CN103936807A - 用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物 - Google Patents
用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103936807A CN103936807A CN201410186829.5A CN201410186829A CN103936807A CN 103936807 A CN103936807 A CN 103936807A CN 201410186829 A CN201410186829 A CN 201410186829A CN 103936807 A CN103936807 A CN 103936807A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- group
- alkyl
- independently selected
- acid ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 nucleoside compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title abstract description 9
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000006651 (C3-C20) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 29
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 abstract description 12
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 abstract description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 abstract description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 abstract description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 13
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 8
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 5
- JIRRPAZFOGASCY-ZTNVNUCQSA-N (2r,3s,5s)-5-(6-aminopurin-9-yl)-5-chloro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@]1(Cl)C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JIRRPAZFOGASCY-ZTNVNUCQSA-N 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940061584 phosphoramidic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzene-1,3-diol Chemical class CCCCCCC1=CC=C(O)C=C1O WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006035 Tryptophane Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MZLMKWKETLYNGL-UHFFFAOYSA-N aminophosphonic acid;7h-purine Chemical compound NP(O)(O)=O.C1=NC=C2NC=NC2=N1 MZLMKWKETLYNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940109357 desoxyribonuclease Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M glutaminate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明为用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物。核苷化合物如克拉曲滨,异克拉曲滨,氟达拉滨和氯法拉滨的氨基磷酸酯衍生物在人中具有增强的治疗功效,具体而言对于癌症如白血病具有增强的功效。适合地,所述氨基磷酸酯在P原子上由Ar-O取代,其中Ar是芳基或杂芳基,其任一种可以任选地被取代。式(I)
Description
本申请是申请日为2006年3月16日、发明名称为“用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物”的中国专利申请No.200680016708.X的分案申请。
本发明涉及化合物,它们的制备和它们在治疗癌症中的应用。具体而言,尽管不是排他的,本发明涉及在治疗人的白血病中有用的化合物。
已知一些修饰的嘌呤核苷显示有效的生物性质,包括化学治疗潜能。已知的临床抗癌剂包括克拉曲滨和氟达拉滨,还有处在临床开发的氯法拉滨(clofarabine)。
下面的式显示克拉曲滨,异克拉曲滨(isocladribine),氟达拉滨和氯法拉滨的化学结构:
X=NH2,Y=C1克拉曲滨 X=NH2,Y=F,氟达拉滨
X=Cl,Y=NH2′异克拉曲滨′ X=NH2,Y=Cl氯法拉滨
克拉曲滨是有用但有毒的药物。其通过输注给药以治疗白血病,具体而言多毛细胞白血病(BNF,2004)。其还用于使用烷化剂的标准方案治疗失败的患者中的慢性淋巴细胞白血病。
氟达拉滨得到许可用于治疗晚期B-细胞慢性淋巴细胞白血病。
在美国,氯法拉滨是在小儿成淋巴细胞白血病中的第三线治疗并且在急性骨髓性白血病中具有活性。
已知克拉曲滨的结构异构体,上述的′异克拉曲滨′是合成中间体,但是其生物性质尚未报道。
如对于所有的核苷类似物,这些试剂需要对于它们的生物活性磷酸酯形式的细胞内激酶介导的激活。考虑到它们的较差膜通透性,预先形成的磷酸酯通常不能用在治疗中。事实上,仅为了加强水溶性,通常将氟达拉滨以其游离的5′-单磷酸酯形式进行施用,但是其仅作为核苷前药。
本发明的一个目标是,提供这样的化合物,其在应用中具有增加的治疗潜能,具体而言是对于癌症如白血病的治疗潜能。
按照本发明的第一个方面,提供式I的化合物:
其中:X和Z分别独立地选自H,OH,F,Cl,Br,I,C1-6烷基和NR5R6,其中每个R5和R6独立地选自H和C1-6烷基;
Y选自H,OH,F,Cl,Br,I,C1-6烷基,C2-8炔基和NR5R6,其中每个R5和R6独立地选自H和C1-6烷基;
T和T′分别独立地选自H,F和OH,条件是T和T′只有一个可以是OH;
Q选自O,S和CR7R8,其中R7和R8独立地选自H和C1-6烷基;
Ar选自C6-30芳基和C6-30杂芳基,其每个被任选取代;
R1和R2分别独立地选自H,和由下列各项组成的组:C1-20烷基,C2-20烯基,C1-20烷氧基,C1-20烷氧基C1-20烷基,C1-20烷氧基C6-30芳基,C2-20炔基,C3-20环烷基C6-30芳基,C6-30芳氧基,C5-20杂环基,其中任一个被任选取代;且
R3和R4分别独立地选自H,和由下列各项组成的组:C1-20烷基,C2-20烯基,C1-20烷氧基,C1-20烷氧基C1-20烷基,C1-20烷氧基C6-30芳基,C2-20炔基,C3-20环烷基C6-30芳基,C6-30芳氧基,C5-20杂环基,其中任一个被任选取代;
和其药用盐,溶剂合物以及前药。
令人惊奇地发现,本发明的化合物在人中具有增加的抗癌活性。具体而言,发现本发明的化合物与已知的化合物克拉曲滨,氟达拉滨和异克拉曲滨相比具有增加的抗-白血病活性。认为本发明的化合物对于急性骨髓性白血病具有特别增加的抗癌活性。本发明的化合物还可以用于预防和治疗其它类型的白血病和其它的癌症,包括,例如实体瘤。
认为本发明的化合物的增加的抗癌活性是由于本发明的氨基磷酸酯嘌呤核苷的膜溶解性。
按照本发明的另一个方面,提供式I的化合物,其用于治疗方法,适合地用于预防或治疗癌症,更适合地用在预防或治疗白血病的方法中。
按照本发明的另一个方面,提供式I的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物,优选地用于预防或治疗白血病的药物的应用。
按照本发明的另一个方面,提供预防或治疗癌症,适合地白血病的方法,所述方法包括向需要这样的治疗的患者施用有效剂量的式I的化合物。
按照本发明的另一个方面,提供药物组合物,其包括式I的化合物与药用载体,稀释剂或赋形剂。
按照本发明的另一个方面,提供制备药物组合物的方法,所述方法包括将式I的化合物与药用赋形剂,载体或稀释剂组合的步骤。
