CN103896798A - 一种四环素提纯工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种四环素提纯工艺的新方法。其具体方法为：1.采用一种或若干种无机盐代替原工艺中的尿素与四环素粗品制备成四环素复合物；2.采用与原工艺不同的溶剂经重结晶方法获得四环素精制产品。与传统的提纯工艺相比，本方法不仅能提高四环素精制产品的产率，而且可以节省溶剂，降低成本，提高效率，保护环境，以及减少对人体健康危害等。

Description

一种四环素提纯工艺
技术领域
本发明属于药类产品的分离纯化技术领域，涉及一种四环素提纯新工艺。
 
背景技术
四环素是从放线菌金色链丛菌的培养液等分离出来的抗菌物质，其对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、滤过性病毒、螺旋体属乃至原虫类都有很好的抑制作用，是一种广谱抗生素。因其既有抗生作用又有抗炎作用，近年来临床上用四环素治疗支原体、衣原体、立克次体和布氏杆菌等致病原引起的感染, 如肺炎支原体感染、泌尿生殖道感染、早期霍乱、流行性斑疹伤寒等都取得了很好的疗效。此外其价格便宜, 还被大量用作生长促进剂投喂禽畜，故其在药品市场中占有重要地位。
最近几年在对“过气”老药四环素的再研究中，科学家惊喜地发现四环素有很多新用途，如能抗骨质疏松，可用于治疗一些非感染性皮肤病。人们还发现四环素为一种良好的硬化剂，其硬化作用已引起医学界普遍重视。将其注射于一些腔、囊内，会产生良好的闭合效果，临床疗效优于其他硬化剂，现在已获得了广泛应用。而且含四环素的联合疗法治疗幽门螺旋杆菌感染正在世界上兴起。
目前所有这些新发现必将引发新一轮的四环素类抗生素研发热潮。国际上畅销的一些四环素类衍生品都是在四环素原料药的基础上发展的，这也可以预见未来我国四环素产业仍有很大的发展空间，而四环素作为一种很重要的饲料添加剂，它将随着我国饲养业的迅猛发展而快速增长。未来四环素的需求将进一步扩大，市场景气度也会相应回升。
因此，有必要改进和完善四环素的提纯工艺，从而达到节省溶剂消耗，降低工业成本，提高工业效率及产率，保护环境和减少对人体健康危害等目的。
 
