发明内容
根据本发明,提供一种通过吸入输送药物的吸入器,其克服了现有技术的缺点。这由独立权利要求中所限定的吸入器实现。
根据第一主要方面,提供一种通过吸入输送药剂的吸入器,该吸入器包括:
剂量计数机构,包括计数器和转换构件,转换构件包括棘爪,并且计数器包括第一计数轮、第二计数轮和与第二计数轮配合且与第一计数轮选择性配合的中间轮,
分配机构,构造为在促动时分配药物剂量,
其中:
在促动时,分配机构在基本上线性的方向上运动转换构件,因此棘爪旋转第一计数轮,并且
随着第一计数轮旋转,中间轮选择性地配合因此选择性地旋转第二计数轮。
因此,提供一种改善的吸入器,用于给患者分配多个测量剂量的药物,该吸入器具有计数机构,用于可靠且精确地计数每次分配的剂量且用于给患者显示剂量计数。这通过响应于分配机构的运动来移动第一计数轮而实现,因此将分配动作与计数动作同时连接起来并且最小化或消除一个动作可能发生而另一个没有发生的可能性。然而,分配机构例如通过分配机构的部件移动转换构件,无论该运动是线性的、旋转的或二者的组合,这被转换成转换构件的棘爪的线性运动。在特别优选的实施例中,转换构件由分配机构线性运动。优选地,转换构件和计数器基本上处于恒定配合并且不必在计数或复位期间使各部件脱离配合。
棘爪配合第一计数轮且每次棘爪在第一(计数方向)上线性运动时可靠地、始终如一地旋转该轮。进而,第一计数轮的旋转通过中间轮选择性地传递到第二计数轮。例如,在优选实施例中,对于第一计数轮的每个全程旋转(即通过约360°),第一计数轮仅配合中间轮一次。该实施例的棘爪在计数方向上在每个全程运动上仅以全程旋转(例如约36°)的增量部分旋转第一计数轮,因此第一计数轮将以增量副度旋转,直至实现全程旋转,此时第一计数轮配合中间计数轮,其进而优选地以显著小于全程旋转的旋转量旋转第二计数轮。
优选地,第一计数轮提供有容纳且配合棘爪的构件,例如齿,优选为弯曲的齿,在它们之间具有凹口。这样的棘爪装置保证了棘爪和第一计数轮之间的良好配合,并且因此通过在计数方向上棘爪的运动而使所述轮一致旋转。
本发明的实施例限定在从属权利要求中。
在特别优选的实施例中,第一计数轮在每个促动时由转换构件的棘爪增加全程旋转的1/10(即约36°)。优选地,在该实施例中,在第一计数轮的一个全程旋转后,第一计数轮仅与中间轮配合,因此在通过棘爪实现10个促动后第一计数轮与中间轮配合,并且以全程旋转的增量旋转第二计数轮。优选地第二计数轮增量在不大于1/2旋转(约180°)和小于1/40旋转(约9°)之间,更优选在不大于1/10旋转(约36°)和小于1/20旋转(约18°)之间,更优选在不大于1/12旋转(约30°)和小于1/15旋转(约24°)之间,更优选的是约1/12圈(约30°)。
优选地,在上面的实施例中,第一计数轮包括一组第一计数数字,环形地印刷、雕刻或显示在其上,并且优选的第二计数轮包括一组第二计数数字,环形地印刷、雕刻或显示在其上。在特别优选的实施例中,第一计数轮包括数字0至9,它们设置为关于第一计数轮的前面环形地且规则地分隔开,并且在每次由棘爪促动时增加全程旋转的1/10(约36°)。此外,在优选实施例中,第二计数轮包括数字0至12,它们设置为关于第二计数轮的前面环形地且规则地分隔开,并且在每次由中间轮促动时增加全程旋转的1/12(约30°)。中间轮在第一计数轮的每个全程旋转时(即在10个增量促动后)选择性配合,并且因此每次第一计数轮已经计数10个分配剂量时旋转第二计数轮单一的1/12增量(即约30°)。这样,提供一种剂量计数机构,其可通过每一单独剂量计数将计数器从129至120个剂量中的任何一个降低至零。当然,对于用于计数150剂量的实施例,第二计数轮包括数字0至15,它们设置为关于第二计数轮的前面环形且规则地分隔开,并且在通过中间轮的每次促动时增加全程旋转的1/15(约24°),对于计量200剂量的实施例,第二计数轮包括数字0至20,它们设置为关于第二计数轮的前面环形且规则地分隔开,在通过中间轮的每个促动时增加全程旋转的1/20(约18°),或者在本发明的范围内可以设想从10至400的任何其它的剂量数,尽管可以可靠地显示的剂量数由计数机构的部件尺寸限制,或者实际上由吸入器自身的尺寸限制。此外,所述轮转动的增量不需要与计数轮的前面上显示的数字对应,并且例如可能的是以小于所要显示的剂量数的步进增量计数轮,特别是,如果希望的是具有寿命限制的部件,例如,零剂量指示器标志作为计数轮的之一或二者的部分,如下面所讨论。
第一计数轮和/或第二计数轮的前面(即显示面)优选地不仅包括指示剂量数(吸入器中剩余或从吸入器分配)的数字装置,而且包括其它标记。在优选实施例中,计数器包括低剂量指示器,优选地是适当着色的部件,从而在显示时可以被容易地看到,以指示吸入器中保留的剂量数量少于预定的数量。这能使患者收到应该获得新的吸入器的警告,从而在空置时准备更换当前的吸入器。在优选实施例中,低剂量指示器包括第二计数轮的一部分前面,其优选着色黄色或琥玻色。优选地,着色部分是第二计数轮的最终数字的背景,例如,作为数字2和1(和零,如果显示0的话)的背景,以指示何时剩余剂量计数降至20或更少剂量。
优选地,计数器进一步或选择性地包括零剂量指示器,优选地是适当着色的部件,从而在显示时可以被容易地看到,以指示吸入器中没有剂量剩余。在优选实施例中,零剂量指示器包括在第一和第二计数轮之一或二者的前面上用于数字的红色背景。然而,在特别优选的实施例中,零剂量指示器包括第二计数轮的标志部分,该标志从第二计数轮突出且与第一计数轮重叠。优选地,该标志为显著颜色,例如红色和/或特别地标记或图案,从而当它显示在吸入器上时,它是非常清晰的。因此,在最后剂量被分配后中间轮旋转第二计数轮时,该标志运动到显示区域中并且还覆盖第一计数轮的显示。这是有利的,因为,即使第一计数轮继续转动,对于患者也没有剂量是可见的,并且对于是否剩余任何剂量没有混淆。在特别优选的实施例中,计数机构构造为一旦零剂量指示器已经旋转在显示中,它也不能进一步地旋转第二计数轮,并且因此该标志保持在显示中。这优选由适当的有齿的装置实现,例如从第二计数轮缺失齿或成组齿等以防止标志的进一步旋转。在这样的设置方案中,如果希望指示120个剂量,则第二计数轮应在由中间轮促动时增加少于全程旋转的1/12(约30°),例如全程旋转的1/13、、1/14、1/15(分别约28°、26°或24°)或者甚至更小,因此提供了第二计数轮的前面的某一区域,在该区域上设置有与剂量数字分开的标志或其它零剂量指示构件。
根据本发明的实施例,中间轮选择性地与第一计数轮配合,并且因此选择性地由第一计数轮旋转。这可由任何适当的机构实现。例如,第一计数轮和/或中间轮的至少一个可选择性地运动,线性地或者其它方式,进而与其它轮进行配合和脱离配合。然而,优选地,第一计数轮和/或中间轮的至少一个构造为使所述轮在第一计数轮旋转期间仅配合在至少一个或多个预定位置。在特别优选的实施例中,第一计数轮包括在其外周边上的凹口或其它凹陷,用于容纳中间轮的齿或其它凸起。优选地,第一计数轮包括单一凹口,从而当它通过中间轮时,每一全程旋转中间轮齿仅一次配合在凹口中。当然,可设想第一计数轮可包括多个凹口,它们是均匀分隔开来的或者不是均匀分隔开来的,从而在每一全程旋转中超出一次地配合中间轮。
中间轮可为任何适当的构造。优选地,中间轮包括多个关于其外周边均匀分隔的齿。随着第一计数轮的凹口(或多个凹口中的一个凹口)与中间轮齿之一对齐,该凹口与该齿配合且旋转中间轮预定的增量,该增量优选地基本上小于中间轮的全程旋转。在优选实施例中,中间轮包括适当数量的齿,用于与第一计数轮的凹口配合,例如,特别优选的是,中间轮包括四个均匀分隔的齿。当然,中间轮和第一计数轮的设置可以与上面所述的相反,即齿可出现在第一计数轮上而凹口形成中间轮的一部分等等。
优选地,中间轮还包括第二组均匀分隔的齿,优选是四个,它们分布成与第一计数轮配合。第二组均匀分隔的齿构造为与第二计数轮的齿之间的凹口配合,其与中间轮完全配合且因此随着中间轮每次旋转而旋转。在优选实施例中,第二计数轮与中间轮的全部每个齿配合。因此,仅当所述轮配合时,第一计数轮旋转中间轮,优选的是第一计数轮的每一第十个增量,但是在中间轮的每个增量旋转上中间轮旋转第二计数轮。这样,单个数字计数可由第一计数轮实现(因此可称为'单位'轮),而第一计数轮的每一第十个增量可由第二计数轮实现(因此可称为'十位'轮)。
剂量计数机构的所述轮之间的相互作用和配合可以以任何适当的方式实现。优选地,所述轮相对于彼此对齐排列在适当构造的旋转轴上。在特别优选的实施例中,剂量计数机构包括计数器机架,具有从其突出的第一和第二轴,第一轴与第二轴分隔开。第一轴构造为容纳在其上共轴的第一和第二计数轮,从而第一计数轮的前面上环形显示的数字显示在第二计数轮的前面上环形显示的数字中并且与第二计数轮的前面上环形显示的数字同心。就是说,个位显示在十位内,因此提供一种显示,示出了随着单个数字从零上升到几百或者从几百下降到零可增量或减量的数字。
优选地,中间轮容纳在计数器机架的第二轴上。计数器机架的轴分开一定的距离,该距离略小于十位轮和/或单位轮半径和中间轮半径的组合。因此,当设置在轴上时,第一和第二计数轮对齐以与中间轮配合,提供紧凑但是精确的排列和可靠的计数器显示机构。
优选地,计数器机架构造为容纳转换构件且优选引导其运动。例如,转换构件的至少一个或更优选的是两个相对的边缘上突出的凸块容纳在计数器机架的适当构造的通道中,因此随着凸块在通道中行进能进行转换构件的线性运动,但是防止转换构件被拉动而离开计数器机架。优选地,转换构件还包括引导槽,在计数/复位方向上运动时,其基本上平行于转换构件的线性运动的方向延伸。优选地,计数器机架还包括引导凸起,其配合在引导槽中且允许转换构件线性运动,但防止横向运动。优选地,引导凸起与计数器机架的突出部件整体形成,例如,引导凸起优选为计数器机架的第一或第二轴之一的延伸。因此,提供转换构件的可靠的线性且不偏离的运动。
在优选实施例中,计数器机架还包括机架棘爪,其优选与机架整体形成。机架棘爪构造为能使计数轮在所希望的方向上自由旋转,但是防止至少第一计数轮的向后旋转。这保证了随着计数器的计数减小(在剩余剂量数由剂量计数机构显示的实施例中)所述轮不能在其它方向上旋转,即用于增量的计数。这在复位计数机构用于接下来计数期间可能发生,例如,在转换构件和整体形成的棘爪运动返回在初始位置时(即在复位方向上运动时),或者可能偶尔发生,例如,如果吸入器由于落下等受到冲击的话。在特别优选的实施例中,第一计数轮包括多个计数器-旋转齿,每个齿优选具有凸起的后表面。随着第一计数轮在计数期间旋转,棘爪沿着计数器-旋转齿的凸起的后表面偏离,并且所述轮可在第一、向前方向上旋转。然而,计数器-旋转齿还包括有角部分,在单位计数已经实现后,机架棘爪头容纳在有角部分中(例如,在棘爪弹性地返回到其不偏离位置后咬合在其中)。如果随后存在任何偏离以在第二、向后方向上旋转第一计数轮,棘爪头抵靠有角部分的内表面的邻接防止第一计数轮在该方向上的运动。在特别优选的实施例中,有角部分和棘爪头构造为在向后方向上旋转第一计数轮的偏离增强棘爪头和有角部分之间的配合。例如,棘爪头和有角部分优选构造为当邻接且推靠在一起时,棘爪向内朝着有角部分弯曲。
