CN103896930A - 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，其步骤如下：步骤一，取卡格列净原料药，加入有机溶剂，加热溶解，然后加水冷却至30~40℃；步骤二，在搅拌的条件下加入有机溶剂或在搅拌30~60分钟后加入晶种；步骤三，在温度10~30℃条件下，搅拌4~10小时析晶，过滤，收集析出的结晶，40~60℃真空干燥，即得满足药物制剂要求的卡格列净晶型，纯度高达99.9%，本发明通过严格控制析晶温度、时间以及过程中溶剂的用量，大大地提高了卡格列净晶型的收率，并且操作简单，成本低，产物纯度高，适合于卡格列净的工业化生产。

Description

卡格列净半水合物药用晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及药物晶型制备的技术领域，具体地涉及一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法。
背景技术
卡格列净，英文名Canagliflozin，分子式为C24H25FO5S，分子量为444.52，结构式如下：
Figure 102444DEST_PATH_IMAGE001
卡格列净（canagliflozin）是FDA批准的首个SGLT2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病。SGLT一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。由于葡萄糖经肾脏排入尿液，伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。9项涉及10285名患者的临床试验证明了Invokana的安全性和有效性，既可以单用也可以联合其他降血糖药物。在一项为期26周的双盲对照试验中，584名II型糖尿病患者被分成三组，即100mg卡格列净组、300mg 卡格列净组和安慰剂组，相比于安慰剂，100mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 0.91%，300mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 1.16%。
卡格列净存在无水物和半水合物，根据上市制剂可确定其为半水合物，其中半水合物有无定形和药用晶型两种形态。公开号为WO2008069327A1、公开日为2008年6月12日的PCT专利申请文献、公开号为CN101573368A、公开日为2009年11月04日的中国专利申请文献均公开了化合物（I）半水合物及其特定晶型，但未涉及具体的晶型的制备方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种收率高、纯度高、方法简单的卡格列净半水合物药用晶型的制备方法。
为实现本发明的目的，采用如下方案：一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，包括如下步骤：
步骤一，取卡格列净原料药，加入有机溶剂，加热溶解，然后加水冷却至30~40℃；
步骤二，在搅拌的条件下加入有机溶剂或在搅拌30~60分钟后加入晶种；
步骤三，在温度10~30℃条件下，搅拌4~10小时析晶，过滤，收集析出的结晶，40~60℃真空干燥，即得卡格列净半水合物药用晶型。
步骤一中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一种。
步骤二中，所述有机溶剂选自***、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷和环己烷中的至少一种。
步骤一中所述卡格列净原料药:步骤一中所述有机溶剂:步骤二中所述有机溶剂的用量之比为1重量份:（1~10）体积份:（ 1~10）体积份，优选1重量份:（2~5）体积份:（ 2~5）体积份。
步骤一中，所述卡格列净原料药与所述水的重量之比1:（1.0~10），优选1：（1.0~5.0）。
步骤三中，所述析晶的温度为0~40℃，该范围包括了归属于其中的任何具体点值，例如可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃，也包括这些具体点值中的任何两个点值构成的数值范围，优选10~30℃。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：根据特定的多晶型可以产生不同光谱的性质，本发明通过粉末X-射线衍射检测本发明所述制备方法制备的产物为卡格列净晶型，并且通过差式扫描量热法（TGA-DSC）测定了晶体的熔点。本发明通过严格控制析晶温度、时间以及过程中溶剂的用量，大大地提高了卡格列净晶型的收率和纯度，产率最高能够达到85%，纯度高达99.9%，同时该方法操作简便，成本低，适合于高纯度、高产率的卡格列净的工业化生产，具有很高的经济效益。
附图说明
    图1是本发明制备的卡格列净晶型的粉末 X-ray图谱；
    图2是本发明制备的卡格列净晶型的粉末TGA-DSC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
取卡格列净原料药粗品10g，加乙酸乙酯20ml，加热溶解，再加入水10ml，冷却至30℃，搅拌下，加入石油醚20ml，搅拌30分钟，10℃搅拌析晶4 h，过滤，60℃真空干燥得卡格列净晶型产物8.0g，收率为80%，纯度为99.6%，其X-ray图谱如图1所示，其TGA-DSC图谱如图2所示。
实施例2
取卡格列净原料药粗品10g，加乙酸乙酯30ml，加热溶解，再加入水20ml，冷却至35℃，搅拌下，加入正己烷40ml，搅拌45 min，20℃搅拌析晶6 h，过滤，55℃真空干后得卡格列净半水合物药用晶型产物7.5g，收率为75%，纯度为99.9%，其X-ray图谱如图1所示，其TGA-DSC图谱如图2所示。
实施例3
取卡格列净原料药粗品10g，加乙酸乙酯50ml，加热溶解，再加入水10ml，冷却至40℃，搅拌下，加入甲基叔丁基醚50ml，搅拌60 min，30℃搅拌析晶10 h，过滤，50℃真空干后得卡格列净晶型产物6.8g，收率为68%，纯度为99.3%，其X-ray图谱如图1所示，其TGA-DSC图谱如图2所示。
实施例4
取卡格列净原料药粗品10g，加丙酮30ml，加热溶解，再加入水10ml，冷却至30℃，搅拌30 min，加入晶种，15℃搅拌析晶6 h，过滤，45℃真空干燥后得卡格列净晶型产物8.2g，收率范围82%，纯度为99.5%，其X-ray图谱如图1所示，其TGA-DSC图谱如图2所示。
实施例5
取卡格列净原料药粗品10g，加丙酮40ml，加热溶解，再加入水20ml，冷却至35℃，搅拌45 min，加入晶种，25℃搅拌析晶8 h，过滤，40℃真空干燥后得卡格列净晶型产物8.5g，收率范围85%，纯度为99.9%，其X-ray图谱如图1所示，其TGA-DSC图谱如图2所示。
实施例6
取卡格列净原料药粗品10g，加丙酮50ml，加热溶解，再加入水10ml，冷却至40℃，搅拌60 min，加入晶种，30℃搅拌析晶10 h，过滤，60℃真空后得卡格列净晶型产物7.1g，收率范围71%，纯度为99.4%，其X-ray图谱如图1所示，其TGA-DSC图谱如图2所示。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (9)

1.一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，取卡格列净原料药，加入有机溶剂，加热溶解，然后加水冷却至30~40℃；
步骤二，在搅拌的条件下加入有机溶剂或在搅拌30~60分钟后加入晶种；
步骤三，在温度10~30℃条件下，搅拌4~10小时析晶，过滤，收集析出的结晶，40~60℃真空干燥，即得卡格列净半水合物药用晶型。
2.根据权利要求1所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述有机溶剂选自***、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷和环己烷中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，其特征在于，步骤一中所述卡格列净原料药:步骤一中所述有机溶剂:步骤二中所述有机溶剂的用量之比为1重量份:（1~10）体积份:（1~10）体积份。
5.根据权利要求4所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，其特征在于，步骤一中所述卡格列净原料药:步骤一中所述有机溶剂:步骤二中所述有机溶剂的用量之比为1重量份:（2~5）体积份:（ 2~5）体积份。
6.根据权利要求1所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述卡格列净原料药与所述水的重量之比为1:（1.0~10）。
7.根据权利要求6所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，其特征在于，所述卡格列净原料药与所述水的重量之比为1：（1~5）。
8.根据权利要求1所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述析晶的温度为0~40℃。
9.根据权利要求8所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为10~30℃。
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