发明内容
本发明的目的是提供一种四环素提纯新工艺的方法，优化工艺流程，改进溶剂的品种，减少溶剂的消耗，降低工业成本，提高工业效率及产率，保护环境和减少对人体健康的危害。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
四环素提纯新工艺包括以下步骤：
a. 四环素粗品的干燥
将原料四环素粗品在真空干燥箱中干燥，干燥温度40~65℃，真空度为110~133Pa，干燥后待用。
b. 四环素-无机盐复合物溶解液的制备
将相当于四环素粗品质量的0.5~3倍的水升温到25~60℃，加入相当于四环素粗品质量的1~4倍的无机盐饱和溶液，再滴加浓盐酸调节PH值至1~3，再加入一倍质量的四环素粗品搅拌反应2~5分钟，然后降温至15~25℃，即得到四环素-无机盐复合物溶解液。
c. 四环素-无机盐复合物的沉淀
在步骤b得到的四环素复合物溶解液中滴加氨水调节PH值至2.5~5，再冷水浴降温至0~25℃，静置0.5~1h析出四环素-无机盐复合物沉淀；所得复合物沉淀液进行减压抽滤，用水洗涤复合物沉淀，放置到真空干燥箱里干燥，精确称重并记录，最后得到四环素-无机盐复合物。
d. 重结晶-热结晶
根据步骤c的进料总量计算，按每克质量单位加入5~10mL体积的比例量取有机溶剂A，在搅拌条件下加入步骤c制得的四环素-无机盐复合物，再按每克单位加入0.1~1mL的盐酸比例加入盐酸，搅拌至四环素-无机盐复合物全部溶解，然后升温至40~60℃，在此期间再按有机溶剂A:有机溶剂B体积比=1:1~1:10的范围内慢慢加入有机溶剂B，并保温45~60分钟，析出四环素精制晶体。
e. 重结晶-冷结晶和洗涤
停止对步骤d中的热结晶过程，继续放置到0~15℃的冷水浴中进行冷结晶，析出四环素精制晶体，待结晶完全后将所得晶体与母液进行减压抽滤，用有机溶剂A洗涤晶体，得四环素精制湿晶。
f. 干燥
将步骤e中制得的四环素精制湿晶在干燥温度为40~65℃，真空度为110~133Pa的真空干燥箱中干燥，干燥完全后将干燥物料研磨过60目筛子得四环素成品。
优选的，所述步骤a在真空干燥箱里干燥，干燥温度55℃，真空度120Pa。
优选的，所述步骤b中加入的无机盐饱和溶液包括：氯化镁饱和溶液、氯化钡饱和溶液、氯化钙饱和溶液、氯化钾饱和溶液、氯化钠饱和溶液、氯化铁饱和溶液、氯化锌饱和溶液、或他们不同比例的混合物饱和液。
优选的，所述步骤c中向四环素复合物溶解液中滴加氨水调节PH值至3.5，再冷水浴降温至10℃，静置0.5~1h析出四环素-无机盐复合物沉淀；再进行减压抽滤，用水洗涤复合盐沉淀，干燥，精确称重并记录，最后得到四环素-无机盐复合物。
优选的，所述步骤d中有机溶剂A为各种醇类或酮类有机溶剂，包括：甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、辛醇、丙酮、丁酮、甲乙酮、环己酮、甲基丁酮、甲基异丁酮中的一种或几种。有机溶剂B为各种醚类或酯类有机溶剂，包括：***、石油醚、环氧丙烷、三丁甲基***、异丙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇单丁醚、乙酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、碳酸二甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、磷酸甲酯中的一种或几种。
优选的，所述步骤e中冷结晶温度为10℃，析出四环素精制晶体，进行减压抽滤，用有机溶剂A洗涤晶体，得四环素精制湿晶。
优选的，所述步骤f中将四环素精制湿晶在干燥温度为45℃，真空度为120Pa的真空干燥箱中干燥，干燥完全后将干燥物料研磨过60目筛子得四环素成品。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种新的四环素提纯工艺方法。与传统工艺技术相比较，本发明通过更换与四环素特异性反应结合的复合物原料和重结晶中所需的单一有机溶剂或者混合溶剂来达到优化工艺流程，减少溶剂的消耗，降低工业成本的目的，还通过冷热交替重结晶的方法来提高工业效率及产品的产率。
 
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施方式进行详细的描述。
实施例1、四环素提纯新工艺
a. 四环素粗品的干燥
将原料四环素粗品在真空干燥箱中干燥，干燥温度45℃，真空度120Pa，干燥后待用。
b. 四环素-无机盐复合物溶解液的制备
将相当于四环素粗品质量的1.5倍的水升温到30℃，加入相当于四环素粗品质量的3倍的无机盐饱和溶液，再滴加一定浓度的盐酸调节PH值至1.5左右，再加入一倍质量的四环素粗品搅拌反应5分钟，然后降温至20℃，即得到四环素-无机盐复合物溶解液。
c. 四环素-无机盐复合物的沉淀
在步骤b得到的四环素复合物溶解液中滴加一定浓度的氨水调节PH值至4左右，再冷水浴降温至10℃，静置0.5~1h析出四环素-无机盐复合物沉淀；所得复合物沉淀液进行减压抽滤，用水洗涤复合物沉淀，放置到真空干燥箱里干燥，精确称重并记录，最后得到四环素-无机盐复合物。
d. 重结晶-热结晶
根据步骤c的进料总量计算，按每克质量单位加入7mL体积的比例量取叔丁醇，在搅拌条件下加入步骤c制得的四环素-无机盐复合物，再按每克单位加入0.3mL一定浓度的盐酸比例加入盐酸，搅拌至四环素-无机盐复合物全部溶解，然后升温至45℃，在此期间再按叔丁醇:乙酸乙酯体积比为1:4的比例慢慢加入乙酸乙酯，并保温45~60分钟，析出四环素精制晶体。
e. 重结晶-冷结晶和洗涤
停止对步骤d中的热结晶过程，继续放置到10℃的冷水浴中进行冷结晶，析出四环素精制晶体，待结晶完全后将所得晶液进行减压抽滤，用叔丁醇洗涤晶体，得四环素精制湿晶。
f. 干燥
将步骤e中制得的四环素精制湿晶在干燥温度为45℃，真空度120Pa的真空干燥箱中干燥，干燥完全后将干燥物料研磨过60目筛子得四环素成品，最后精确称重，计算最终所得产率。最终产率（%）=（干燥粗品的质量/四环素成品的质量）×100%。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims (6)