如上面所讨论,第二计数轮设置为当与其配合的中间轮旋转时而旋转。在优选实施例中,第二计数轮包括多个关于其外周边环形分隔的齿,齿之间的凹口用于容纳中间轮的齿,因此实现相对转动。在某些实施例中,第二计数轮具有围绕整个外周边均匀且规则分隔的齿。然而,在特别优选的实施例中,提供第二计数轮的一部分外周边,其中没有齿而是呈现对应的凹口或凹陷。这样,当第二计数轮已经相对于中间轮旋转从而没有齿的部分与中间轮的齿对齐时,中间轮能不在影响第二计数轮的旋转(因为中间轮的旋转齿没有要配合的凹陷或者要推压的齿)。因此,中间轮的随后旋转完全没有作用在第二计数轮上,并且该轮实际上是永久不动的。当第二计数轮已经增加至最后计数时,这是特别有利的。由于使用者将看到吸入器的进一步促动没有被计数器计数,因此提供了示出该机构的寿命终止。
在优选实施例中,转换构件还包括至少一个凸起,其从转换构件的面朝着第一计数轮突出,并且构造为在一定的构造中配合第一计数轮的至少一部分且防止第一计数轮的过度旋转(并且因此防止过度剂量,即第一计数轮运转超过所希望的增量)。这是特别有利的,因为从吸入器分配一个剂量的药物所需的力相对很大,并且通过关联计数与分配,可能的是该力影响计数机构。例如,在优选实施例中,分配机构在促动时的运动被来自压缩弹簧等的约50N的力影响。优选地,分配机构随着剂量分配运动的部件在其线性分配方向上推、拉或促动转换构件。大的弹簧力可能导致平移构件在分配方向上被快速推动,典型地以约4ms-1的速度。第一计数轮,以这样高的速度由平移棘爪运动而旋转,可能自由旋转或者至少可能旋转超过所希望的增量,因此过度计数分配的剂量。因此,优选地,转换构件的过度计数防止凸起包括线性凸起,用于与多个分隔的肋配合,该多个分隔的肋从第一计数轮的外面突出。随着转换构件线性地运动且导致第一计数轮旋转,第一过度计数防止凸起也线性地运动(以与棘爪相同的速度)且变为位于第一计数轮的第一(主)肋和第二(次)肋之间。肋和凸起构造为随着第一计数轮达到其所希望增量的端部使凸起邻接第二(接下来的)肋。因此,第一过度计数防止凸起阻挡第一计数轮任何进一步旋转,并且因此防止第一计数轮计数超过一个剂量。随着转换构件返回到其初始位置(即在复位方向上线性运动),第一过度计数防止凸起也线性地运动回到其初始位置,并且撤回与第一计数轮的肋的邻接,因此免于计数轮在接下来促动时再一次运转。
优选地,转换构件进一步或选择性地包括进一步凸起,其与过度计数防止凸起一样从转换构件的相同的面突出(朝着第一计数轮)。进一步凸起防止计数器处于静止位置时计数,并且该静止计数防止凸起构造为在计数机构处于静止时配合该第一计数轮的至少一部分。与过度计数防止凸起一样,静止计数防止凸起优选地构造为配合第一计数轮的相同的肋,但是仅在转换构件处于其初始、静止位置时(即在转换构件已经在计数方向上开始其运动前,而过度计数防止凸起在转换构件已经完成其在计数方向上的运动后配合第一计数轮的肋)。静止计数防止凸起优选地也是与过度计数防止凸起类似的线性凸起。
如上面所讨论,剂量计数机构包括计数器且优选地构造为显示吸入器中剩余药物的剂量数,或者从吸入器已经分配药物的剂量数和其它事项等。在优选实施例中,剂量计数机构基本上包含在吸入器内,从而它不容易让患者接近且不能从吸入器去除。这防止剂量计数机构被去除或篡改,并且保证了剂量计数机构的计数或其它显示是可靠的且直接与吸入器中的药物量关联。
然而,当然必不可少的是至少剂量计数机构的显示对患者是可见的。优选地,剂量计数机构包含在吸入器内,优选地在其前面板之后,但是面板包括开口或窗口,剂量计数机构的显示通过它们是可见的。该开口优选为适当的大小和形状,从而剂量计数机构的显示清楚可见,但是不能大到可通过该开口接近或去除剂量计数机构的程度。
尽管,在上面的实施例中,剂量计数机构的显示对患者来说通过开口可见,但是特别优选的是患者不能直接接近或触摸该显示。此外,还优选使显示被覆盖以防止诸如污垢等外界物质的进入,其可能与剂量计数机构的操作干扰,并且为了安全还应最小化外界颗粒通过开口进入且到达其它吸入器部件。
因此,在本发明特别优选的实施例中,提供盖板和窗口,包括基本上透明的材料,位于剂量计数机构和开口之间。窗口可包括与开口形成空气和/或湿气紧密密封的装置,然而,这不是主要的,而是它仅必须为窗口提供外界颗粒进入剂量计数机构的屏障。窗口可为分开提供的部件,或者它可与面板整体形成。然而,优选地,窗口包括剂量计数机构的部件,并且更优选地,窗口与剂量计数机构的部件整体形成,优选地与计数器机架整体形成。因此,计数器机架全部由适当的透明塑料形成,例如,类似于Eastman Tritan TX2001的非晶共聚物。因此,窗口可包括计数器机架与面板开口排列一起的部分,并且可以不是计数器机架的不同部分。然而,优选地,尽管窗口与计数器机架整体形成,窗口也是计数器机架的具体构造的部分。在特别优选的实施例中,窗口是弯曲的且从计数器机架突出,并且优选适当地构造为放大剂量计数机构的显示。优选地窗口还构造为,尽管显示被窗口放大,但是该显示没有被显著扭曲。这样的设置方案有利地由窗口提供,其在一个尺度上的放大倍数水平大于第二、基本上垂直的尺度。例如,如果窗口是矩形的且宽度大于其高度(当吸入器保持竖直向上时且在其中想要读取显示的位置),优选地跨过窗口宽度(即在x方向上)的放大倍数低于跨过窗口高度(即在y方向上)的放大倍数。在优选实施例中,x方向上的放大倍数放大显示的尺寸在约0%和30%之间,优选地在约5%和20%之间,更优选为约10%,并且在y方向上的放大倍数放大显示的尺寸在约0%和50%之间,优选地在约10%和30%之间,更优选为约20%,并且在任何情况下大于在x方向上的放大倍数。即使为非矩形(例如基本上正方形)窗口这也是优选的情况。在特别优选的实施例中,x方向上的放大倍数放大显示的尺寸约10%且在y方向上约20%。这样的设置方案提供的窗口非常有效地允许足够的光进入显示中以能使任何的数字或标记等清楚可见,并且还有效地放大该数字,但是没有显著的扭曲它,特别是侧面上的扭曲(即在x方向上具有较低的放大倍数)。这样的窗口与平面的窗口或者沿着两个轴具有相同放大倍数水平的窗口相比显著地提高了显示的可读性。
上面的剂量计数机构和用于显示剂量计数机构的计数器的显示的窗口提供吸入器显示,其与已知的吸入器显示相比显著地得到改善。因此,根据本发明的进一步主要方面,提供一种通过吸入输送药物的吸入器,该吸入器包括:
分配机构,构造为在促动时分配药物剂量,
剂量计数机构,包括计数器,用于显示与吸入器的药物剂量数相关的标记,以及
窗口,基本上与计数器对齐,从而该标记通过其可见,
其中:
窗口包括放大外部表面用于放大计数器的标志,第一尺度上的放大倍数大于第二尺度上的放大倍数,第二尺度基本上垂直于第一尺度。
优选地,窗口包括弯曲的表面以提供放大倍数,该表面在第一尺度上的曲率大于该表面在第二尺度上的曲率。在窗口为矩形且宽度宽于其高度(当吸入器保持竖立且在其中要读取显示时)的优选实施例中,优选地是跨过窗口宽度的放大倍数(即在x方向上)低于跨过窗口高度的放大倍数(即在y方向上)。优选地,x方向上的放大倍数放大显示的尺寸在约0和30%之间,优选在约5和20%之间,更优选为约10%,并且y方向上的放大倍数放大显示的尺寸在约0和50%之间,优选在约10和30%之间,更优选为约20%。并且在任何情况下大于x方向上的放大倍数。甚至对于不是矩形(例如基本上正方形)窗口这也是优选的。在特别优选的实施例中,x方向上的放大倍数放大显示的尺寸约10%且在y方向上约20%。
因此在实施例中清楚的是,在本发明的范围内本发明的这一方面的窗口可与本发明第一方面的实施例的任何吸入器结合。就是说,第一主要方面的任何一个或多个基本和/或优选特征的结合可看作本主要方面的实施例。某些这样的结合由权利要求具体限定,但是其它的完全在本发明的范围内。下面描述根据本发明任何方面的实施例的吸入器的进一步优选特征。
在特别优选的实施例中,吸入器还包括复位构件和分配机构,复位构件构造为在施加复位力时在第一位置和第二位置之间运动,分配机构包括加载构件。吸入器优选还包括预防构件,其至少包括第一配合构件和第二配合构件,第一配合构件构造为与第二配合构件配合成配合构造,其中,当复位构件在第一方向上的运动在复位构件达到第二位置前翻转时,第一和第二配合构件配合且保持加载构件的负荷,因此防止分配机构的促动,直至复位构件再一次在第一方向上运动。第一和第二配合构件的至少一个构造为在负荷下弹性弯曲成与吸入器的基本上刚性部件邻接。
因此,提供一种改善的吸入器用于给患者分配一个或多个剂量的药物,其将不分配随后的剂量直至吸入器的分配机构完全复位。该设置方案提供能分配更加可靠且一致剂量药物的吸入器,因为分配机构不触发(fired)直至完全复位,完全复位是用于剂量分配的最佳初始状态。此外,如果防止分配机构的促动直至该机构完全复位,则剂量计数机构的激活被优化,因为分配机构构造为在促动时从完全复位状态调整剂量计数机构的计数器。这降低或消除了分配机构可能触发且从部分复位配置分配一个剂量而没有调整剂量计数机构的计数器的风险。因此,在使进一步的药剂剂量分配前通过保证分配机构完全复位,剂量计数机构的激活也应可靠地实现,并且计数器应精确地反映从吸入器分配(或者其中保留)的实际剂量数。
优选地,吸入器还包括包含药物的药筒,药物优选包括至少一个活性药物成分(API)且优选也包括推进剂。在特别优选的实施例中,该药物至少包括第一活性药物成分和第二活性药物成分以及推进剂。优选地,该药物包括下面列表(i)至(xxi)中规定的活性成分的第一活性药物成分和第二活性药物成分的组合。在其它优选实施例中,该药物包括两个或更多个下面列表(i)至(xxi)中规定的活性成分。在优选实施例中,特别是对于这样的APIs的组合,该药物还包括推进剂,优选为HFA227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或HFA134a(1,1,1,2,-四氟乙烷)或任何其它适当的推进剂。
优选地,加载构件包括给吸入器的另一个部件施加压缩力的机构。在其中吸入器包括含有药物的药筒的优选实施例中,加载构件优选给药筒施加压缩力。优选地,压缩力压缩药筒抵靠保持构件,其保持药筒的计量阀的喷嘴在适当位置(例如,喷嘴块或吸入器接口的部件)。药筒的压缩打开计量阀且导致一个剂量的药物分配通过喷嘴进入用于患者吸入的接口。
在优选实施例中,加载构件包括弹簧。在压缩状态下,弹簧存储力以至少足以压缩药筒抵靠其阀喷嘴,并且因此分配药筒中存储的一个计量剂量的药物,且优选的也足以促动剂量计数机构。典型地,对于pMDI,由加载构件施加给药筒的力为约50N的量级。作为选择,加载构件包括任何适当的装置来压缩药筒,例如压缩空气机构等。
优选地,分配机构包括可释放锁定装置用于锁定分配机构,例如通过控制加载构件的负荷,直至希望促动分配机构,例如通过释放加载构件以压缩吸入器的药筒来分配一个剂量的药物。可释放锁定装置可具有用于锁定分配机构的任何适当的构造从而能够分配一个剂量的药物。
在特别优选的实施例中,可释放锁定装置包括闭锁机构,优选地包括用于保持锁定构件就位的下降连杆,锁定构件进而锁定杠杆臂在适当位置。杠杆臂由加载构件偏置为用于转动(例如,在加载构造中的压缩弹簧),但是由锁定构件克服旋转。下降连杆的运动释放锁定构件,进而释放杠杆臂而旋转,因此允许加载构件卸载(例如,弹簧扩展)且压缩药筒以分配一个剂量的药物。
