或死亡以外的任何原因退出研究治疗的患者，以便记载放射学疾病进展。追踪所有中断研究治疗的患者，以收集其它抗癌治疗和生存期信息，直到死亡、随访丢失、撤消同意，或直到所研究的最后一名患者的治疗访问结束后的12个月，不论哪一个第一个到达。
对研究治疗和疾病进展的反应是基于实性肿瘤反应评估准则（RECIST）指南（1.1版）提出的准则。在筛选时，对所有患者进行胸部和上腹部以及临床指示的任何其它区域的CT或MRI扫描，然后从随机分组后的第8周开始每6周进行一次，直到疾病发生进展。如果在前6周内未进行肿瘤测量，那么还要在治疗访问的结尾期间进行肿瘤测量。出于除了疾病进展以外的原因而中断研究治疗的患者继续根据RECIST l.1版进行肿瘤测量，直到疾病发生进展、开始新的抗癌疗法、撤销同意、随访丢失或死亡，无论哪一个第一个发生。由发起者指定的中心成像实验室以设盲方式对这些扫描进行评估。
在贯穿整个研究直到研究治疗的最后一次给药后的28天中收集不良事件和伴随性药物治疗。对病史进行评估，收集EGFR和KRAS突变状况的记载结果（如果可获得），并且在筛选时进行心电图。在筛选时和整个研究中进行身体检查、评估ECOG表现状况、生命体征以及实验室评估。
通过癌症疗法的功能评估—肺（FACT-L）问卷对如患者报告的总体健康状况进行评估。
抽取用于血清聚集素的药效血液样本，以便比较血清聚集素的组特异性水平，并且探究是否与功效量度有联系。所有的血清聚集素测试都在中心实验室进行。
药物动力学评估：A组中的患者子集进行PK采样用于库司替森水平测定。
研究停止准则：
两种正式的间歇性分析可基于临床益处的不充分迹象或无效而使试验较早停止：
1.用于较早停止的第一种评估分两个步骤进行。在第一步中，在前170名被随机分组的患者有机会完成进度为14周的肿瘤评估并且由独立的放射学家对评估进行复查之后，对14周的PFS率（无疾病进展的存活患者的比例）进行分析。如果这个第一准则显示，基于预定义准则，14周的PFS率有所改善（即对PFS率进行比较的卡方测试中的单侧p值≤0.1），那么不停止试验。然而，如果未观测到14周准则的PFS率中有所需的改善，那么对前100起死亡事件进行早期生存期无效分析作为第二步，以使试验较早停止或继续。注意：在对预定义的的准则进行评估的同时继续研究招收。如果第一个准则确定符合PFS率中所需的改善，那么不进行生存期无效分析的第二步。
2.第二间歇性分析是用于无效的，并且当50%的死亡事件（425例死亡）发生时进行。
为了所有间歇性分析，并且为了用DSMC进行的第一间歇性分析中导致研究继续的准则都维持设盲。如果在第一间歇性分析中未使研究较早停止，那么激活多达200个地点以加速招收1100名患者，以便完成研究。
为了声明功效不较早停止试验。
纳入/排除准则
纳入准则
1.患者必须患有组织学上或细胞学上确诊的不可切除的晚期或转移性（根据AJCC第7版TNM分期为IV期）NSCLC。
2.在筛选时年龄≥18岁的男性或女性。
3.根据研究者的评估，从筛选算起大于12周的预期寿命。
4.患者必须已接受一个针对晚期或转移性NSCLC的基于铂的前线全身性抗癌疗法。先前的维持疗法是被允许的，并且当在治疗方案开始后无中断的情况下继续时，将被认为是相同线路的疗法。
5.患者必须具有在一线疗法期间或之后记载的放射学疾病进展。
6.患者必须具有至少一个根据RECIST1.1标准的可测量病变。
7.在筛选时ECOG表现状况为0或1。
8.在筛选时具有如下定义的适当的电解质值、骨髓、肾和肝功能：
·绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L
·血小板≥100×109/L
·血红蛋白≥9g/dL
·血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）
·总胆红素≤1.0×ULN（除非升高继发于良性病状，如吉尔伯特氏病）。
·AST和ALT≤1.5×ULN
·碱性磷酸酶≤2.5ULN
·电解质值（钠、钾以及镁）≥1×LLN并且≤1×ULN。具有校正的电解质值的患者是符合条件的。
9.先前疗法的任何毒性效应降都低到根据NCI CTCAE4.0版≤1级（除了秃头症和≤2级的周围神经病变）。
10.有生育潜力的女性在随机分组前72小时内的血清验孕测试必须为阴性。
11.有生育可能的女性在化学疗法/库司替森期间和最后一次给药之后的3个月实践高度有效的节育方法。在化学疗法/库司替森期间和最后一次给药后的3个月，可以通过手术方式使有生育潜力的女性的男***节育，或确保他们的女***采用高度有效的避孕方法。
12.患者必须愿意并且能够在进行任何协议指定的程序之前提交写好的知情同意书，并且在整个研究中遵守协议要求。
排除准则
1.在随机分组前21天内经过针对NSCLC的任何全身性抗癌疗法治疗的患者。
2.在随机分组前≤2周的放射疗法。患者必须已从所有放射疗法相关的毒性中恢复。
3.在随机分组前4周内的重大手术程序。患者必须已从所有手术相关的并发症中恢复。
4.患有已知的CNS转移的患者（有CNS转移的任何临床体征的患者）必须进行脑部CT或MRI以排除CNS转移，以便具有参与研究的资格。曾经用放射疗法或手术去除治疗脑转移的患者应该在随机分组前至少3周在无皮质类固醇治疗的情况下临床上稳定。
5.具有另一种活性原发性恶性肿瘤（除了在至少5年前治疗并且无复发迹象的子宫颈部原位癌、足以治疗的非黑素瘤皮肤癌、临床局部性***癌、浅表性膀胱癌或其它恶性肿瘤）病史的患者。
6.在随机分组3个月内有如心力衰竭、心肌梗塞、不受控高血压、不受控糖尿病、脑血管意外或急性肝炎的医学病状，或在随机分组一个月内内治疗重大活动性感染，以及需要药物治疗的进行中的严重心律失常（根据NCI CTCAE第4版，≥2级），或研究者认为将排除协议疗法的任何其它显著的并发的医学疾病。
7.计划同时参与试验试剂、疫苗或装置的另一个临床试验。同时参与观察研究是可接受的。
8.正在哺乳的女性患者。
9.先前经过针对NSCLC的多西他赛治疗或已知对紫杉烷疗法敏感的患者。
给药剂量和途径
研究试剂：在第1周期的第1天前的第5到9天中历经2小时静脉内给予640mg库司替森的三个负荷剂量，然后在21天周期的第1、8以及15天中历经2小时IV给予库司替森640mg。
化学疗法：在21天周期的第1天中历经1小时静脉内给予多西他赛75mg/m2。
在A组中，在库司替森输液后立即给予多西他赛。
仅在负荷剂量期内的针对库司替森的术前用药法（A组）：
在负荷剂量期内的每一次库司替森输液前30-60分钟时和之后24小时中的每4-6小时给予布洛芬（400mg）。如果患者不耐受布洛芬，那么用对乙酰氨基酚（650mg）代替布洛芬。由研究者判断负荷剂量期后的术前用药法的其它给药。
用于多西他赛治疗的术前用药法：
如下文所描述或根据当地制度标准使用口服型皮质类固醇对所有患者进行术前用药：
在多西他赛给药前1天开始每天两次给予***8mg，持续3天，以降低液体潴留的发生率和严重性以及超敏性反应的严重性。
伴随性药物治疗
被认为是支持性护理的以下伴随性药物治疗在参与这一研究时是可接受的：
·根据研究者的判断，预防性或治疗性使用止吐剂。
·除非惯例标准另作说明，否则应该根据美国临床肿瘤学协会（ASCO）建立的指南使用造血生长因子。
·针对有症状的非目标骨病变的姑息性放射疗法。
·允许并且根据研究者的判断使用抗凝疗法。
·针对并发性医学病状的标准非手术疗法。
·允许用高剂量皮质类固醇进行短期治疗来治疗COPD或其它炎症恶化。
在参与这一试验时不允许以下伴随性疗法：
·其它研究用试剂。
·任何并存的抗癌疗法，包括化学疗法、针对目标病变的放射疗法、手术、激素疗法或免疫疗法。
·多西他赛是一种CYP3A4底物。多西他赛和抑制CYP3A4的药物的伴随使用会增加暴露于多西他赛，并且应该避免。
结果量度：
主要功效变量和终点：
研究的主要终点和变量为总生存期（OS），定义为从随机分组的日期到由于任何原因导致死亡的日期的时间。
次要功效变量和终点：
无进展生存期（PFS），定义为从随机分组的日期到根据RECIST1.1版的第一个客观记载进展或由于任何原因导致死亡（无论哪一个第一个发生）的时间。
客观反应（OR）定义为获得完全反应（CR）或部分反应（PR）的最佳总反应，如使用RECIST1.1版所定义。
总反应（CR或PR）的持续时间定义为从CR或PR的第一次发生直到第一个记载疾病进展（以研究中所记录的最小测量值作为进展性疾病的参考）或死亡的日期的时间。
