CN103889224B - 抗细菌化合物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本描述涉及化合物及其形式及其药物组合物以及使用它们来治疗或改善由野生型和多重耐药性革兰氏阴性和革兰氏阳性病原菌所致的细菌感染的方法。

Description

抗细菌化合物及使用方法
发明领域
本描述涉及化合物及其形式及其药物组合物以及使用这样的化合物、其形式或其组合物来治疗或改善细菌感染的方法。更具体地讲，本描述涉及化合物及其形式及其药物组合物以及使用这样的化合物、其形式或其组合物来治疗或改善细菌感染、或者治疗或改善多重耐药性(MDR)细菌感染的方法。
背景
目前市场上的抗微生物剂通过作用于2种关键性酶DNA旋转酶和拓扑异构酶IV而抑制细菌DNA合成(参见Mitscher,L.A.Bacterial topoisomerase inhibitors:quinoloneand pyridone antibacterial agents(细菌拓扑异构酶抑制剂:喹诺酮和吡啶酮抗细菌药物),Chem.Rev.2005,105,559-592；Hooper,D.C.；Rubinstein,E.Quinoloneantimicrobial agents(喹诺酮抗微生物剂)/DavidC.Hooper和Ethan Rubinstein编著；或De Souza,M.V.New fluoroquinolones:aclass of potent antibiotics(新的氟喹诺酮:一类强效抗生素).Mini.Rev.Med.Chem.2005,5(11),1009-1017)。
DNA旋转酶和拓扑异构酶IV这两种酶都是II型拓扑异构酶，由作为异二聚体(A2B2)有活性的2种蛋白亚基组成。ATP酶结构域位于一个多肽(在DNA旋转酶中的GyrB，在拓扑异构酶IV中的ParE)上，而DNA切割核心位于第二多肽(在DNA旋转酶中的GyrA，在拓扑异构酶IV中的ParC)上。目前的疗法，包括氨基香豆素新生霉素，通过结合到GyrB中的ATP酶活性位点而起到DNA旋转酶的能量转导的竞争性抑制剂的作用(参见Maxwell,A.Theinteractionbetween coumarin drugs and DNA gyrase(香豆素药物和DNA旋转酶间的相互作用).Mol.Microbiol.1993,9(4),681-686；Flatman,R.H.；Eustaquio,A.；Li,S.M.；Heide,L.；Maxwell,A.Structure-activity relationships of aminocoumarin-type gyrase andtopoisomerase IV inhibitors obtained by combinatorial biosynthesis(得自组合生物合成的氨基香豆素-型旋转酶和拓扑异构酶IV抑制剂的结构-活性关系).Antimicrob.Agents Chemother.2006,50(4),1136-1142)。
相比之下，萘啶酸、环丙沙星和莫西沙星在切割核心(GyrA和ParC)优先结合这些酶并阻止复制DNA中断(参见Hooper,D.C.Structure-activity relationships ofaminocoumarin-type gyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained bycombinatorial biosynthesis(喹诺酮作用方式).Drugs1995,49Suppl2,10-15)。尽管第一位点耐药性突变通常发生在gyrA中，但在gyrB中的突变也已被证明降低了对喹诺酮的敏感性(参见Yoshida,H.；Bogaki,M.；Nakamura,M.；Yamanaka,L.M.；Nakamura,S.Quinoloneresistance-determining region in the DNA gyrase gyrB gene of Escherichia coli(大肠杆菌DNA旋转酶gyrB基因中的喹诺酮耐药性决定区).Antimicrob.AgentsChemother.1991,35(8),1647-1650)。
细菌DNA合成抑制剂(例如氟喹诺酮)已被用于主要治疗革兰氏阴性感染并且在历史上已经取得突出的临床结果(参见Emmerson,A.M.；Jones,A.M.Thequinolones:decadesof development and use(喹诺酮类：开发和使用的十年).J.AntimicrobialChemotherapy,2003,51(S1),13-20)。对于喹诺酮类化合物已有大量知识(参见Hooper,D.C.；Rubinstein,E.Quinolone antimicrobial agents(喹诺酮抗微生物剂)/DavidC.Hooper和Ethan Rubinstein编著)，包括生物利用度、组织分布、PK/PD关系和光毒性。在结构上，喹诺酮抗生素具有双环(环丙沙星和莫西沙星)或三环(左氧氟沙星)环结构，其芳基侧链含有掺有胺官能度的脂族环。
文献中已经描述了其它环结构，例如2-吡啶酮(单环和双环)(参见Chu,D.T.Recent progress in novel macrolides,quinolones，和2-pyridones to overcomebacterial resistance(新的大环内酯类、喹诺酮类和2-吡啶酮类征服细菌耐药性的近期进展).Med.Res.Rev.1999,19(6),497-520)、喹唑啉二酮(参见Ellsworth,E.L.；Tran,T.P.；Showalter,H.D.；Sanchez,J.P.；Watson,B.M.；Stier,M.A.；Domagala,J.M.；Gracheck,S.J.；Joannides,E.T.；Shapiro,M.A.；Dunham,S.A.；Hanna,D.L.；Huband,M.D.；Gage,J.W.；Bronstein,J.C.；Liu,J.Y.；Nguyen,D.Q.；Singh,R.3-aminoquinazolinediones as a new class of antibacterial agents demonstratingexcellent antibacterial activity against wild-type and multidrug resistantorganisms(3-氨基喹唑啉二酮作为新的一类抗细菌药物表现出针对野生型和多重耐药性生物体的优良抗细菌活性).J.Med.Chem.2006,49(22),6435-6438；和，Tran,T.P.