根据本发明的实施例,在促动吸入器时,分配机构在基本上线性的方向上运动转换构件,因此棘爪转动第一计数轮。分配机构优选包括至少在一定的配置中与转换构件配合的部件,并且分配机构的部件在促动期间的运动随后运动转换构件。在包括可释放锁定设置方案的实施例中,分配机构运动转换构件的部件优选地为杠杆的整体部分。因此,提供多功能杠杆且剂量的计数与分配一个剂量的药物的机构直接相关。优选地,杠杆包括配合凸起,或者更优选地一对配合凸起,其与转换构件的后面上的一个或多个凹口配合。随着杠杆枢转,配合凸起(一个或多个)在凹口(一个或多个)的内表面(一个或多个)上向下推,并且因此线性地向下推动转换构件以实现计数机构的促动。
在包括可释放锁定装置的本发明实施例中,下降连杆优选响应于吸入器的使用者的促动而运动。吸入器的促动可为手动机构,例如,借助于诸如按钮或杠杆的促动构件,或者吸入器可为呼吸促动。根据本发明的特别优选的吸入器包括呼吸促动装置和手动促动装置二者,从而患者可选择如何促动吸入器(或者,例如可通过分配一个剂量来测试吸入器以保证其功能正常,或者可手动准备吸入器,例如,在吸入器没有使用一段时间以后,或者在它已经掉下后等)。优选地,手动促动装置直接作用在呼吸促动装置的部件上以响应于患者的吸入而运动(例如,手动促动装置直接作用在呼吸促动装置的叶片上,优选地,手动促动装置推动叶片且模拟患者吸入)。
在本发明特别优选的实施例中,吸入器包括下降连杆,用于保持锁定构件就位,锁定构件进而锁定杠杆臂在适当位置,如上面所讨论。下降连杆优选由呼吸触发构件保持在锁定位置,呼吸触发构件优选为叶片,其响应于吸入器气流通道内的压力下降而枢转,这样的压力下降随着患者通过吸入器的接口吸气而发生。因此,可释放锁定装置保持加载构件的负荷,加载构件例如为压缩弹簧,直至患者通过接口吸气以导致可释放锁定装置释放弹簧的负荷,因此压缩吸入器的药筒分配一个剂量的药物。
呼吸促动吸入器装置的进一步细节描述在WO2008/082359中,并且这样的设置方案可与本发明实施例的吸入器兼容。
如上面所讨论,吸入器包括复位构件。在使用吸入器后,通过重新加载分配构件的加载构件,复位构件复位吸入器,因此能使分配机构再一次促动且分配进一步的剂量。
优选地,复位构件包括吸入器的手动可促动部件。这能使吸入器的使用者在已经分配一个剂量后复位分配机构,根据需要准备吸入器以分配进一步的剂量。在特别优选的实施例中,复位构件包括吸入器的可旋转构件,优选地为吸入器的帽,其也用于在关闭位置上时覆盖和保护吸入器的接口。这样的设置方案是特别有利的,因为它鼓励患者在使用后立即关闭吸入器帽,因此准备好装置且将其复位到其优选的静止构造,并且保护接口没有污垢或灰尘等的进入。作为选择或另外优选地,帽也防止在关闭位置时吸入器的促动,因此防止吸入器的意外促动。优选地,帽保持或防止吸入器某些部件的运动,并且防止吸入器的呼吸促动和/或手动促动直至其打开,优选地通过与部件邻接。
在特别优选的实施例中,复位构件包括关于第一位置和第二位置之间的轴线枢转的帽。帽关于其轴线的枢转通过患者施加复位力以旋转帽而实现。在第一位置,旋转帽离开接口,使接口空出来以使患者***嘴中用于吸入。在特别优选的实施例中,帽锁定在第一、打开位置,例如,在该打开位置时通过帽的一部分和吸入器的一部分之间的咬合配合或摩擦配合。咬合配合或摩擦配合构造为足以保持帽在所希望的打开位置,但是也足够弱从而它可容易地克服,并且由吸入器的典型使用者移动该帽。
给复位构件施加复位力而运动复位构件从第一位置到第二位置。优选地,在复位构件包括帽的实施例中,在第二位置帽覆盖,并且优选地与吸入器本体和其它部件协作,完全封闭吸入器的接口,因此在吸入器不使用时保护接口。
复位构件构造为在第一方向上从第一位置运动到第二位置,并且随着它在第一方向上运动而加载该加载构件。优选地,在复位构件包括帽的实施例中,帽的旋转导致分配机构的部件的平移运动,优选地轭基本上沿着吸入器主体的主轴排列。诸如轭的部件的平移运动作用为压缩加载构件,并且因此加载该加载构件且复位分配机构。
在特别优选的实施例中,帽旋转且向上推在轭上,其压缩弹簧抵靠吸入器的顶部,因此加载分配机构。优选地,可释放锁定装置在帽已经基本上完全旋转时(并且轭已经平移所希望的量且因此压缩弹簧到所希望的负荷)准备好从而锁定分配机构配备,直至患者接下来促动吸入器分配一个剂量的药物。优选地,在关闭位置时帽防止轭向下运动,并且因此帮助防止吸入器在帽关闭时被促动。
如上所讨论,吸入器的复位构件构造为在施加复位力时在第一位置和第二位置之间运动,从第一位置运动到第二位置加载该加载构件且复位分配机构。在第一和第二位置之间的任何位置,即在中间位置,分配机构可仅部分地复位,如果吸入器从中间位置被促动的话,这可负面影响接下来分配的剂量和/或导致计数器的剂量计数上的错误。例如,在中间位置,如果药筒由加载构件的负荷从压缩不完全释放的话,则药筒的阀门可能未充分地或者根本就没有重新填充,或者任何随后的剂量可能是比所希望重量低的剂量重量。
再者,在优选实施例中,例如包括可释放锁定装置的吸入器,在中间位置上,可释放锁定装置可能不完全配合,并且因此不能保持加载构件的负荷。如果患者在中间位置上释放复位构件(即在分配机构完全复位之前),则可释放锁定装置可能是无效的,并且施加到加载构件的任何负荷可能释放从而再一次压缩药筒。如果吸入器没有复位超过计数机构复位以便进一步计数的位置,这可导致释放全部或者低剂量的药物,但是该剂量可能没有被剂量计数机构记录。换言之,如果吸入器仅部分地复位,则它可能远不足以复位剂量计数机构,因此允许一个剂量(虽然可能不是全部重量的剂量)分配却没有计数。
因此,在本发明的优选实施例中,吸入器包括预防机构,用于防止在一定构造中的分配机构的促动。特别是,当复位构件已经从第一位置运动但是尚不完全达到第二位置时,即在其间的中间位置时,预防机构防止分配机构的促动。预防机构至少包括第一配合构件和第二配合构件,第一配合构件与第二配合构件以配合构造配合。配合构件构造为相互配合,如果在复位构件从第一位置运动到第二位置期间,在复位构件达到第二位置前(即,如果在完全复位前使用者停止在第一方向上运动复位构件,并且可能复位构件开始在相反的、第二方向上运动),运动停止且可能翻转。
配合构件可间接地彼此配合,即通过中间部件,但是优选地第一配合构件与第二配合构件直接配合。在配合后,配合构件保持加载构件的负荷,并且配合构件的至少一个构造为在该负荷下弯曲且运动为与吸入器的另一个、更加刚性的部件邻接。因此,可能由配合构件完全吸收的负荷至少部分地由吸入器的更加刚性的部件吸收,配合构件的至少一个与其邻接。这是有利的,因为配合构件必须足够柔软以允许配合和脱离配合,并且是相对小的部件以便保证吸入器的重量和尺寸最小化。吸收弹簧基本上全部通过配合构件的大约50N的力可能导致该构件变形或损坏。实际上,在由典型地用于这样构件的塑料形成的构件中已经观察到了塑性蠕变。然而,在本发明的实施例中,相当大部分的负荷吸收在至少一个配合构件和更加刚性的吸入器部件之间的压缩接触中,后者的部件更适合于且构造为承受这样的力,其在该部件上基本上没有有害的碰撞。
配合构件构造为当复位构件在第一方向上的运动翻转时易于彼此配合。优选地,配合构件还构造为当复位构件在第一方向上的运动再一次开始时(例如,通过使用者运动复位构件进一步向前到达第二位置以复位分配机构且完全加载该加载构件)易于彼此脱离配合。在包括可释放锁定装置的特别优选的实施例中,可释放锁定装置构造为当吸入器完全复位时,即当复位构件已经达到第二位置时,配合且保持加载构件的负荷。在复位构件到达第二位置前,预防机构构造为每次复位构件的运动方向从第一方向翻转时重新配合且保持加载构件的负荷,并且随着第一方向上的运动重新开始而再一次脱离配合。
第一和第二配合构件可为用于相互配合且保持负荷的任何适合的构造。优选地,第一配合构件和第二配合构件的其中一个包括阴配合部分,并且第一配合构件和第二配合构件的另一个包括阳配合部分。在优选实施例中,阴配合部分包括窄槽、凹口和用于容纳雄配合部分的其它凹陷,阳配合部分包括凸起、锤子头或齿部等。
在另一个优选实施例中,第一配合构件和第二配合构件的每一个包括钩子部分,构造为与第一配合构件和第二配合构件的另一个的钩子部分配合。因此,在配合时,钩子部分相互协作以在拉伸下(即在加载时)保持加载构件的至少某些负荷。配合构件的其它构造是可能的,例如,钩和眼构造或球和座构造等。这样的阳/阴或钩子设置方案也可在负荷从配合构件放开时根据需要容易脱离配合,从而它们彼此不再受拉,即在拉伸下不再保持。
第一配合构件和第二配合构件配置成以至少一个配合构造进行配合。例如,在这样的实施例中,其中第一配合构件包括第一钩部而第二配合构件包括第二钩部,所述配合构造包括第一钩部与第二钩部的配合。但是,在某些实施例中,第一和第二配合构件配置成以多种配合构造进行配合。例如,第一配合构件优选地包括至少两个钩部,其优选地沿着第一配合构件的长度分隔开来。在这种构造中,在复位部件的第一中间位置处第一配合构件的第一钩部能够与第二配合构件的第二钩部配合,或者如果复位部件处于第二中间位置时(例如,进一步朝向第二位置行进,但是还没有到达这一最终位置),第一配合构件的第二钩部能够与第二配合构件的第二钩部配合。这种棘齿配置提供了配合构件的多个配合位置,如果需要的话,这能使复位部件占据很多个中间位置。
优选地,第一和第二配合构件以任何适当的方式配合,并且在特别优选的实施例中,第一和第二配合构件弯曲或咬合配合。
如上面所讨论,第一和第二配合构件的至少一个构造为在负荷下可弹性地弯曲成与吸入器的基本上刚性部件邻接。在配合构件之一包括钩或锤头的优选实施例中,优选地该配合构件的至少该头部随着构件的弯曲而偏离,并且邻接吸入器的另一个部件。在该设置中,尽管头部在狭窄的尺寸上部分地处于拉力下,但是它通过头部分的压缩抵靠吸入器的刚性部件而释放了大部分力,并且这通过头部的较宽尺寸(或较强)部分发生的。因此,不仅很大部分的力从配合构件的薄弱部分释放,而且由另一个部件吸收,其可构造为较强且更加适合用于吸收力。因此,基本上最小化或防止发生材料蠕变、变形和损坏,例如,与上面讨论的现有技术的阻挡机构相比提供改善的设置方案。
第一和第二配合构件的至少一个构造为在负荷下可弹性地弯曲成与吸入器的基本上刚性的部件邻接,也构造为在该负荷从配合构件去除时,它弯曲返回成基本上其原始构造。就是说,配合构件在此情况下是弹性的,而不会塑性或永久变形到任何显著的程度。
如上所讨论,第一和第二配合构件以配合构造配合,并且至少一个偏转成与吸入器的另一个部件邻接,从而当复位构件的运动从第一方向翻转时,保持加载构件的负荷。优选地,在吸入器的所有其它构造中,第一配合构件与第二配合构件脱离配合。特别是,当复位构件位于第一位置(例如,在复位构件包括接口帽的实施例中,当帽打开以暴露出接口时)且吸入器尚未触发(即吸入器处于预备触发或准备配置)时,第一配合构件与第二配合构件分隔从而使它们不能配合。优选地,当复位构件位于第二位置时(例如,在复位构件包括接口帽的实施例中,当帽关闭且覆盖接口时),第一配合构件与第二配合构件分隔从而使它们不能配合。优选地,当复位构件位于中间位置且在第一方向上运动时(即,当患者处于复位分配机构的过程中时),第一配合构件不与第二配合构件配合,因为它们是分开的、相对偏转或者是无法配合的。这保证了配合构件不会配合成可能不希望的任何构造(并且因此不保持负荷),例如在分配一个剂量时或者在适当复位分配机构时。因此,预防机构不打断吸入器的适当的和希望的操作,而是仅在发生不希望操作时配合,例如,在吸入器完全复位前复位构件的反转运动。