生活质量参数：癌症疗法的功能评估-肺（FACT-L）
安全性变量：
整个研究中不良事件的发生率
临床实验室试验结果
生命体征和体重测量值
药物动力学变量：
用于群体PK分析的库司替森水平
统计学考虑因素：
样本大小
基于OS计算这一研究的最大样本大小以用于最终分析。这一大小取决于所需死亡事件的数量。为了以0.025的单侧显著性水平（α）和90%的效能检测0.8的风险比（HR），需要总共850例死亡事件。基于对照组中具有9个月的中值生存时间的指数生存时间分布、48个月的招募期（假设每个月每个地点的招募速率为0.18名患者，从约70个地点开始并且增加到约200个地点）以及另外8个月的随访的假设，所需样本大小为1100名患者（每个组550名）。使用EAST软件，考虑50%事件的无效分析，进行目标事件的计算。
第1间歇性评估的样本大小和时序
确定用于第14周分析时的无进展生存（AWP）的样本大小为170名可评价的患者（每个队组85名患者）。确定用于早期OS无效分析的样本大小为100例死亡事件，对应于约235名患者的随机分组。用于较早停止研究的规则和相关的假阳性（尽管无差异，但仍决定）与假阴性（尽管有实际益处，但仍停止试验）概率的说明提供于统计分析计划中，并且详细说明于以下的操作特征部分中。基于具有9个月的中值的对照组的招募速率和指数生存时间分布（如上文所指定），100例死亡事件的实现在随机分组开始后约19-20个月时发生。所招收的前170名患者第14周的进展评估的完成在随机分组开始后约18.5个月时发生。可共同进行两个分析，因为在无效评估之前于中心处对PFS评估（无事件存活）进行复查，并且在无延迟情况下对死亡事件进行评估。
多重比较和多重性
在这一III期研究中，可能仅存在一个用于证明功效的分析。一旦850例死亡事件的预定义目标实现，就使用单侧0.025的1型误差概率进行功效分析。
用于较早停止试验的两个正式的间歇性分析是基于针对临床益处的不充分迹象或无效的预定义评估。因为只有当发现结果指示研究用治疗为不充分或无效时这些分析才指示关于试验的作用，所有未对用于最终分析的1型误差作出调节。为了声明功效，未较早停止试验。
只有当在主要目标方面取得成功时次要功效目标才与调控目标有关。根据次要功效分析的层次使用单侧0.025测试次要功效分析，只要主要功效分析为显著的即可。不存在多重性的其它考虑因素，并且其它测试结果被认为具有探究性。
主要功效变量分析
根据随机分好的组将所有被随机分到这一试验中的患者都包括在主要分析中（“治疗意向”分析）。在数据截止前未报告死亡或未从生存期随访中退出的患者在其已知的最后存活当天接受检查。主要分析为分层对数秩测试（由先前鉴别的分层因子分层）。使用分层Cox比例风险模型（根据先前鉴别的分层因子分层）估计风险比和其95%置信区间（CI）。使用卡普兰-迈耶曲线展示所估计的生存概率。
随机分组
在随机分组前如上文所述对患者进行分层。使用具有1:1的比率的模块集中地随机分成2个治疗组。根据性别（男性对女性）、NSCLC组织学（鳞状对非鳞状）、对基于铂的一线疗法的最佳总反应（SD/CR/PR对PD）以及ECOG PS（0对1）对随机分组进行分层，以使随机分组处的不平衡降到最低。
1.用于临床益处的不充分迹象或无效的第1间歇性评估的操作特征。
步骤1：第14周时的二元进展评估。
如果通过使用170名可评估的患者，发现实际上两个组之间在第14周时的进展速率方面不存在差异，那么选择统计规律得到10%假阳性概率。
因此，比较PFS率的卡方测试中的单侧p值≤0.1使试验在不需进行步骤2早期生存期无效评估的情况下进行。
假设第14周时的PFS率在对照组中为50%（如根据关于二线背景中经过多西他赛治疗的患者中约3个月的中值PFS的报告所预期的那样），10%显著性水平准则转化成10%的关键性绝对偏差。
用于正确检测实际益处并且能够使研究继续所提出的规则的效能对于18%、16%以及15%的组之间的绝对真实偏差来说分别为87%、80%以及76%，假设对照组比率为50%。
注意：选择约第14周的时间点时的二元（PFS）评估与达到事件的时间（time-to-event）PFS分析相对，因为相比于多西他赛对照组（每3周），临床治疗中的访问进度对于实验组（每周）来说更频繁，然而仅在两个时间点（第8周和第14周）时进行针对进展（直到第14周）的规定进度的评估，从而有可能对治疗组而非对照组进行未规定进度的每周进展评估（导致达到事件的时间出现偏差）。
步骤2：100例事件的总生存期（到达事件的时间的分析）（只有当步骤1显示比率方面的差异为单侧p值>0.1时才进行分析）。如果通过使用100例死亡事件，发现两个组之间在OS方面实际上不存在差异，那么选择统计规律得到28%假阳性概率，因此导致如果确实无效那么正确停止试验的72%概率。用于宣布无效的相应的临界HR为HR=0.890。
因此，失败的无效准则定义为在OS分析中具有≥0.890的观测HR，或以其它等效方式，如果观测HR<0.890，那么允许试验继续。
下表展示针对真实风险比的各种规定使用所提出的无效规则估算出的继续试验的概率。如可以看到，如果真实HR=0.75，那么不正确地显示无效的概率将为20%，并且如果真实HR=0.8，那么它将高达30%。
真实HR 继续（停止）的概率
0.75 80%（20%）
0.77 76%（24%）
0.8 （30%）
1 28%（72%）
2.用于无效的第2间歇性评估的操作特征
当招收了约800名患者到试验中时，第二无效分析可发生在50%的死亡事件已发生（425例事件）时，在随机分组开始后约39到40个月时。如果真实HR=0.8，那么计算停止界线以具有1%的机会错误地停止试验，并且如果真实HR=1，那么得到49%的机会以正确地停止试验。相应的临界HR为1.0025。
3.第1间歇性评估中的分析方法
二元PFS变量分析
分析是基于170名可评估的患者，定义为在基线处具有可测量疾病（进入研究的资格准则）并且接受研究治疗的至少一种给药。对于每一个患者来说，如果患者存活并且在第14周评估时无放射学疾病进展的迹象，那么第14周的“无疾病进展存活（AWP）”状态变量定义为一（1），并且如果相反则为零（0）。使用卡方测试比较每一个组中AWP=1的患者比例。使用对数回归对预后性变量的不平衡进行支持性分析调节。针对这一终点的进展的评估是基于中心成像实验室的设盲独立中心综述的结果。如果不符合这一准则，并且未观测到PFS率方面所需的改善，那么批准早期OS无效分析以确定是否应该停止试验。
100例死亡事件时的早期OS无效分析：
被随机分组直到实现100例死亡事件的所有患者都被包括在所述分析中。在数据截止前未报告死亡或未从生存期随访中退出的患者在其已知的最后存活当日接受检查。使用HR汇总两个组之间OS分布方面的差异，如根据Cox比例风险模型（未分层）估算。通过将这些共变量包括到所述模型中来对重要预后性变量中的不平衡进行支持性分析调节。
表2：研究任务流程图
a仅A组患者：在负荷剂量期内，必须在前9天与前1天之间给予3次库司替森输液。第一次给药必须在随机分组后4天内给予。前9天与前1天之间的库司替森的每一次给药必须最少间隔一天。在最后一次负荷剂量与第1周期的第1天之间必须有至少1个不输液日（第0天）并且不超过4天。
b对于B组患者来说，必须在随机分组后4天内开始第1周期的第1天。对于所有患者来说，治疗应该持续到疾病发生进展、毒性变得不可接受、撤消同意或研究者决定停止治疗。
c如果可获得的话，收集EGFR和KRAS突变状态结果。
d仅在筛选访问时测量身高。简化随后的身体检查（即限于体重和评估疾病或毒性的体征和症状）
e生命体征包括血压、心跳速率以及体温。仅A组患者：在库司替森负荷剂量期内和每一个周期的第1天中，在完成库司替森输液之前和之后进行生命体征。还应该在输液期间或之后立即获取关于任何体征或症状（例如面红、发冷）的生命体征。对于所有患者来说，在筛选时、研究治疗前每一个周期的第1天中、治疗访问结束时进行生命体征。
f应该在患者到达诊所后和在进行任何研究程序或测试前由患者完成。
g所有患者都在筛选时经历胸部和上腹部以及临床指示的任何其它区域的CT或MRI扫描，然后从随机分组后的第8周时开始每6周（±一周）进行一次（无论治疗进度如何），直到疾病发生进展。注意：CT扫描为优选的；然而，可以使用MRI进行疾病评估，只要从始至终地使用它们对个体患者进行评估即可。根据中心成像中心的要求，如果在随机分组前28天内获得，并且如果可接入到进行随后的扫描的相同设施，并且如果其具有足够质量用于随后评估，那么作为同意这一研究前的护理标准而进行的胸部和上腹部CT扫描（MRI，如果适当）可被用作筛选测试。
