CN103930412A - 制备聚合物的方法，聚合物制品，生物器件和环碳酸酯 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备聚合物的方法，其中在开环聚合过程中，将具有式(1)的至少一种环状(烷基)碳酸酯单体掺入到聚合物链内，其中Y是任选的且表示巯基反应基团的残基，X表示与巯基反应的官能团，L=-[CH2]n，且n=0-10，或L=-[CH2]p-S-S-[CH2]q，且p和q为0-5，或者L=-[PEG]-，且PEG是含-[CH2CH2O]m-基的基团，其中m=1-200，和R2是氢、甲基或乙基。任选地，环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯，或其他额外的单体可用作共聚单体。可将该聚合物形成为聚合物制品，例如聚合物薄膜，例如聚合物涂层和/或被改性和/或交联，涉及可获得的聚合物或聚合物制品，和生物器件，它们的用途，和环状(烷基)碳酸酯。

Description

制备聚合物的方法,聚合物制品,生物器件和环碳酸酯
本发明涉及制备聚合物的方法，其中环(烷基)碳酸酯通过开环聚合被掺入到聚合物链内，所生产的聚合物，由这种聚合物形成的聚合物制品，掺入该聚合物或聚合物制品的生物器件，和在该聚合中使用的环(烷基)碳酸酯。
日益增长的生物医疗技术，例如组织工程，再生医学和控制药物释放最初依赖于开发高级的功能生物材料。脂族聚酯和聚碳酸酯因其独特的生物相容性，生物降解性和在生物器件中被美国食品和药品管理局(FDA)批准使用是主要的合成生物材料。例如，它们被应用到可吸收整形外科器件，控制蛋白质释放的微粒，细胞和组织工程支架，在药物-洗脱支架中用作涂层，和用于靶向药物释放的纳米颗粒。然而，常见的生物降解聚合物常常受到它们高的疏水性挑战，不合适的降解曲线，和尤其它们的(表面)性能，例如不存在共价固定生物活性分子，例如药物，肽，蛋白质和不-结垢聚合物用的反应性中心。这一“惰性”性质大大地妨碍了使用该聚合物的生物活性聚合物制品的设计。在过去十年来，巨大的努力针对开发含有例如羟基，羧基，胺，烯丙基，炔/叠氮化物，和丙烯酰基侧基的功能脂族聚酯和聚碳酸酯。基于这些功能聚合物的后-聚合改性可提供各种复杂材料，涂层和器件的引入。
为了本发明的目的，本发明开发了功能生物降解聚合物，其中聚合物合成不牵涉保护和去保护工序，且后-聚合改性在温和条件下在没有任何有毒催化剂辅助下且在没有生成任何副产物的情况下定量地进行。按照这一方式，可防止聚合物降解以及可能的被有毒催化剂和副产物污染。
本发明基于下述发现：具有与巯基反应的环状(烷基)碳酸酯有利地用于生产用硫醇化分子改性的聚合物。这一官能团对自由基聚合有利地显示出低的反应性，和高的亲水性质。因此，在聚合物中使用这种巯基反应性官能团可克服与丙烯酰基官能团有关的问题，且可以在含水介质中能直接改性相应的聚合物制品，例如聚合物薄膜。与最近的评论有关，注意到优选在没有催化剂辅助下，在含水条件下发生对改性聚合物和聚合物制品与涂层的长期需求。
因此，本发明提供制备聚合物的方法，其中在开环聚合过程中，将至少一种具有式(1)的环状(烷基)碳酸酯单体掺入到该聚合物链内。
其中Y是任选的且表示巯基反应基团的残基，X表示与巯基反应的官能团，L=-[CH2]n，且n=0-10，或L=-[CH2]p-S-S-[CH2]q，且p和q为0-5，或者L=-[PEG]-，且PEG是含-[CH2CH2O]m-基的基团，其中m=1-200，和R2是氢、甲基或乙基。
官能团X对与含硫醇化或巯基的配体加成显示出高的反应性和选择性，且没有显著影响开环聚合。另外，可在开环聚合之前和/或之后，进行与配体中巯基的加成反应。
根据本发明方法的第一实施方案是具有式(2)的环状(烷基)碳酸酯单体环状(烷基)乙烯基砜碳酸酯
其中R1是氢，R2具有以上规定的含义，和L表示-CH2CH2-基(参见例如式(2A)的化合物)，或者-CH2CH2SO2-PEG-基(参见例如式(2B)的化合物)，
其中R1是氢、甲基或乙基和R2，和PEG具有以上规定的含义。可通过使环状碳酸酯硫醇与二乙烯基砜或双官能PEG乙烯基砜反应，生产具有式(2A)和式(2B)的单体。
这种侧挂的乙烯基砜基非常适合于直接改性该单体，通过开环聚合形成的聚合物，和采用该聚合物制备的聚合物制品。关于这种改性，通常不要求催化剂，同时反应可在温和的含水条件下进行。
PEG基一般地可具有任何长度，只要没有显著负面影响开环聚合和/或改性即可。这意味着对于开环聚合来说，长度优选限制为n是1-20，更优选1-10。
可使用用非官能团，例如烷氧基，例如甲氧基封端的一个或更多个聚乙二醇化（pegylated）的环状(烷基)碳酸酯。掺入这种聚乙二醇化的碳酸酯将增加(共)聚合物的亲水性，尽管它们没有参与改性处理。可基于(共)聚合物的亲水性的所需程度，选择在(共)聚合物内引入的这种聚乙二醇化的环状碳酸酯量。
根据另一优选的实施方案，单体是具有式(3)的聚乙二醇化的环状(烷基)碳酸酯：
其中Y表示巯基反应过的基团的残基，X表示与巯基反应的官能团，且R2和PEG具有以上规定的含义。可通过使硫醇基二醇或硫醇环状碳酸酯与反应物Y'-PEG-X反应，生产这种聚乙二醇化的碳酸酯，其中官能团Y'与巯基反应。官能团Y'优选与基团X相同。这(当基团Y'不同于基团X时)避免了副产物，在所述副产物内，非所需的基团X，而不是基团Y'与环状碳酸酯中的巯基反应。
根据本发明的优选实施方案，聚乙二醇化的环状(烷基)碳酸酯单体可选自独立地选自下述中的非常合适的环状(烷基)碳酸酯单体：
i.式(1A)的单体
ii.式(1B)的单体
iii.式(1C)的单体
vii式(1D)的单体
其中R1,R2和L具有以上规定的含义。可分别通过使相应的环状碳酸酯硫醇与相应的双官能L基反应物，例如马来酰亚胺，对吡啶基-二硫化物，碘代乙酰胺和二乙烯基砜反应，生产这些单体。
更优选的基团包括聚乙二醇化的环状(烷基)碳酸酯，例如独立地选自下述中的组：
i.式(3A)的单体
可通过使环状碳酸酯硫醇与双官能PEG马来酰亚胺反应，生产单体(3A)。
ii.式(3B)的单体
可通过使环状碳酸酯硫醇与双官能PEG对吡啶基-二硫化物反应，生产单体(3B)。
iii.式(3C)的单体
其中R2和PEG具有以上规定的含义。可分别通过使环状碳酸酯硫醇与双官能PEG碘代乙酰胺反应，生产单体(3C)。