预防机构的配合构件可通过任何适当的装置进行相互配合和/或从相互配合状态分开。例如,配合构件为了配合在朝着彼此的直线方向上运动且为了脱离配合而彼此远离,或者通过在任何其它方向上平移,或者通过配合构件的一个或多个的旋转等。优选地,在第一配合构件可能需要平移、旋转或完全运动通过第二配合构件的构造中,配合构件的至少一个构造为相对于另一个可偏转,正如下面所讨论的那样。
在优选实施例中,预防机构的配合构件的至少一个与吸入器的另一个部件整体形成或者是其一个部件。优选地,第一配合构件与吸入器的第一部件整体形成或是其一个部件,并且第二配合构件与吸入器的第二部件整体形成或是其一个部件。在特别优选的实施例中,吸入器的第一和第二部件是分开形成的部件,彼此相对运动,作为吸入器的至少一个功能的一部分。此外,在优选实施例中,吸入器的基本上刚性的部件,配合构件的至少一个在负荷下运动成与其邻接,也与吸入器的另一个部件整体形成或是其一个部件。在特别优选的实施例中,基本上刚性的部件和构造为邻接该基本上刚性的部件的配合构件与该部件整体形成或者是其组成部分,并且优选地是吸入器的机架的两个整体部件,正如下面进一步讨论的那样。
在包括如上所讨论的可释放锁定设置方案的本发明的特别优选实施例中,第一配合构件优选地形成为可释放锁定装置的杠杆的整体部分。优选地,杠杆优选以枢转运动方式运动,因为加载构件的负荷释放为分配一个剂量,并且整体形成的第一配合构件作为杠杆的组成部分也运动。优选地,吸入器还包括机架,机架容纳吸入器的很多部件和机构,并且优选至少部分地限定从接口通过吸入器的气流通道。优选地,第二配合构件形成为机架的整体部分,优选地作为竖直构件,当吸入器部件装配在机架中时,该竖直构件位于杠杆和第一配合构件附近。在进一步的实施例中,仅配合构件的一个或另一个可整体地形成为吸入器的另一个部件的一部分,配合构件的另一个形成为分开的部件。在特别优选的实施例中,剂量计数机构构造为分开提供的单元,其咬合配合在吸入器机架中的适当位置用于由分配机构促动。同时吸入器可构造为仅容纳单一类型的计数器,在选择性实施例中,吸入器构造为容纳多个不同类型的计数器,例如,单一的吸入器可容纳机械计数器或电子计数器甚或虚拟计数器(例如,面板等,如果不需要计数器的话)。具有可互换计数器机构的吸入器可有利于使用者具有不同的装置需求。
在本发明的优选实施例中,预防构件包括至少一个第一配合构件和至少一个第二配合构件,配合构件构造为在配合构造中彼此配合。在优选实施例中,提供多对配合构件,因此提供用于相互配合具有多个构件的坚固的预防机构。在特别优选的实施例中,其中第一配合构件是杠杆的一个部件或者是其整体部分,存在至少两个第一配合构件,其每一个以配合构造与至少两个第二配合构件的对应一个配合,优选地是机架的部件或整体部分。
本发明实施例中的杠杆的第一配合构件和机架的第二配合构件根据吸入器的构造具有下面的相对位置。当复位构件位于第二位置(例如,帽关闭,在实施例具有接口帽)时,第一配合构件与第二配合构件重叠,但是优选地移置为远离第二配合构件,从而它们不处于配合构造。为了使用吸入器,患者朝着第一位置运动复位构件(例如,打开帽)。在其中分配机构包括轭的优选实施例中,帽构造为在打开时释放轭。轭在加载构件的负荷(在优选实施例中压缩弹簧)下略向下运动,直到可释放锁定机构完全配合。向下的轭运动枢转杠杆。因此,第一配合构件朝着第二配合构件运动,但是优选仍不配合第二配合构件。当患者吸气或者促动吸入器以分配一个剂量的药物时,可释放的锁定机构释放分配机构,并且加载构件中的负荷释放且压缩吸入器的药筒,优选地通过向下在药筒基体上推动的轭。轭旋转杠杆,并且第一配合构件的至少配合部分必须超过第二配合构件的配合部分而不是两个配合部分配合。在优选实施例中,第一配合构件和第二配合构件的至少一个构造为充分柔软,从而柔软配合构件的至少配合部分可偏转或弯曲远离另一个配合构件,以允许配合构件通过而不配合。在某些实施例中,两个配合构件是柔软的,并且彼此相互偏转。在这些实施例的任何一个中,第一和第二配合构件的一个或二者的配合部分的形状可构造为帮助偏转。例如,在优选实施例中,配合部分的至少一个包括倾斜偏转边缘以帮助配合部分的另一个的偏转。配合部分的至少一个优选另外或选择性地包括平坦部分以帮助配合部件的另一个的偏转和相对行进通过。在优选实施例中,柔软构件偏转为向下通过另一个配合部分的一侧(在触发期间)且在返回时偏转上行至另一个配合部分的另一侧。
因此,预防机构允许吸入器以所希望的方式运行(即不与其干扰)。就是说,第一和第二配合构件在吸入器帽的打开期间或一个剂量的药物分配期间不以配合构造配合。而是在一个剂量的药物的分配期间,第一和第二配合构件适当地构造为偏转以允许在第一方向上平移运动,第一方向在下文称为分配方向。
在分配一个剂量后,吸入器的分配机构必须全部复位以便保证接下来的分配剂量是正确的容积和剂量重量,并且由剂量计数机构精确且可靠地计算。在优选实施例中,分配机构的复位通过施加复位力以旋转接口帽而实现,因此在轭上向上推且重新加载弹簧。当弹簧完全加载时,即帽完全关闭时(即运动到第二位置时),通过锁定可释放锁定装置的杠杆或者通过关闭帽防止轭向下运动或者它们的组合防止分配机构被促动。然而,当帽没有完全关闭时,事实并非如此,并且是可能的,分配机构可至少部分地重新触发(re-fire)。为了防止这样的情况,预防机构构造为根据需要配合在这样的中间位置。就是说,由于帽开始运动远离第一(打开)位置且轭开始在相反方向上运动到分配方向,在下文称为复位方向,杠杆旋转且第一配合构件朝着第二配合构件运动到它能以配合构造与其配合的位置。在优选实施例中,第一或第二配合构件的配合部分的至少一个构造为在配合构件相对定位期间偏转。
如果帽没有完全关闭而配合构件位于该构造中而不是在打开方向上运动,则轭在分配方向上向后运动,因此在配合构造中旋转杠杆且配合该配合构件。相互配合的配合构件在弹簧负荷下被拉动,该弹簧负荷试图拉动配合构件分开,并且导致在负荷下被构造为弹性弯曲的第一和第二配合构件的至少一个弯曲且运动进入它邻接吸入器的基本上刚性部件的位置。该刚性且坚固的设置方案容易保持加载构件的负荷,而没有很大的变形或者损坏配合构件或者导致该部件的塑性蠕变,即使是通过重复的配合。
在这样的方式中,配合构件构造为不允许在分配方向上运动,直至复位构件的运动在复位方向上继续且完成,以及第一配合部件完全移动回到杠杆的复位位置。在优选实施例中,第一配合构件相对于第二配合构件通过相对于另一个偏转其中一个而运动到非配合位置,并且因此不可能处于配合构造。在复位操作的最后,即在杠杆达到其中可释放锁定装置锁定杠杆在适当位置的位置和/或在完全关闭的帽锁定轭时,第一和第二配合构件将处于静止且不能配合。
其它的构造是可能的,但是配合构件之间相互作用的基本原理保持相同。
因此,提供可靠且改进的机构用于保证控制药物剂量的分配及其计数的分配机构在每个剂量分配后完全复位,因此保证了剂量的可靠给药和计数。在分配机构仅部分复位的情况下,预防机构配合从而防止加载构件的分配力分配进一步的、低重量的和潜在没有被计数的剂量,直至该机构完全复位。预防机构允许吸入器的组成部分在分配期间在分配方向上运动,但是一旦配合就会防止在分配方向上运动,直至该配合被全面完成复位操作而打破。预防机构的第一和第二配合构件相互配合且在拉伸和压缩下保持抵靠吸入器的刚性部件,从而保持分配机构且防止在分配方向上的进一步运动。一旦张力被释放,第一和第二配合构件在完全复位分配机构时可移置,或者如果分配机构仍没有完全复位的话可重新配合。这与WO2004/041334中公开的现有技术***相反,例如其公开了相互可促动吸入器中的阻挡机构,其中阻挡运动的部件保持在直接的压缩力下,如图20所示。压缩力设置方案可靠性和弹性不足,因为部件难以构造为使它们足够牢固来抵抗材料蠕变和随着时间和使用的变形,但是足够柔软从而对于重复使用以及在很长的时间周期上实现可靠的配合和脱离配合。
应注意,在本申请中,相对术语例如"高"、"低"、"上"、"下"等,已经用于说明的目的,以描述吸入器的元件之间的内在关系,而与吸入器在周围环境下如何定向无关。此外,关于本申请中吸入器的部件之间的相互作用,例如"邻接"、"施加"、"压缩"等旨在覆盖直接和间接的相互作用(间接的相互作用是相互作用的部件之间具有一个或多个其它部件的情况,而直接相互作用是相互作用部件之间直接接触没有中间部件的情况)。
吸入器中的药剂可包含各种活性成分。该活性成分可选自任何的治疗性或诊断性试剂。例如,该活性成分可以为抗过敏药物(antiallergic)、支气管扩张药(例如β2-肾上腺素受体激动剂或毒蕈碱拮抗剂)、支气管收缩药、肺表面活性剂(pulmonary lungsurfactant)、镇痛药、抗生素、肥大细胞抑制剂、抗组胺剂、消炎药、抗肿瘤药、麻醉剂、抗结核病药、显像剂、心血管药、酶、类固醇、遗传物质、病毒载体、反义药剂(antisense agent)、蛋白质、肽、非类固醇糖皮质激素受体(GR受体)***、抗氧化剂、趋化因子拮抗剂(例如CCR1)拮抗剂、皮质类固醇、CRTh2拮抗剂、DP1拮抗剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HistoneDeacetylase Inducer)、IKK2抑制剂、COX抑制剂、脂肪氧合酶抑制剂、白细胞三烯受体拮抗剂、MPO抑制剂、p38抑制剂、PDE抑制剂、PPARγ***、蛋白酶抑制剂、他汀类药物、血栓素拮抗剂、血管扩张药、ENAC(上皮钠通道)阻滞剂及其组合。
能够掺入吸入器的具体活性成分的实例包括:
(i)抗氧化剂:别嘌醇、厄多司坦、甘露醇、N-乙酰基半胱氨酸胆碱酯、N-乙酰基半胱氨酸乙酯、N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸酰胺和烟酸。
(ii)趋化因子拮抗剂:BX471((2R)-1-[[2-[(氨基羰基)氨基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)、CCX634,N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺(参见WO2003/051839)和2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1'H,3H-螺[1-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸(参见WO2008/010765)、656933(N-(2-溴苯基)-N'-(4-氰基-1H-1,2,3-苯并***-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3,4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、蓝藻抗病毒蛋白-N(Cyanovirin N)、E-921、INCB-003284、INCB-9471、马拉维若(Maraviroc)、MLN-3701、MLN-3897、T-487(N-{1-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)和Vicriviroc;