h在筛选和治疗访问结束时对所有患者进行ECG。如果存在针对ECG的临床指示，那么可在任何访问时重复ECG。
i在筛选时，在第一负荷剂量库司替森输液前（除非在随机分组的14天内收集到筛选血液抽取），在每一个周期的第1天中的输液前以及治疗访问结束时，抽取血液学[白血细胞（WBC）计数、血红蛋白、血小板计数、绝对中性粒细胞以及淋巴细胞计数]和化学[白蛋白、血清肌酐、钠、钾、钙、磷、碱性磷酸酶、LDH、胆红素（总的和直接的）、SGOT（AST）以及SGPT（ALT）]。血液学和血清化学实验室测试可以在每一个周期的第1天中的输液前最多72小时进行，并且可在那些天在治疗开始前获得。
j如果在随机分组前14天内收集到筛选样本，那么不必重复。
k针对有生育潜力的女性。测试在随机分组前72小时内完成。
l在以下6个时间点时在A组中的患者子组中进行PK取样（库司替森）：在第一负荷剂量前，在第1周期的第1天（库司替森输液结束），和第3周期的第1天（给药前、库司替森输液结束以及多西他赛输液结束）以及第8周期的第8天（给药前）。
m仅针对A组患者，在负荷剂量期内的每一次库司替森输液前30-60分钟和之后24小时中每4-6小时给予布洛芬（400mg）或对乙酰氨基酚（扑热息痛（paracetamol）（500-1000mg）。由研究者判断负荷剂量期之后的术前用药法的其它给药。
n待使用NCI CTCAE4.0版分级的不良事件，并且针对每一个负荷剂量并且在每一个周期的治疗前1天对其进行报告。不良事件报告期从签署知情同意书时开始，并且在研究治疗的最后一次给药后28天结束。对治疗访问结束时正在进行的严重不良事件和3级或高于3级的不良事件进行追踪，直到每一个事件得到解决或被评估为慢性。
在中断研究治疗后，对所有患者都必须每12周联系一次，以收集其它抗癌治疗和生存期信息。
结果
给予A组受试者的库司替森与多西他赛的组合治疗是安全的并且具有较好的耐受性，伴随有可接受的不良事件概况。A组受试者（库司替森+多西他赛）与B组受试者（多西他赛）相比已经延长了生存期。另外，与B组受试者相比，无进展生存期在A组受试者中得到增加，并且统计学显著的更高比例的A组受试者在无进展的情况下生存了至少14周。总的无进展生存期在A组受试者中得到改善。与B组受试者相比，NSCLC的一种或多种症状，如胸痛、胸膜积液、肺水肿、呼吸困难或咳血在A组受试者中偶尔得到改善。此外，与B组受试者相比，A组受试者的生活质量得到改善。
讨论
本文中提供的实验实例显示，当与库司替森组合时，紫杉烷对治疗肺癌尤其有效，不论是在无其它化学治疗剂存在的情况下还是与基于铂的化学治疗剂组合的情况下给予。实例1显示，库司替森与太平洋紫杉醇（一种紫杉烷）和卡铂（一种基于铂的化学治疗剂）的组合对治疗具有非鳞状组织学的NSCLC有效，并且实例2显示，库司替森与多西他赛的组合对治疗NSCLC有效，即使是在无其它基于铂的化学治疗剂的情况下依然有效。因此，应该理解，本文中所披露的紫杉烷和紫杉烷与基于铂的化学治疗剂的组合当与库司替森组合时将对治疗肺癌尤其有效。
参考文献
1.卡尔弗特等人，卡铂剂量：基于肾功能的简单公式的前瞻性评估，临床肿瘤学杂志，1989;7:1748-1756（Calvert et al.,Carboplatin dosage:prospective evaluation of a simpleformula based on renal function.J Clin Oncol.1989;7:1748-1756）。
2.卡铂包装说明书，贝德福德实验室（Bedford Laboratories），2010；2011年5月4日访问www.bedfordlabs.com/products/inserts/carboplatin_pi.pdf。
3.科克罗夫特和高尔特，根据血清肌酐的肌酐清除率的预测，肾单位16；1976,(1):31-41（Cockcroft and Gault,Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.Nephron16;1976,(1):31-41）。
4.达达里奥等人，转移性非小细胞肺癌：用于诊断、治疗以及随访的ESMO临床实践指南，肿瘤学年鉴（D'Addario et al.,Metastatic non-small-cell lung cancer:ESMOClinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Annals of Oncology）。
5.菲迪亚斯和诺韦洛，用于患有晚期非小细胞肺癌的患者的延长疗法的策略，临床肿瘤学杂志，2010,28(34):5116-5123（Fidias and Novello,Strategies for Prolonged Therapyin Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.Journal of Clinical Oncology,2010,28(34):5116-5123）。
6.杰马等人，全球癌症统计，2011，CA临床医师癌症杂志；2011,61:69-90（Jemal etal.,Global Cancer statistics,2011.CA Cancer J Clin;2011,61:69-90）。
7.诺克斯等人，抗癌铂类药物的细胞毒性机理：顺二氯二氨合铂（II）和顺二氨-(1,1-环丁烷二羧酸)铂（II）仅在其与DNA相互作用的动力学方面不同的证据，癌症研究，1986,46（4，第2部分）:1972-9（Knox et al.,Mechanism of cytotoxicity of anticancerplatinum drugs:evidence that cis-diamminedichloroplatinum(II)andcis-diammine-(1,1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II)differ only in the kinetics of theirinteraction with DNA.Cancer Research,1986,46(4Pt2):1972-9）。
8.栗山，紫杉醇对浪蛤、大西洋浪蛤（Spisula solidissima）的***中第一和第二减数***纺锤体形成的影响，细胞科学杂志，198684:153-64（Kuriyama,Effect of taxolon first and second meiotic spindle formation in oocytes of the surf clam,Spisula solidissima.J Cell Sci.198684:153-64）。
9.兰格等人，晚期非小细胞肺癌管理中的组织学的进化作用，临床肿瘤学杂志，2010,28(36):5311-5320（Langer et al.,The Evolving Role of Histology in the Management ofAdvanced Non-Small-Cell Lung Cancer.Journal of Clinical Oncology,2010,28(36):5311-5320）。
10.国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南，非小细胞肺癌，2010年第2版，国家综合癌症网络公司，2010年3月5日（National Comprehensive Cancer Network ClinicalPractice Guidelines in Oncology,Non-Small Cell Lung Cancer,V.2.2010.NationalComprehensive Cancer Network,Inc.,March5,2010）。
11.国家癌症研究所，关于非小细胞肺癌的总体信息（National Cancer Institute,General Information about Non-Small Cell Lung Cancer）。2011年2月24访问http://www.cancer.gov/CANCERTOPICS/PDQ/TREATMENT/NON-SMALL-CELL-LUNG/PATIENT。