按照本发明的另一个方面,提供了一种制备式I的化合物的方法,所述方法包括使式III的化合物:
与式IV的化合物:
反应,其中Ar,Q,R1,R2,R3,R4,X,Y,Z,T和T′具有上述提出的含义。
要理解的是本发明延及式I的化合物的代谢中间体,其中Ar是H且R3是H或R3如上定义。
优选地,X和Z分别独立地选自H,OH,F,Cl,并且NH2和Y选自H,OH,F,Cl,NH2,和C2-8炔基。优选的化合物包括那些,其中:X是NH2,Y是Cl且Z是H;X是Cl,Y是NH2且Z是H;X是NH2,Y是F并且Z是H;且X是NH2,Y是C2-8炔基,优选地C2-6炔基,且Z是H。
其中Y是C2-8炔基,优选地Y是线性C2-6炔基,并且优选地Y在α位点包含一个C≡C三键。
优选地T和T′的每个是H,T和T′的一个或优选地两个是F,或优选地T是H并且T′是OH。当T和T′的其中之一是F时,T和T′的另一个适合地是H。
优选地Q是O。
优选地R4是H。
优选地选择R1和R2从而使得它们对应于天然氨基酸的侧链。
优选地R1和R2的其中之一是Me,并且R1和R2的其中之一是H,从而使携带R1和R2的C原子具有如天然丙氨酸一样的手性L。
优选地R3是烷基,更优选地R3选自由下列各项组成的组:甲基,乙基,2-丙基,2-丁基和苯甲基,甚至更优选地R3选自由甲基(-CH3)和苯甲基(-CH2C6H5)组成的组。
优选的Ar实体包括苯基,吡啶基,萘基和喹啉基,其每个可以是取代的或未取代的。尤其优选Ar是萘基,特别是未取代的萘基。吡啶基是-C5NH4。因此,Ar的″C6-30杂芳基″是指可以在环***中包含一个或多个杂原子的6到30元芳香环***,如在下面进一步定义。
优选的化合物具有如上提出的X,Y,Z,T,T′,Q,Ar,R1,R2,R3和R4的优选的特征。
特别优选的化合物具有:
X=NH2,Y=Cl,Z=H,Q=O且T=T′=H并且因此衍生自克拉曲滨;
X=Cl,Y=NH2,Z=H,Q=O且T=T′=H并且因此衍生自异克拉曲滨;
X=NH2,Y=F,Z=H,Q=O且T=OH和T′=H并且因此来自氟达拉滨;
X=NH2,Y=Cl,Z=H,Q=O,T=F且T′=H并且因此来自氯法拉滨;且
X=NH2,Y=C2-8炔基,更优选C2-6炔基,Z=H,Q=O,T=H且T′=OH。
当Ar,R1,R2,R3和R4的每个具有如上述提出的优选的特征时,上述提出的特别优选的化合物的每个,包括衍生自克拉曲滨,异克拉曲滨,氟达拉滨和氯法拉滨的那些分别是特别优选的。
特别优选的化合物在实施例和在下面的表II中提出。
在式I的化合物的磷中心可以是一个非对映异构体Rp或Sp或其可以是非对映异构体Rp或Sp的混合物。优选地,其是一个纯的非对映异构体。适合地选择更具活性的非对映异构体。
适合地,式I的化合物的药用盐,溶剂合物和前药是在3′-OH的酯或酰胺。
优选地,制备式I的化合物的方法包括保护除了在核苷上的5′之外的游离OH基团的步骤。可以从二氯代芳氧基磷酸酯(phosporodichloridate)和适合保护的氨基酸衍生物制备氯代磷酸酯(phosporochloridate)。或者,磷酸盐(或酯)化学性质可以与适合的缩合剂一起使用。
Ar,R1,R2,R3和R4的每个可以被一个,两个,三个,四个,五个或更多取代基所取代,所述取代基独立地选自包括给电子部分和吸电子部分的组。
在Ar上的取代基可以邻位,间位,对位或其它方式位于芳香族基团上。在Ar上的取代基适合地独立选自由下列各项组成的组中:羟基,酰基,酰氧基,硝基,氨基,SO3H,SH,SR′,其中R′独立地选自与上面R1提出的相同的基团;羧基,C1-6酯,C1-6醛,氰基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,硫醇,氯,溴,氟,碘,C1-6烷基,C2-6烯基,C1-6烷氧基-C1-6烷基,C1-6烷氧基-C5-10芳基,C5-7环烷基,C5-11环烷基-C1-6烷基,C5-7环烯基,C5-7环炔基,C5-11芳基C1-6烷基,C1-6烷基C5-11芳基,C5-11芳基,C1-6氟代烷基和C2-6氟代烯基。每个取代基可以被任何其他的取代基所取代。
在R1,R2,R3和R4上的取代基独立地选自由下列各项组成的组:羟基,酰基,酰氧基,硝基,氨基,酰氨基,SO3H,SH,SR′,其中R′独立地选自与上面R1提出的相同的基团,羧基,C1-6酯,C1-6醛,氰基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,硫醇,氯,溴,氟,碘,C5-7环烷基,C5-7环烯基,C5-7环炔基,C5-11芳基,C5-11芳基C1-6烷基和C5-20杂环基。每个取代基可以被任何其它的取代基所取代。
R1和R2适合地独立选自由下列各项组成的组:H,C1-10烷基,C2-10烯基,C2-10烷氧基C1-10烷基,C1-10烷氧基C6-10芳基,C2-10炔基,C3-20环烷基,C3-20环烯基,C4-20环炔基和C5-10杂环基。
R1和R2适合地选自天然或合成氨基酸的侧链。
R1和/或R2优选地是天然氨基酸的侧链,所述氨基酸选自由下列各项组成的组:甘氨酸,丙氨酸,缬氨酸,亮氨酸,异亮氨酸,苯丙氨酸,酪氨酸,色氨酸,丝氨酸,苏氨酸,赖氨酸,精氨酸,组氨酸,天冬氨酸,谷氨酸,天冬酰胺,谷氨酰胺,半胱氨酸和甲硫氨酸。具体地,R1和/或R2优选地选自由下列各项组成的组:H,CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)(CH2CH3),-CH2Ph,-CH2Ph-OH,-CH2SH,-CH2CH2SCH3,-CH2OH,-CH(CH3)(OH),-CH2CH2CH2CH2NH3 +,-CH2CH2CH2NHC(=NH2 +)NH2,-CH2C(O)O-,-CH2CH2C(O)O-,-CH2C(O)NH2,-CH2CH2C(O)NH2,
并且其中R1和R4在一起可以形成具有下列结构的5元杂环:
R3和R4适合地独立选自由下列各项组成的组:H,C1-10烷基,C2-10烯基,C1-10烷氧基,C1-10烷氧基C1-10烷基,C1-10烷氧基C6-10芳基,C2-10炔基,C3-20环烷基,C3-20环烯基,C4-20环炔基,和C5-20杂环基。
R3适合地选自由下列各项组成的组:H,C1-18烷基,C3-20环烷基和苯甲基。
R4适合地选自由下列各项组成的组:H,C1-18烷基,C3-20环烷基和C5-20杂环基。R4特别适合地选自由下列各项组成的组:H,甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,已基和环已基。
在优选的实施方案中,R1和R2是甲基或连接以形成闭合的5元杂环或碳环,例如如在脯氨酸中所存在的。
如在本文所用时,术语″烷基″指直链或支链饱和的单价环状或无环烃基,其具有如指定的碳原子的数目(或如果没有指定,无环烷基基团优选地具有1-20,更优选地1-6,更优选地1-4个碳原子,并且环烷基基团优选地具有3-20,优选地3-10,更优选地3-7个碳原子),任选地被一个,两个,三个或更多取代基所取代,所述取代基独立地选自上面关于可以在R1,R2,R3和R4上存在的取代基提出的基团。作为非限制性的实例,适合的烷基包括甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,已基,辛基,壬基和十二烷基。
用于本文时,术语″烯基″指直链或支链不饱和的单价无环或环状烃基,其具有一个或多个C=C双键,并且具有如指定的碳原子的数目(或如果没有指定,无环烯基优选地具有2-20,更优选地2-6,更优选地2-4个碳原子,并且环状烯基优选地具有4-20,更优选地4-6个碳原子),任选地被一个,两个,三个或更多取代基取代,所述取代基独立地选自上面关于可以在R1,R2,R3和R4上存在的取代基提出的基团。作为非限制性实例,适合的烯基包括乙烯基,丙烯基,丁烯基,戊烯基和已烯基。
用于本文时,术语″炔基″指直链或支链不饱和的单价无环或环状烃基,其具有一个或多个C≡C三键,并且具有如指定的碳原子的数目(或如果没有指定,无环炔基优选地具有2-20,更优选地2-6,更优选地2-4个碳原子,并且环状炔基优选地具有7-20,更优选地8-20个碳原子),任选地被一个,两个,三个或更多取代基取代,所述取代基独立地选自上面关于可以在R1,R2,R3和R4上存在的取代基提出的基团。
用于本文时,术语″烷氧基″指基团烷基-O-,其中烷基如上定义,并且其中烷基部分可以任选地被一个,两个,三个或更多取代基所取代,所述取代基如上面关于烷基所提出。作为非限制性的实例,适合的烷氧基包括甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,叔丁氧基,仲丁氧基,正戊氧基,正已氧基和1,2-二甲基丁氧基。
用于本文时,术语″芳氧基″指基团芳基-O-,其中芳基如下定义,并且其中芳基部分可以任选地被一个,两个,三个或更多取代基所取代,所述取代基如上面关于基团Ar提出。
用于本文时,术语″烷氧基烷基″指具有烷氧基取代基的烷基。结合是通过烷基进行的。烷基部分和烷氧基部分分别如本文关于烷基和烷氧基的定义所定义。烷氧基和烷基部分每个可以被一个,两个,三个或更多取代基所取代,所述取代基如上面关于烷基的定义所提出。