本发明的方法因此特征在于该聚合物是(烷基)聚碳酸酯或它的共聚碳酸酯，它包括下述步骤：提供具有式(1)的环状(烷基)碳酸酯的至少一种单体，其中R2是氢、甲基或乙基，和X是与巯基反应的官能团；和通过开环聚合一种或多种这种单体聚合，从而制备巯基反应性的聚碳酸酯或共聚碳酸酯作为聚合物。
根据本发明的非常有利的方法，该方法包括制备一种聚合物，其中在聚合过程中，通过开环聚合至少一种具有式(2A)的环状(烷基)乙烯基砜碳酸酯和/或具有式(2B)的聚乙二醇化的环状(烷基)乙烯基砜碳酸酯，将至少一个(烷基)乙烯基砜基掺入到聚合物链内：
其中R1和R2各自独立地为氢、甲基或乙基。
明显的是本发明的聚合物包括与巯基反应的官能团，例如乙烯基砜基，碘代乙酰胺基，马来酰亚胺基，和对吡啶基-二硫化物基作为适合于用配体改性的侧基。然而，显而易见的是，在单体合成过程中，可使用其他巯基反应性官能团，只要对或者开环聚合或者(视需要)形成环状碳酸酯没有非所需的干扰即可。可通过任何合适的反应，例如通过与含硫醇的分子，例如2-巯基乙醇，胱胺，半胱氨酸，GRGDC,PEG-SH和类似物，以及与含胺的分子，例如2-氨基乙醇的选择性Michael-型共轭反应，进行改性。在式(2)的环状碳酸酯内存在的PEG连接基进一步增加聚合物的亲水性，且没有干扰聚合和任选地改性和交联。这暗含在针对各种反应预见的反应条件下，PEG应当是非反应性的(例如OH-基不应当存在)，且应当具有相对短的长度(例如，Mn(PEG)<200)，以便没有显著负面影响聚合。
然而，注意也可在开环聚合之后进行聚合物的加入聚乙二醇化，然后PEG基的程度可以更大。另外，PEG基表示任何类型的PEG基，例如直链或支链的PEG基，它可以是单官能或多官能的。
根据一个优选的实施方案，该聚合物可以是均聚物，例如(烷基)乙烯基砜聚碳酸酯均聚物或聚乙二醇化的(烷基)乙烯基砜聚碳酸酯，或其共聚碳酸酯。另外，本发明的方法包括下述步骤：(i)提供具有式(1)的环状(烷基)乙烯基砜碳酸酯和/或具有式(2)的聚乙二醇化的环状(烷基)乙烯基砜碳酸酯中的至少一种单体，和步骤(ii)聚合这样的一种或多种单体，从而制备(烷基)乙烯基砜聚碳酸酯或聚乙二醇化的(烷基)乙烯基砜共聚碳酸酯作为聚合物。
根据另一和优选的实施方案，该聚合物可以是具有环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯的共聚物。另外，该方法包括在步骤(i)中，添加具有式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯：
其中R1和R2各自独立地为氢、甲基或乙基。因此，形成(烷基)乙烯基砜丙烯酰基共聚碳酸酯作为聚合物。这一共聚物包括侧挂的丙烯酰基，该基团非常适合(比侧挂的乙烯基砜基好)于例如通过光辐射交联和接枝。因此，可以交联所生产的共聚物，所生产的聚合物制品，例如聚合物薄膜以及二者的交联产品。从而改进聚合物和聚合物制品的性能。
根据进一步优选的实施方案，聚合可进一步包括额外的单体(除了(烷基)丙烯酰基碳酸酯以外)。这便于提供各种各样的可生物降解的聚合物，且所述聚合物可被改性，交联，并掺入到许多不同的生物器件和生物材料内。因此，优选在聚合中添加选自下述中的额外的单体：
-具有式(5)的环状C3-C14-烷酯
m=3-14,例如δ-戊内酯,ε-己内酯和ω-十五酸内酯；
-具有式(6)的环状二酯：
其中Rx和Ry各自独立地为氢、甲基或乙基，例如丙交酯；
-具有式(7)的吗啉二酮：
其中Rx是氢、甲基或乙基，且独立地Rz是氢、甲基或乙基，或氨基酸残基，所述残基任选地被保护；
-具有式(8)的二氧环己酮：
其中Rx和Ry各自独立地为氢、甲基或乙基；和/或
-具有式(9)的环状C3-C5-烷基碳酸酯：
其中p=3-5,例如三亚甲基碳酸酯。
(烷基)聚碳酸酯，例如(烷基)乙烯基砜基聚合物是可生物降解的，并可在广泛不同的结构和组合物中使用，且可在没有保护和去保护步骤的情况下容易地制备。在极端温和的条件下(在不存在催化剂的情况下)，以定量的方式进行采用含硫醇的分子和/或含胺的分子的任何后-聚合改性，从而最小化可能的降解和污染。此外，乙烯基砜基于含硫醇和胺的分子的Michael-型加成是高度选择性的，且耐受各种官能团，其中包括羟基，羧基和胺，从而使得能容易共轭不同类型的生物活性分子。为了改性，可获得官能团X，例如(烷基)乙烯基砜基，聚乙二醇化的(烷基)乙烯基砜基，马来酰亚胺基，碘代乙酰胺基，巯基-二硫化物基，和任选地(烷基)丙烯酰基。采用所谓的官能配体进行改性。优选地，改性包括与含硫醇的官能配体和/或与含胺的官能配体反应，和优选地含硫醇的官能配体是2-巯基乙醇，3-巯基丙酸，半胱胺，半胱氨酸，和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸[RGDC]肽，巯基糖，PEG-SH和/或优选地，含胺的官能配体是2-氨基乙醇或氨基-PEG-SH。
再次强调基于本发明聚合物的可生物降解的器件和涂层便于在不存在催化剂的情况下，在含水条件下，用含硫醇和胺的分子第一时间直接且坚定地(robust)表面改性。使得该聚合物易于医疗植入物以及细胞和组织工程支架的表面官能化。
如上所述，优选但任选地存在一个或多个(烷基)丙烯酰基基团将提供与丙烯酰基基团反应，有效地交联的可能性。这种交联可包括通过光交联和/或通过γ辐射(烷基)丙烯酰基基团而交联。对于含有(烷基)丙烯酰基和其他巯基反应过的基团的混合物的聚合物来说，丙烯酰基可被选择***联。借助其他巯基反应过的基团，通过与二-硫醇，二胺和/或氨基硫醇，例如1,6-己二硫醇，乙二胺，2-半胱胺反应，交联也是可能的。有利地，可在或者本发明的(官能化和/或改性)的聚合物上或者在聚合物制品，例如由其制备的薄膜上进行交联。
关于聚合，要注意，聚合可以是无规聚合或含至少两个聚合物嵌段，例如每一种单体的嵌段聚合。聚合可导致成形或结构化的聚合物，若优选采用具有直链形状，支链形状，或星形形状的多官能聚合引发剂进行聚合的话，和优选多官能聚合引发剂是多官能的PEG。
本发明的另一方面涉及通过根据本发明的方法可获得的聚合物或聚合物制品，含本发明的聚合物的或者使用至少一种本发明的聚合物制备的生物器件，例如支架，血管，和细胞隔室。这种生物器件可包括结合到水凝胶上的本发明聚合物，它优选包括生物活性试剂，例如药物，蛋白质，(低聚)-肽，适体，核酸，例如DNA和RNA，抗凝血剂，不结垢剂，抗体或酶，及其组合。显然，可在制备生物器件中使用本发明的聚合物和/或用于药物中。