(iii)皮质类固醇:二丙酸阿氯米松、阿洛米松、二丙酸氯地米松、布***、丙酸布替可特(Butixocort propionate)、环索奈德、丙酸氯倍他索、去异丁酰基环索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、二氯乙酸依替泼诺(Etiprednol dicloacetate)、氟轻松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、依碳酸氯替泼诺(Loteprednol etabonate)(局部用)和糠酸莫米松(Mometasone furoate);
(iv)DP1拮抗剂:L888839和MK0525;
(v)组蛋白脱乙酰酶诱导剂:ADC4022、氨茶碱、甲基黄嘌呤或茶碱;
(vi)IKK2抑制剂:2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-lH-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸;
(vii)COX抑制剂:塞来考昔、双氯芬酸钠、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、美洛昔康、尼美舒利、OC1768、OC2125、OC2184、OC499、OCD9101、帕瑞昔布钠(Parecoxib sodium)、白皮杉醇(Piceatannol)、吡罗昔康、罗非考昔和伐地考昔;
(viii)脂肪氧合酶抑制剂:阿维菌素(Ajulemic acid)、达布非酮、甲磺酸达布飞龙(Darbufelone mesilate)、赖氨酸右布洛芬(一水合物)、Etalocibsodium、利克飞龙(Licofelone)、林那司特(Linazolast)、氯萘帕林、马索罗酚、MN-001、替泊沙林(Tepoxalin)、UCB-35440、维夫拉朋(Veliflapon)、ZD2138、ZD-4007和齐留通(Zileuton)((±)-1-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基)-1-羟基脲);
(ix)白细胞三烯受体拮抗剂:阿鲁司特(Ablukast)、伊拉司特(Iralukast)(CGP45715A)、孟鲁司特(Montelukast)、孟鲁司特钠(Montelukast sodium)、昂唑司特(Ontazolast)、普仑司特(Pranlukast)、普仑司特水合物(Pranlukast hydrate)(一钠盐)、维鲁司特(Verlukast)(MK-679)和扎鲁司特(Zafirlukast);
(x)MPO抑制剂:异羟肟酸衍生物(N-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-苯基-4-[[(4-丙-2-基-苯基)磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酰胺)、白皮杉醇(Piceatannol)和白藜芦醇(Resveratrol);
(xi)β2-肾上腺素受体激动剂:间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)(例如沙丁胺醇硫酸盐)、福莫特罗(formoterol)(例如福莫特罗富马酸盐)、沙美特罗(salmeterol)(例如沙美特罗昔萘酸盐)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗(bitolterol)(例如比托特罗甲磺酸盐)、吡布特罗(pirbuterol)、茚达特罗(indacaterol),沙美特罗(salmeterol)(例如沙美特罗昔萘酸盐),班布特罗(bambuterol)(例如班布特罗盐酸盐)、卡莫特罗(carmoterol)、茚达特罗(indacaterol)(CAS号:312753-06-3;QAB-149)、甲酰苯胺衍生物(例如3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧代}-丁基)苯磺酰胺、3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧代}丁基)苯磺酰胺、GSK159797、GSK159802、GSK597901、GSK642444、GSK678007)和选自以下的化合物:N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺、7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫代]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4羟基-1,3-苯并噻唑-2(3H)酮和N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其药用盐(例如,其中抗衡离子为氢氯酸根(hydrochloride)(例如一氢氯酸根或二氢氯酸根)、氢溴酸根(例如一氢溴酸根或二氢溴酸根)、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1,2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐或苯甲酸盐);
(xii)毒蕈碱拮抗剂:阿地溴铵(Ac1idinium bromide)、格隆溴铵(Glycopyrrolate)(例如R,R-,R,S-,S,R-或S,S-格隆溴铵)、氧托溴铵(Oxitropiumbromide)、哌仑西平(Pirenzepine)、替仑西平(telenzepine)、噻托溴铵(Tiotropiumbromide)、3(R)-1-苯乙基-3-(9H-夹氧杂蒽-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物、(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物、季铵盐(例如[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基丙基)-铵盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐,其中抗衡离子为例如氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根(萘二磺酸根或半萘二磺酸根)、磷酸根、醋酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸胺、马来酸根、富马酸根或琥珀酸根);
(xiii)p38抑制剂:681323、856553、AMG548(2-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]-3-甲基-5-(2-萘基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、Doramapimod、KC-706、PH797804、R1503、SC-80036、SCI0469、6-氯-5-[[(2S,5R)-4-[(4-氟苯基)甲基]2,5-二甲基-1-哌嗪基]羰基]-N,N,1-三甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺、VX702和VX745(5-(2,6-二氯苯基)-2-(苯基硫基)-6H-嘧啶并[l,6-b]吡嗪-6-酮);
(xiv)PDE抑制剂:256066、阿罗茶碱(3-(4-氯苯基)-3,7-二氢-1-丙基-1H-嘌呤-2,6-二酮)、AWD12-281(N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺)、BAY19-8004(Bayer)、CDC-801(Calgene)、Celgene化合物((βR)-β-(3,4-二甲氧基苯基)-l,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(Cilomilast)(顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸)、2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-4-基)乙酮(CAS号:185406-34-2))、(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)-3-吡啶甲酰胺)、(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[[2-羟基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己基]-3-吡啶甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异丁司特(Ibudilast)、IC485、KF31334、KW-4490、利米司特([2-(2,4-二氯苯甲酰基)-6-[(甲基磺酰基)氧基]-3-苯并呋喃基])-脲)、(N-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-1-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯基]-)-1,8-萘啶-3-甲酰胺)、(N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基])-l-二苯并呋喃甲酰胺)、ON06126、ORG20241(4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-羟基-)-2-噻唑甲脒)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、己酮可可碱(3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-)-lH-嘌呤-2,6-二酮)、化合物(5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]环己基]-2-(噻烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、吡拉米司特(3-(环戊基氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369(WO2006026754)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH351591(N-(3,5-二氯-1-氧化-4吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉甲酰胺)、SelCID(TM)CC-10004(Calgene)、T-440(Tanabe)、替托司特(6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)-4-噻唑基]-2-吡啶羧酸)、妥非司特(Tofimilast)(9-环己基-7-乙基-6,9-二氢-3-(2-噻吩基)-5H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-***并[4,3-a]吡啶)、TPI1100、UCB101333-3(N,2-二环丙基-6-(六氢-1H-氮杂卓-1-基)-5-甲基-4-嘧啶胺)、V-11294A(Napp)、VM554NM565(心福苷(Vernalis))和扎达维林(Zardaverine)(6-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3(2H)-哒嗪酮)。