12.致癌基因技术，IIIB/IV期非小细胞肺癌（NSCLC）中OGX-011/吉西他滨/基于铂的方案的研究.2005，通过www.clinical trials.gov/ct2/showNCT00138658访问，2011年2月24日访问（OncoGenex Technologies,A Study ofOGX-011/Gemcitabine/Platinum-Based Regimen in Stage IIIB/IV Non-Small Cell LungCancer(NSCLC).2005,accessed from www.clinical trials.gov/ct2/showNCT00138658,accessed February24,2011）。
13.皮克尔等人，患有晚期非小细胞肺癌（FLEX）的患者中西妥昔单抗加化学疗法：开放标签随机III期试验，柳叶刀，2009,373:1525-1531（Pirker et al.,Cetuximab pluschemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer(FLEX):An open-labelrandomized phase III trial.Lancet,2009,373:1525-1531）。
14.罗文斯基等人，紫杉醇：一种新型研究用抗微管剂，国家癌症研究所杂志，1990,82(15):1247-59（Rowinsky et al.,Taxol:A Novel Investigational Antimicrotubule Agent.J.Natl Cancer Inst,1990,82(15):1247-59）。
15.桑德勒等人，用于非小细胞肺癌的单独或与贝伐单抗一起的太平洋紫杉醇-卡铂，新英格兰医学杂志，2006,355:2542-2550（Sandler et al.,Paclitaxel-carboplatin alone orwith bevacizumab for non-small-cell lung cancer.N Eng J Med,2006,355:2542-2550）。
16.苏恩等人，用于晚期非小细胞肺癌的化学疗法的持续时间：随机临床试验的***综述和元分析（Soon et al.,Duration of chemotherapy for advanced non-small-cell-lungcancer:A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials）。
17.紫杉醇包装说明书，布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司，2010（Taxol Package Insert,Bristol-Myers Squibb Company,2010）；2011年5月5日通过http://packageinserts.bms.com/pi/pi_taxol.pdf访问。
18.泰彻等人，进度对于烷化剂体外和体内细胞毒性的影响，癌症研究，1989,49:5994-5998（Teicher et al.,Influence of Schedule on Alkylating Agent Cytotoxicity inVitro and in Vivo.Cancer Research,1989,49:5994-5998）。

Claims (114)

1.一种治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者定期给予包含一定量紫杉烷的化学疗法和640mg具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的所述人类患者。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述紫杉烷为太平洋紫杉醇。
3.如权利要求2所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的太平洋紫杉醇的量为200mg/m2，历经3小时的时段经静脉内给予所述人类患者。
4.如权利要求2所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的太平洋紫杉醇的量小于200mg/m2，经静脉内给予所述人类患者。
5.如权利要求2到4中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，在长达六个三周化学疗法周期的每一个周期的第一天将所述太平洋紫杉醇给予所述人类患者。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述紫杉烷不为太平洋紫杉醇。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述紫杉烷为多西他赛（docetaxel）、浆果赤霉素III、浆果赤霉素V、紫杉醇B（三尖杉宁碱）、紫杉醇C、紫杉醇D、紫杉醇E、紫杉醇F、紫杉醇G、卡巴他赛（cabazitaxel）、拉洛他赛（larotaxel）、奥他赛（ortataxel）（14β-羟基去乙酰基浆果赤霉素III）、替司他赛（tesetaxol）、10-去乙酰基浆果赤霉素III、7-木糖基-10-去乙酰基三尖杉宁碱、7-木糖基-10-去乙酰基太平洋紫杉醇、10-去乙酰基三尖杉宁碱、7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇C、10-去乙酰基太平洋紫杉醇、7-木糖基太平洋紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇C、10-去乙酰基-7-表三尖杉宁碱、7-木糖基紫杉醇C、10-去乙酰基-7-表太平洋紫杉醇、7-表三尖杉宁碱、7-表太平洋紫杉醇、7-O-甲硫基甲基太平洋紫杉醇、7-去氧多西他赛、他赛耐母（taxanime）M、PG-太平洋紫杉醇或DHA-太平洋紫杉醇。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述紫杉烷为多西他赛。
9.如权利要求8所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的多西他赛的量为75mg/m2，历经1小时的时段经静脉内给予所述人类患者。
10.如权利要求8所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的多西他赛的量小于75mg/m2，经静脉内给予所述人类患者。
11.如权利要求8到10中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，在每一个三周化学疗法周期的第一天将所述多西他赛给予所述人类患者。
12.如权利要求7所述的方法，其中所述紫杉烷为卡巴他赛。
13.如权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中所述化学疗法进一步包含一定量的基于铂的化学治疗剂。
14.如权利要求项13所述的方法，其中所述基于铂的化学治疗剂为顺铂、卡铂（铂尔定（paraplatin））、奈达铂（nedaplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）、四硝酸三铂、沙铂（satraplatin）、异丙铂（iproplatin）、洛铂（lobaplatin）或吡铂（picoplatin）。
15.如权利要求项14所述的方法，其中所述基于铂的化学治疗剂为卡铂。
16.如权利要求项15所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的卡铂的量为AUC6mg/mL/min，历经30分钟的时段经静脉内给予所述人类患者。
17.如权利要求项15所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的卡铂的量小于AUC6mg/mL/min，历经30分钟的时段经静脉内给予所述人类患者。
18.如权利要求15到17中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，在长达六个三周化学疗法周期的每一个周期的第一天将所述卡铂给予所述人类患者。