本发明进一步的方面涉及含本发明聚合物的聚合物混合物和由该聚合物混合物制备的制品。
最后，本发明涉及具有下式的环状(烷基)碳酸酯：
i.式(1)
其中Y是任选的且表示巯基反应过的基团的残基，X表示与巯基反应的官能团，
L=-[CH2]n，且n=0-10，或L=-[CH2]p-S-S-[CH2]q，且p和q是0-5或L=-[PEG]-，且PEG是含-[CH2CH2O]m-基的基团，且m=1-200，和R2是氢、甲基或乙基。
ii.式(2)
其中R1是氢，R2具有以上规定的含义，和L表示CH2CH2-基，或-CH2CH2SO2-PEG-基，其中PEG表示含至少一个-[CH2CH2O]n-基的试剂，其中n为1-200；
iii.式(1A)的单体
iv.式(1B)的单体
v.式(1C)的单体
vii.式(1D)的单体
其中R1是氢、甲基或乙基，和R2和L具有以上规定的含义；
vi.式(3)
其中Y表示巯基反应过的基团，X表示与巯基反应的官能团，和R2与PEG具有以上规定的含义，和优选式(3A)：
或式(3B)
和/或式(3C)
其中R2与PEG具有以上规定的含义，
vii.式(2A)和/或式(2B):
其中R1，R2，和PEG具有以上规定的含义。
通过各种实施例进一步阐明提及的根据本发明的聚合物，聚合物涂层，聚合物制品的其他特征和用途，所述实施例仅仅为了信息的目的给出，且不打算在任何方面限制本发明。另外，要参考流程图，表和附图。
实施例1：合成甲基乙烯基砜碳酸酯单体
在这一合成中，使用下述试剂：3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(97%,Alfa),氢溴酸(40%,SCRC),硫氢化钠水合物(68%,Acros),二乙烯基砜(95%,Dalian Guanghui,中国),三乙胺(Et3N,99%,Alfa Aesar),辛酸亚锡(Sn(Oct)2,95%,Sigma),2-巯基乙醇(>99%,Amresco),2-半胱胺盐酸盐(99%,Alfa Aesar),和L-半胱氨酸(>99%,Alfa Aesar),异硫氰酸荧光素(FITC,98%,Sigma)以接收时的标准使用。GRGDC购自Suzhou China Tech Peptide Co.,Ltd。根据前述报道[1,2]，合成硫醇化二醇壳聚糖(GC-SH,Mn=80000,DS=6.85)和硫醇化PEG(PEG-SH,Mn=5000)。氯代甲酸乙酯(>96%,SCRC)在使用之前蒸馏。异丙醇和ε-己内酯(ε-CL,99%,Alfa Aesar)在CaH2上干燥并在使用之前蒸馏。在蒸馏之前，通过在氩气氛围下，在钠线上回流，干燥甲苯。L-丙交酯(L-LA,>99%,Purac)和三亚甲基碳酸酯(TMC,JinanDaigang Co.Ltd.,中国)在干燥甲苯中重结晶。
为了表征，在400MHz下操作的Unity Inova400上记录1H NMR光谱。CDCl3和DMSO-d6用作溶剂，和化学位移相对于残留的溶剂信号校正。通过在保护柱和差示折射指数检测仪之后配有两个线性PLgel柱子(和Mixed-C)的Waters1515凝胶渗透色谱(GPC)仪器，测定共聚物的分子量和多分散性。使用THF作为洗脱剂，在1.0mL/min的流速下，在30℃和用于柱子校正的一系列窄的聚丙烯酰胺标准物下，进行测量。在SL-200C光学接触角计(Solon InformationTechnology Co.)上，使用固着液滴法，进行静态水接触角测量。
在配有蒸发腔室(基础压力<5x10-10Torr)和分析腔室(3xl0-10Torr)的Kratos AXIS UltraDLD仪器上，进行X-射线光电子光谱(XPS)测量。在高真空度下，在硅片上制备的薄膜(0.076Ω/□,其中□是指平方(square))上，着手XPS分析。
用单色Al-Ka(hv=1486.6eV,光点直径400μmx700μm)和相对于样品表面，45°的离源角(take-off angle)，辐照样品。在室温下测量所有光谱，并通过在284.5eV下，设定C1s(C-C)峰，从而校正。
四步合成乙烯基砜碳酸酯(VSC)单体(流程图1)。首先，在搅拌下，在0℃下，逐滴添加HBr(40%,40mL)到3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(10.2g,0.10mol)在THF(100mL)内的溶液中。温热该反应混合物到25℃，并搅拌5小时。然后用H2O(150mL)稀释该反应混合物，并用二***(4×150mL)提取。在无水MgSO4上干燥有机相，并浓缩，以白色固体形式得到所需的产物(溴代-二醇)(16.38g,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.68(s,4H,-C(CH2OH)2),3.55(s,2H,-CH2Br),2.13(s,2H,-(OH)2),0.93(s,3H,-CH3)。
流程图1.VSC单体的合成路径。条件：(i)THF,在0℃下，然后在25℃下，经5小时逐滴添加40%HBr；(ii)NaSH,75℃，17h,DMF；(iii)二乙烯基砜,30℃，甲醇；(iv)氯代甲酸乙酯，Et3N,0℃，4h,THF。
在搅拌下，向溴代-二醇(16.38g,0.09mol)在DMF(150mL)内的溶液中添加NaSH(22.23g,0.27mol)。在75℃下搅拌该反应混合物17小时，冷却到25℃，用去离子水(1.0L)稀释，并用EtOAc(3×250mL)提取。在无水MgSO4上干燥有机相，并浓缩。通过减压蒸馏，除去残留的DMF，以黄色油状物形式得到巯基-二醇(5.26g,43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.64(s,4H,-C(CH2OH)2),2.67(d,2H,-CH2SH),2.27(s,2H,-(OH)2),1.31(t,1H,-SH),0.85(s,3H,-CH3)。
在搅拌下，在室温下，向二乙烯基砜(10mL,99.6mmol)在MeOH(350mL)内的溶液中逐滴添加巯基-二醇(5.26g,38.7mmol)。温热该反应混合物到30℃，并在暗处搅拌过夜。减压浓缩该溶液，并通过柱色谱法纯化该残渣(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=4/1,v/v)，得到乙烯基砜-二醇(5.89g,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.23-6.64(m,3H,-CH=CH2),3.64(s,4H,-C(CH2OH)2),3.27(m,2H,-SCH2CH2-),2.95(m,2H,-SCH2CH2-),2.75(s,2H,-CCH2S-),2.49(s,2H,-(OH)2),0.85(s,3H,-CH3)，参见图1A。
