CN103896810B - 丁苯羟酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种丁苯羟酸的合成方法该方法，包括以下步骤：1)在酯化催化剂作用下，对羟基苯乙酸与正丁醇在酯化溶剂中发生酯化反应，得到对羟基苯乙酸正丁酯；2)在烷基化催化剂作用下，将羟基苯乙酸正丁酯与1-溴代正丁烷在烷基化溶剂中发生烷基化反应，得到正丁氧基苯乙酸正丁酯；3)在胺解催化剂作用下，正丁氧基苯乙酸正丁酯与盐酸羟胺在胺解溶剂中发生胺解反应，得到丁苯羟酸。本发明提供的丁苯羟酸合成方法能将丁苯羟酸的收率能提高至71.7％。
Description
技术领域
本发明涉及技术领域丁苯羟酸合成方法，具体而言，涉及一种丁苯羟酸的合成方法。
背景技术
丁苯羟酸是一种非甾体抗炎药，化学名称为4-正丁氧基-N-羟基苯乙酰胺，又称对丁氧苯乙酰胺氧肟酸。分了式C12H17O3N，分了量223.27。广泛应用于治疗多种皮肤炎症，自1973年上市以来，在全球范围内得到广泛的应用，该物质尤为适于治疗儿童皮肤炎症。
以丁苯羟酸合成的消炎药，广泛用于治疗类风湿关节炎、湿疹和其他多种皮肤炎症，与许多皮质激素制剂(如氟轻松乳膏、倍它米松乳膏等)作用相当。该中间体制成的制剂无毒，副作用小。从1973年起该药相继在英国、法国、德国、日本等国家上市。最近新研究表明它还具有降低体温，延长睡眠，促进头发生长等功能。丁苯羟酸上的羟基被碱金属、碱土金属取代后，所生成的盐又具有各自独特的用途。
关于丁苯羟酸的合成路线，文献报道较少，主要有以下几条合成路线：
1)正丁氧基苯与MeSCHClCO2Et反应得到p-BuOC6H5(SMe)CHCO2Et，然后脱硫得到酯，再与盐酸羟胺反应得到产品，该合成是利用Fridel-Crafts反应进行的。合成路线如下式所示。
2)用酰氯与盐酸羟胺在水中反应得到目标物。合成路线如下式所示。
上述合成路线仅能实现制备丁苯羟酸，收率较低，无法使丁苯羟酸实现工业化生产。
发明内容
本发明旨在提供一种丁苯羟酸的合成方法，以解决现有技术中丁苯羟酸收率低的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了一种丁苯羟酸的合成方法，包括以下步骤：
1)在酯化催化剂作用下，对羟基苯乙酸与正丁醇在酯化溶剂中发生酯化反应，得到对羟基苯乙酸正丁酯；
2)在烷基化催化剂作用下，将羟基苯乙酸正丁酯与1-溴代正丁烷在烷基化溶剂中发生烷基化反应，得到正丁氧基苯乙酸正丁酯；
3)在胺解催化剂作用下，正丁氧基苯乙酸正丁酯与盐酸羟胺在胺解溶剂中发生胺解反应，得到丁苯羟酸。
进一步地，酯化溶剂为甲苯或苯。
进一步地，酯化溶剂为甲苯。
进一步地，酯化溶剂加入量为对羟基苯乙酸质量的4～10倍。
进一步地，酯化溶剂加入量为对羟基苯乙酸质量的5～8倍。
进一步地，酯化催化剂为浓硫酸、氯化氢、溴化氢、硫酸氢钠、硫酸氢钾中的任意一种。
进一步地，酯化催化剂为浓硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾中的任意一种。
进一步地，对羟基苯乙酸与正丁醇按摩尔比为1∶1～4进行反应。
进一步地，对羟基苯乙酸与正丁醇按摩尔比为1∶1～2进行反应。
进一步地，烷基化催化剂为碳酸钾，烷基化溶剂为乙醇；胺解催化剂为氢氧化钾，胺解溶剂为甲醇。
本发明的技术效果在于：
本发明提供的丁苯羟酸合成方法以正丁醇作为醇类反应物与对羟基苯乙酸进行反应，所得副产物即为第二步反应所得产物，因而能避免后续反应过程中醇类反应物与对羟基苯乙酸发生副反应生成难以除去的醚类物质，从而提高产物的收率，丁苯羟酸的收率能提高至71.7％。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照实施例，对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明优选实施例产物的高效液相色谱图；以及
