CN103919715A - 含有甘磷酸胆碱或其盐的控释药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有甘磷酸胆碱或其盐的控释药物组合物及其制备方法。本发明的控释药物组合物包含甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐,口服该药物组合物后,血液中甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐的浓度维持在基线值以上至少6个小时。
Description
技术领域
本发明涉及一种控释药物组合物,其包含甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐,口服该药物组合物后,血液中甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐的浓度维持在基线值以上至少6小时。
背景技术
作为习知甘磷酸胆碱(Choline alfoscerate)的L-α-甘油磷酰胆碱(L-α-glyceryl phosphoryl choline,GPC)是具有以下化学式1结构的胆碱能前体化合物,具有使脑神经细胞与胆碱神经传递体系恢复正常的功能,因此作为脑代谢活化剂或者痴呆治疗剂得到有效的利用。
[化学式1]
由于甘磷酸胆碱具有高吸湿性与水溶性极强的特点,通常情况下颗粒或者混合方法存在隔潮困难的问题。因此,目前市面上销售的甘磷酸胆碱是将液体甘磷酸胆碱装在软胶囊的剂型。但是,市面销售的软胶囊制剂存在活性成分随着时间的推移向水溶性胶囊薄膜渗透的可能性,而且制备时需要额外的软胶囊生产设备。另外,为了降低软胶囊制剂的微生物变质的可能性,一般使用保存剂,由于明胶胶囊不利于潮湿与热环境,保藏中可能会发生崩解延迟等问题,特别对于吞咽能力较弱的高年龄层患者存在服用不便的问题。
此外,尽管甘磷酸胆碱的生物利用度达到90%以上,容易被体内吸收,但是口服时,到达血液中药物最高浓度的时间(Tmax)为1.5小时,肌肉注射时半衰期为1.5小时,所以存在体内持续时间不够长的问题。由于甘磷酸胆碱是针对吞咽能力弱的高龄层患者而制备的药物,因此需要甘磷酸胆碱缓释制剂,从而通过服用该药物使甘磷酸胆碱或其盐在体内缓慢释放,使血液内活性成分浓度保持一定程度,而且减少服药次数以提高病人的服药依从性。但是由于甘磷酸胆碱的高吸湿性而不易制成片剂,因此目前为止,甘磷酸胆碱的缓释片剂的技术仍未得到开发。
针对于此,本发明的发明人曾经公开了利用水不溶性或者水溶胀性聚合物为甘磷酸胆碱制作薄膜包衣,以有效防止甘磷酸胆碱吸湿的矩阵型缓释制剂(韩国专利申请号:10-2011-0069969)。然而,后续研究结果发现,利用水不溶性或者水溶胀性聚合物的矩阵型缓释制剂对吸湿性与水溶性的甘磷酸胆碱的缓释具有优点同时,服药后经过一段时间,由于药物释放量减少,对于部分肠胃间滞留时间短的患者,缓释制剂内的药物在体内没有完全释放就被***掉。因此,有必要开发既能够效防止甘磷酸胆碱的吸湿,又能够克服制剂在胃肠间移动中在肠区间后半部药物释放量减少问题的新型控释制剂。
发明内容
本发明提供一种具有防止吸湿涂层的甘磷酸胆碱的缓释制剂,在pH高的大小肠内使片剂发生崩解且使药物在***前完全释放的制剂及其制备方法。
更具体地,本发明的目的在于提供一种控释药物组合物,包含甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐,口服该药物组合物后,血液中甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐的浓度维持在基线值以上至少6个小时。
本发明的另一目的在于提供一种所述控释药物组合物的制备方法。
作为解决上述问题的一种实施方式,本发明涉及一种包含甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐的控释药物组合物。
作为本发明的一种较佳实施方式,本发明涉及一种控释药物组合物,包含甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐,口服该药物组合物后,血液中药物浓度维持在基线值以上至少6个小时。
作为本发明的一种较佳实施方式,本发明涉及一种控释药物组合物,包含甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐、缓释聚合物以及pH依赖性聚合物,口服该药物组合物后,血液中药物浓度维持在基线值以上至少6个小时。