用于本文时,术语″烷氧基芳基″指具有烷氧基取代基的芳基。通过芳基结合。烷氧基部分和芳基部分分别如本文关于烷氧基和芳基的定义所定义。烷氧基和芳基部分可以每个被一个,两个,三个或更多取代基所取代,所述取代基分别如本文关于烷氧基和芳基的定义所定义。
用于本文时,术语″环烷基芳基″指具有环烷基取代基的芳基。通过芳基结合。环烷基部分和芳基部分分别如本文关于环烷基和芳基的定义所定义。环烷基部分和芳基部分可以每个分别任选地被一个,两个,三个或更多取代基所取代,所述取代基如本文关于烷基和芳基的定义所提出。
用于本文时,术语″芳基″指单价不饱和芳香族碳环原子团,其具有一个,两个,三个,四个,五个或六个环,优选地一个,两个或三个环,其还可以是稠环或二环。芳基可以任选地被一个,两个,三个或更多取代基取代,所述取代基如上面关于可以在基团Ar上存在的任选取代基所提出的。优选的芳基是:包含6个碳原子的芳香族单环;包含7,8,9或10个碳原子的芳香族二环或稠环***;或包含10,11,12,13或14个碳原子的芳香族三环***。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。优选的取代基独立地选自羟基,酰基,酰氧基,硝基,氨基,SO3H,SH,SR′,其中R′独立地选自与R1相同的基团;羧基,氰基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,硫醇,氯,溴,氟和碘。
用于本文时,术语″C6-30杂芳基″指单价不饱和的芳香族杂环6-30元原子团,其具有一个,两个,三个,四个,五个或六个环,优选地,一个,两个或三个环,其可以是稠环或二环,并且在所述环中包含至少一个选自由N,O和S组成的组的杂原子。在杂芳基环***中的可用的碳原子和/或杂原子可以在环上被一个或多个取代基所取代,所述取代基如上面关于可以在基团Ar上的取代基提出的。优选的杂芳基是:芳香族单环***,其包含这样的6个成员,所述成员其中至少一个成员是N,O或S原子,并且其任选地包含一个,两个或三个另外的N原子;芳香族单环,其具有这样的6个成员,其中一个,两个或三个成员是N原子;芳香族二环或稠环,其具有9个成员,其中至少一个成员是N,O或S原子,并且其任选地包含一个,两个或三个另外的N原子;或芳香族二环,其具有这样的10个成员,其中,一个,两个或三个成员是N原子。实例包括,但不限于,吡啶基和喹啉基。
用于本文时,术语″杂环基″指饱和的或部分不饱和的杂环***,其具有一个,两个,三个,四个,五个或六个环,优选地一个,两个或三个环,其可以是稠环或二环,并且在所述一个或多个环中包含至少一个选自由N,O和S组成的组的成员。在杂环基前使用的前缀″C5-20″或″C5-10″分别意味着,5-20或5-10元环***,其成员中至少一个选自由N,O和S组成的组。优选的杂环基***是:具有5个成员的单环***,其中至少一个成员是N,O或S原子并且其任选地包含一个另外的O原子或一个,两个或三个另外的N原子;单环,其具有6个成员,其中一个,两个或三个成员是N原子;二环***,其具有9个成员,其中至少一个成员是N,O或S原子,并且其任选地包含一个,两个或三个另外的N原子;或二环***,其具有10个成员,其中一个,两个或三个成员是N原子。实例包括,但不限于:吡咯啉基,吡咯烷基,1,3-二氧戊环基,咪唑啉基,咪唑烷基,吡唑啉基,吡唑烷基,哌啶基,吗啉基或哌嗪基。
上述″杂环基″环***的可用的碳原子和/或杂原子可以在环上被一个或多个杂原子取代。如果所述环被一个或多个杂原子取代,杂原子取代基选自氧,氮,硫和卤素(F,Cl,Br和I)。如果所述环被一个或多个杂原子取代,优选地1,2,3或4个杂原子取代基选自由下列各项组成的组:氧,氮和/或卤素。优选的取代基独立地选自羟基,酰基,酰氧基,硝基,氨基,SO3H,SH,SR′,其中R′独立地选自与R1相同的基团;羧基,氰基,C1-6烷基氨基,C1-6二烷基氨基,硫醇,氯,溴,氟和碘。
所述方法优选地在适合的溶剂存在下进行。
适合的溶剂包括烃溶剂如苯和甲苯;醚型溶剂如***,四氢呋喃,二苯醚,茴香醚和二甲氧基苯;卤代烃溶剂如二氯甲烷,氯仿和氯苯;酮型溶剂如丙酮,甲乙酮和甲基异丁酮;醇型溶剂如甲醇,乙醇,丙醇,异丙醇,正丁醇和叔丁醇;腈型溶剂如乙腈,丙腈和苄腈;酯型溶剂如乙酸乙酯和乙酸丁酯;碳酸酯型溶剂如碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯等。这些可以单独使用或它们中的两个或更多可以混和使用。
优选地,将惰性溶剂使用在本发明的方法中。术语″惰性溶剂″指这样的溶剂,其在与其一起所述的反应的条件下为惰性,包括,例如苯,甲苯,乙腈,四氢呋喃,二甲基甲酰胺,氯仿,二氯甲烷(或二氯代甲烷),二***,乙酸乙酯,丙酮,甲乙酮,甲醇,乙醇,丙醇,异丙醇,叔丁醇,二噁烷,吡啶等。四氢呋喃是特别优选的。
优选地,本发明的方法在基本干燥的条件下进行。
用于本文时,术语″立体异构体″定义由相同的原子组成的所有可能的化合物,所述原子通过相同顺序的键结合,但是所述化合物具有不可互换的不同的三维结构,所述三维结构是本发明的化合物可能具有的。
如果按照本发明的化合物具有至少一个手性中心,因此,它们可以作为对映异构体存在。如果所述化合物具有两个或更多手性中心,它们可以另外作为非对映异构体存在。如果制备按照本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物,这些异构体可以通过常规技术如制备色谱法进行分离。所述化合物可以以立体化学混和的形式进行制备,或单独的对映异构体可以通过本领域技术人员已知的标准技术进行制备,例如通过对映体特异性的合成或拆分,通过与光学活性酸形成盐而形成非对映异构体对,随后进行分级结晶和游离碱的再生。所述化合物还可以通过以下方法解析:形成非对映异构的酯或酰胺,随后进行色谱分离和去除手性助剂。备选地,所述化合物可以使用手性HPLC柱进行解析。要理解的是将所有这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
此外,应该理解的是本发明的化合物中磷酸酯中心是手性的,并且所述化合物可以作为Rp和Sp非对映异构体存在。所述化合物的组成可以是混合的Rp和Sp或一个纯的非对映异构体。优选地,所述化合物是基本纯的单异构体。
可以存在1:1的Rp/Sp非对映异构体的混合物。备选地,Rp/Sp非对映异构体的比率可以是1:2,1:3,1:4,1:5,1:6,1:7,1:8,1:9,1:10,1:15,1:20,1:50或1:100或反之亦然。
术语″溶剂合物″指如本文定义的化合物,或结构(I)或(II)的化合物的药用盐,其中适合的溶剂的分子结合在晶格中。适合的溶剂在施用的剂量是生理可耐受的。适合的溶剂的实例是乙醇,水等。当水是溶剂时,所述分子是水合物。
本发明的化合物还可以以药用盐的形式存在。对于用在药物中,本发明的化合物的盐指非毒性的“药用盐”。FDA批准的药用盐形式(Ref.International J.Pharm.1986,33,201-217;J.Pharm.Sci.,1977,Jan,66(1))包括药用酸性/阴离子或碱性/阳离子的盐。
药用酸性/阴离子盐包括,但不限于,乙酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,碳酸氢盐,酒石酸氢盐,溴化物,乙二胺四乙酸钙,右旋樟脑磺酸盐(camsylate),碳酸盐,氯化物,柠檬酸盐,二盐酸盐,乙二胺四乙酸盐,edisylate,estolate,esylate,延胡索酸盐,glyceptate,葡糖酸盐,谷氨酸盐,乙醇酰阿散酸盐,己基间苯二酚盐(hexylresorcinate),hydrabamine,氢溴酸盐,盐酸盐,羟基萘甲酸盐,碘化物,羟乙磺酸盐,乳酸盐,马来酸盐,扁桃酸盐,甲磺酸盐,溴代甲烷,硝酸甲酯,硫酸二甲酯,粘酸盐,萘磺酸盐,硝酸盐,双羟萘酸盐,泛酸盐,磷酸盐,二磷酸盐,聚半乳糖醛酸盐,水杨酸盐,硬脂酸盐,碱式乙酸盐,琥珀酸盐,硫酸盐,丹宁酸盐,酒石酸盐,8-氯茶碱盐,甲苯磺酸盐和三乙碘盐(triethiodide)。
药用碱性/阳离子盐包括,但不限于铝,苄星,钙,氯普鲁卡因,胆碱,二乙醇胺,乙二胺,锂,镁,钾,普鲁卡因,钠和锌。
本发明的范围包括本发明的化合物的前药。一般而言,这样的前药是所述化合物的功能衍生物,其可容易地在体内转化为需要的化合物。因此,在本发明的治疗方法中,术语“施用”包括用这样的化合物治疗所述的各种疾病,所述化合物具体公开,或可能没有被具体公开,但是其在施用于受试者后在体内转化为特定化合物。用于选择和制备适合的前药衍生物的常规方法描述在,例如″Design of Prodrugs″,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
其中一个或多个游离羟基被酯化成药用酯形式的药用酯衍生物尤其是这样的前药酯,该前药酯可以在生理条件下通过溶剂分解作用转化为本发明的具有游离羟基的化合物。
按照本发明使用的药物组合物可以使用一种或多种生理可接受的载体以常规方式进行配制,所述载体包括赋形剂和助剂,便于活性化合物加工为可以药用的制剂。这些药物组合物可以以本身已知的方式进行制备,例如,通过常规的混合,溶解,成粒,糖衣制作,研粉,乳化,包封,包埋或冻干方法。适合的制剂依赖于选择的施用路径。
通过任何适合的方式,按照本发明的具有式I的化合物或药物组合物可以施用于患者,所述患者可以是人或动物。