在搅拌下，在0℃下，向乙烯基砜-二醇(5.89g,23.2mmol)和氯代甲酸乙酯(4.6mL,48.7mmol)在干燥THF(200mL)内的溶液中逐滴添加Et3N(7mL,51.1mmol)在THF(5mL)内的溶液。允许反应在0℃下进行5小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。从THF中重结晶粗产物，得到乙烯基砜碳酸酯单体(4.61g,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.23-6.64(m,3H,-CH=CH2),4.17-4.26(s,4H,-C(CH2)2C-),3.27(m,2H,-SCH2CH2-),2.95(m,2H,-SCH2CH2-),2.75(s,2H,-CCH2S-),1.10(s,3H,-CH3)。13C NMR(400MHz,CDCl3):δ145.21,133.12,129.27,72.40,51.67,34.65,30.17,23.58,15.75。针对C10H16O5S2的分析计算：C,42.84；H,5.75；S,22.87。发现：C,43.24；H,5.70；S,22.37。TOF-MS(m/z):针对C10H16O5S2的计算280.0439，发现280.0231，还参见图1B。
实施例2：合成乙基乙烯基砜碳酸酯单体
还四步合成乙基乙烯基砜碳酸酯单体(VSEC)(流程图2)。向3-乙基-3-氧杂环丁烷甲醇(5.8g,50mmol)在THF(100mL)内的搅拌溶液中逐滴添加HBr(40%,20mL)。允许该反应混合物温热到25℃，并搅拌5小时。然后用H2O(150mL)稀释该反应混合物并用二***(4×150mL)提取。在无水MgSO4上干燥有机相并浓缩，以白色固体形式得到所需产物(溴代-二醇)(8.82g,90%)。
向溴代-二醇(8.82g,0.045mol)在DMF(100mL)内的搅拌的溶液中添加NaSH(11.5g,140mol)。在75℃下搅拌该反应混合物17小时，冷却到25℃，用超纯水(500mL)稀释，并用EtOAc(3×200mL)提取。在无水MgSO4上干燥有机相，并浓缩。通过减压蒸馏，除去残留的DMF，以粘稠黄色油状物形式得到巯基-二醇(2.7g,40%)。
向二乙烯基砜(5.4mL,54mmol)在MeOH(100mL)内的搅拌溶液中逐滴添加巯基-二醇(2.7g,18mmol)。允许该反应混合物温热到30℃，并在暗处搅拌过夜。减压浓缩该溶液，并通过柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=4/1,v/v)纯化残渣，得到乙烯基砜-二醇(2.89g,60%)。
在0℃下，向乙烯基砜-二醇(2.89g,10.8mmol)和氯代甲酸乙酯(2.3mL,22.68mmol)在干燥THF(100mL)内的搅拌溶液中逐滴添加在THF内溶解的Et3N(3.5mL,25.5mmol)。在0℃下，允许反应进行5小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。通过从THF中重结晶，纯化粗产物，得到乙烯基砜碳酸酯单体(2.2g,70%)。
流程图2.VSEC单体的合成路径。条件：(i)40%氢溴酸，0℃，5h,THF；(ii)硫氢化钠，75℃,17h,DMF；(iii)二乙烯基砜,30℃，甲醇；(iv)氯代甲酸乙酯，Et3N,0℃，4h,THF。
实施例3根据本发明，合成乙烯基砜官能化的聚合物(聚酯和聚碳酸酯)
在110℃下，使用异丙醇作为引发剂，和Sn[Oct)2作为催化剂，在甲苯中进行VSC与ε-CL,L-LA和TMC的共聚1天。以下是合成P[CL-co-VSC)4.2%共聚物的典型实例。在手套箱中，在氮气氛围下，向ε-CL(1.160g,10.18mmol)和VSC(0.15g,0.54mmol)在甲苯(11mL)内的溶液中快速添加异丙醇(4mg,0.06mmol)和Sn[Oct)2(22mg,0.05mmol)在甲苯内的储备溶液。密封反应容器，并置于在110℃下恒温的油浴内。在24小时聚合之后，通过2滴乙酸终止反应。取样以使用1H NMR测定单体的转化率。通过在乙醇中沉淀，分离所得P(CL-共-VSC)共聚物，过滤并真空干燥，参见表1。1H NMR(400MHz,CDCl3,图2A):δ6.23-6.64(m,-CH=CH2,PVSC),5.01(m,(CH3)2CH-),4.05-4.13(s,-CH2O-,PCL；C(CH2)2O2-,PVSC),3.22(m,SO2CH2-,PVSC),2.86(m,-CH2S-,PVSC),2.75(s,-SCH2C,PVSC),2.30(t,-COCH2-,PCL),1.64(m,-CH2CH2CH2-,PCL),1.37(m,-CH2CH2CH2-,PCL),1.22(d,(CH3)2C-),1.03(s,-CH3,PVSC)。
表1.通过开环聚合ε-CL和VSC，合成VS-官能化的可生物降解的PCL a
[a]在110℃下，使用异丙醇作为引发剂和Sn(Oct)2作为催化剂，在甲苯中进行共聚1天；[b]总的单体与引发剂的单体比；[c]原料内VSC单体的摩尔分数；[d]通过1H NMR测定的所得共聚物内VSC单元的摩尔分数；[e]通过1H NMR端基分析估计；[f]通过GPC测定(洗脱剂：THF，流速：1.0mL/min，标准物：聚苯乙烯)。