作为本发明的一种较佳实施方式,本发明涉及一种控释药物组合物,所述药物组合物中包含活性成分的药物隔室外面形成有涂层,所述涂层含有缓释聚合物与pH依赖性聚合物,口服该药物组合物后,血液中药物浓度维持在基线值以上至少6个小时。作为一具体实施例,本发明的控释药物组合物包含:
(a)包含甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐的药物隔室;
(b)形成于所述药物隔室外面并且含有缓释聚合物与pH依赖性聚合物的涂层;以及
(c)位于所述涂层外部的药学上可接受的添加剂。
本发明的药物组合物特征在于,口服该药物组合物后至少6个小时、优选为至少8个小时、更优选为至少10个小时,血液中药物浓度维持在基线值以上。因此,本发明的药物组合物不同于现有的在后半部药物释放量减少的矩阵剂型,在pH值比较高的大小肠内药物将得以全部释放。
以下对本发明进行详细说明。
本发明中的“甘磷酸胆碱”又称L-α-甘油磷酸胆碱(L-α-glyceryl phosphorylcholine,GPC),是指具有如化学式1的化合物:
[化学式1]
此外,本发明说明书中所述的甘磷酸胆碱是指包含甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐,以及包含所有形式的甘磷酸胆碱。例如,本发明的甘磷酸胆碱可以是无定形甘磷酸胆碱或晶体甘磷酸胆碱等的结晶多晶型体、外消旋体、对映体、同质异像体、水化物、无水物以及溶媒化物的形态,优选地,它可以是甘磷酸胆碱一水化合物,但并不局限于此。
甘磷酸胆碱可以通过D-丙酮缩甘油合成的方法(例如,J.Am.Chem Soc.70,1394-1399,1948)或水解从豆萃取的卵磷脂的方法(例如,欧洲专利号217765,美国专利号5250719)等为代表的现有各种有机合成法,用化学方法制得。
本发明的药物隔室内包含的甘磷酸胆碱的含量可以根据表现出足够的药物功效和无副作用的每日剂量及在溶剂中的熔解度来决定,优选含量约为100毫克至1200毫克。所述甘磷酸胆碱的含量如果低于100毫克,甘磷酸胆碱的浓度太低不能充分发挥药物功效,而如果含量高于1200毫克,甘磷酸胆碱的浓度太高难以控制释放。
所述药物隔室为了改善药物的流变性,使涂层与颗粒化工序变得容易,而且增强释放效果,在不破坏作为有效成分的甘磷酸胆碱效果的范围内可以额外包含药学上可接受的润滑剂、缓释聚合物、流变剂以及水不溶性赋形剂等添加剂。所述添加剂可以是乙基纤维素、滑石、硬脂酸,硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠(sodium stearylfumarate)、硅酸铝镁、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、胶体二氧化硅及其混合物等,但并不局限于此。
所述药物隔室外面形成的涂层不仅可以防止药物的吸湿,且用于控制药物释放速度与释放量,从而使其缓慢释放,并且在pH值高的大小肠使制剂发生崩解,从而起到在后半部药物得以完全释放的作用。更具体地,所述涂层的特征在于其包含缓释聚合物和pH依赖性聚合物。
优选地,所述缓释聚合物包含水不溶性聚合物、疏水化合物、水溶胀性聚合物、亲水性聚合物以及粘稠性聚合物中至少一种。
所述水不溶性聚合物或疏水化合物是指用于控制药物释放的、药学上可接受的不溶解水的物质,它可以是水不溶性纤维素、水不溶性纤维素衍生物、水不溶性甲基丙烯酸共聚物、水不溶性甲基丙烯酸铵酯共聚物、水不溶性丙烯酸烷基酯聚合物、水不溶性甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯类共聚物、脂肪酸及脂肪酸酯类等。
更为具体地,水不溶性聚合物可以是聚醋酸乙烯酯(例如,KollicoatSR30D)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(例如,尤特奇NE30D)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯-三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物(例如,尤特奇RSPO)、甲基丙烯酸铵酯共聚物、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、纤维素酰化物、二酰化纤维素、三酰化纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、甘油硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、鲸蜡醇棕榈酸酯、甘油单油酸酯等。