在本发明中使用的药物可以通过口服或肠胃外途径,包括静脉内,肌内,腹膜内,皮下,透皮的,呼吸道(气溶胶),直肠,***和局部(包括颊含和舌下)施用。
用于口服施用,本发明的化合物将通常以片剂或胶囊形式,作为粉末或颗粒,或作为水溶液或混悬液进行提供。
用于口服使用的片剂可以包括与药用赋形剂如惰性稀释剂,崩解剂,粘合剂,润滑剂,甜味剂,香味剂,着色剂和防腐剂混合的活性成分。适合的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙,磷酸钠和磷酸钙和乳糖,而玉米淀粉和藻酸是适合的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶,而润滑剂,如果存在通常是硬脂酸镁,硬脂酸或滑石。如果需要,所述片剂可以用材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯涂布,以延缓在胃肠道中的吸收。
用于口服使用的胶囊包括硬明胶胶囊,其中所述活性成分与固体稀释剂,和软明胶胶囊混合,其中所述活性成分与水或油如花生油,液体石蜡或橄榄油混合。
用于直肠施用的制剂可以作为栓剂与适合的基质一起存在,所述基质包括例如可可脂或水杨酸盐。
适合用于***施用的制剂可以作为***栓剂,卫生栓,乳膏剂,凝胶,糊剂,泡沫或喷雾制剂存在,其除了活性成分之外,包含这样的载体如在本领域已知的适合的载体。
对于肌内,腹膜内,皮下和静脉内使用,通常将本发明的化合物以缓冲到适合的pH和等渗性的无菌水溶液或混悬液的形式进行提供。适合的水性载体包括林格氏溶液和等渗的氯化钠。按照本发明的水性混悬液可以包括悬浮剂如纤维素衍生物,藻酸钠,聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍树胶,和湿润剂如卵磷脂。用于水性混悬液的适合的防腐剂包括乙基和正丙基对-羟基苯甲酸酯。
本发明的化合物还可以作为脂质体制剂存在。
通常,适合的剂量在0.1-300mg/kg受者体重/天的范围内。优选的较低剂量是0.5mg/kg受者体重/天,更优选的较低剂量是1mg/kg受者体重/天。适合的剂量优选地在1-50mg/kg体重/天的范围内,更优选地在1-10mg/kg体重/天的范围内。理想的剂量优选地在一天内,以适当的间隔,作为两个,三个,四个,五个或六个或更多分剂量进行施用。这些分剂量可以以单位剂型进行施用,例如包含10到1500mg,优选地20到1000mg,和最优选地50到700mg活性成分/单位剂型。
实施例
通过使适合的核苷与需要的氯代磷酸酯进行反应来制备靶标化合物。通过公开的方法从二氯代芳基磷酸酯与氨基酸酯盐酸盐制备氯代磷酸酯。给出了一些实施例。
2-氯-2′-脱氧腺苷-5′-[苯基-(甲氧基-L-丙氨酸基(alaninyl))]-磷酸酯(CPF203)的合成。
将N-甲基咪唑(NMI)(0.29g,3.50mmol,0.29mL)加入2-氯-2′-脱氧腺苷(0.200g,0.70mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌混悬液。在-78℃将在无水THF中的氯代苯基-(甲氧基-L-丙氨酸基)-磷酸酯(0.58g,2.10mmol)逐滴加入。15分钟后,将反应升高到室温。反应后进行TLC(DCM/MeOH95/5),4小时后,将另外的氯代苯基-(甲氧基-L-丙氨酸基)-磷酸酯(0.28g,1.0mmol)加入并将反应搅拌过夜。加入MeOH以猝灭反应,蒸发挥发物并通过快速色谱法(DCM/MeOH100/0到95/5)和制备型TLC(DCM/MeOH96/4)来纯化残余物,得到作为白色泡沫的产物(0.008g,2%产率;回收的克拉曲滨0.15g)。31P-NMR(CDCl3,121MHz):δ4.56,4.21.1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8.14,8.07(1H,2s,H-8),7.52-7.29(5H,m,Ph),6.56-6.50(1H,m,H-1′),6.18-6.01(1H,bs,NH2),4.90-4.77(1H,m,H-3′),4.46-4.56(2H,m,H-5′),4.32-4.26(1H,m,H-4′),4.22-4.02(1H,m,CHNH),3.85,3.83(3H,2s,CH30),2.92-2.61(2H,m,H-2′),1.56-1.44(3H,m,CH3CH)。
2-氯-2′-脱氧腺苷-5′-[苯基-(苄氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯(CPF204)的合成。
将NMI(0.29g,3.50mmol,0.29mL)加入2-氯-2′-脱氧腺苷(0.200g,0.70mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌混悬液。在-78℃逐滴加入在无水THF中的氯代苯基-(苄氧基-L-丙氨酸基)-磷酸酯(0.74g,2.10mmol)。15分钟后,将反应升高到室温并将反应搅拌过夜。加入MeOH以猝灭反应,蒸发挥发物。通过快速色谱法(DCM/MeOH100/0到95/5)和制备型TLC(DCM/MeOH96/4)来纯化所述残余物,得到作为白色泡沫的产物(0.015g,4%产率)。
31P-NMR(MeOH,121MHz):δ5.11,4.81.1H-NMR(MeOH,300MHz):δ8.12,8.10(1H,2s,H-8),7.23-7.04(10H,m,PhO,PhCH2),6.30-6.24(1H,m,H-1’),5.04-5.00(2H,m,PhCH2),4.52-4.48(1H,m,H-3’),4.29-4.15(2H,m,H-5’),4.08-4.04(1H,m,H-4′),3.91-3.81(1H,m,CHNH),2.63-2.54(1H,m,H-2′之一),2.41-2.33(1H,m,H-2′之一),1.24-1.17(3H,m,CHCH3).13C-NMR(MeOD;75MHz):δ20.6,20.8(CH3),41.2(C-2’),52.0,52.1(CHCH3),67.7,68.1,68.2,68.3(C-5’,CH2Ph),72.6(C-3’),86.2,86.4(C-1’),87.2,87.3(C-4’),121.7,121.8,126.5,129.6,129.7,129.9,131.1,137.6,141.5(C-5,C-8,PhCH2,PhO,“ipso”PhCH2),151.8,151.9(C-6),152.4,152.5(“ipso”PhO),155.7,155.8(C-2),158,4(C-4),175.0,175.2(COOCH2Ph).
2-氯-2′-脱氧腺苷-5′-[1-萘基-(苄氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯的合成
将NMI(0.29g,3.50mmol,0.29mL)加入2-氯-2′-脱氧腺苷(0.200g,0.70mmol)在无水THF(6mL)中的搅拌混悬液。将在无水THF(4mL)中的氯代1-萘基-(苄氧基-L-丙氨酸基)-磷酸酯(0.85g,2.10mmol)在-78℃逐滴加入。15分钟后,使反应升高到室温并搅拌过夜。加入MeOH以猝灭反应,并蒸发挥发物。通过快速色谱法(DCM/MeOH100/0到95/5)和制备型HPLC(H2O/CH3CN60/40)来纯化所述残余物,得到作为白色泡沫的产物(混合的,26mg,快洗脱.11mg,慢洗脱.8mg).
混合的(CPF210)
31p-NMR(CDC13,202MHz):δ3.64,3.23(int.:1.00,0.97).
HPLC:Rt8.92,9.59min.1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ8.00-7.98(1H,m,H-8Naph),7.86(0.5H,s,一个非对映异构体的H-8之一),7.77(1H,d,H-5Naph,3J=7.4Hz),7.75(0.5H,s,一个非对映异构体的H-8之一),7.56(1H,d,H-4Naph,3J=8.3Hz),7.44-7.40(3H,m,H-2Naph,H-6Naph,H-7Naph),7.31-7.15(6H,m,H-3Naph,Ph),6.25-6.21(1H,m,H-1′),5.73(2H,bs,NH2),5.04(1H,s,一个非对映异构体的CH2Ph),4.97(0.5H,d,2J=12.2Hz,一个非对映异构体的一个CH2Ph),4.94(0.5H,d,2J=12.2Hz,一个非对映异构体的一个CH2Ph),4.57-4.54(0.5H,m,一个非对映异构体的H-3′),4.49-4.46(0.5H,m,一个非对映异构体的H-3′),4.34-4.23(2H,m,H-5′),4.11-4.00(2H,m,H-4′,CHNH),3.91(0.5H,一个非对映异构体的CHNH),3.90(0.5H,一个非对映异构体的CHNH),3.13(0.5H,一个非对映异构体的OH),3.01(0.5H,一个非对映异构体的OH),2.56-2.51(0.5H,m,一个非对映异构体的一个H-2′),2.43-2.29(1.5H,m,三个H-2′),1.27-1.24(3H,2d,CHCH3).