图2是本发明优选实施例产物的高效液相色谱图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
本发明中提供了一种丁苯羟酸的合成方法，在现有技术的基础上，对酯化反应的反应原料进行了优化，由对羟基苯乙酸和正丁醇反应进行酯化，能避免醚类杂质的产生，防止醚类杂质对后续分离提纯过程的干扰，从而提高丁苯羟酸收率。
本发明提供的丁苯羟酸的合成方法包括以下步骤：
1)在酯化催化剂作用下，对羟基苯乙酸与正丁醇在酯化溶剂中发生酯化反应，得到对羟基苯乙酸正丁酯；
2)在烷基化催化剂作用下，将羟基苯乙酸正丁酯与1-溴代正丁烷在烷基化溶剂中发生烷基化反应，得到正丁氧基苯乙酸正丁酯；
3)在胺解催化剂作用下，正丁氧基苯乙酸正丁酯与盐酸羟胺在胺解溶剂中发生胺解反应，得到丁苯羟酸。
本发明提供合成丁苯羟酸反应方程式：
酯化反应的反应方程式为I。由反应方程式I可知，正丁醇与对羟基苯乙酸中的羟基发生酯化反应，当反应按照式I进行时，可得到对羟基苯乙酸正丁酯。同时在酯化过程中，醇类物质还会与对羟基苯乙酸发以下反应：
当使用其他醇类物质与对羟基苯乙酸发生酯化反应时，副反应中所得产物取代苯环上的另一羟基上的氢，所得副反应产物结构不符合丁苯羟酸的结构。该副反应产物经过后续烷基化和胺解后，得到该杂质一旦生成即使最后反复重结晶也无法将其有效地从丁苯羟酸中去除。虽然可以通过缩短酯化反应的时间来减少该类杂质的产生，但酯化的转化率谁酯化时间的缩短而降低，进而降低了丁苯羟酸的总收率。
为了避免上述杂质的产生，本发明创造性的使用正丁醇与对羟基苯乙酸进行反应，当正丁醇与对羟基苯乙酸发生式IV所示的反应时，所得产物就是正丁氧基苯乙酸正丁酯，即反应方程式II中所得产物，该物质即为烷基化反应过程中所得产物。通过采用正丁醇进行反应避免了酯化过程中其他难以分离的杂质的产生，从而提高了丁苯羟酸的收率。该替换的取得事后看来是如此微不足道，但在没有任何启示的情况下，从浩如烟海的醇类物质中寻找到正丁醇，本身就是创造性的体现。
酯化反应过程中所用酯化溶剂可以为常用酯化反应溶剂，优选为甲苯或苯。优选为甲苯。使用甲苯作为酯化反应的溶剂时，甲苯在溶解反应物，为反应物和产物提供溶解效果的同时 还能起到脱水剂的作用。甲苯可以使酯化反应产生的水迅速脱离反应体系，促进酯化反应正向进行，缩短反应时间，提高生产效率，使得酯化反应过程中产物转化率约为100％。由于酯化反应转化率高，酯化反应完成后，经过滤除去催化剂，回收溶剂后，所得物质无需经过反复提纯分离，即可直接投入烷基化过程中。无需按照现有技术中，采用乙醇进行酯化反应时，将所得产物经过回收酯化溶剂中的乙醇、加乙酸乙酯溶解，碱洗、水洗、干燥、浓缩等的后处理工艺处理后，才能将所得物质中的对羟基苯乙酸正丁酯。提高了生产效率。
酯化溶剂的加入量可以按常规对羟基苯乙酸酯化反应的要求加入，优选为对羟基苯乙酸质量的4～10倍，优选为对羟基苯乙酸质量的5～8倍，更优选的为对羟基苯乙酸质量的6倍。按此比例加入溶剂能既浪费溶剂又能保证酯化反应顺利充分的进行。还能保证，溶剂的溶解作用充分发挥，同时与溶解所需发挥的脱水作用协同起效，从而最大限度的提高对羟基苯乙酸正丁酯的收率和纯度。
酯化催化剂可以为对羟基苯乙酸酯化反应常用各类催化剂。优选为浓硫酸、氯化氢、溴化氢、硫酸氢钠、硫酸氢钾中的任意一种。所优选的酯化催化剂具有催化效率高，反应活性强等效果。更优选为浓硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾中的任意一种。硫酸氢盐类物质成本低廉、安全无毒便于操作。最优选的为硫酸氢钠或硫酸氢钾。而且当所选催化剂为固体的硫酸盐类物质时，能更有利于式I反应的发生。