19.如权利要求项14所述的方法，其中所述基于铂的化学治疗剂为顺铂。
20.如权利要求项13所述的方法，其中所述基于铂的化学治疗剂不为卡铂。
21.如权利要求13到20中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，在每一个三周化学疗法周期的第一天将所述基于铂的化学治疗剂给予所述人类患者。
22.如权利要求1到21中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，在每一个三周化学疗法周期的第一天将所述紫杉烷给予所述人类患者。
23.如权利要求1到22中任一权利要求所述的方法，其中所述非小细胞肺癌为IV期肺癌。
24.如权利要求1到23中任一权利要求所述的方法，其中所述非小细胞肺癌具有非鳞状组织学。
25.如权利要求1到24中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包括延长所述人类患者的生存期。
26.如权利要求1到25中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包括延长所述人类患者的生存期，在所述延长的生存期中所述非小细胞肺癌无进展。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述人类患者在所述非小细胞肺癌无进展的情况下生存至少14周。
28.如权利要求1到27中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者遭受胸痛、胸膜积液、肺水肿、呼吸困难或咯血。
29.如权利要求1到28中任一权利要求所述的方法，其中所述非小细胞肺癌为肺腺癌或肺大细胞癌。
30.如权利要求1到29中任一权利要求所述的方法，其中将所述抗聚集素寡核苷酸以包含钠离子的水溶液形式经静脉内给予所述人类患者。
31.如权利要求1到30中任一权利要求所述的方法，其中在化学疗法的第一天前，在5到9天时段内将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者3次，并且然后从化学疗法的第一天开始每周一次。
32.如权利要求1到31中任一权利要求所述的方法，其中所述肺癌为不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌。
33.如权利要求1到32中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者已至少1年未接受针对非小细胞肺癌的治疗。
34.如权利要求1到32中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者已至少1年未接受用于所述非小细胞肺癌治疗的化学治疗剂。
35.如权利要求1到32中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者在开始所述定期给药前已接受用于所述肺癌治疗的化学治疗剂。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述化学治疗剂为基于铂的化学治疗剂。
37.如权利要求1到36中任一权利要求所述的方法，进一步包含以下步骤：
i）在所述给予所述抗聚集素寡核苷酸之前测量所述人类患者的血液中存在的所述血清聚集素水平；
ii）确定所述人类患者中存在的所述血清聚集素的水平是否低于基线血清聚集素的预定上阈值水平，在所述上阈值水平以下，人类患者可能实质上受益于抗聚集素疗法；以及
iii）只有当所述人类患者的血液中存在的所述血清聚集素水平低于基线血清聚集素的所述预定上阈值水平时，才给予所述抗聚集素寡核苷酸。
38.如权利要求37所述的方法，其中在步骤i）中，在开始所述化学疗法后进行所述测量。
39.如权利要求37所述的方法，其中基线血清聚集素的所述预定上阈值水平为75μg/mL。
40.如权利要求1到39中任一权利要求所述的方法，进一步包含以下步骤：
i）以起始剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者；
ii）其后测试所述人类患者以测定在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后血清聚集素的水平；
iii）基于所述测定的血清聚集素水平确定调节剂量和治疗方案；以及
iv）根据所述调节剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者。
41.如权利要求40所述的方法，其中在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后，所述测定的血清聚集素水平在预定抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平以上。
42.如权利要求40或41所述的方法，其中所述预定的抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平为30μg/mL。
43.如权利要求40到42中任一权利要求所述的方法，其中所述调节剂量和治疗方案包含将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者每周两次或三次。
44.一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合，包含：包含紫杉烷的化学疗法；和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.IDNo.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
45.一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合物，包含：由紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂组成的化学疗法；和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
46.一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药物组合物，所述组合物包含：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
47.一种包含以下各项的组合物用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的用途：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
48.一种包含以下各项的组合物用于制备用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药剂的用途：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
49.一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的包装，包含：包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法；和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶；以及用于治疗不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的所述化学疗法以及所述抗聚集素寡核苷酸的使用说明书。
50.一种包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法，用于与具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸组合使用，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者；或一种具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于与包含紫杉烷和任选地基于铂的化学治疗剂的化学疗法组合使用，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者。