(xv)PDE5抑制剂:γ-谷氨酰基[s-(2-碘苄基)半胱氨酰]甘氨酸、他达拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、西地那非(sildenafil)、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(1-咪唑基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(3-吡啶基)喹唑啉、1,3-二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰基氨基苯基)-1,5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1-环戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮;
(xvi)PPARy激动剂:吡格列酮(Pioglitazone)、盐酸吡格列酮、马来酸罗格列酮(Rosiglitazone Maleate)、马来酸罗格列酮((-)-对映异构体,游离碱)、马来酸罗格列酮/盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride)和替格列扎(Tesaglitizar);
(xvii)蛋白酶抑制剂:α-抗胰蛋白酶蛋白抑制剂、EPI-HNE4、UT77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156和多西环素(Doxycycline);
(xviii)他汀类药物:阿托伐他汀(Atorvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、罗苏伐他汀(Rosuvastatin)和辛伐他汀(Simvastatin);
(xix)血栓素拮抗剂:雷马曲班(Ramatroban)和塞曲司特(Seratrodast);
(xx)血管扩张剂:A-306552、安贝生坦(Ambrisentan)、阿伏生坦(Avosentan)、BMS-248360、BMS346567、BMS-465149、BMS-509701、伯森坦(Bosentan)、BSF-302146(安贝生坦)、降钙素基因相关肽、Daglutril、达卢生坦(Darusentan)、Fandosentan potassium、法舒地尔(Fasudil)、伊洛前列素(Iloprost)、KC-12615(Daglutril)、KC-127922AB(Daglutril)、Liposomal treprostinil、PS-433540、司他生坦钠(Sitaxsentan sodium)、阿魏酸钠(Sodium Ferulate)、TBC11241(司他生坦)、TBC-3214(N-(2-乙酰基-4,6-二甲基苯基)-3-[[(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-噻吩甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地尔(Trapidil)、Treprostinil diethanolamine和Treprostinil sodium;
(xxi)ENACs:阿米洛利(Amiloride)、苯扎米尔(Benzamil)、氨苯蝶啶(Triamterene)、552-02、PSA14984、PSA25569、PSA23682和AER002。
吸入器可以包含两种或更多种活性成分的组合,例如两种或更多种zai上文的(i)至(xxi)中列出的具体活性成分的组合。
在一个实施方式中,吸入器包含选自以下的活性成分:莫米松、异丙托溴铵、噻托及其盐、沙美特罗(salemeterol)、丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及其盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布***、富马酸福莫特罗二水合物(formoterol fumarate dihydrate)、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇碱及其硫酸盐、非诺特罗、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙氨基]-N-[2-[2-(4甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷-磺酰胺、盐酸盐、茚达特罗、阿地溴铵(aclidinium bromide)、N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l,3苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或其医药用盐(例如二氢溴酸盐);N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其医药用盐(例如双-D-扁桃酸盐);[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1,5-二磺酸盐);(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或甲苯磺酸盐);或者其中两种或更多种的组合。
可掺入吸入器的活性成分的具体组合包括:
(a)福莫特罗(如富马酸福莫特罗)和布***;
(b)福莫特罗(如富马酸福莫特罗)和氟替卡松;
(c)N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐(例如二氢溴酸盐)和[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1,5-二磺酸盐);
(d)N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐(例如二氢溴化物)和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或甲苯磺酸盐);
(e)N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其药用盐(例如双-D-扁桃酸盐)和[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1,5-二磺酸盐);
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺或其药用盐(例如双-D-扁桃酸盐)和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2哌啶-1-基-丙酰氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或甲苯磺酸盐)。
具体实施方式
现在参见图1,其示出了根据本发明实施例的呼吸促动吸入器(BAI)100。吸入器100包括壳体或者后盖10、接口盖或帽2和前面板30(图25中示出了细节),前面板30具有通过其可见计数机构200的计数器201的开口32。放大的保护盖(未示出)填充该开口32且保护计数器机构200远离污物和其它不希望的颗粒,同时提高计数器数字的可见度和明亮度。面板30优选具有微弱的线(未示出),从而,如果试图强制去除面板30且接近内部部件的话,则微弱的线显示为在面板30的外表面上的塑性变形或改变(例如,颜色的变化或其它可见的弱化),这表示吸入器100已经被篡改而不应使用。
图2示出了吸入器100的某些内部部件,因为已经去除了后盖10和前面板30。图6也示出了图2的部件,但是以透视图方式。在这些图中,吸入器100是在中立或静止位置,其中帽2关闭且覆盖接口60,在不使用时这是吸入器100的优选状态。药物的药筒20(其典型地在压力下在推进剂中保持一个或多个活性药物成分的溶液或悬浮)被容纳在吸入器100中。这样的药筒20是现有技术中熟知的。
轭4示出在它的最上位置,并且线圈弹簧6示出在加载状态,因此存储促动或分配力。吸入器的大部分机械部件,除了轭4外,没有加载,并且没有药筒20的压缩。轭4由帽2支撑,具体而言由帽2的凸轮110的凸轮表面3支撑。因此,在中立位置,加载弹簧力(典型地为约50N)由轭4保持,其典型地由耐挠曲和弯曲的材料形成(诸如聚甲醛,例如,N2720(M60))。杠杆50和杠杆锁53,可释放锁定装置的两个部分,每一个都在其锁定位置,尽管可不在拉紧状态下。可释放锁定装置的另一部件是下降连杆55,其示出在它的闭锁位置,因此它停靠在呼吸促动元件的枢转轴58上,叶片(vane)57,因此能将杠杆锁53保持在它的锁定位置。在组装吸入器100时,返回弹簧210邻接后盖10的内表面,以偏置可释放锁定装置在锁定位置,从而在拉紧或负载下它将锁定。
出于任何原因,如果常规的分配机构失效,或者如果使用者不能呼吸促动分配机构以输送一个剂量的药物,例如在慢行哮喘病发作期间,提供手动触发按钮48且能作为应急功能让使用者能够输送一个剂量的药物。作为选择,按钮48可用于试验和/或预先准备吸入器100,或者如果希望简单地作为选择性的触发机构。
吸入器100的大部分机械部件保持在机架40中,图2中没有示出,但是示出在后面的图(例如图9)中。分配机构的大部分部件在机架40上枢转、与其配合或由其支撑。
图3示出了准备使用/触发时的吸入器100。图7也示出了图3的部件,但是以透视图的方式。帽2打开以揭开接口60。随着帽2在开口上枢转,轭4在弹簧6的力的作用下向下运动以配合药筒20的底部。然而,由于轭4运动且保持弹簧6的负荷,药筒20输送一个剂量的药物的压缩基本上由变为配合保持杠杆50的杠杆锁53的可释放锁定装置禁止了。在该准备好或分配状态下,吸入器100加载、准备触发且输送一个剂量的药物。
使用者在接口60的吸入导致空气流过吸入器100内限定的空气流道。由于空气流动产生的压力下降(或者如果发生手动促动使用触发按钮48的话),叶片57枢转且释放下降连杆55。叶片57构造为具有适当的尺寸和形状,从而能在相对低的压力下降的状态下运动,并且吸入通道构造为至少在其对应于所述叶片57的底部边缘处是弯曲的,从而随着叶片57在吸入下旋转,使得叶片57的边缘和通道之间的间隙基本上保持相同。下降连杆55的运动允许杠杆锁53释放杠杆50,其由作用在轭4上的弹簧6的负荷偏置在其释放位置,弹簧6推在杠杆50的轭凸起82上。未锁定状态下的杠杆50允许线圈弹簧6卸载且压缩药筒20从而输送一个剂量的药物。分配机构还通过转换构件250触发计数机构200的计数器201的调整,如下面所讨论以及图24所示。