以类似的方式合成P(LA-共-VSC)和P(TMC-共-VSC)共聚物，参见表2。在图2B和2C中示出了1HNMR光谱乙基该共聚物的信号分配。P(LA-共-VSC)的1H NMR(400MHz,CDC13):δ6.23-6.64(m,-CH=CH2,PVSC),5.16(m,CH3CH-,PLA),4.05(s,C(CH2)2O2-,PVSC),3.22(m,SO2CH2-,PVSC),2.86(m,-CH2S-,PVSC),2.75(s,-SCH2C,PVSC),1.58(m,-CHCH3,PLA),1.22(d,(CH3)2C-),1.03(s,-CH3,PVSC)。P(TMC-共-VSC)的1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.23-6.64(m,-CH=CH2,PVSC),4.25(s,-CH2CH2CH2-,PTMC),4.05(s,C(CH2)2O2-,PVSC),3.22(m,SO2CH2-,PVSC),2.86(m,-CH2S-,PVSC),2.75(s,-SCH2C,PVSC),2.04(s,-CH2CH2CH2-,PTMC),1.22(d,(CH3)2C-),1.22(d,(CH3)2C-),1.03(s,-CH3,PVSC)。
表2.通过开环共聚LA或TMC与VSC，合成VS-官能化的PLA和PTMC a
[a]在110℃下，使用异丙醇作为引发剂和Sn(Oct)2作为催化剂，在甲苯中进行共聚1天；[b]总的单体与引发剂的单体比；[c]原料内VSC单体的摩尔分数；[d]通过1H NMR测定的所得共聚物内VSC单元的摩尔分数；[e]通过1H NMR端基分析估计；[f]通过GPC测定(洗脱剂：THF，流速：1.0mL/min，标准物：聚苯乙烯)。
实施例4：后聚合改性乙烯基砜-官能化的可生物降解的聚合物
使用Michael-型共轭加成反应，在DMF中，在室温下，在氮气氛围中进行VS-官能化的聚合物的后聚合改性。使用各种含硫醇的分子(R-SH)，其中包括2-巯基乙醇,2-半胱胺盐酸盐，L-半胱氨酸,PEG-SH，GC-SH或GRGDC。设定SH/VS的摩尔比为2/1，且反应进行1天。通过从冷的二***/乙醇(1/4,v/v)中沉淀，分离改性的聚合物，并在室温下真空干燥。在图3中给出了如此改性的P(CL-共-VSC)8.7%的1H NMR光谱。可得出结论，改性是定量的。
实施例5：制备乙烯基砜官能化的可生物降解薄膜和用含硫醇的分子直接改性
使用0.2wt.%VS-官能化的共聚物在氯仿内的溶液，在显微载片上制备可生物降解的薄膜。在彻底干燥之后，在1mg/mL的浓度下，将薄膜浸渍在含硫醇(例如，2-巯基乙醇,2-半胱胺盐酸盐，L-半胱氨酸,PEG-SH,GC-SH,和GRGDC)的分子的磷酸盐缓冲的水溶液内24h。用去离子水彻底漂洗所得改性的薄膜，并在五氧化磷上减压干燥。在SL-200C光学接触角计(Solon Information Technology Co.)上，使用固着液滴法，测定改性和未改性薄膜二者的接触角。对于XPS分析来说，在硅片上(0.076Ω/□)制备薄膜。
实施例6：在用FITC处理过的胱胺-改性的薄膜上观察荧光
为了确认胱胺对VS-官能化的可降解聚合物薄膜上的固定和测试在该表面处胺基的化学反应性，用FITC在磷酸盐缓冲的盐水(PBS,20mM,pH9.0)进一步处理胱胺-官能化的PCL薄膜，然后用荧光显微镜目视。简而言之，在37℃下，在暗处中，将用以上所述的胱胺处理之后，VS-官能化的可降解聚合物薄膜浸渍在磷酸盐缓冲的盐水(PBS,20mM,pH9.0,4mL)内的0.5mg/mL FITC溶液中24小时。用去离子水彻底漂洗薄膜，然后使用荧光显微镜(Leica DM4000M)目视。
实施例7：在表面工程的可生物降解聚合物薄膜上的细胞培养
使用P[CL-共-VSC)8.7%薄膜，研究表面化学对细胞粘合和生长的影响。制备薄膜并用变化的含硫醇的分子，其中包括以上所述的PEG-SH,GC-SH和GRGDC改性。将母体未改性和改性的薄膜置于6孔组织培养板内，并在使用之前，通过辐照灭菌。使用含有10%FBS的Dulbecco's改性的Eagle介质(DMEM)，在1×104个细胞/孔的密度下，在潮湿的5%CO2氛围内，在37℃下，在薄膜上培养MG63造骨细胞。培养介质设定为4mL/孔且每天更换。在1，4和6天培养之后，在反向荧光显微镜(配有AxioCam MR3摄像机电缆的Axiovert40CFL Microscope)上观察细胞，参见图6。
实施例8：合成P(CL-AC-VSC)共聚物
在甲苯中，在110℃下，使用乙二醇作为引发剂，和Sn(Oct)2作为催化剂，进行开环聚合(流程图3)。在流程图3所示的P(CL-AC-VSC)共聚物中，x,y和z是摩尔分数。以下是合成P(CL-AC-VSC)共聚物的典型实例。在手套箱内，在氮气氛围中，向ε-CL(3.7g,32.45mmol),AC(0.1g,0.5mmol)和VSC[0.2g,0.7mmol)在甲苯(20mL)内的搅拌的溶液中快速地添加在它们的储备溶液内的乙二醇(6.2mg)和Sn(Oct)2(48mg)。密封反应容器，并置于在110℃下恒温的油浴内。在48小时聚合之后，通过2滴乙酸终止该反应。取样以使用1H NMR测定单体的转化率。通过在冷的二***中沉淀，分离所得聚合物，并在室温下真空干燥。1H NMR表明所得共聚物的聚合度(DP)针对CL,AC和VSC分别为332,4和6。该共聚物表示为P(CL332-AC4-VSC6)。可通过共聚单体的原料比，控制组成(表3)。
流程图3.开环共聚CL,AC和VSC单体
表3.合成可生物降解的P(CL-AC-VSC)共聚物a
a在甲苯中，在110℃下，使用乙二醇作为引发剂和Sn(Oct)2作为催化剂，进行共聚；b原料内CL/AC/VSC单体的重量比；c通过1H NMR测定的CL/VSC/AC单元的重量份数；d基于单体转化率和单体对引发剂之比，计算理论分子量；f通过1H NMR端基分析来估计；g通过GPC测定(洗脱剂：THF，流速：1.0mL/min；标准物：聚苯乙烯)。
实施例9：制备和改性薄膜
使用在氯仿内的含0.02wt.%I2959光引发剂的1.0wt.%的聚合物溶液，在盖玻片上制备薄膜。通过光辐照，交联干燥的薄膜10秒(λ=302nm)。本文还将P(CL-VSC)共聚物作为对照，以证实UV暴露对VSC单元没有影响。通过1H NMR表征UV曝光之后的P(CL-VSC)涂布膜，发现该薄膜仍然很好地溶解在CDCl3内，且根据1H NMR光谱，在VSC单元内双键(δ6.22)/甲基(δ1.03)砜的积分面积接近于1:3。在UV曝光之后的P(CL-AC-VSC)涂布薄膜没有溶解在任何有机溶剂内，且在交联之后，膜的强度得到明显改进，而当它浸渍在水中时，未交联的薄膜立即断裂。应当注意，通过交联AC单元，P(CL-AC-VSC)的涂布膜的稳定性得到提高，且可采用残留的VSC单元进行进一步改性。