此外,所述水溶胀性聚合物是指具有高吸水能力和保湿能力,并在水中迅速膨胀而形成凝胶的聚合物;亲水性或粘稠性聚合物是指控制药物释放的、药学上可接受的溶解于水的、具有粘性的聚合物。优选地可以是聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚氧化乙烯、聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、聚葡萄胺糖、天然树胶或合成树胶类(例如,黄原胶、剌槐豆胶)。
此外,所述缓释聚合物可以包含于涂层,也可以选择性地包含于药物隔室或药物涂层外部。
此外,优选地,所述“pH依赖性聚合物”是指在特定pH条件下溶解或分解的聚合物,例如,肠溶性纤维素衍生物、肠溶性甲基丙烯酸共聚物,肠溶性甲基丙烯酸铵酯共聚物、肠溶性丙烯酸烷基酯共聚物、肠溶性甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯类共聚物、肠溶性马来酸共聚物及肠溶性聚乙烯衍生物等。
更具体地,肠溶性聚合物可以是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基醚纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟乙基纤维素、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚-马来酸酐共聚物、乙烯-马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚-马来酸酐共聚物、丙烯腈-丙烯酸甲酯·马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-马来酸酐共聚物、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁醛邻苯二甲酸酯以及聚乙烯醇醋酸缩醛邻苯二甲酸酯等。
所述涂层液中含有的缓释聚合物与pH依赖性聚合物的含量相比于甘磷酸胆碱100重量份优选为5至100重量份。如果小于所述含量,甘磷酸胆碱的吸湿性发挥作用导致稳定性下降,而如果大于所述含量,制剂的体积会变大导致口服困难。
所述药物涂层可以进一步包含药学上可接受的赋形剂、粘合剂、增塑剂及润滑剂等。所述粘合剂可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶咯烷酮、聚乙烯醇、黄原胶、结冷胶等,优选可使用羟丙基甲基纤维素。所述增塑剂可以强化聚合物涂层的可塑性并增加涂层效率,而且可以促进涂层聚合物的分解。所述增塑剂可以使用聚乙二醇、甘油和三醋酸甘油酯等甘油衍生物和柠檬酸三乙酯、丁酰-n-己基柠檬酸等脂肪酸柠檬酸衍生物等。所述润滑剂通常可以使用滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、硅酸铝镁、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、胶体二氧化硅及其混合物等。优选地,可以包含羟丙基甲基纤维素、柠檬酸三乙酯及滑石中至少一种。
用于形成所述药物涂层的涂层液可以通过将缓释聚合物与pH依赖性聚合物选择性地与赋形剂、粘合剂、增塑剂、润滑剂等一起,分散到水、丙酮、乙醇或其混合熔剂等适当的溶剂而制备。将制备的涂层液涂覆于所述甘磷酸胆碱药物隔室表面,从而能够得到薄膜包衣的药物颗粒。
本发明的控释药物组合物还可以在所述药物涂层的外部包含药学上可接受的添加剂,所述添加剂可以由本领域技术人员适当地选择。药学上可接受的添加剂是指不对生物体进行激烈的刺激,且不降低口服化合物的生物学活性与特性的载体或稀释剂。此外,所述添加剂可以使制剂的制备、压缩性、外观及口味得以提高。根据需要可以添加如下添加剂,例如,稳定剂、表面活性剂、润滑剂、可溶化剂、缓冲剂、甜味剂、基础剂、吸附剂、矫味剂、粘合剂、悬浮剂、固化剂、抗氧化剂、抛光剂、芳香剂、调味剂、色素、涂料、润湿剂、调湿剂、填料、消泡剂、制冷剂、咀嚼剂、抗静电剂、着色剂、糖包衣剂、等渗剂、柔软剂、乳化剂、粘合剂、增稠剂、发泡剂、pH调节剂、赋形剂、分散剂、崩解剂、放水剂、防腐剂、保存剂、溶解助剂、溶剂、流变剂等。