图4示出了在一个剂量的药物已经分配后吸入器100的部件。图8也示出了图4的部件,但是以透视图的方式。为了能分配另一剂量的药物,吸入器100必须完全复位从图4的构造到图3所示的分配状态。吸入器100的完全复位允许药筒20的计量阀21(见图5)重新填充有药物。它还导致杠杆50返回到它可由杠杆锁53锁定的位置,杠杆锁53由弹簧210被推回到其锁定位置。下降连杆55也由弹簧推回就位,因此准备可释放锁定装置再一次锁定分配机构且防止促动直至触发吸入器。
吸入器100的复位通过关闭帽2而实现,从而凸轮表面3向上推动轭4,其进而枢转杠杆50等,并且吸入器100返回到图3所示的状态。复位机构的进一步细节在下面讨论,特别是与预防机构的关系,以防止吸入器100仅部分地复位。
图5是例如根据本发明实施例的其中一个的典型吸入器100的分解图。构成部分以非装配状态示出。计数机构200分开示出但是可***在机架40中,从而至少计数机构200的计数器201的显示器可通过面板30中的开口32是可见的。与计数机构200的机架整体形成的放大窗口与如下面更加详细讨论的开口32对齐。
图9和10示出了根据本发明实施例的机架40。机架40包括注塑模制聚甲醛聚合物,例如,Hostaform MT12U03,尽管适合于本发明实施例使用的其它适当的材料和/或制造技术可用于形成机架40。机架40是示例吸入器100的主要构成部件,并且限定了吸入器机构的很多枢转点,还限定了吸入器100的很多其它部件的位置。
在图9和10所示的实施例中,机架40还限定了预防机构70的其中一个部件。如图10最清楚所示,机架包括整体形成的第二配合构件74。当机架40位于吸入器100中且吸入器100保持在竖直位置时,第二配合构件74总体上向上突出。第二配合构件74充分柔软,从而它可偏转在机架侧的平面之外(即,如图20所示的方向A上,并且也在与A基本上直接相反的方向上)。在第二配合构件74的上端,提供配合部分75,其为钩状部分,具有突出的齿部或锤头。齿部构造为在配合配置中与第一配合构件72的配合部分73配合,如图11至13所示。齿部75是有角度的以帮助就位且保持齿部75在第一配合构件72的配合部分73中。第二配合构件74也充分柔软,从而它可总体上朝着机架偏转(即在图20所示的方向B上),这使得齿部75与机架40邻接。只要充分柔软从而以上述方式偏转,第二配合构件74也是充分弹性的,从而一旦偏转力(一个或多个)被去除它将可靠地返回到其初始位置。尽管仅一个第二配合构件74在图9和10的机架40上可见,但是在机架40的相对侧上还提供了相同构造的另一第二配合构件74,其在这些图中是不可见的。
图11示出了用于图中所示的吸入器100的杠杆50。杠杆50总体上是对称的部件,其由机架40保持在可枢转构造中。机架凸起80(图11中仅示出了其一个)设置为在装配吸入器100时用于与机架40配合(如图13所示)。在使用中,例如,在分配一个剂量的药物时,杠杆50关于这些机架凸起80枢转。杠杆50还包括两个轭凸起82(图11中仅示出了其一个),在装配吸入器100时其与轭4配合,从而轭4的运动(例如,在弹簧6的力下或者在采用帽2复位吸入器100时)平移到杠杆50且关于机架凸起80枢转杠杆50。
杠杆50进一步包括一对计数器凸起92,用于通过如下所述的转换部件250配合且促动计数机构200。计数器凸起92是弯曲的,从而,如果杠杆50旋转太远,则计数器凸起可与计数机构200的转换部件250脱离配合以避免杠杆50的过度旋转导致转换部件250的破坏或计数过度。杠杆50还包括邻接凸起52,其构造为在吸入器100处于其待命状态时静止抵靠杠杆锁53的一部分(如图2、6和12所示)。
杠杆50还包括从杠杆50突出的一对第一配合构件72,其每一个具有各自的配合部分73(仅在图11中示出一个),总体上在其端部。配合部分73成型为容纳机架40的第二配合构件74的各配合部分75的齿部。当第二配合构件的配合部分75容纳在第一配合构件72的配合部分73中时,任何拉伸力拉动配合构件72、74进一步进入配合配置中且防止配合构件72、74被拉开。该设置方案锁定杠杆50关于机架凸起80的旋转,即使轭4通过轭凸起82作用在杠杆50上且试图使其运动。
现在,集中在预防机构70的角色上来描述吸入器100的操作。图14至17示出了在不同操作阶段上的吸入器100。在图14中,吸入器100处于中立或静止状态,这是使用之间保存吸入器100的优选状态。预防机构70包括与杠杆50整体形成的一对第一配合构件72(图14中仅示出其一个)和与机架40整体形成的一对第一配合构件74(图14中仅示出其一个,并且为了清楚起见已经去除了机架40的其余部分,包括当配合部分配合在配合构造中且在负荷下时第二配合构件74的配合部分75与其邻接的部分)。在静止状态下,第二配合构件74的配合部分75就位在第一配合构件72的配合部分73之上且与其分开。此外,配合部分75不与吸入器100的基本上刚性部件接触,其在所示的吸入器中是机架40的另一个部分。
当患者希望吸入一个剂量的药物时,第一操作步骤是打开接口帽2以暴露接口60,如图15所示。帽2可枢转地安装在机架40上且具有在枢转点的凸轮110。在线圈弹簧6施加力的情况下,帽2从第二或关闭位置到第一或打开位置的枢转运动允许轭4向下运动。由于轭4向下运动,压缩弹簧6的负荷从轭4移动(当帽2完全关闭时,轭4停靠在凸轮表面3上),随着帽2打开,由可释放锁定装置保持。具体而言,随着帽2打开,杠杆50旋转,并且杠杆邻接凸起52与杠杆锁53接触且由其锁定,杠杆锁53由停靠在叶片57的枢转轴58上的下降连杆55保持,以保持弹簧6上的负荷。这可在图15中看到,在帽2完全打开时,轭4的足部和帽2的凸轮表面3之间存在间隔。如图15的放大图可见,尽管,由于负荷传输到可释放锁定装置,杠杆50随着轭4向下运动而关于机架凸起80略微枢转,但是杠杆50的任何这样的运动将会是最小的,并且不配合或者影响预防机构70。
在打开吸入器100的帽2且因此使其待命以使一个剂量准备分配(已经知晓预备触发点或条件)后,患者通过接口60吸气。通过吸入器100的气流通道中的压力下降释放了可释放锁定机构。具体而言,该压力降导致叶片57关于其枢转轴58枢转,总体上朝着接口60,这允许下降连杆55从叶片的顶部表面脱离配合,因此允许杠杆锁53由杠杆邻接凸起52推离,以免于杠杆50在膨胀弹簧6的力的作用下(其作用在轭4上,进而通过轭凸起82作用在杠杆50上)在机架凸起80上枢转。轭4在压缩弹簧6的全部力作用下的向下运动压缩药筒20的阀杆24抵靠吸入器100的喷嘴挡块62(在该实施例中,喷嘴挡块62是接口60的整体部分,但是它可为分开提供的部件或者形成有吸入器100的另一个部件)。阀杆24的压缩激活计量阀,并且在压力下分配一个剂量的药物进入吸入气流且通过接口60被患者吸入。
图16示出了在该顺序已经发生后,即在触发或分配状态下的吸入器100,其中一个剂量的药物已经分配,并且吸入器100尚未复位。轭4已经在弹簧6的负荷下展开,并且已经朝着与帽的凸轮表面3接触向下运动。杠杆50已经相对于机架40枢转,从而计数器配合部分92已经向下运动且促动计数机构200,并且第一配合构件72已经向上运动。在图16中,叶片57已经返回到其静止位置,因为患者已经停止了吸入。然而,可释放锁定装置的其它部件不能返回到静止或中立位置,因为杠杆50的邻接凸起52由于杠杆50的位置仍在杠杆锁53上向上推。
如上所述,由于杠杆50关于机架凸起80枢转,具有第一配合构件72的杠杆50的端部(或者图16的放大图中可见的构件)向上运动。如图16可见,在分配状态下,第一配合构件72的配合部分73已经行进一定的距离,从而它已经行进通过第二配合构件74的配合部分75且已经在其上完成且从那里分开。显然,所不希望的是配合构件72、74的配合部分73、75在一个剂量药物的分配期间以配合构造进行配合。因此,配合部分73、75构造为,如果第一配合构件部分73从第二配合构件部分75之下的位置向上运动,则随着配合部分73、75进行接触,配合部分73、75的其中一个或二者由配合部分73、75的另一个偏转,从而它们彼此通过而没有在配合构造中配合。在本实施例中,第二配合构件74的配合部分75(即在机架40上形成的那些)由第一配合构件72的更加刚性的配合部分73(即在杠杆50上形成的那些)向内偏转(即略微朝着彼此挤压)。
在吸入一个剂量的药物后,通过装置的构造促使患者复位吸入器100,因为患者不能分配另一剂量,直至吸入器已经完全复位。这不仅保证了吸入器100返回到其优选的静止状态(其中它构造为通过轭4保持弹簧6的负荷,轭4是吸入器100的相对强的部件,并且设计为可靠地保持这样负荷而不对其损坏),而且保证了接口60在使用后被直接覆盖,因此防止或最小化污物和其它不希望的颗粒或污染物进入吸入器100中。为了复位吸入器100,患者仅需从第一(打开)位置向后枢转帽2到第二(关闭)位置。帽2的凸轮110与轭4配合,并且随着帽2的旋转,螺旋形状的凸轮表面3帮助向上推动轭4,因此重新加载弹簧6且运动其它部件,特别是运动可释放锁定装置的那些部件返回到静止状态。
然而,可能的是患者可能不完全复位吸入器100,即可能没有全程移动帽2从第一、打开位置到第二、关闭位置。这可能是因为,例如,患者在复位运动期间心烦意乱且释放帽2,或者患者可能松开对帽2的抓持,或者它可能是患者玩耍帽2且重复将其在打开位置之内和之外部分地运动,而从来没有完全关闭帽2。这是不希望的,因为,在分配接下来的剂量时,它会导致吸入器100完全不工作,例如,因为计量阀没有完全重新填充,或者不充分的负荷存储在弹簧6中以完全激活该阀门。再者,吸入器100可能没有复位到计数机构200被复位的位置,这意味着随后分配的任何剂量,即使不是全部剂量,将不能被计数,并且因此计数器201可能错误地反映吸入器100的剂量数量。
预防机构70构造为解决所有的上述问题。如果帽2没有完全从打开位置运动到关闭位置,即如果患者停止了旋转帽2,此时它处于某个中间位置且因此弹簧力可能偏置轭4以旋转帽2返回在打开位置,则预防机构70配合为保持弹簧6的负荷,直至帽2完成其到达完全关闭位置的运动,其中吸入器100全部复位。因此,由于预防机构防止了这样的偏置,轭4没有被弹簧6偏置。如图17可见,配合部分73、75构造为,如果第二配合构件部分75从第一配合构件部分73之下的位置向上运动,则由于配合部分73、75进行接触,它们能以配合构造配合,帽2应旋转到关闭位置停止。在本实施例中,为了优化配合配置,配合部分73、75构造为,由于它们开始进行接触,配合部分73、75的一个或二者由配合部分73、75的另一个偏转,从而偏转的配合部分(一个或多个)咬合在配合构造中。在本实施例中,第二配合构件74的配合部分75(即形成在机架40上的那些)再一次偏转,但是这次由第一配合构件72的更加刚性的配合部分73(即形成在杠杆50上的那些)向外偏转(即彼此稍微偏离)。一旦配合部分75已经超过一定的点,它们偏转向内返回(由于其形成材料是相对弹性的)且咬合或设置在第一配合构件72的配合部分73中,其尺寸和形状正好容纳第二配合构件74的配合部分75的齿部。该构造在图17中可见。一旦配合在配合构造中,帽2应停止运动和/或在相反的方向上运动(即朝着第一、打开位置运动返回),弹簧6的负荷由第一配合构件72保持(通过杠杆50),第一配合构件72以配合状态被拉动抵靠第二配合构件74。由于第二配合构件74是柔软的,其配合部分75在该拉伸下总体上在方向B(如图20所示)上偏转且邻接机架40的更加刚性的部分。以该方式施加到配合构件72、74上的拉伸负荷不分开配合在一起的配合部分73、75,而是在配合构造中一起驱动配合部分73、75,并且由于与机架40邻接,弹簧6的力容易被第一和第二配合构件72、74之间的拉伸和第二配合构件74的配合部分75抵靠机架40的更为刚性部分的压缩的混合承受。因此,第一和第二配合构件72、74是坚固和可靠的,而不会经受到很大的材料蠕变,也不会受到永久的损坏或变形。