将交联的薄膜浸渍在水中12小时，并在室温下，在约pH9(用Na2CO3调节)下，用一系列含硫醇的分子(R-SH:2-巯基乙醇,2-半胱胺盐酸盐，L-半胱氨酸和壳聚糖-硫醇)处理16小时。含硫醇的分子的浓度设定为5mg/mL。用去离子水漂洗所得改性薄膜数次，并在室温下，在五氧化磷上干燥。静态接触角测量证明与母涂层相比，用2-巯基乙醇,半胱胺，半胱氨酸和二醇壳聚糖改性的涂布膜全部显示出增加的亲水性(图7)。
此外，与含3%VSC单元摩尔比率的相应的涂布膜相比，具有6.5%VSC单元摩尔比率的改性的涂布膜的接触角较低。
实施例10：合成甲基乙烯基砜PEG碳酸酯单体
还以四步合成VS-PEG环状碳酸酯单体(流程图40)。向3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(10.2g,0.1mol)在THF(100mL)内的搅拌的溶液中逐滴添加HBr(40%,40mL)。允许反应混合物温热到25℃，并搅拌5小时。然后用H2O(150mL)稀释该反应混合物并用二***(4x150mL)提取。在无水MgSO4上干燥有机相，并浓缩，以白色固体形式得到所需的产物(溴代-二醇)(16.38g,90%)。
向溴代-二醇(16.38g,0.09mol)在DMF(150mL)内的搅拌溶液中添加NaSH(22.23g，0.27mol)。在75℃下搅拌该反应混合物17小时，冷却到25℃，用超纯水(1L)稀释，并用EtOAc(3x250mL)提取。在无水MgSO4上干燥有机相并浓缩。通过减压蒸馏除去残留的DMF，以粘稠黄色油状物形式得到巯基-二醇(5.26g,43%)。
在搅拌下，向PEG二乙烯基砜(8.8g,26.8mmol)在MeOH(200mL)内的搅拌溶液中逐滴添加在MeOH内的巯基-二醇(1.0g,6.7mmol)。允许该反应混合物温热到30℃，并在暗处搅拌2天。减压浓缩该溶液，并通过柱色谱法纯化残渣(洗脱剂：MeOH/二氯甲烷=1/1,v/v)，得到产物VS-PEG-二醇(2.0g,62%)。
在0℃下，向PEG乙烯基砜-二醇(2.0g,4.2mmol)和氯代甲酸乙酯(0.9mL,8.8mmol)在干燥THF(100mL)内的搅拌溶液中逐滴添加在THF内溶解的Et3N(1.4mL,10.0mmol)。在0℃下，允许该反应进行8小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。通过柱色谱法(洗脱剂：MeOH/二氯甲烷=1/1,v/v)，纯化粗产物，得到VS-PEG碳酸酯单体(1.05g,50%)。
流程图4.VS-PEG碳酸酯单体的合成路径
条件：(i)40%氢溴酸，0℃，5h,THF；(ii)硫氢化钠，75℃,17h,DMF；(iii)PEG二乙烯基砜,30℃，甲醇；(iv)氯代甲酸乙酯，Et3N,0℃，4h,THF。
总之，已证明了乙烯基砜-官能化的可生物降解聚合物提供空前且结实的路径获得高级官能生物材料以及涂层。这表示在含水条件下，有效且清洁(没有催化剂和副产物)的改性可生物降解涂层。这些乙烯基砜-官能化可生物降解的聚合物开启了生物医疗器件和涂层的表面化学工程的崭新方法，和这些乙烯基砜-官能化的可生物降解聚合物在生物医疗工程中具有巨大的潜力。
实施例11：合成VS-PEG官能化的共聚物
类似于实施例3，进行VS-PEG碳酸酯的开环共聚。在手套箱内，在氮气氛围下，向ε-CL(0.218g,1.8mmol)和VS-PEG碳酸酯(0.1g,0.2mmol)在甲苯(4mL)内的搅拌溶液中快速添加异丙醇(1.2mg,0.02mmol)和Sn(Oct)2(9.3mg,0.02mmol)在甲苯内的储备溶液。密封该反应容器，并将其置于在110℃下恒温的油浴内。在48小时聚合之后，通过1滴乙酸终止该反应。通过在冷的二***内沉淀，分离所得聚合物，并在室温下真空干燥。产率：0.271g(85.2%)。

Claims (20)

1.制备聚合物的方法，其中在开环聚合过程中，将至少一种具有式(1)的环状(烷基)碳酸酯单体掺入到该聚合物链内：
其中Y是任选的且表示巯基反应过的基团的残基，X表示与巯基反应的官能团，L=-[CH2]n，且n=0-10，或L=-[CH2]p-S-S-[CH2]q，且p和q为0-5，或者L=-[PEG]-，且PEG是含-[CH2CH2O]m-基的基团，其中m=1-200，且R2是氢、甲基或乙基。
2.权利要求1的方法，其中至少一种单体是具有式(2)的环状(烷基)乙烯基砜碳酸酯：
其中R1是氢，R2具有以上规定的含义，且L表示-CH2CH2-基、或-CH2CH2SO2-PEG-基，其中PEG表示含至少一个-[CH2CH2O]n-基团的试剂，其中n为1-200。
3.权利要求1或2的方法，其中一种单体是具有式(3)的聚乙二醇化的环状(烷基)碳酸酯：
其中Y表示巯基反应过的基团的残基，X表示与巯基反应的官能团，且R2和PEG具有以上规定的含义。
4.权利要求1-3任何一项的方法，其中环状(烷基)碳酸酯单体独立地选自包括下述的组：
i.式(1A)的单体
ii.式(1B)的单体
iii.式(1C)的单体
vii式(1D)的单体
其中R1是氢、甲基或乙基，且R2和L具有以上规定的含义，优选L表示PEG。
5.权利要求1-4任何一项的方法，其中该聚合物是(烷基)聚碳酸酯或其共聚碳酸酯，该方法包括下述步骤：
i.提供至少一种具有式(1)的环状(烷基)碳酸酯单体，其中R2是氢、甲基或乙基，且X是与巯基反应的官能团；和
ii.通过开环聚合，聚合一种或多种单体，从而制备巯基反应性聚碳酸酯或共聚碳酸酯作为聚合物。
6.权利要求5的方法，其中在步骤(i)中，加入具有式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯：
其中R1和R2各自独立地为氢、甲基或乙基，从而形成巯基反应性的(烷基)丙烯酰基共聚碳酸酯作为聚合物。
7.权利要求1-6任何一项的方法，其中额外的单体选自包括下述的组：
-具有式(5)的环状C3-C14-烷酯
m=3-14,例如δ-戊内酯,ε-己内酯和ω-十五酸内酯；
-具有式(6)的环状二酯：
其中Rx和Ry各自独立地为氢、甲基或乙基，例如丙交酯；
-具有式(7)的吗啉二酮：
其中Rx是氢、甲基或乙基，且Rz独立地是氢、甲基或乙基，或氨基酸残基，所述残基任选地被保护；
-具有式(8)的二氧环己酮：
其中Rx和Ry各自独立地为氢、甲基或乙基；和/或