优选地,赋形剂或润滑剂可以包含滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、硅酸铝镁、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、胶体二氧化硅及其混合物等。
所述药学上可接受的添加剂含量相比整个组合物约为0.1至30重量%,优选约为0.1至20重量%。
此外,本发明的控释药物组合物还可以在所述药物涂层外部含有缓释聚合物,此时缓释聚合物可以选自前面所述的水不溶性聚合物、疏水化合物、水溶胀性、亲水性或粘稠性聚合物。
本发明的药物组合物如果是口服制剂,没有特别限定,可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、细颗粒剂及小球型制剂。可以用作预防与治疗老年痴呆症,特别可以用作预防与治疗阿尔茨海默氏症的药品。
本发明的制剂服用形式和服用量可以根据患者特点尤其是年龄、体重、生活习惯、症状的轻重及具体情况由主治医生决定。优选地,本发明的控释制剂以合理的形式每日服用一次,从而确保服用后血浆内活性成分的浓度保持一定,而且通过减少服药次数以使服药对象能够适应药物。
本发明的药物组合物特征在于,口服后血液中浓度维持基线值以上至少6个小时,优选为至少8个小时,更加优选为至少10个小时。针对本发明制备的制剂,进行了药物动态方面变化规律的实验,结果显示,相比于不包含pH依赖性聚合物的固态制剂,本发明制剂在后半部,能够更为顺利地释放药物并提高血液中药物浓度,并且发现血液中药物浓度超过基线值10小时。因此,本发明制剂不同于在后半部药物释放量减少的现有的矩阵型剂型,在后半部,片剂更为容易崩解且药物释放预计更为顺利。
作为本发明的另一种实施方式,本发明涉及一种包含甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐的控释药物组合物的制备方法。
具体地,本发明涉及的控释药物组合物的制备方法包括以下步骤:
(a)使包含甘磷酸胆碱或其药学上的可接受的盐的药物隔室流动,且喷射包含缓释聚合物与pH依赖性聚合物的涂层液,从而制备薄膜包衣的药物颗粒;以及
(b)向所述薄膜包衣的药物颗粒添加药学上可接受的添加剂并混合。
所述制备方法中,形成药物涂层的步骤可通过利用药学领域惯用方法向药物隔室涂覆涂层液来实现。例如,通过使用流化床造粒机等向药物隔室上喷射含有缓释聚合物与pH依赖性聚合物的涂层液,然后干燥去除溶剂而制得。所述涂层液中含有的缓释聚合物与pH依赖性聚合物如前所述。此外,涂层工序中使用的溶剂可以是包含至少一种二氯甲烷、乙醇、丙酮、水等的混合物,为提高喷射液的稳定性可以另外添加添加剂。
此外,如上述制备的控释药物组合物可以根据通常的制剂方法制备。例如,作为通常固态制剂制备方法的直接压片方法或压缩颗粒方法等。
本发明的控释制剂,通过有效控制具有高吸湿性的甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐的释放速度,从而增加了服用便利性(每日一次剂型),因此可以提高服用对象的依从性,进而具有疾病得以改善或者预防的效果。尤其是,本发明的控释制剂具有根据体内pH值崩解片剂,在体内后半部,药物能够更顺利地得以释放的特征。
附图说明
图1显示实施例4制剂的血液中药物浓度(n克/毫升)随时间(hr)的变化。
图2显示比较例2制剂的血液中药物浓度(n克/毫升)随时间(hr)的变化。
图3显示比较例1制剂的血液中药物浓度(n克/毫升)随时间(hr)的变化。
具体实施方式
下面参照实施例详细说明本发明。以下实施例仅用于举例说明本发明,本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1.甘磷酸胆碱控释制剂的制备
将作为缓释聚合物的甲基丙烯酸铵酯共聚物(尤特奇RSPO)20.4克、作为pH依赖性聚合物的肠溶性甲基丙烯酸共聚物(尤特奇L100-55)39.0克以及滑石0.6克分散于乙醇/水混合溶剂550克中,以制备涂层液。将用20目筛过的甘磷酸胆碱180克与乙基纤维素(Ethocel7cp颗粒,流变剂)(G),24克,滑石(润滑剂)1.5克放入流化床造粒机,在腔室中混合流动直至颗粒温度达到40℃。当温度达到40℃时,喷射上述调配的涂层液以制备颗粒与薄膜包衣的颗粒。此时,吸入空气温度是22℃至28℃,排气温度是21℃至26℃,喷射压力为0.5bar。制得的颗粒中甘磷酸胆碱的含量约为73%。而且混合占薄膜包衣的颗粒全部重量的0.6%的硬脂酸镁进行润滑后压缩。