酯化反应过程中，对羟基苯乙酸与正丁醇按摩尔比为1∶1～4加入反应体系中，进行酯化反应。提高正丁醇的加入量，能促使反应正向进行完全。优选的对羟基苯乙酸与正丁醇按摩尔比为1∶1～2进行反应，更优选的为对羟基苯乙酸与正丁醇按摩尔比为1∶1.5进行反应。
经过酯化反应后，对所得产物进行烷基化和胺解反应，即可得到丁苯羟酸。本发明提供方法制得的对羟基苯乙酸正丁酯可按常规丁苯羟酸合成工艺进行后续烷基化和胺解反应。烷基化反应方程式为II。优选烷基化反应过程中烷基化催化剂为碳酸钾，烷基化溶剂为在式II的烷基化反应中溶解各反应物的物质，如丙酮、甲醇、异丙醇等常用溶剂均可，优选为乙醇。胺解话反应方程式为III，优选其中胺解催化剂为氢氧化钾，胺解溶剂为在式III的胺解反应中溶解各反应物的溶剂，可以为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等溶剂，优选为甲醇。按此条件反应，所得结果最优。
实施例
以下实施例中，所用各物料均为市售和所用仪器均为市售。
实施例1
对羟基苯乙酸正丁酯的制备
在1500L的反应釜中，加入甲苯900L，对羟基苯乙酸152KG，正丁醇106KG，硫酸氢钠5KG，其中对羟基苯乙酸与正丁醇摩尔比为1∶1.5。加热回流反应，回流液需要通过分水器，40分钟后，TLC检测判定反应达终点后停止反应，通冷却水将反应物降至室温，过滤，滤除催化剂，滤液浓缩，甲苯回收后可直接套用。得油状物即对羟基苯乙酸正丁酯207.5KG。
丁苯羟酸的制备
取所得对羟基苯乙酸正丁酯加入到1000升搪玻璃反应釜中，加入无水乙醇600kg，150kg1-溴代正丁烷及163kg碳酸钾与上一批的酯化产物混合，升温至回流，回流温度控制在75～80℃，保温8小时。点板监测原料点基本反应完全。蒸馏回收乙醇。冷却，向反应罐内加入600升水，搅拌10分钟，静置2小时，分出水，水层每次用300L乙酸乙酯提取3次，合并有机层。有机层用45kg5％氢氧化钠钠溶液洗涤一次后。水洗至终点水相pH=7。减压蒸馏，回收乙酸乙酯，残余物为对正丁氧基苯乙酸正丁酯。
在另一1000升搪玻璃反应釜中，加入79.6kg盐酸羟胺和900L无水甲醇溶液，开冷冻降温至10℃以下，搅拌下加入112.8kg氢氧化钾。再加入对正丁氧基苯乙酸正丁酯，加热至回流，回流温度64～72℃，保温2小时，冷却，用硫酸中和至pH=2～3，搅拌30分钟，降温至5℃冷冻1小时。抽滤，水洗涤滤饼至最后滤液呈中性。抽滤至干，在55～60℃下烘10小时以上，得类白色粉末即丁苯羟酸粗品206kg。
将丁苯羟酸粗品、1500L甲醇、1.5kgEDTA和6kg活性炭加入反应釜中，加热至回流，回流温度在64～72℃，保温1小时，趁热抽滤。冷却水降温至50℃左右，停搅拌，开冷冻降温至5℃下2小时，离心，水洗，甩干。在55～60℃干燥，得丁苯羟酸160kg。
实施例2
对羟基苯乙酸正丁酯的制备
在1500L的反应釜中，加入甲苯900L，对羟基苯乙酸152KG，正丁醇106KG，浓硫酸5KG，加热回流反应，回流液需要通过分水器。40分钟后，TLC检测判定反应达终点后停止反应，通冷却水将反应物降至室温，用1mol／L的碳酸钠溶液洗至水层显碱性，再用水洗至中性，取有几层，无水硫酸钠干燥5小时以上，过滤，滤液浓缩，甲苯回收后可直接套用。得油状物即对羟基苯乙酸正丁酯204.6KG。
丁苯羟酸的制备
取所得对羟基苯乙酸正丁酯加入到1000升搪玻璃反应釜中，加入无水乙醇600kg，150kg1-溴代正丁烷及163kg碳酸钾与上一批的酯化产物混合，升温至回流，回流温度控制在75～80℃，保温8小时。点板监测原料点基本反应完全。蒸馏回收乙醇。冷却，向反应罐内加入600升水，搅拌10分钟，静置2小时，分出水，水层每次用300L乙酸乙酯提取3次，合并有机层。有机层用45kg5％氢氧化钠钠溶液洗涤一次后。水洗至终点水相pH=7。减压蒸馏，回收乙酸乙酯，残余物为对正丁氧基苯乙酸正丁酯。