13C-NMR(CDCl3;125MHz):δ19.7,19.8(CH3),38.8(C-2’),49.4,49.5(CHCH3),64.8,66.2,66.3(C-5’,CH2Ph),69.8(C-3’),83.O(C-1’),83.9,84.O(C-4’),113.9,114.0(C-2Naph),117.6,120.2,120.3,123.9,124.5,125.2,125.4,125.5,125.7,126.8,127.1,127.4,127.5,127.6(C-5,C-8,PhCH2,C-5a Naph,C-3Naph,C-4Naph,C-5Naph,C-6Naph,C-7Naph,C-8Naph,C-8a Naph),133.6,133.7,134.1(“ipso”PhCH2,C-4a Naph),145.3(C-1Naph),149.3(C-6),153.0(C-2),155.13(C-4),172.4(COOCH2Ph).
快洗脱(cpf211)
31P-NMR(CDCl3,202MHz):δ3.60,3.22(int.:4,87,1.00).HPLC:Rt7.59,8.92min.1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ8.03(1H,d,3J=7.5Hz,H-8Naph),7.92(0.2H,s,较少非对映异构体的H-8之一),7.80(0.8H,s,H-8),7.79(1H,d,3J=7.4Hz,H-5Naph),7.61(1H,d,H-4Naph,3J=8.3Hz),7.47-7.44(3H,m,H-2Naph,H-6Naph,H-7Naph),7.35-7.12(6H,m,H-3Naph,Ph),6.29-6.26(1H,m,H-1′),5.88(2H,bs,NH2),5.08(0.4H,s,较少非对映异构体的CH2Ph),5.05,4.97(1.6H,2d,2J=12.2Hz,CH2Ph),4.61-4.58(0.2H,m,较少非对映异构体的H-3′),4.54-4.51(0.8H,m,H-3′),4.36-4.32(2H,m,H-5′),4.12-4.06(2.2H,m,H-4′,CHNH,较少非对映异构体的CHNH),3.82(0.8H,CHNH),3.32(0.2H,较少非对映异构体的OH),3.25(0.8H,OH),2.58-2.53(0.2H,m,较少非对映异构体的H-2′之一),2.46-2.42(0.2H,m,较少非对映异构体的H-2′之一),2.41-2.33(1.6H,m,H-2′),1.31-1.29(3H,2d,CHCH3).
慢洗脱(cpf212)31P-NMR(CDCl3202MHz).δ364325(int.1.00.28.15)
HPLC:Rt9.59,10.92min.1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ7.99-7.97(1H,dd,H-8Naph),7.87(1H,s,H-8),7.77-7.74(1H,m,H-5Naph),7.57(1H,d,H-4Naph,3J=8.3Hz),7.44-7.40(3H,m,H-2Naph,H-6Naph,H-7Naph),7.29-7.20(6H,m,H-3Naph,Ph),6.23(1H,m,H-1′),5.81(2H,bs,NH2),5.03(2H,s,CH2Ph),5.00,4.92(d,2J=12.3Hz,较少非对映异构体的CH2Ph),4.58-4.55(1H,m,H-3′),4.49,4.48(m,较少非对映异构体的H-3′),4.34-4.23(2H,m,H-5′),4.08-3.99(3H,m,H-4′,CHNH,CHNH),3.78(较少非对映异构体的CHNH),3.31(1H,bs,OH),2.56-2.50(1H,m,H-2′之一),2.42-2.38(1H,m,H-2′之一),2.37-2.31(m,较少非对映异构体的H-2′),1.26(3H,2d,CHCH3).
2-氯-2′-脱氧腺苷-5′-[4-氯-1-萘基-(苄氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯(CPF218)的合成。
将NMI(0.26g,3.20mmol,0.25mL)加入2-氯-2′-脱氧腺苷(0.183g,0.64mmol)在无水THF(6mL)中的搅拌混悬液。
将在无水THF(4mL)中的氯代4-氯-1-萘基-(苄氧基-L-丙氨酸基)-磷酸酯(0.87g,1.92mmol)在-78℃逐滴加入。15分钟后,使反应升高到室温并搅拌过夜。
加入MeOH以猝灭反应,蒸发挥发物。通过快速色谱法(DCM/MeOH100/0到95/5)和制备型HPLC(H2O/CH3CN60/40)来纯化所述残余物以得到作为白色泡沫的产物(15mg,3%).31P-NMR(CDCl3,202MHz):δ3.45,3.26.HPLC:Rt7.92,10.20min.
1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ8.14-8.10(1H,m,H-5Naph),7.99-7.96(1H,m,H-8Naph),7.88(0.5H,s,一个非对映异构体的H-8之一),7.82(0.5H,s,一个非对映异构体的H-8之一),7.54-7.49(1H,m,H-6Naph),7.47-7.40(1H,m,H-7Naph),7.32-7.14(7H,m,H-2Naph,H-3Naph,Ph),6.25-6.22(1H,m,H-1′),6.04(2H,bs,NH2),5.00(1H,s,一个非对映异构体的CH2Ph),4.97(0.5H,d,2J=12.2Hz,一个非对映异构体的一个CH2Ph),4.90(0.5H,d,2J=12.2Hz,一个非对映异构体的一个CH2Ph),4.59-4.54(1H,m,H-3′),4.33-4.19(2.5H,m,H-5′,一个非对映异构体的CHNH),4.08-3.96(2.5H,m,H-4′,CHNH,一个非对映异构体的CHNH),3.61,3.57(1H,2bs,OH-3′),3.01(0.5H,一个非对映异构体的OH),2.59-2.34(2H,m,H-2′),1.25-1.23(3H,m,CHCH3).13C-
NMR(CDCl3;125MHz):δ20.8(CH3),39.7(C-2’),50.5(CHCH3).66.2.66.3(C-5’),67.4(CH2Ph),71.0(C-3’),84.1(C-1’),84.9,85.0,85.1(C-4’),114.8,114.9,115.1,118.8,121.8,124.7,125.5,127.2,127.8,128.1,128.3,128.5,128.6,128.7(C-2Naph,C-3Naph,C-4Naph,C-5Naph,C-6Naph,C-7Naph,C-8Naph,C-8a Naph,Ph),131.6(C-4a),135.0(“ipso”PhCH2),139.3,139.4(C-8),145.3,145.4(C-1Naph),150.4(C-6),154.1(C-2),156.1(C-4),173.3(COOCH2Ph).
2-氨基-6-氯嘌呤-2′-脱氧核苷-5′-[苯基-(苄氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯(CPF194)的合成
在-78℃,将NMI(0.36g,4.40mmol,0.35mL)加入6-氯-2′-脱氧鸟苷(0.25g,0.88mmol)和氯代苯基-(苄氧基-L-丙氨酸基)-磷酸酯(0.93g,2.64mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌混悬液。15分钟后,将反应升高到室温并将反应搅拌过夜。加入MeOH以猝灭反应,蒸发挥发物。通过快速色谱法(DCM/MeOH100/0到96/4)和制备型TLC(DCM/MeOH97/3)纯化残余物,得到作为白色泡沫的产物(0.145g,27.0%产率)。31p-NMR(MeOH,121MHz):δ5.33,5.00.1H-NMR(MeOH,300MHz):δ8.17,8.16(1H,2s,H-8),7.32-7.13(10H,m,PhO,PhCR2),6.37,6.32(1H,2d,H-1′),5.11-5.06(2H,m,PhCH2),4.61-4.56(1H,m,H-3′),4.41-4.20(1H,m,H-5′),4.18-4.08(1H,m,H-4′),4.00-3.89(1H,m,CHNH),2.84-2.68(1H,m,H-2′之一),2.41-2.30(1H,m,H-2′之一),1.30-1.24(3H,m,CHCH3).13C-NMR(MeOD;75MHz):δ20.6,20.7,20.8(CH3),40.4,40.7(C-2′),51.9,52.1(CHCH3),67.8,68.1,68.4(C-5′,CH2Ph),72.8(C-3′),86.4(C-1),87.1,87.3,87.4(C-4′),121.7,121.8,125.8,126.5,129.7,129.9,131.1(PhCH2,phO),137.5,137.6(″ipso′′PhCH2),143.2,143.3(C-8),152.0(C-6),152.4,152.5(″ipso′′PhO),155.0,155.1(C-2),161.9(C-4),175.0,175.2(COOCH2Ph).