-具有式(9)的环状C3-C5-烷基碳酸酯：
其中p=3-5,例如三亚甲基碳酸酯。
8.权利要求1-7任何一项的方法，其中将该聚合物成型为聚合物制品，例如聚合物薄膜，例如(药物洗脱的)涂层。
9.权利要求1-8任何一项的方法，其中通过官能配体改性聚合物或聚合物制品中的至少一个巯基反应过的基团，例如马来酰亚胺基，邻吡啶基，碘代乙酰胺基，(烷基)乙烯基砜基和任选地(烷基)丙烯酰基。
10.权利要求9的方法，其中改性包括与含硫醇的官能配体和/或与含胺的官能配体反应，含硫醇的官能配体是2-巯基乙醇,3-巯基丙酸，半胱胺，半胱氨酸，和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸(RGDC)肽，巯基糖，PEG-SH，H2N-PEG-SH和/或优选含胺的官能配体是PEG-NH2，或2-氨基乙醇。
11.权利要求9或10的方法，其中改性包括与官能巯基反应过的基团M，例如乙烯基砜基反应，所述反应在含水介质中，优选在不存在催化剂的情况下进行。
12.权利要求5-11任何一项的方法，其中该聚合物包括至少一个(烷基)丙烯酰基碳酸酯基，通过光交联和/或γ辐射(烷基)丙烯酰基基团，交联该聚合物和/或聚合物制品。
13.权利要求12的方法，其中交联包括通过与二-硫醇，二-胺，氨基硫醇，例如1,6-己二硫醇，乙二胺，2-半胱胺或其组合反应，交联除了(烷基)丙烯酰基以外的其他巯基反应过的基团。
14.权利要求1-13任何一项的方法，其中聚合是嵌段共聚，所述嵌段共聚包括例如每一单体的至少两个聚合物嵌段。
15.权利要求1-14任何一项的方法，其中采用具有直链形状、支链形状、或星形形状的多官能聚合引发剂进行聚合，优选多官能聚合引发剂是多官能的PEG。
16.通过权利要求1-15任何一项的方法可获得的聚合物、(药物洗脱的)聚合物涂层或聚合物制品，其任选地被官能化和/或交联。
17.一种生物器件，例如支架，血管，和细胞隔室，其包括权利要求16的至少一种聚合物或聚合物制品或者使用它们来制造。
18.权利要求17的生物器件，其中至少一种生物活性试剂，例如药物，蛋白质，(低聚)-肽，适体，核酸，例如DNA和RNA，抗凝血剂，不结垢剂，抗体或酶，及其组合被直接或间接例如借助水凝胶-状层键合到聚合物上。
19.权利要求16的聚合物，其在制备生物器件中使用，和/或在药物中使用。
20.具有下式的环状碳酸酯单体：
i.式(1)
其中Y是任选的且表示巯基反应过的基团的残基，X表示与巯基反应的官能团，L=-[CH2]n，且n=0-10，或L=-[CH2]p-S-S-[CH2]q，且p和q是0-5，或L=-[PEG]-，且PEG是含-[CH2CH2O]m-基的基团，其中m=1-200，且R2是氢、甲基或乙基；
ii.式(2)
其中R1是氢，R2具有以上规定的含义，且L表示-CH2CH2-基、或-CH2CH2SO2-PEG-基，其中PEG表示含至少一个-[CH2CH2O]n-基的试剂，其中n为1-200；
iii.式(1A)的单体
iv.式(1B)的单体
v.式(1C)的单体
vii.式(1D)的单体
其中R1是氢、甲基或乙基，且R2和L具有以上规定的含义；
vi.式(3)
其中Y表示巯基反应过的基团，X表示与巯基反应的官能团，且R2和PEG具有以上规定的含义，
优选式(3A)：
或式(3B)
和/或式(3C)
其中R2和PEG具有以上规定的含义，
vii.式(2A)和/或式(2B):
其中R1、R2和PEG具有以上规定的含义。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017107934A1 (zh) * 2015-12-22 2017-06-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 生物可降解双亲性聚合物、由其制备的聚合物囊泡及在制备肺癌靶向治疗药物中的应用
CN111420129A (zh) * 2020-05-08 2020-07-17 江南大学 降低医用镁基材料腐蚀速率的可降解聚碳酸酯涂层的制备方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104004001B (zh) * 2014-05-28 2016-03-30 苏州大学 含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体及其制备方法
CA2958090A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 The Regents Of The University Of California Biodegradable trehalose glycopolymers
CN106939075B (zh) * 2015-12-31 2019-09-17 银谷制药有限责任公司 一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物
GB201709287D0 (en) * 2017-06-12 2017-07-26 Univ Warwick Polymer resin composition and uses thereof
US11084897B2 (en) 2017-12-12 2021-08-10 International Business Machines Corporation Chemical compounds with perfluoroaryl groups that can facilitate post-synthesis functionalization
US11118008B2 (en) 2018-07-06 2021-09-14 International Business Machines Corporation Ring-opening polymerizations using a flow reactor
US10815335B2 (en) 2018-07-06 2020-10-27 International Business Machines Corporation Ring-opening polymerizations using a flow reactor