实施例2.甘磷酸胆碱控释制剂的制备
将作为缓释聚合物的乙基纤维素(Ethocel7cp FP)16.2克、作为pH依赖性聚合物的肠溶性甲基丙烯酸共聚物(尤特奇L100-55)24克以及滑石0.3克分散于乙醇/水混合溶剂450克中,以制备涂层液。将用20目筛过的甘磷酸胆碱180克与乙基纤维素(Ethocel7cp颗粒,流变剂)(G)24克与滑石(润滑剂)1.5克放入流化床造粒机,在腔室中混合流动直至颗粒温度达到40℃。当温度达到40℃时,喷射上述调配的涂层液以制备颗粒与薄膜包衣的颗粒。此时,吸入空气温度是22℃至26℃,排气温度是19℃至25℃,喷射压力为0.5bar。制得的颗粒中甘磷酸胆碱的含量约为73%。而且混合占薄膜包衣的颗粒的全部重量的0.6%的硬脂酸镁进行润滑后压缩。
实施例3.甘磷酸胆碱控释制剂的制备
将作为缓释聚合物的甲基丙烯酸铵酯共聚物(尤特奇RSPO)18.6克、作为pH依赖性聚合物的肠溶性甲基丙烯酸共聚物(尤特奇L100-55)28.8克及滑石0.6克分散于乙醇/水混合溶剂450克中,以制备涂层液。将用20目筛过的甘磷酸胆碱180克与硬脂富马酸钠(Pruv/JRS社,润滑剂)3克及滑石(润滑剂)1.5克放入流化床造粒机,在腔室中混合流动直至颗粒温度达到40℃。当温度达到40℃时,喷射上述调配的涂层液以制备颗粒与薄膜包衣的颗粒。此时,吸入空气温度是20℃至30℃,排气温度是20℃至29℃,喷射压力为0.5bar。制得的颗粒中甘磷酸胆碱的含量约为77%。而且混合占薄膜包衣的颗粒的全部重量的10%的乙基纤维素(Ethocel7cp FP,缓释剂)和0.6%的硬脂富马酸钠(Pruv)进行润滑后压缩。
实施例4.甘磷酸胆碱控释制剂的制备
将作为缓释聚合物的甲基丙烯酸铵酯共聚物(尤特奇RSPO)17.4克、作为pH依赖性聚合物的肠溶性甲基丙烯酸共聚物(尤特奇L100-55)26.4克、柠檬酸三乙酯(增塑剂)0.6克及滑石(润滑剂)0.6克分散于乙醇/水混合溶剂450克中,以制备涂层液。将用20目筛过的甘磷酸胆碱180克与硅酸镁铝(Neusilin US2,润滑剂)10.5克、滑石(润滑剂)1.5克放入流化床造粒机,在腔室中混合流动直至颗粒温度达到40℃。当温度达到40℃时,喷射上述调配的涂层液,以制备颗粒与薄膜包衣的颗粒。此时,吸入空气温度是22℃至28℃,排气温度是20℃至28℃,喷射压力为0.5bar。制得的颗粒中甘磷酸胆碱的含量为约76%。而且混合占薄膜包衣的颗粒的全部重量的9%的乙基纤维素(Ethocel7cp FP,缓释剂)和0.6%的硬脂酸镁(润滑剂)进行润滑后压缩。
比较例1.市售软胶囊制剂
使用市售的甘磷酸胆碱软胶囊制剂(,大熊制药)。
比较例2.比较用制剂的制备
将作为缓释聚合物的甲基丙烯酸铵酯共聚物(尤特奇RSPO)90克、柠檬酸三乙酯(增塑剂)10.0克以及滑石(润滑剂)1.0克分散于乙醇/水混合溶剂300.0克中,以制备涂层液。将甘磷酸胆碱180克放入流化床造粒机,在腔室中流动直至颗粒温度达到40℃。当温度达到40℃时,喷射上述调配的涂层液,以制备薄膜包衣的颗粒。此时,吸入空气温度是36℃,排气温度是33℃,喷射压力为0.5bar。制得的颗粒的薄膜包衣率相比活性成分(甘磷酸胆碱)为32重量%。片剂以所述薄膜包衣颗粒793毫克、乙基纤维素FP70毫克(Ethocel7cp FP,缓释剂)、硬脂酸镁(润滑剂)7毫克的比率混合并利用直接压缩法制成。
实验例1.药物动态试验
1-1.实验方法
利用16至17月龄的7至12千克体重的雄性比格犬12只,进行了甘磷酸胆碱口服药物动态试验。在空调条件下,维持21±2℃的温度和50±10%(RH)湿度的饲养室里,将不超过平均体重3%的比格犬用实验动物专用饲料,以一日一次约300克供给实验对象,进行了药物动态试验,为了统计处理,各实验组的实验对象为6只或者交叉实验对象为12只。在以下LC/MS/MS条件下定量分析了不同采血时间点获得的血浆样本,使用Agilent公司的HPLC、ABSCIEX公司的API2000(三重四极杆质谱仪),用MRM(multiple reactionmonitoring)方法检测出血浆样本中的胆碱(m/z104.2>60.1)和内部标准物质氯化胆碱三甲基-d9(m/z113.3>69.3)。为了处理血浆样本,将零下80℃的保藏血浆样本在室温下解冻后涡旋,3600rpm离心5分钟后,以80ul为单位取样后沉淀蛋白质,然后过滤上清液,并提取5ul进行分析。
1-2.实验结果