然而,当帽2朝着第二、关闭位置继续其运动时,通过第二配合构件74的力被减小,并且它们返回到其静止位置(即,不再邻接机架40),配合构件72、74被杠杆50的继续运动被有效地一起推动或压缩。配合构件72、74构造为使得压缩力或运动容易脱离配合该配合的配合部分73、75(在该实施例中,通过杠杆50的更加刚性的配合部分73再一次导致机架配合部分75向外偏转)。然后,帽2可行进到完全关闭状态,并且吸入器100完全复位,因此提供可靠分配且计算任何进一步剂量药物的吸入器100。
尽管本发明上面讨论的实施例具有分别与杠杆50和机架40整体形成的第一和第二配合构件72、74,但是这是示范性的设置方案而不限制本发明的范围。可期待选择性设置方案,例如,配合构件72、74的一个或二者可为分开形成的部件和/或配合构件72、74的一个或二者可与吸入器100的一个或多个其它部件整体形成。与第一和/或第二配合构件72、74邻接抵靠的吸入器100的更加刚性的部件可如上所讨论的那样是机架40的部件,但是可选择性地或另外地可以是任何其它适当的部件。
图18和19示意性地示出了根据本发明的吸入器100的上述操作,参考了运行周期上的各种触发点。在通常使用下,从吸入器100静止或中立位置(帽关闭)开始,帽2必须打开,如所示,在通常操作下(在两个图中最靠近左轴),通过下面的步骤在分配方向上移动吸入器100,该步骤的顺序是:(i)轭4接触药筒20(假设它在接触状态下不静止);(ii)该机构达到预触发点,其中准备好吸入器100且准备触发(但是通过可释放锁定装置防止这样做)。其后,当吸入器100促动/触发时,吸入器100在分配方向上通过该周期的第二部分运行:其中(iii)该机构压缩药筒通过阀门触发点(触发点),在这分配一个剂量的药物;(iv)该机构通过计数点,在这里计数机构200被促动,并且由计数器201计算一个剂量;并且最后(v)该机构达到行程的终点位置(最终停止/分配)。步骤(iii)和(iv)典型地以上面的顺序发生,尽管步骤(iv)可发生在步骤(iii)之前。在随着吸入器触发自动计数一个剂量的吸入器中,重要的是计算每个剂量,并且在没有分配一个剂量时计数器不进行计数。为了实现这些,理想地,触发点和计数点应尽可能靠在一起以最小化要到达一个而没有到达另一个的可能(即,步骤(iii)和(iv)尽可能靠在一起发生,而与它们发生的顺序没有关系)。此外,为了保证总是分配全部剂量的药物,这样的吸入器必须全部复位,在后面剂量被分配之前,至少通过触发点且优选通过BAI复位点。当吸入器100在复位方向通过下面的步骤运动时,发生复位,顺序为:(i)该机构通过阀门21复位点(即,重新填充点,当吸入器100在复位方向上通过旋转帽2复位时,其是对于药筒20的阀门21来说机构必须达到以开始重新填充的位置;(ii)机构通过计数器201复位点(即,当吸入器在复位方向通过帽2的旋转复位时,机构必须达到以准备后续计算另一个分配剂量的位置);(iii)该机构通过吸入器100复位点(即,BAI复位,当吸入器在复位方向通过帽2的旋转复位时,它是该机构必须达到以全部复位且准备后续促动/触发的位置)。
如图18所示,如果装置没有完全复位(即,例如由于帽没有完全关闭(例如中断了帽关闭或篡改了帽)没有达到BAI复位),则仍可能使吸入器分配至少部分的进一步的剂量,该剂量可能被计数为全部剂量。在中断帽关闭的示例中,当吸入器100已经通过重新填充点时,帽2停止运动,从而阀门21开始填充药物,但是在达到计数器复位点之前。因此,如果吸入器100重新触发,则无论药剂是否填充,阀门21都被释放(在触发点),但是没有计数(尽管吸入器100向后通过计算点,可是计数器尚未复位,从而没有发生计数)。因此,吸入器100少计。在帽篡改的示例中,吸入器100超过计数器复位点,但是没有达到BAI复位。在分配方向上,帽2运动在触发点后但在计数点前翻转(即使它们靠近一起),从而一个剂量被分配,但是因没有达到计数点而没有被计数。因此,吸入器100少计。图18的吸入器不是根据本发明的,因为当吸入器尚未全部复位时,没有机构防止促动(或者至少防止吸入器100达到触发/计数点)。
然而,图19示出了根据本发明的吸入器100的操作,具有如前所述的预防机构。如图所示,常规操作与图18的示例不同。然而,当帽2关闭在吸入器100复位到至少BAI复位点前被中断或者帽2被篡改时,预防机构配合且防止在分配机构中的运动超过阻挡点(示出为水平红线)。阻挡点是在吸入器100能到达触发点或计数点之前。因此,分配机构不分配,计数器也不计数,因为吸入器100不能达到触发点或计数点,直到帽2关闭且吸入器100至少复位到BAI复位点。
图21至23示出了剂量计数机构200的主要部件。在图21中,示出了第一计数轮220、第二计数轮230和中间轮240。第一计数轮220的前面222和后面224二者分别示出在图21(c)和21(d)中。第一计数轮220的前面222具有环形地印刷在其上的数字(未示出)0至9,当第一计数轮220排列在计数器机架202的第一轴260上时(见图22),与第二计数轮230的前面232上的圆形印刷数字1至12(未示出)同心设置且排列在其内。第一(或单位)计数轮220具有设置在后面224上的环形间隔的齿部226,齿部226构造为使其间的凹口容纳转换构件250的棘爪252。因此,转换构件250在计数方向C(图22)上的运动配合在齿部226之间且旋转单位计数轮220,从而剂量计数机构200的显示窗口280中显示的数字减小(例如,从9至8)。然而,单位计数轮220的进一步旋转(例如,使得数字8通过窗口280)被转换构件250的计数过度防止凸起253禁止。该计数过度防止凸起253是线性凸起,其从转换构件250的表面朝向单位计数轮220的后面224突出。计数过度防止凸起253成型且定位在转换构件250上,从而它能邻接围绕单位计数轮220后面224的外部环形设置的多个间隔肋228的其中之一。计数过度防止凸起253滑动在这样的位置上,其中随着转换构件250线性地运动在计数方向C上(以与转换构件250的棘爪252相同的速度),它变得处在单位计数轮220的第一(主)肋228和第二(次)肋228之间。肋228和计数过度防止凸起253构造为随着单位计数轮220达到其所希望增量的端部,凸起253邻接第二(次)肋228。因此,计数过度防止凸起253阻挡单位计数轮220进行任何进一步旋转。随着转换构件250返回到其初始位置(即线性地运动在与计数方向C相反的方向上),计数过度防止凸起253也线性地返回到其初始位置,并且从与单位计数轮220的肋228的邻接的缩回,因此免于轮220在接下来的促动时再一次旋转。
转换构件250还包括静止计数防止凸起(未示出),其也从与计数过度防止凸起253相同的转换构件250的面突出。通过配合单位计数轮220的多个肋228的其中之一,当计数机构200处于静止位置时,静止计数防止凸起防止单位计数轮220的旋转。因此,静止计数防止凸起和计数过度防止凸起253有些互补。静止计数防止凸起也是线性凸起且类似于计数过度防止凸起253的构造。
单位计数轮220还包括钳件221,其构造为在单位计数轮220的每一全程旋转上(即,在单位计数轮220已经在显示窗口280中显示数字9至0后)与中间轮240配合一次。钳件221旋转到位并且与中间轮240的长齿242配合。随着单位计数轮220继续旋转,中间轮240也关于计数器机架202的轴270(它在该轴上可旋转地设置)旋转。随着钳件221再进一步旋转,它与中间轮240的长齿242脱离配合,并且中间轮停止旋转,直至钳件已经旋转另一个全程旋转且与其重新配合。
中间轮240的旋转实现第二(或十位)计数轮230的旋转,因为中间轮240通过十位计数轮齿234、中间计数轮长齿242以及短齿244的相互作用与十位计数轮230配合。轮子220、230和240的相互作用和相对位置在图22中可见。因此,十位计数轮230对于单位计数轮220的每十个增量通过中间轮240选择性地旋转一个增量,并且计数器显示器倒计数来自120的数字,患者可通过显示窗口280看见,其位于前面板30的开口32中(见图25)。由于显示的计数接近且达到零,从十位计数轮230向内突出的标志236进行对准且闭塞显示窗口280。标志着色为红色236且指示给患者吸入器没有药物剩余的剂量。尽管单位轮子220可连续旋转,但是其上显示的数字不能通过标志236看见且对于患者没有混淆,因为它清楚地表明了没有剩余剂量。为了防止标志236旋转远离显示窗口280,十位计数轮230构造为使一组齿234在位置233从所述轮230缺失,该位置与闭塞窗口280的标志236一致。因此,即使中间轮240旋转,也没有十位计数轮230的齿234与中间轮240的齿242、244配合,并且标志236将保留在窗口280中。
图23示出了剂量计数机构200的转换构件250。窄槽254提供为用于容纳来自其上设置十位和单位计数轮220、230的第一轴260的凸起(未示出)。在计数方向C以及在相反的方向上运动时,窄槽254引导转换构件250,并且保证其可靠的线性运动。转换构件250的线性运动也由在其任何一个侧边缘上的成对凸块258帮助,其容纳在计数器机架202的通道204中。凸块258牢固地将转换构件250保持在计数器机架202中的适当位置且邻接剂量计数机构200的相关部分,同时允许转换构件250通过在通道204中滑动而在计数方向上(且与复位计数器相反的方向上)移动。
转换构件250还包括凹口256用于容纳吸入器分配机构的部件,在该实施例中如图24所示的杠杆50的凸起92。随着在药物的剂量分配期间杠杆50的旋转,凸起92通过凹口256配合且向下推动转换构件250,因此促动剂量计数机构200且计数一个剂量。凸起92和凹口256适当地构造,从而它们在分配/计数循环中将在适当的位置配合和脱离配合,并且不会迫使剂量计数机构200计数过度。特别是,凹口256和凸起92是弯曲的,从而如果当剂量计数机构200复位时如果需要的话能够脱离配合。
图25示出了本实施例的吸入器100的前面板30。开口32设置在面板30覆盖剂量计数机构200的位置,从而显示窗口280是可见的。尽管没有示出,但是窗口280包括计数器机架202的透明塑料(类似于Eastman Tritan TX2001的非晶共聚物)部件且在x方向和y方向二者上在其外面上是弯曲的,并且从计数器机架202突出到开口32中。窗口280具有放大等级,其在y方向上(即跨过窗口280的高度)大于其在x方向(即,跨过窗口280的宽度)。因此,尽管显示被窗口280放大了,但是显示没有太大的失真,特别在宽度尺寸上,这便利读取数字。本实施例的窗口280在x方向和y方向上具有放大,其在x方向上放大所述显示的尺寸约10%,其在y方向上放大所述显示的尺寸约20%。