51.一种治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者定期给予由一定量太平洋紫杉醇和一定量卡铂组成的化学疗法；和640mg具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的所述人类患者。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述治疗包括延长所述人类患者的生存期。
53.如权利要求51或52所述的方法，其中所述治疗包括延长所述人类患者的生存期，在所述延长的生存期中所述非小细胞肺癌无进展。
54.如权利要求51到53中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者在所述非小细胞肺癌无进展的情况下生存至少14周。
55.如权利要求51到54中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者遭受胸痛、胸膜积液、肺水肿、呼吸困难或咯血。
56.如权利要求51到55中任一权利要求所述的方法，其中所述非小细胞肺癌为肺腺癌或肺大细胞癌。
57.如权利要求51到56中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的太平洋紫杉醇的量为200mg/m2，历经3小时的时段经静脉内给予所述人类患者。
58.如权利要求51到57中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的太平洋紫杉醇的量小于200mg/m2，经静脉内给予所述人类患者。
59.如权利要求57或58所述的方法，其中在所述化学疗法期间，在长达六个三周化学疗法周期的每一个周期的第一天将所述太平洋紫杉醇给予所述人类患者。
60.如权利要求51到60中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的卡铂的量为AUC6mg/mL/min，历经30分钟的时段经静脉内给予所述人类患者。
61.如权利要求51到60中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的卡铂的量小于AUC6mg/mL/min，历经30分钟的时段经静脉内给予所述人类患者。
62.如权利要求51到61中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，在长达六个三周化学疗法周期的每一个周期的第一天将所述卡铂给予所述人类患者。
63.如权利要求51到62中任一权利要求所述的方法，其中将所述抗聚集素寡核苷酸以包含钠离子的水溶液形式经静脉内给予所述人类患者。
64.如权利要求51到63中任一权利要求所述的方法，其中在化学疗法的第一天前，在5到9天时段内将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者3次，并且然后从化学疗法的第一天开始每周一次。
65.如权利要求51到64中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者已至少1年未接受针对非小细胞肺癌的治疗。
66.如权利要求51到65中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者已至少1年未接受用于所述非小细胞肺癌治疗的化学治疗剂。
67.如权利要求51到66中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌。
68.如权利要求51到67中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者罹患具有非鳞状组织学的IV期非小细胞肺癌。
69.如权利要求51到68中任一权利要求所述的方法，进一步包含以下步骤：
i）在所述给予所述抗聚集素寡核苷酸之前测量所述人类患者的血液中存在的所述血清聚集素水平；
ii）确定所述人类患者中存在的所述血清聚集素水平是否低于基线血清聚集素的预定上阈值水平，在所述上阈值水平以下，人类患者可能实质上受益于抗聚集素疗法；以及
iii）只有当所述人类患者的血液中存在的所述血清聚集素水平低于基线血清聚集素的所述预定上阈值水平时，才给予所述抗聚集素寡核苷酸。
70.如权利要求69所述的方法，其中在步骤i）中，在开始所述化学疗法后进行所述测量。
71.如权利要求69所述的方法，其中基线血清聚集素的所述预定上阈值水平为75μg/mL。
72.如权利要求51到71中任一权利要求所述的方法，进一步包含以下步骤：
i）以起始剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者；
ii）其后测试所述人类患者以测定在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后血清聚集素的水平；
iii）基于所述测定的血清聚集素水平确定调节剂量和治疗方案；以及
iv）根据所述调节剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者。
73.如权利要求72所述的方法，其中在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后所述测定的血清聚集素水平在预定的抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平以上。
74.如权利要求72或73所述的方法，其中所述预定的抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平为30μg/mL。
75.如权利要求72到74中任一权利要求所述的方法，其中所述调节剂量和治疗方案包含将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者每周两次或三次。
76.一种用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的组合，包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
77.一种治疗罹患非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的组合物，包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
78.一种用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的药物组合物，所述组合物包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
79.一种包含以下各项的组合物用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的用途：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
80.一种包含以下各项的组合物用于制备用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的药剂的用途：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
81.一种用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者的包装，包含：由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法；和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶；和用于治疗具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的所述化学疗法以及所述抗聚集素寡核苷酸的使用说明书。