US10738153B2 (en) 2018-07-06 2020-08-11 International Business Machines Corporation Ring-opening polymerizations using a flow reactor
CN115779142B (zh) * 2022-11-18 2024-01-12 江南大学 一种锌合金植入物表面用可降解载药涂层及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001131170A (ja) * 1999-10-29 2001-05-15 Japan Chemical Innovation Institute 多官能六員環カーボナート化合物の製造方法及び多官能六員環カーボナート化合物
US20100280219A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 International Business Machines Corporation Oligocarbonate molecular transporters
WO2011009478A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Ssens B.V. A method of making a polymer preferably an (alkyl)acryloyl polycarbonate, the polymer and (alkyl)acryloyl polycarbonate obtained, and a biodevice comprising same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4879357A (en) * 1986-10-02 1989-11-07 The Dow Chemical Company Novel poly(alkylene carbonate) polyahls having more than one pendant acid group
US20110151566A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-23 James Hedrick Biodegradable polymers, complexes thereof for gene therapeutics and drug delivery, and methods related thereto
US8470891B2 (en) * 2009-12-23 2013-06-25 International Business Machines Corporation Biodegradable block polymers for drug delivery, and methods related thereto

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001131170A (ja) * 1999-10-29 2001-05-15 Japan Chemical Innovation Institute 多官能六員環カーボナート化合物の製造方法及び多官能六員環カーボナート化合物
US20100280219A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 International Business Machines Corporation Oligocarbonate molecular transporters
WO2011009478A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Ssens B.V. A method of making a polymer preferably an (alkyl)acryloyl polycarbonate, the polymer and (alkyl)acryloyl polycarbonate obtained, and a biodevice comprising same

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017107934A1 (zh) * 2015-12-22 2017-06-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 生物可降解双亲性聚合物、由其制备的聚合物囊泡及在制备肺癌靶向治疗药物中的应用
CN106905519A (zh) * 2015-12-22 2017-06-30 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 生物可降解双亲性聚合物、由其制备的聚合物囊泡及在制备肺癌靶向治疗药物中的应用
CN106905519B (zh) * 2015-12-22 2019-07-12 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 生物可降解双亲性聚合物、由其制备的聚合物囊泡及在制备肺癌靶向治疗药物中的应用
US10759905B2 (en) 2015-12-22 2020-09-01 Brightgene Bio-Medical Technology Co., Ltd. Biodegradable amphiphilic polymer, polymeric vesicles prepared therefrom, and application of biodegradable amphiphilic polymer in preparation of medicines for targeted therapy of lung cancer
CN111420129A (zh) * 2020-05-08 2020-07-17 江南大学 降低医用镁基材料腐蚀速率的可降解聚碳酸酯涂层的制备方法
CN111420129B (zh) * 2020-05-08 2021-11-02 江南大学 降低医用镁基材料腐蚀速率的可降解聚碳酸酯涂层的制备方法

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