9-β-D-阿糖呋喃基-2-氟腺嘌呤-5′-[苯基-(甲氧基-L-丙氨酸基)]磷酸酯(CPF109)的合成
将9-β-D-阿糖呋喃基-2-氟腺嘌呤(50.0mg,0.175mmol)与甲苯共蒸发两次,溶解在6mL的THF/吡啶(混合物,分别2:1)中并加入NMI(71.8mg,0.875mmol,70μ1)。在-17℃在冰/盐浴上冷却所述混合物,并在惰性气氛下,在1小时内,逐滴加入1M的氯代苯基-(甲氧基-L-丙氨酸基)磷酸酯(145.8mg,0.525mmol,525μL)在THF中的溶液。1小时后,使反应升高到室温,搅拌16小时,接着用甲醇猝灭。在减压下,去除溶剂,并通过使用二氯甲烷/甲醇(从95:5到85:5梯度洗脱)的快速柱色谱法进行粗纯化。通过使用溶剂氯仿/甲醇(94:6)的制备型薄层色谱法来将分离的化合物进行进一步纯化以得到作为澄清,无色的油的产物,其在研磨和与***共蒸发后,固化为白色泡沫(9.5mg,10.3%)。
19F-NMR(MeOD;282MHz):δ-54.04.31P-NMR(MeOD;121MHz):δ4.99.1H-NMR(MeOD;300MHz):δ8.22,8.20(1H,2xs,H-8),7.38-7.19(5H,m,PhO),6.33,6.32((1H,2xd,3J=3,4Hz,H-1’0,4.89-4.27(4H,m,H-2’+H-5’+H-4),4.17-4.03(1H,m,H-3’),4.00-3.85((1H,m,CHCH3),3.66-3.65((3H,2xs,CH 3 O),1.34,1.29(3H,2xd,3J=7.1Hz,CH 3CH).13C-NMR(MeOD;75MHz):δ20.7,20.8,20.9(CH3CH),51.9(CH3 CH),53.1,53.2(CH3O),67.4,67.5,67.8,67.9(C-5’),77.3,77.4,77.6(C-4’+C-2’),84.0,84.1,84.2,84.3(C-3′),86.5,86.7(C-1′),118.2(腺苷-C),121.8,121.9(′m′,PhO),126.5′p′,PhO),131.1(′ipso′,PhO),142.9,143.0(5J=2.9Hz,C-8),142.8,142.9(C-8),152.4,152.5,152.6(腺苷-C+′ipso′PhO),159.2,159.4,159.6,162.4(腺苷-C),175.7,175.8,175.9(COOMe).
2-氯-2’-β-氟-2′-脱氧腺苷-5′-[苯基-(苄氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯(CPT2001)的合成
氯法拉滨-5′-[苯基-(苄氧基-L-丙氨酸基)]磷酸酯
在-80℃,从氯法拉滨(0.23g,0.75mmol)和氯代苯基-(苄氧基-L-丙氨酸基)-磷酸酯(0.80g,2.25mmol)在12.5mL无水THF/Pyr(4/1)中的搅拌溶液制备CPT2001。在1分钟内,逐滴加入NMI(0.31g,300μL,3.75mmol)。15分钟后,使反应升高到室温并搅拌12小时。在减压下去除溶剂。通过快速色谱法来纯化得到的残余物,并用二氯甲烷/甲醇98/2进行洗脱以得到作为白色泡沫状固体的纯产物(0.31,66.0%产率)。
31P-NMR(MeOD,202MHz):δ3.77,3.64;19F-NMR(MeOD,470MHz):δ-198.98,-199.01;1H-NMR(MeOD,500MHz):δ8.17,8.16(1H,2s,H-g),7.34-7.15(10H,m,PhO,PhCH2),6.46-6.40(1H,m,H-1’),5.21-5.07(3H,m,H-2',PhCH2),4.56,4.52(1H,2s,H-3’),4.40-4.39(2H,m,H-5'),4.19-4.16(1H,m,H-4'),4.04-4.01(1H,m,CHCH3),1.35,1.33(3H,2d,3J=8.5Hz,CHCH3);13C-NMR(MeOD,75MHz):δ20.3,20,4,20.5(CH3),51.6,51.8(CHCH3),66.8,67.1(C-5’),68.0(CH2Ph),75.0,75.1,75.3(C-3’),83.6,83.7,83.8(C-4’),84.3,84.4,84.5(C-1’),95.6,97.2(C-2’),118.6(C-5),121.4,121.5,126.2,129.2,129.3,129.6,130.8(PhO,CH2Ph),137.2(‘ipso’CH2Ph),141.7,141.8(C-8),151.7,152.2(‘ipso’PhO,C-6),155.6(C-4),158.1(C-2),174.8,174.9(CO2CH2Ph).HPLC(H2O/CH3CN在20分钟内从100/0到0/100):tR11.76min.ESI MS(正的):621[M].
生物数据
将化合物CPF203,CPF204,CPF194,CPF210,CPF211,CPF212,CPF218和CPT2001分别在白血病细胞系中进行测试来评价它们的抗癌功效。使用来自Promega的MTS测试试剂(CellTiter96Aqueous One solutionproliferation assay)来测试化合物。以四倍稀释在10μM和0.002μM之间测试所述化合物。
所用的细胞系在表IA和IB中给出,是NB4,HL60,NB4R2,K562,KGl,和U937白血病细胞系。
表IA给出了对于每种细胞系和测试的化合物和对于所有的细胞系在一起的IC50±标准偏差值,以μM表示。在下面的表IA中给出的是作为比较例的相应的细胞系对于克拉曲滨的数据。表IB给出了对于每种细胞系和测试的化合物的IC50值。在下面的表IB中给出的是作为比较例的相应的细胞系对于氯法拉滨的数据。
表IA
Cladribine | CPF203 | CPF204 | CPF194 | CPF210 | CPF211 | CPF212 | CPF218 | |
NB4 | 9.39±4.25 | 1.16±0.04 | 0.23±0.10 | 0.24±0.11 | 0.43±0.04 | 0.23±0.04 | 0.27±0.03 | |
HL60 | 10.28±3.46 | 6.23-±1.75 | 1.75±0.89 | 0.65±0.19 | 1.66±0.24 | 1.78±0.50 | 1.75±0.76 | |
NB4R2 | 7.81±1.64 | 2.28±0.59 | 0.63±0.04 | 1.03±0.15 | 1.18±0.21 | 1.01±0.39 | 1.09±0.04 | |
K562 | 2.36±1.57 | 2.28±1.32 | 5.80±3.60 | 4.41±0.95 | ||||
KGI | 5.48±1.86 | 2.23±0.69 | 0.67±0.20 | 2.64±0.18 | 1.80±0.72 | 2.63±1.19 | 1.54±0.44 | 1.56±0.25 |
U937 | 2.08±2.75 | 1.29±0.91 | 0.08±0.01 | 0.19±0.09 | 0.28±0.03 | 0.14±0.15 | 0.55±0.44 | |
AIIlines | 7.21±3.69 | 2.64±2.09 | 0.67±0.70 | 2.64±0.18 | 1.04±1.02 | 1.41±1.09 | 1.75±2.34 | 1.60±1.47 |
表IB
Clofarabine | CPT2001 | |
NB4 | 0.20 | 0.12 |
U937 | 0.26 | 0.08 |
下面的表II给出了本发明的关于上述式I的例示性化合物的结构,其中在每种情形中Z=H且Q=O。
表II
X | Y | T’ | T | Ar | R1 | R2 | R3 | R4 | |
CPF203 | NH2 | Cl | H | H | C6H5 | CH3 | H | CH3 | H |
CPF204 | NH2 | Cl | H | H | C6H5 | CH3 | H | C6H5CH2 | H |
CPF210 | NH2 | Cl | H | H | C10H7 | CH3 | H | CH3 | H |
CPF211 | NH2 | Cl | H | H | C10H7 | CH3 | H | CH3 | H |
CPF212 | NH2 | Cl | H | H | C10H7 | CH3 | H | CH3 | H |
CPF218 | NH2 | Cl | H | H | 4-ClC10H6 | CH3 | H | C6H5CH2 | H |
CPF194 | Cl | NH2 | H | H | C6H5 | CH3 | H | CH3 | H |
CPF109 | NH2 | F | H | H | C6H5 | CH3 | H | CH3 | H |
CPT200I | NH2 | Cl | H | F | C6H5 | CH3 | H | C6H5CH2 | H |
参考表IA中给出的数据,观察到本发明的每种化合物显示出与克拉曲滨相比增加的抗癌活性。
明显地,其中Ar是未取代的萘基的化合物CPF210显示出与其中Ar是未取代的苯基的相应化合物CPF203相比,更强的抗白血病的功效。
化合物CPF194显示的抗白血病活性也是显著的,所述化合物CPF194是已知的不活泼化合物异克拉曲滨的氨基磷酸酯。
参考在表IB中给出的数据,观察到本发明的化合物CPT2001显示出与氯法拉滨相比增加的抗癌活性。
Claims (31)
1.式I的化合物:
其中:
X和Z分别独立地选自H,OH,F,Cl,Br,I,C1-6烷基和NR5R6,其中R5和R6分别独立地选自H和C1-6烷基;
Y选自H,OH,F,Cl,Br,I,C1-6烷基,C2-8炔基,NR5R6,其中R5和R6分别独立地选自H和C1-6烷基;
T和T′分别独立地选自H,F和OH,条件是T和T′只有一个可以是OH;
Q选自O,S和CR7R8,其中R7和R8独立地选自H和C1-6烷基;
Ar选自C6-30芳基和C6-30杂芳基,其每个被任选取代;
R1和R2分别独立地选自H,和由下列各项组成的组:C1-20烷基,C2-20烯基,C1-20烷氧基,C1-20烷氧基C1-20烷基,C1-20烷氧基C6-30芳基,C2-20炔基,C3-20环烷基C6-30芳基,C6-30芳氧基,C5-20杂环基,其中任一个被任选取代;
R3和R4分别独立地选自H,和由下列各项组成的组:C1-20烷基,C2-20烯基,C1-20烷氧基,C1-20烷氧基C1-20烷基,C1-20烷氧基C6-30芳基,C2-20炔基,C3-20环烷基C6-30芳基,C6-30芳氧基,C5-20杂环基,其中任一个被任选取代;及其药用盐,溶剂合物以及前药。
2.按照权利要求1的化合物,其中X和Z分别独立地选自H,OH,F,Cl和NH2且Y选自H,OH,F,Cl,NH2和C2-8炔基。
3.按照权利要求2的化合物,其中X是NH2,Y是Cl且Z是H。
4.按照权利要求2的化合物,其中X是Cl,Y是NH2且Z是H。
5.按照权利要求2的化合物,其中X是NH2,Y是F且Z是H。
6.按照前述权利要求任一项的化合物,其中T和T′分别是H。
7.按照权利要求1-5中任一项的化合物,其中T和T′的一个或两个是F。
8.按照权利要求2的化合物,其中X是NH2,Y是C2-8炔基,Z是H,T是H且T′是OH。
9.按照前述权利要求任一项的化合物,其中Q是O。
10.按照前述权利要求任一项的化合物,其中R4是H.