82.一种由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法，用于与具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸组合使用，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者；或一种具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于与由太平洋紫杉醇和卡铂组成的化学疗法组合使用，用于治疗罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌或IV期非小细胞肺癌的人类患者。
83.一种治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的方法，包含向所述人类患者定期给予包含一定量多西他赛的化学疗法；和640mg的具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，从而治疗所述罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者。
84.如权利要求83所述的方法，其中所述治疗包括延长所述人类患者的生存期。
85.如权利要求83或84所述的方法，其中所述治疗包括延长所述人类患者的生存期，在所述延长的生存期中所述非小细胞肺癌无进展。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述人类患者在所述非小细胞肺癌无进展的情况下生存至少14周。
87.如权利要求83到86中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者遭受胸痛、胸膜积液、肺水肿、呼吸困难或咯血。
88.如权利要求83到87中任一权利要求所述的方法，其中所述非小细胞肺癌为肺腺癌或肺大细胞癌。
89.如权利要求83到88中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的多西他赛的量为75mg/m2，历经1小时的时段经静脉内给予所述人类患者。
90.如权利要求83到88中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，所给予的多西他赛的量小于75mg/m2，经静脉内给予所述人类患者。
91.如权利要求83到90中任一权利要求所述的方法，其中在所述化学疗法期间，在至少一个三周化学疗法周期的每一个周期的第一天将所述多西他赛给予所述人类患者。
92.如权利要求83到91中任一权利要求所述的方法，其中将所述抗聚集素寡核苷酸以包含钠离子的水溶液形式经静脉内给予所述人类患者。
93.如权利要求92所述的方法，其中在化学疗法的第一天前，在5到9天时段内将所述抗聚集素寡核苷酸给予人类患者3次，并且然后从化学疗法的第一天开始每周一次。
94.如权利要求83到93中任一权利要求所述的方法，其中所述肺癌为不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌。
95.如权利要求83到94中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者已至少1年未接受针对非小细胞肺癌的治疗。
96.如权利要求83到95中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者已至少1年未接受用于所述非小细胞肺癌治疗的化学治疗剂。
97.如权利要求83到96中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者在开始所述定期给药前已接受用于所述肺癌治疗的化学治疗剂。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述化学治疗剂为基于铂的化学治疗剂。
99.如权利要求83到98中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者罹患IV期非小细胞肺癌。
100.如权利要求83到99中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者罹患具有非鳞状组织学的非小细胞肺癌。
101.如权利要求83到100中任一权利要求所述的方法，进一步包含以下步骤：
i）在所述给予所述抗聚集素寡核苷酸之前测量所述人类患者的血液中存在的所述血清聚集素的水平；
ii）确定所述人类患者中存在的所述血清聚集素水平是否低于基线血清聚集素的预定上阈值水平，在所述上阈值水平以下，人类患者可能实质上受益于抗聚集素疗法；以及
iii）只有当所述人类患者的血液中存在的所述血清聚集素的水平低于基线血清聚集素的所述预定上阈值水平时，才给予所述抗聚集素寡核苷酸。
102.如权利要求101所述的方法，其中在步骤i）中，在开始所述化学疗法后进行所述测量。
103.如权利要求101所述的方法，其中基线血清聚集素的所述预定上阈值水平为75μg/mL。
104.如权利要求83到103中任一权利要求所述的方法，进一步包含以下步骤：
i）以起始剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者；
ii）其后测试所述人类患者以测定在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后血清聚集素的水平；
iii）基于所述测定的血清聚集素水平确定调节剂量和治疗方案；以及
iv）根据所述调节剂量和治疗方案将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者。
105.如权利要求104所述的方法，其中在用打算减少聚集素表达的所述抗聚集素寡核苷酸治疗一段时间后，所述测定的血清聚集素水平在预定的抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平以上。
106.如权利要求104或105所述的方法，其中所述预定的抗聚集素寡核苷酸开始后的阈值水平为30μg/mL。
107.如权利要求104到106中任一权利要求所述的方法，其中所述调节剂量和治疗方案包含将所述抗聚集素寡核苷酸给予所述人类患者每周两次或三次。
108.一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合，包含：包含多西他赛的化学疗法；和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
109.一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的组合物，包含：包含多西他赛的化学疗法；和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
110.一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药物组合物，所述组合物包含：包含多西他赛的化学疗法；和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
111.一种包含以下各项的组合物用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的用途：包含多西他赛的化学疗法；和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
112.一种包含以下各项的组合物用于制备用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的药剂的用途：包含多西他赛的化学疗法；和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶。
113.一种用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者的包装，包含：包含多西他赛的化学疗法；和具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶；和用于治疗不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的所述化学疗法以及所述抗聚集素寡核苷酸的使用说明书。