1. 一种四环素提纯工艺，其特征在于包括以下几个步骤：
a. 四环素粗品的干燥
将原料四环素粗品在真空干燥箱中干燥，干燥温度40~65℃，真空度为110~133Pa；
b. 四环素-无机盐复合物质溶解液的制备
将相当于四环素粗品质量的0.5~3倍的水，升温到25~60℃，然后加入相当于四环素粗品质量的1~4倍的无机盐饱和溶液，再滴加浓盐酸调节PH值至1~3，最后加入1倍质量的四环素粗品搅拌反应2~5分钟，然后降温至15~25℃，即得到四环素-无机盐复合物溶解液；
c. 四环素-无机盐复合物的沉淀
在步骤b得到的四环素复合物溶解液中滴加氨水调节PH值至2.5~5，再冷水浴降温至0~25℃，静置0.5~1h析出四环素-无机盐复合物沉淀；将所得含有复合物沉淀物的固液体系进行减压抽滤，用水洗涤复合物沉淀，然后将沉淀物放置于真空干燥箱中进行真空干燥，精确称重并记录，最后得到四环素-无机盐复合物；
d. 重结晶-热结晶
根据步骤c的进料总量计算，按每克质量单位加入5~10mL体积的比例量取有机溶剂A，在搅拌条件下加入步骤c制得的四环素-无机盐复合物，再按每克单位加入0.1~1mL的浓盐酸，搅拌至四环素-无机盐复合物全部溶解，然后升温至40~60℃，在此期间再按有机溶剂A:有机溶剂B体积比=1:1~1:10的范围内慢慢加入有机溶剂B，并保温45~60分钟，析出四环素精制晶体；
e. 重结晶-冷结晶和洗涤
停止对步骤d中的热结晶过程，将上述体系继续放置到0~15℃的冷水浴中进行冷结晶，析出四环素精制晶体，待结晶完全后将所得晶体及母液液进行减压抽滤，用有机溶剂A洗涤晶体，得四环素精制湿晶；
f. 干燥
将步骤e中制得的四环素精制湿晶在干燥温度为40~65℃，真空度为110~133Pa的真空干燥箱中干燥，干燥完全后将干燥物料研磨过60目筛子得四环素成品；
其中有机溶剂A为各种醇类或酮类有机溶剂，包括：甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、辛醇、丙酮、丁酮、甲乙酮、环己酮、甲基丁酮、甲基异丁酮中的一种或几种，有机溶剂B为各种醚类或酯类有机溶剂，包括：***、石油醚、环氧丙烷、三丁甲基***、异丙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇单丁醚、乙酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、碳酸二甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、磷酸甲酯中的一种或几种。
2. 根据权利要求1所述的四环素提纯工艺，其特征在于，所述步骤a在真空干燥箱里干燥，干燥温度55℃，真空度120Pa。
3. 根据权利要求1所述的四环素提纯工艺，其特征在于，所述步骤b中加入的无机盐饱和溶液包括：氯化镁饱和溶液、氯化钡饱和溶液、氯化钙饱和溶液、氯化钾饱和溶液、氯化钠饱和溶液、氯化铁饱和溶液、氯化锌饱和溶液或他们不同比例的混合溶液。
4. 根据权利要求1所述的四环素提纯工艺，其特征在于，所述步骤c中向四环素复合物溶解液中滴加氨水调节PH值至3.5，再冷水浴降温至10℃。
5. 根据权利要求1所述的四环素提纯工艺，其特征在于，所述步骤e中冷结晶温度为10℃。
6. 根据权利要求1所述的四环素提纯工艺，其特征在于，所述步骤f中将四环素精制湿晶在干燥温度为45℃，真空度为120Pa的真空干燥箱中干燥，干燥完全后将干燥物料研磨过60目筛子得四环素成品。
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