11.按照前述权利要求任一项的化合物,其中对R1和R2进行选择从而使部分-N-CR1R2-COO-对应于天然氨基酸的该部分。
12.按照前述权利要求任一项的化合物,其中R1和R2分别独立地选自Me和H。
13.按照权利要求12的化合物,其中R1和R2之一是Me,并且R1和R2之一是H,从而使携带R1和R2的C原子具有如天然丙氨酸一样的手性L。
14.按照前述权利要求任一项的化合物,其中Ar是未取代的。
15.按照权利要求1-13中任一项的化合物,其中Ar被一个,两个,三个,四个,五个或更多取代基所取代,所述取代基选自包括给电子部分和吸电子部分的组。
16.按照前述权利要求任一项的化合物,其中Ar选自包括下列各项的组:苯基,吡啶基,萘基和喹啉基,其每个可以被取代或未被取代。
17.按照前述权利要求任一项的化合物,其包括非对映异构体Rp,非对映异构体Sp或非对映异构体Rp和Sp的混合物。
18.选自包括下列各项的化合物:
2-氯-2′-脱氧腺苷-5′-[苯基-(甲氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯;
2-氯-2′-脱氧腺苷-5′-[苯基-(苄氧基-L-(丙氨酸基))-磷酸酯;
2-氯-2′-脱氧腺苷-5′-[1-萘基-(甲氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯;
2-氯-2′-脱氧腺苷-5′-[4-氯-1-萘基-(苄氧基-L-丙氨酸基)]-磷酸酯;
2-氨基-氯嘌呤-2′-脱氧核苷′-5′-[苯基-(甲氧基-L-丙氨酸基)]-[磷酸酯;和
9-β-D-阿糖呋喃基-2-氟腺嘌呤-5′-[苯基-(甲氧基-L-丙氨酸基)]磷酸酯。
19.化合物:
2-氯-2′-β-氟-2′-脱氧腺苷-5′-[苯基-(苄氧基-L-(丙氨酸基))-磷酸酯。
20.具有式II的化合物,
其中X,Y,Z,Q,T,T′,R1,R2,R3和R4具有在权利要求1-13中任一项所定义的含义。
21.按照权利要求1-18中任一项的化合物用于治疗方法,适合地用于预防或治疗癌症的方法,更适合地用在预防或治疗白血病的方法中。
22.按照权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物,优选地用于预防或治疗白血病的药物中的应用。
23.一种预防或治疗癌症,适合地白血病的方法,其包括向需要这样的治疗的患者施用有效剂量的按照权利要求1-18中任一项的化合物。
24.一种药物组合物,其包括按照权利要求1-18中任一项的化合物以及药用载体,稀释剂或赋形剂。
25.一种制备药物组合物的方法,其包括将按照权利要求1-18中任一项的化合物与药用赋形剂,载体或稀释剂组合的步骤。
26.按照权利要求19的化合物用于治疗方法,适合地用于预防或治疗癌症的方法,更适合地用在预防或治疗白血病的方法中。
27.按照权利要求19的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物,优选地用于预防或治疗白血病的药物中的应用。
28.一种预防或治疗癌症,适合地白血病的方法,其包括向需要这样的治疗的患者施用有效剂量的按照权利要求19的化合物。
29.一种药物组合物,其包括按照权利要求19的化合物以及药用载体,稀释剂或赋形剂。
30.一种制备药物组合物的方法,其包括将按照权利要求19的化合物与药用赋形剂,载体或稀释剂组合的步骤。
31.一种制备式I的化合物的方法,所述方法包括
使式III的化合物:
与式IV的化合物:
反应,其中Ar,Q,R1,R2,R3,R4,X,Y,Z,T和T′具有权利要求1-17中任一项提出的含义。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0505781.5A GB0505781D0 (en) | 2005-03-21 | 2005-03-21 | Chemical compounds |
GB0505781.5 | 2005-03-21 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA200680016708XA Division CN101175763A (zh) | 2005-03-21 | 2006-03-16 | 用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103936807A true CN103936807A (zh) | 2014-07-23 |
Family
ID=34531603
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA200680016708XA Pending CN101175763A (zh) | 2005-03-21 | 2006-03-16 | 用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物 |
CN201410186829.5A Pending CN103936807A (zh) | 2005-03-21 | 2006-03-16 | 用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA200680016708XA Pending CN101175763A (zh) | 2005-03-21 | 2006-03-16 | 用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8263575B2 (zh) |
EP (1) | EP1866324B1 (zh) |
JP (2) | JP5345381B2 (zh) |
CN (2) | CN101175763A (zh) |
AT (1) | ATE471334T1 (zh) |
AU (1) | AU2006226182C1 (zh) |
BR (1) | BRPI0609704B8 (zh) |
CA (1) | CA2602324C (zh) |
CY (1) | CY1111538T1 (zh) |
DE (1) | DE602006014949D1 (zh) |
DK (1) | DK1866324T3 (zh) |
ES (1) | ES2348741T3 (zh) |
GB (1) | GB0505781D0 (zh) |
IL (1) | IL186104A (zh) |
MX (1) | MX2007011666A (zh) |
PL (1) | PL1866324T3 (zh) |
PT (1) | PT1866324E (zh) |
SI (1) | SI1866324T1 (zh) |
WO (1) | WO2006100439A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200709011B (zh) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0623493D0 (en) * | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
AU2012216500B2 (en) * | 2006-11-24 | 2013-06-20 | Katholieke Universiteit Leuven | Nucleoside aryl phosphoramidates and their use as anti-viral agents for the treatment of hepatitis C virus |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
SG172359A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Pharmasset Inc | Nucleoside phosphoramidates |
CL2009002208A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-10-29 | Gilead Pharmasset Llc | Un compuesto (2s)-2-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-etoxi-9h-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforilamino)propanoico, inhibidores de la replicacion de arn viral; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de infeccion por hepatitis c, virus del nilo occidental, entre otras. |
KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
SG172921A1 (en) | 2009-01-09 | 2011-08-29 | Univ Cardiff | Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections |
KR101715981B1 (ko) | 2010-03-31 | 2017-03-13 | 길리애드 파마셋 엘엘씨 | 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 |
GB201016855D0 (en) * | 2010-10-06 | 2010-11-17 | Nucana Biomed Ltd | Chemical compounds |
US9351989B2 (en) | 2010-12-29 | 2016-05-31 | Inhibitex, Inc. | Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections |
CN103403014B (zh) * | 2011-01-03 | 2016-07-06 | 河南美泰宝生物制药有限公司 | O-(经取代的苯甲基)氨基磷酸酯化合物及其治疗用途 |
LT3447061T (lt) | 2011-03-01 | 2022-01-25 | NuCana plc | Farmacinė vaisto forma, apimanti 5-fluor-2'-deoksiuridinofosforamidato darinį, skirtą naudoti vėžio gydymui |
WO2012125900A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 2'-allene-substituted nucleoside derivatives |
EA028871B1 (ru) | 2012-11-16 | 2018-01-31 | Юниверсити Колледж Кардифф Консалтантс Лимитед | Способ получения химических соединений |
WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015081133A2 (en) * | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotides for the treatment of liver cancer |
US20170101431A1 (en) * | 2014-05-28 | 2017-04-13 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleoside derivatives for the treatment of cancer |
JP2017516779A (ja) * | 2014-05-28 | 2017-06-22 | アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 癌治療のためのヌクレオシド誘導体 |
CA2962373C (en) | 2014-11-28 | 2023-04-25 | Nucana Biomed Limited | 2' and/or 5' amino-acid ester phosphoramidate 3'-deoxy adenosine derivatives as anti-cancer compounds |
AU2016229966B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-09-27 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-D-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-C-substituted-2-modified-N6-substituted purine nucleotides for HCV treatment |
AU2016355429B2 (en) | 2015-11-16 | 2021-05-06 | Cerecor, Inc. | Nucleic acid prodrugs |
GB201522764D0 (en) * | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Nucana Biomed Ltd | Formulations of phosphate derivatives |
GB201609600D0 (en) * | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Nucuna Biomed Ltd | Cancer treatments |
GB201609601D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Nucana Biomed Ltd | Phosphoramidate compounds |
GB201609602D0 (en) * | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Nucuna Biomed Ltd | Chemical compounds |
US10711029B2 (en) | 2016-07-14 | 2020-07-14 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
ES2907874T3 (es) | 2016-09-07 | 2022-04-26 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos para el tratamiento de virus de ARN |