在另一1000升搪玻璃反应釜中，加入79.6kg盐酸羟胺和900L无水甲醇溶液，开冷冻降温至10℃以下，搅拌下加入112.8kg氢氧化钾。再加入对正丁氧基苯乙酸正丁酯，加热至回流，回流温度64～72℃，保温2小时，冷却，用硫酸中和至pH=2～3，搅拌30分钟，降温至5℃冷冻1小时。抽滤，水洗涤滤饼至最后滤液呈中性。抽滤至干，在55～60℃下烘10小时以上，得类白色粉末即丁苯羟酸粗品206kg。
将丁苯羟酸粗品、1500L甲醇、1.5kgEDTA和6kg活性炭加入反应釜中，加热至回流，回流温度在64～72℃，保温1小时，趁热抽滤。冷却水降温至50℃左右，停搅拌，开冷冻降温至5℃下2小时，离心，水洗，甩干。在55～60℃干燥，得丁苯羟酸160kg。
实施例3
对羟基苯乙酸正丁酯的制备
在1500L的反应釜中，将正丁醇与对羟基苯乙酸按摩尔比为1∶1混合，加入对羟基苯乙酸质量4倍质量的苯，通氯化氢气体，加热回流反应，回流液需要通过分水器。40分钟后，TLC检测判定反应达终点后停止反应，通冷却水将反应物降至室温，用1mol／L的碳酸钠溶液洗至水层显碱性，再用水洗至中性，取有机层，无水硫酸钠干燥5小时以上，过滤，滤液浓缩，甲苯回收后可直接套用。得油状物即对羟基苯乙酸正丁酯192KG。
丁苯羟酸的制备
取所得对羟基苯乙酸正丁酯加入到1000升搪玻璃反应釜中，加入无水乙醇600kg，150kg1-溴代正丁烷及163kg碳酸钾与上一批的酯化产物混合，升温至回流，回流温度控制在75～80℃，保温8小时。点板监测原料点基本反应完全。蒸馏回收乙醇。冷却，向反应罐内加入600升水，搅拌10分钟，静置2小时，分出水，水层每次用300L乙酸乙酯提取3次，合并有机层。有机层用45kg5％氢氧化钠钠溶液洗涤一次后。水洗至终点水相pH=7。减压蒸馏，回收乙酸乙酯，残余物为对正丁氧基苯乙酸正丁酯。
在另一1000升搪玻璃反应釜中，加入79.6kg盐酸羟胺和900L无水甲醇溶液，开冷冻降温至10℃以下，搅拌下加入112.8kg氢氧化钾。再加入对正丁氧基苯乙酸正丁酯，加热至回流，回流温度64～72℃，保温2小时，冷却，用硫酸中和至pH=2～3，搅拌30分钟，降温至5℃冷冻1小时。抽滤，水洗涤滤饼至最后滤液呈中性。抽滤至干，在55～60℃下烘10小时以上，得类白色粉末即丁苯羟酸粗品197.6kg。
将丁苯羟酸粗品、1500L甲醇、1.5kgEDTA和6kg活性炭加入反应釜中，加热至回流，回流温度在64～72℃，保温1小时，趁热抽滤。冷却水降温至50℃左右，停搅拌，开冷冻降温至5℃下2小时，离心，水洗，甩干。在55～60℃干燥，得丁苯羟酸152.5kg。
实施例4
对羟基苯乙酸正丁酯的制备
在1500L的反应釜中，将正丁醇与对羟基苯乙酸按摩尔比为1∶4混合，加入对羟基苯乙酸质量10倍质量的苯，浓硫酸5KG，加热回流反应，回流液需要通过分水器。40分钟后，TLC检测判定反应达终点后停止反应，通冷却水将反应物降至室温，用1mol／L的碳酸钠溶液洗至水层显碱性，再用水洗至中性，取有几层，无水硫酸钠干燥5小时以上，过滤，滤液浓缩，甲苯回收后可直接套用。得油状物即对羟基苯乙酸正丁酯198.0KG。
丁苯羟酸的制备
取所得对羟基苯乙酸正丁酯加入到1000升搪玻璃反应釜中，加入无水乙醇600kg，150kg1-溴代正丁烷及163kg碳酸钾与上一批的酯化产物混合，升温至回流，回流温度控制在75～80℃，保温8小时。点板监测原料点基本反应完全。蒸馏回收乙醇。冷却，向反应罐内加入600升水，搅拌10分钟，静置2小时，分出水，水层每次用300L乙酸乙酯提取3次，合并有机层。有机层用45kg5％氢氧化钠钠溶液洗涤一次后。水洗至终点水相pH=7。减压蒸馏，回收乙酸乙酯，残余物为对正丁氧基苯乙酸正丁酯。