114.一种包含多西他赛的化学疗法，其与具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸组合使用，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者；或一种具有所述序列CAGCAGCAGAGTCTTCATCAT（Seq.ID No.:1）的抗聚集素寡核苷酸，其中所述抗聚集素寡核苷酸具有贯穿其中的硫代磷酸酯骨架，具有带有2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸1-4和18-21的糖部分，具有为2'脱氧核苷酸的核苷酸5-17，并且在核苷酸1、4以及19处具有5-甲基胞嘧啶，用于与包含多西他赛的化学疗法组合使用，用于治疗罹患不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌的人类患者。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104684564A (zh) * 2012-05-18 2015-06-03 泰华制药工业有限公司 治疗非小细胞肺癌的方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL144975A0 (en) 1999-02-26 2002-06-30 Univ British Columbia A composition containing an antisense oligonucleotide
US7569551B2 (en) 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
RU2013145869A (ru) 2011-03-15 2015-04-20 Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа КОМБИНАЦИЯ ОЛИГОНУКЛЕОТИДА АНТИ-КЛАСТЕРИНА С ИНГИБИТОРОМ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
WO2014159774A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Custirsen treatment with reduced toxicity
CA2900533A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Oncogenex Technologies Inc. Anti-clusterin monotherapy for cancer treatment
US20160324439A1 (en) * 2015-05-06 2016-11-10 Taiwan Textile Research Institute Stereoscopic conductive fabric and module for detecting electrical signals from body skin applying the same
US20180155429A1 (en) * 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
JP6792294B2 (ja) * 2015-05-29 2020-11-25 ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション 肺のがんを処置するためのポリヌクレオチドのＴｏｌｌ様受容体９アゴニストの肺内投与
KR20190115505A (ko) 2018-03-15 2019-10-14 특허법인 해담 기업 맞춤형 후속 개발 아이템 발굴 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080119425A1 (en) * 2004-04-02 2008-05-22 The University Of British Columbia Clusterin Antisense Therapy for Treatment of Cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7569551B2 (en) * 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
JP4491240B2 (ja) * 2002-01-17 2010-06-30 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア Ｉｇｆｂｐ−２およびｉｇｆｂｐ−５を阻害する二重特異性アンチセンスオリゴヌクレオチド、並びにこれらの使用方法
JP4890457B2 (ja) * 2004-09-02 2012-03-07 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド オリゴマー合成のための高分子ビーズ

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080119425A1 (en) * 2004-04-02 2008-05-22 The University Of British Columbia Clusterin Antisense Therapy for Treatment of Cancer

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K.N.CHI等: "CUSTIRSEN SODIUM", 《DURGS OF THE FUTURE》, vol. 34, no. 7, 1 January 2009 (2009-01-01), XP055150209, DOI: 10.1358/dof.2009.34.7.1386430 *
KIM等: "Custirsen(OGX-011):a second-generation antisense inhibitor of clusterin for the treatment of cancer", 《EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS》, vol. 17, no. 12, 1 December 2008 (2008-12-01), XP055150145, DOI: 10.1517/13543780802528609 *
LASKIN等: "A phase I/II study of OGX-011 and a gemcitabine (GEM)/platium regimen as first-line therapy in 85 patients with advanced non-small cell lung cancer", 《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》, vol. 25, no. 18, 20 June 2007 (2007-06-20) *
PANICO等: "Clusterin(CLU) and Lung Cancer", 《ADV CANCER RES》, vol. 105, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 63 - 76, XP008171859 *
SCHILLER等: "Comparision of four chemotherapy regimens for advance non-small cell lung cancer", 《N ENGL J MED》, vol. 346, no. 2, 10 January 2002 (2002-01-10) *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104684564A (zh) * 2012-05-18 2015-06-03 泰华制药工业有限公司 治疗非小细胞肺癌的方法

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