WO2018071675A1 (en) * | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Georgetown University | Cd99 inhibitors and their uses |
GB201709471D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
GB201715011D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Nucana Biomed Ltd | Floxuridine synthesis |
GB201720279D0 (en) | 2017-12-05 | 2018-01-17 | Nucana Biomed Ltd | Anticancer compounds |
GB201904544D0 (en) | 2019-04-01 | 2019-05-15 | NuCana plc | Anticancer compounds |
WO2021173713A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against covid-19 |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
CN113549076B (zh) * | 2021-07-23 | 2022-12-06 | 中国药科大学 | 一种多取代嘌呤类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR880000094B1 (ko) | 1984-12-07 | 1988-02-23 | 보령제약 주식회사 | 뉴클레오시드 유도체의 제조방법 |
CA2004695C (en) | 1988-12-12 | 1999-08-10 | Rosanne Bonjouklian | Phospholipid nucleosides |
DE4418690A1 (de) * | 1994-05-28 | 1996-01-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel |
GB9505025D0 (en) * | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
DE69534745T2 (de) * | 1995-04-21 | 2006-10-05 | University Of South Florida, Tampa | Immunopotenzierende 5'-nucleotidase-resistente inosinmonophosphat-derivate und ihre verwendung |
JP3761958B2 (ja) | 1996-03-12 | 2006-03-29 | 彰 松田 | 3′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体 |
US6245750B1 (en) * | 1998-01-23 | 2001-06-12 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic agents |
GB9821058D0 (en) * | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
JP4768909B2 (ja) | 2000-09-29 | 2011-09-07 | 扶桑薬品工業株式会社 | トポイソメラーゼ阻害剤 |
US20030073618A1 (en) | 2001-02-08 | 2003-04-17 | Kozhemyakin Leonid A. | Compounds comprising disulfide-containing peptides and nitrogenous bases, and medical uses thereof |
DE10108851A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-12 | Resprotect Gmbh | Verwendung von 5'-substituierten Nukleosiden und/oder deren Prodrugs zur resistenzfreien Therapie von Infektionskrankheiten |
AU2002322325A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-08 | Emory University | Beta-2'-or 3'-halonucleosides |
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
GB0401088D0 (en) | 2004-01-19 | 2004-02-18 | Univ Cardiff | Phosphoramidate derivatives |
EP1773355B1 (en) * | 2004-06-24 | 2014-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
JP2009504704A (ja) * | 2005-08-15 | 2009-02-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス4′−置換プロヌクレオチドホスホルアミダート |
-
2005
- 2005-03-21 GB GBGB0505781.5A patent/GB0505781D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-03-16 US US11/886,931 patent/US8263575B2/en active Active
- 2006-03-16 BR BRPI0609704A patent/BRPI0609704B8/pt active IP Right Grant
- 2006-03-16 JP JP2008502453A patent/JP5345381B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-16 CN CNA200680016708XA patent/CN101175763A/zh active Pending
- 2006-03-16 CA CA2602324A patent/CA2602324C/en active Active
- 2006-03-16 DK DK06710096.6T patent/DK1866324T3/da active
- 2006-03-16 PT PT06710096T patent/PT1866324E/pt unknown
- 2006-03-16 AU AU2006226182A patent/AU2006226182C1/en active Active
- 2006-03-16 PL PL06710096T patent/PL1866324T3/pl unknown
- 2006-03-16 ZA ZA200709011A patent/ZA200709011B/xx unknown
- 2006-03-16 AT AT06710096T patent/ATE471334T1/de active
- 2006-03-16 ES ES06710096T patent/ES2348741T3/es active Active
- 2006-03-16 CN CN201410186829.5A patent/CN103936807A/zh active Pending
- 2006-03-16 EP EP06710096A patent/EP1866324B1/en active Active
- 2006-03-16 WO PCT/GB2006/000932 patent/WO2006100439A1/en active Application Filing
- 2006-03-16 DE DE602006014949T patent/DE602006014949D1/de active Active
- 2006-03-16 SI SI200630762T patent/SI1866324T1/sl unknown
- 2006-03-16 MX MX2007011666A patent/MX2007011666A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-09-20 IL IL186104A patent/IL186104A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-09-10 CY CY20101100826T patent/CY1111538T1/el unknown
-
2013
- 2013-05-07 JP JP2013097919A patent/JP5863702B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200709011B (en) | 2009-01-28 |
BRPI0609704B8 (pt) | 2021-09-28 |
CY1111538T1 (el) | 2015-08-05 |
CA2602324A1 (en) | 2006-09-28 |
CA2602324C (en) | 2015-02-24 |
DK1866324T3 (da) | 2010-09-27 |
ATE471334T1 (de) | 2010-07-15 |
EP1866324A1 (en) | 2007-12-19 |
PT1866324E (pt) | 2010-09-16 |
AU2006226182C1 (en) | 2012-06-14 |
JP2013173786A (ja) | 2013-09-05 |
SI1866324T1 (sl) | 2010-10-29 |
IL186104A (en) | 2013-06-27 |
JP2008533191A (ja) | 2008-08-21 |
GB0505781D0 (en) | 2005-04-27 |
AU2006226182B2 (en) | 2011-09-01 |
AU2006226182A1 (en) | 2006-09-28 |
DE602006014949D1 (de) | 2010-07-29 |
US20090215715A1 (en) | 2009-08-27 |
PL1866324T3 (pl) | 2010-12-31 |
JP5345381B2 (ja) | 2013-11-20 |
CN101175763A (zh) | 2008-05-07 |
MX2007011666A (es) | 2007-11-14 |
BRPI0609704A2 (pt) | 2010-04-20 |
US8263575B2 (en) | 2012-09-11 |
IL186104A0 (en) | 2008-01-20 |
BRPI0609704B1 (pt) | 2020-12-01 |
WO2006100439A1 (en) | 2006-09-28 |
EP1866324B1 (en) | 2010-06-16 |
ES2348741T3 (es) | 2010-12-13 |
JP5863702B2 (ja) | 2016-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103936807A (zh) | 用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物 | |
EP3235824B1 (en) | Mixture of rp/sp gemcitabine-[phenyl-(benzyloxy-l-alaninyl)]-phosphate | |
KR101885940B1 (ko) | 암 치료에 사용하기 위한 5-플루오로-2'-데옥시우리딘의 포스포르아미데이트 유도체 | |
CN101547932B (zh) | 核苷芳基氨基磷酸酯及其作为抗病毒制剂处理丙型肝炎病毒的应用 | |
EP3486251A1 (en) | Chemical compounds | |
EP3744723B1 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound | |
WO2006032921A1 (en) | Bioreductively-activated prodrugs | |
JP2024524524A (ja) | 窒素含有複素環化合物、その製造方法、中間体及び使用 | |
JP2004538240A (ja) | ホスホラミデートおよびそのための方法 | |
EP0817790A1 (de) | Spezifische lipidkonjugate von nucleosid-diphosphaten und deren verwendung als arzneimittel | |
WO2021062168A1 (en) | Synthetic sphingolipid inspired molecules with heteroaromatic appendages, methods of their synthesis and methods of treatment | |
WO2005075486A1 (en) | Method of synthesizing compounds having a phosphorus-fluorine-18 bond | |
Stec | Chiral Anticancer Oxazaphosphorinanes-Stereospecific Synthesis, Configurational Assignments and Biological Evaluations | |
CN110785175A (zh) | 核苷抗代谢物的伊班膦酸盐缀合物 | |
BR112015011155B1 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo uma mistura de rp/sp gemcitabina-[fenil- benziloxi-1- alaninil)]-fosfato |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140723 |