在另一1000升搪玻璃反应釜中，加入79.6kg盐酸羟胺和900L无水甲醇溶液，开冷冻降温至10℃以下，搅拌下加入112.8kg氢氧化钾。再加入对正丁氧基苯乙酸正丁酯，加热至回流，回流温度64～72℃，保温2小时，冷却，用硫酸中和至pH=2～3，搅拌30分钟，降温至5℃冷冻1小时。抽滤，水洗涤滤饼至最后滤液呈中性。抽滤至干，在55～60℃下烘10小时以上，得类白色粉末即丁苯羟酸粗品199.2kg。
将丁苯羟酸粗品、1500L甲醇、1.5kg EDTA和6kg活性炭加入反应釜中，加热至回流，回流温度在64～72℃，保温1小时，趁热抽滤。冷却水降温至50℃左右，停搅拌，开冷冻降温至5℃下2小时，离心，水洗，甩干。在55～60℃干燥，得丁苯羟酸154kg。
实施例5
对羟基苯乙酸正丁酯的制备
在1500L的反应釜中，将正丁醇与对羟基苯乙酸按摩尔比为1∶2混合，加入对羟基苯乙酸质量5倍质量的苯，硫酸氢钠5KG，加热回流反应，回流液需要通过分水器。40分钟后，TLC检测判定反应达终点后停止反应，过滤，滤液浓缩，甲苯回收后可直接套用。得油状物即对羟基苯乙酸正丁酯203.8KG。
丁苯羟酸的制备
取所得对羟基苯乙酸正丁酯加入到1000升搪玻璃反应釜中，加入无水乙醇600kg，150kg1-溴代正丁烷及163kg碳酸钾与上一批的酯化产物混合，升温至回流，回流温度控制在75～80℃，保温8小时。点板监测原料点基本反应完全。蒸馏回收乙醇。冷却，向反应罐内加入600升水，搅拌10分钟，静置2小时，分出水，水层每次用300L乙酸乙酯提取3次，合并有机层。有机层用45kg5％氢氧化钠钠溶液洗涤一次后。水洗至终点水相pH=7。减压蒸馏，回收乙酸乙酯，残余物为对正丁氧基苯乙酸正丁酯。
在另一1000升搪玻璃反应釜中，加入79.6kg盐酸羟胺和900L无水甲醇溶液，开冷冻降温至10℃以下，搅拌下加入112.8kg氢氧化钾。再加入对正丁氧基苯乙酸正丁酯，加热至回流，回流温度64～72℃，保温2小时，冷却，用硫酸中和至pH=2～3，搅拌30分钟，降温至5℃冷冻1小时。抽滤，水洗涤滤饼至最后滤液呈中性。抽滤至干，在55～60℃下烘10小时以上，得类白色粉末即丁苯羟酸粗品205.2kg。
将丁苯羟酸粗品、1500L甲醇、1.5kgEDTA和6kg活性炭加入反应釜中，加热至回流，回流温度在64～72℃，保温1小时，趁热抽滤。冷却水降温至50℃左右，停搅拌，开冷冻降温至5℃下2小时，离心，水洗，甩干。在55～60℃干燥，得丁苯羟酸159.0kg。
实施例6
对羟基苯乙酸正丁酯的制备
在1500L的反应釜中，将正丁醇与对羟基苯乙酸按摩尔比为1∶1.3混合，加入对羟基苯乙酸质量8倍质量的甲苯，硫酸氢钾5KG，加热回流反应，回流液需要通过分水器。40分钟后，TLC检测判定反应达终点后停止反应，通冷却水将反应物降至室温，用1mol／L的碳酸钠溶液洗至水层显碱性，再用水洗至中性，取有几层，无水硫酸钠干燥5小时以上，过滤，滤液浓缩，甲苯回收后可直接套用。得油状物即对羟基苯乙酸正丁酯203.8KG。
丁苯羟酸的制备
取所得对羟基苯乙酸正丁酯加入到1000升搪玻璃反应釜中，加入无水乙醇600kg，150kg1-溴代正丁烷及163kg碳酸钾与上一批的酯化产物混合，升温至回流，回流温度控制在75～80℃，保温8小时。点板监测原料点基本反应完全。蒸馏回收乙醇。冷却，向反应罐内加入600升水，搅拌10分钟，静置2小时，分出水，水层每次用300L乙酸乙酯提取3次，合并有机层。有机层用45kg5％氢氧化钠钠溶液洗涤一次后。水洗至终点水相pH=7。减压蒸馏，回收乙酸乙酯，残余物为对正丁氧基苯乙酸正丁酯。