将实施例4中制备的片剂,根据所述方法给比格犬口服后,以服药前(0)、服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12的采样时间点,总共采样14次,利用该14次的血浆样本,确认药物动态测试结果。结果药物动态如图1所示,Tmax为2.6hr±1.12hr,服药后经过约10小时血液中药物浓到达度基线浓度。
此外,将比较例2中制备的片剂,根据所述方法给比格犬口服后,以服药前(0)、服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12的采样时间点,总共采样13次,利用该13次的血浆样本,确认药物动态测试结果。结果药物动态如图2所示,Tmax为2hr±0.38,服药后经过约5小时药物血液浓到达度基线浓度。
此外,将比较例1中制备的片剂,根据所述方法给比格犬口服一次后,以服药前(0)、服药后0.5、1、1.5、2、3、4、12的采样时间点,总共采样8次,利用该8次的血浆样本,确认药物动态测试结果。结果药物动态如图3所示,服药后经过约4小时药物血液浓到达度基线浓度。
从图1和图2的药物动态的比较结果可以看出,在利用肠胃滞留时间比人短的比格犬的测试中,包含pH依赖性聚合物的固态制剂,在体内后半部,由于药物释放比较顺利,能够有效提高血液中药物浓度,最终发现,具有血液中药浓度可延续的效果。因此,实施例4涉及的利用pH依赖性聚合物的制剂,在矩阵型剂型药物释放量减少的后半部,更加容易崩解,从而药物释放预计更加顺利。
Claims (12)
1.一种控释药物组合物,包含甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐,口服该药物组合物后,血液中甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐的浓度维持在基线值以上至少6个小时。
2.根据权利要求1所述的控释药物组合物,口服该药物组合物后,血液中甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐的浓度维持在基线值以上至少8个小时。
3.根据权利要求1所述的控释药物组合物,口服该药物组合物后,血液中甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐的浓度维持在基线值以上至少10个小时。
4.根据权利要求1所述的控释药物组合物,包含缓释聚合物与pH依赖性聚合物。
5.根据权利要求4所述的控释药物组合物,包含(a)含有甘磷酸胆碱或其药学上可接受的盐的药物隔室;(b)形成于所述药物隔室的外面,且包含缓释聚合物与pH依赖性聚合物的涂层;以及(c)位于所述涂层外部的药学上可接受的添加剂。
6.根据权利要求4或5所述的控释药物组合物,所述缓释聚合物包含由聚醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯-三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、山嵛酸甘油酯、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠,天然树胶以及合成胶组成的群中至少一种。
7.根据权利要求4或5所述的控释药物组合物,所述pH依赖性聚合物是一种肠溶聚合物,包含由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基醚纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基羟乙基纤维素、苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁醛邻苯二甲酸酯以及聚乙烯醇醋酸缩醛邻苯二甲酸酯组成的群中至少一种。
8.根据权利要求5所述的控释药物组合物,所述药物隔室包含甘磷酸胆碱100至1200毫克。
9.根据权利要求5所述的控释药物组合物,所述药物隔室还包含药学上可接受的润滑剂、缓释聚合物、流变剂以及赋形剂。
10.根据权利要求5所述的控释药物组合物,所述涂层还包含药学上可接受的赋形剂、粘合剂、增塑剂以及润滑剂。
11.根据权利要求5所述的控释药物组合物,所述涂层的外部还包含缓释聚合物。
12.根据权利要求5所述的控释药物组合物,所述药学上可接受的添加剂是药学上可接受的润滑剂或赋形剂。
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