在另一1000升搪玻璃反应釜中，加入79.6kg盐酸羟胺和900L无水甲醇溶液，开冷冻降温至10℃以下，搅拌下加入112.8kg氢氧化钾。再加入对正丁氧基苯乙酸正丁酯，加热至回流，回流温度64～72℃，保温2小时，冷却，用硫酸中和至pH=2～3，搅拌30分钟，降温至5℃冷冻1小时。抽滤，水洗涤滤饼至最后滤液呈中性。抽滤至干，在55～60℃下烘10小时以上，得类白色粉末即丁苯羟酸粗品205.2kg。
将丁苯羟酸粗品、1500L甲醇、1.5kgEDTA和6kg活性炭加入反应釜中，加热至回流，回流温度在64～72℃，保温1小时，趁热抽滤。冷却水降温至50℃左右，停搅拌，开冷冻降温至5℃下2小时，离心，水洗，甩干。在55～60℃干燥，得丁苯羟酸159.2kg。
对比例1
对羟基苯乙酸乙酯的制备
在1500L的反应釜中，加入乙醇900L，浓硫酸5KG，对羟基苯乙酸152KG，正丁醇106KG，硫酸氢钠5KG，加热回流反应，10小时后，TLC检测判定反应达终点后停止反应，浓缩，回收乙醇。所得油状物加入乙酸乙酯600L，搅拌溶解后，用1mol／L的碳酸钠溶液洗至水层显碱性，在用水洗至中性，取有几层，无水硫酸钠干燥5小时以上，过滤，浓缩，得对羟基苯乙酸乙酯120KG，收率75％。
丁苯羟酸的制备
取所得对羟基苯乙酸乙酯加入到1000升搪玻璃反应釜中，加入无水乙醇600kg，123kg1-溴代正丁烷及120kg碳酸钾与上一批的酯化产物混合，升温至回流，回流温度控制在75～80℃，保温8小时。点板监测原料点基本反应完全。蒸馏回收乙醇。冷却，向反应罐内加入600升水，搅拌10分钟，静置2小时，分出水，水层每次用300L乙酸乙酯提取3次，合并有机层。有机层用45kg5％氢氧化钠钠溶液洗涤一次后。水洗至终点水相pH=7。减压蒸馏，回收乙酸乙酯，残余物为对正丁氧基苯乙酸乙酯。
在另一1000升搪玻璃反应釜中，加入60kg盐酸羟胺和900L无水甲醇溶液，开冷冻降温至10℃以下，搅拌下加入84.2kg氢氧化钾。再加入对正丁氧基苯乙酸乙酯，加热至回流，回流温度64～72℃，保温2小时，冷却，用硫酸中和至pH=2～3，搅拌30分钟，降温至5℃冷冻1小时。抽滤，水洗涤滤饼至最后滤液呈中性。抽滤至干，在55～60℃下烘10小时以上，得到类白色粉末即丁苯羟酸粗品130kg。
将丁苯羟酸粗品、1000L甲醇、1.3kgEDTA和6kg活性炭加入精制脱色罐，加热至回流，回流温度在64～72℃，保温1小时，趁热抽滤。冷却水降温至50℃左右，停搅拌，开冷冻降温至5℃下2小时，离心，水洗，甩干。在55～60℃干燥，得丁苯羟酸104kg。总收率以对羟基苯乙酸计为46.6％。
对比例2
按《精细与专用化学品》2004,12(19)：5-6《丁苯羟酸新的合成方法及应用》中提到的合成方法合成丁苯羟酸，所得产物无法分离提纯得到丁苯羟酸。
对比例3
与实施例1的区别在于酯化溶剂的加入量为对羟基苯乙酸质量的11倍。
对比例4
与实施例1的区别在于酯化溶剂的加入量为对羟基苯乙酸质量的3倍。
对比例5
按
进行反应。
丁苯羟酸总收率以对羟基苯乙酸计。将实施例1～6和对比例1～4的对羟基苯乙酸正丁酯和丁苯羟酸的收率列于表1中。
表1对羟基苯乙酸正丁酯和丁苯羟酸的收率检测结果表
实施例1中所得丁苯羟酸的高效液相色谱图如图1所示。实施例2中所得丁苯羟酸的高效液相色谱图如图2所示。由图可知，实施例1和2中所得产物的特征峰与丁苯羟酸标准样 的特征峰完全吻合，说明所得产物的化学纯度可达99％接近100％。
由表1由对比例1可知，采用乙醇为原料发生反应生产丁苯羟酸时，产物的由于副产物的存在和干扰，对羟基苯乙酸乙酯和丁苯羟酸的收率均较低，仅为75％和46.6％。实施例1～6中对羟基苯乙酸正丁酯的收率接近100％。说明采用正丁醇替代乙醇后，不但所生成副产物为第二步的产物，而且对羟基苯乙酸乙酯的收率也得到极大的提高。实施例1～6中丁苯羟酸的收率可达到70％左右，远高于对比例1～4中的收率说明按本发明提供的方法合成丁苯羟酸能有效提高其收率，使得适于工业运用。对比例2为按现有文献中公开的方法进行合成，由于没有对羟基进行保护，先行烷基化，因而使得产物中副反应无法控制，无法得到产物，实际试验结果与文献中公开的结果相去甚远。对比例3和4是当酯化溶剂加入量不在本申请提供范围内时的情况。由该对比例可知，由于酯化溶剂的加入量超过或低于本发明所限定的范围，使得反应过程中水分脱离效果下降，反应物和产物溶解效果不佳，导致所得丁苯羟酸纯度和收率均下降。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种丁苯羟酸的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在酯化催化剂作用下，对羟基苯乙酸与正丁醇在酯化溶剂中发生酯化反应，得到对羟基苯乙酸正丁酯；(2)在烷基化催化剂作用下，将羟基苯乙酸正丁酯与1-溴代正丁烷在烷基化溶剂中发生烷基化反应，得到正丁氧基苯乙酸正丁酯；(3)在胺解催化剂作用下，正丁氧基苯乙酸正丁酯与盐酸羟胺在胺解溶剂中发生胺解反应，得到丁苯羟酸；其制备反应如下：
其中，酯化催化剂选自：硫酸氢钠或硫酸氢钾；酯化溶剂选自：甲苯或苯；烷基化催化剂选自：碳酸钾；烷基化溶剂选自：无水乙醇；胺解催化剂选自：氢氧化钾；胺解溶剂选自：无水甲醇；总收率71.3％～71.7％；纯度99％～99.9％。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于丁苯羟酸按如下步骤制备：
(1)在1500L的反应釜中，加入甲苯900L，对羟基苯乙酸152公斤，正丁醇106公斤，硫酸氢钠5公斤，其中对羟基苯乙酸与正丁醇摩尔比为1∶1.5；加热回流反应，回流液需要通过分水器，40分钟后，TLC检测判定反应达终点后停止反应，通冷却水将反应物降至室温，过滤，滤除催化剂，滤液浓缩，甲苯回收后可直接套用；得油状物即对羟基苯乙酸正丁酯207.5公斤；
(2)取所得对羟基苯乙酸正丁酯加入到1000升搪玻璃反应釜中，加入无水乙醇600公斤，150公斤1-溴代正丁烷及163公斤碳酸钾与上一批的酯化产物混合，升温至回流，回流温度控制在75～80℃，保温8小时；点板监测原料点基本反应完全；蒸馏回收乙醇；冷却，向反应罐内加入600升水，搅拌10分钟，静置2小时，分出水，水层每次用300L乙酸乙酯提取3次，合并有机层；有机层用45公斤5％氢氧化钠钠溶液洗涤一次后；水洗至终点水相pH＝7；减压蒸馏，回收乙酸乙酯，残余物为对正丁氧基苯乙酸正丁酯；
(3)在另一1000升搪玻璃反应釜中，加入79.6公斤盐酸羟胺和900L无水甲醇溶液，开冷冻降温至10℃以下，搅拌下加入112.8公斤氢氧化钾；再加入对正丁氧基苯乙酸正丁酯，加热至回流，回流温度64～72℃，保温2小时，冷却,用硫酸中和至pH＝2～3，搅拌30分钟，降温至5℃冷冻1小时；抽滤，水洗涤滤饼至最后滤液呈中性；抽滤至干，在55～60℃下烘10小时以上，得类白色粉末即丁苯羟酸粗品206公斤；
将丁苯羟酸粗品、1500L甲醇、1.5公斤EDTA和6公斤活性炭加入反应釜中，加热至回流，回流温度在64～72℃，保温1小时，趁热抽滤；冷却水降温至50℃左右，停搅拌，开冷冻降温至5℃下2小时，离心，水洗，甩干；在55～60℃干燥，得丁苯羟酸160公斤；纯度99％，总收率71.7％。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于丁苯羟酸按如下步骤制备：
(1)在1500L的反应釜中，将正丁醇与对羟基苯乙酸按摩尔比为1:2混合，加入对羟基苯乙酸质量5倍质量的苯，硫酸氢钠5公斤，加热回流反应，回流液需要通过分水器；40分钟后，TLC检测判定反应达终点后停止反应，过滤，滤液浓缩，甲苯回收后可直接套用；得油状物即对羟基苯乙酸正丁酯203.8公斤；
(2)取所得对羟基苯乙酸正丁酯加入到1000升搪玻璃反应釜中，加入无水乙醇600公斤，150公斤1-溴代正丁烷及163公斤碳酸钾与上一批的酯化产物混合，升温至回流，回流温度控制在75～80℃，保温8小时；点板监测原料点基本反应完全；蒸馏回收乙醇；冷却，向反应罐内加入600升水，搅拌10分钟，静置2小时，分出水，水层每次用300L乙酸乙酯提取3次，合并有机层；有机层用45公斤5％氢氧化钠钠溶液洗涤一次后；水洗至终点水相pH＝7；减压蒸馏，回收乙酸乙酯，残余物为对正丁氧基苯乙酸正丁酯；
(3)在另一1000升搪玻璃反应釜中，加入79.6公斤盐酸羟胺和900L无水甲醇溶液，开冷冻降温至10℃以下，搅拌下加入112.8公斤氢氧化钾；再加入对正丁氧基苯乙酸正丁酯，加热至回流，回流温度64～72℃，保温2小时，冷却,用硫酸中和至pH＝2～3，搅拌30分钟，降温至5℃冷冻1小时；抽滤，水洗涤滤饼至最后滤液呈中性；抽滤至干，在55～60℃下烘10小时以上，得类白色粉末即丁苯羟酸粗品205.2公斤；
将丁苯羟酸粗品、1500L甲醇、1.5公斤EDTA和6公斤活性炭加入反应釜中，加热至回流，回流温度在64～72℃，保温1小时，趁热抽滤；冷却水降温至50℃左右，停搅拌，开冷冻降温至5℃下2小时，离心，水洗，甩干；在55～60℃干燥，得丁苯羟酸159.0公斤；纯度99.8％，总收率71.3％。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于丁苯羟酸按如下步骤制备：
(1)在1500L的反应釜中，将正丁醇与对羟基苯乙酸按摩尔比为1:1.3混合，加入对羟基苯乙酸质量8倍质量的甲苯，硫酸氢钾5公斤，加热回流反应，回流液需要通过分水器；40分钟后，TLC检测判定反应达终点后停止反应，通冷却水将反应物降至室温，用1mol/L的碳酸钠溶液洗至水层显碱性，再用水洗至中性，取有几层，无水硫酸钠干燥5小时以上，过滤，滤液浓缩，甲苯回收后可直接套用；得油状物即对羟基苯乙酸正丁酯203.8公斤；
(2)取所得对羟基苯乙酸正丁酯加入到1000升搪玻璃反应釜中，加入无水乙醇600公斤，150公斤1-溴代正丁烷及163公斤碳酸钾与上一批的酯化产物混合，升温至回流，回流温度控制在75～80℃，保温8小时；点板监测原料点基本反应完全；蒸馏回收乙醇；冷却，向反应罐内加入600升水，搅拌10分钟，静置2小时，分出水，水层每次用300L乙酸乙酯提取3次，合并有机层；有机层用45公斤5％氢氧化钠钠溶液洗涤一次后；水洗至终点水相pH＝7；减压蒸馏，回收乙酸乙酯，残余物为对正丁氧基苯乙酸正丁酯；
(3)在另一1000升搪玻璃反应釜中，加入79.6公斤盐酸羟胺和900L无水甲醇溶液，开冷冻降温至10℃以下，搅拌下加入112.8公斤氢氧化钾；再加入对正丁氧基苯乙酸正丁酯，加热至回流，回流温度64～72℃，保温2小时，冷却,用硫酸中和至pH＝2～3，搅拌30分钟，降温至5℃冷冻1小时；抽滤，水洗涤滤饼至最后滤液呈中性；抽滤至干，在55～60℃下烘10小时以上，得类白色粉末即丁苯羟酸粗品205.2公斤；
将丁苯羟酸粗品、1500L甲醇、1.5公斤EDTA和6公斤活性炭加入反应釜中，加热至回流，回流温度在64～72℃，保温1小时，趁热抽滤；冷却水降温至50℃左右，停搅拌，开冷冻降温至5℃下2小时，离心，水洗，甩干；在55～60℃干燥，得丁苯羟酸159.2公斤；纯度99.9％，总收率71.4％。
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