；Ellsworth,E.L.；Stier,M.A.；Domagala,J.M.；HollisShowalter,H.D.；Gracheck,S.J.；Shapiro,M.A.；Joannides,T.E.；Singh,R.Synthesis and structural-activityrelationships of 3-hydroxyquinazoline-2,4-dione antibacterial agents(3-羟基喹唑啉-2,4-二酮抗细菌药物的合成和结构-活性关系).Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14(17),4405-4409)和三环异喹诺酮。
尽管这些分子中的一些，例如2-吡啶酮和4-吡啶酮(例如，Ro-13-5478)、异喹诺酮和喹唑啉二酮，已经进展到临床前阶段的末期，但都未进入市场。在1980年代，报道了单环2-吡啶酮和4-吡啶酮抑制DNA旋转酶(参见Georgopapadakou,N.H.；Dix,B.A.；Angehrn,P.；Wick,A.；Olson,G.L.Monocyclic and tricyclic analogs of quinolones:mechanism ofaction(喹诺酮的单环和三环类似物：作用机制).Antimicrob.AgentsChemother.1987,31(4),614-616)。
单环4-吡啶酮类分子通常对喹诺酮-耐药(quinR)菌株表现出不良活性，具有附带的CNS副作用，并且在大部分情况下，仅具有有限的体内功效。对于单环-4-吡啶酮类似物的近期研究(参见Laursen,J.B.；Nielsen,J.；Haack,T.；Pusuluri,S.；David,S.；Balakrishna,R.；Zeng,Y.；Ma,Z.；Doyle,T.B.；Mitscher,L.A.Further exploration ofantimicrobial ketodihydronicotinic acid derivatives by multiple parallelsyntheses(通过多重平行合成的抗微生物的酮二氢烟酸衍生物的进一步探索).Comb.Chem.High Throughput.Screen.2006,9(9),663-681)证明，这些化合物引发针对环丙沙星的交叉耐药性并具有针对大肠杆菌的不良抗细菌活性。
新近，抗菌剂螺-三环巴比妥酸衍生物(QPT-1)(参见Miller,A.A.；Bundy,G.L.；Mott,J.E.；Skepner,J.E.；Boyle,T.P.；Harris,D.W.；Hromockyj,A.E.；Marrotti,K.R.；Zurenko,G.E.；Munzner,J.B.；Sweeney,M.T.；Bammert,G.F.；Hamel,J.C.；Ford,C.W.；Zhong,W-Z.；Graber,D.R.；Martin,G.E.；Han,F.；Dolak,L.A.；Seest,E.P.；Ruble,J.C.；Kamilar,G.M.；Palmer,J.R.；Banitt,L.S.；Hurd,A.R.；Barbachyn,M.R.Discovery andcharacterization of QPT-1,the progenitor of a new class of bacterialtopoisomerase inhibitors(QPT-1，新一类细菌拓扑异构酶抑制剂的前体的发现和表征).Antimicrob.Agents Chemother.2008,52(8),2806-2812；和，Ruble,J.C.；Hurd,A.R.；Johnson,T.A.；Sherry,D.A.；Barbachyn,M.R.；Toogood,P.L.；Bundy,G.L.；Graber,D.R.；Kamilar,G.M.Synthesis of(-)-PNU-286607by asymmetric cyclization of alkylidenebarbiturates(通过亚烷基巴比妥类的不对称环化而合成(-)-PNU-286607).J.Am.Chem.Soc.2009,131(11),3991-3997)、具有四氢吲唑和哌啶基序和6-甲氧基喹啉部分的抑制剂(例如，NXL101和GSK299423)(参见Black,M.T.；Stachyra,T.；Platel,D.；Girard,A.M.；Claudon,M.；Bruneau,J.M.；Miossec,C.Mechanism of action of theantibiotic NXL101,a novel nonfluoroquinolone inhibitor of bacterial type IItopoisomerases(抗生素NXL101，细菌II型拓扑异构酶的一种新的非氟代喹诺酮抑制剂的作用机制).Antimicrob.Agents Chemother.2008,52(9),3339-3349；Bax,B.D.；Chan,P.F.；Eggleston,D.S.；Fosberry,A.；Gentry,D.R.；Gorrec,F.；Giordano,I.；Hann,M.M.；Hennessy,A.；Hibbs,M.；Huang,J.；Jones,E.；Jones,J.；Brown,K.K.；Lewis,C.J.；May,E.W.；Saunders,M.R.；Singh,O.；Spitzfaden,C.E.；Shen,C.；Shillings,A.；Theobald,A.J.；Wohlkonig,A.；Pearson,N.D.；Gwynn,M.N.Type IIA topoisomerase inhibition bya new class of antibacterial agents(新一类抗细菌药物的IIA型拓扑异构酶抑制).Nature2010,466(7309),935-940；Gomez,L.；Hack,M.D.；Wu,J.；Wiener,J.J.；Venkatesan,H.；Santillan,A.,Jr.；Pippel,D.J.；Mani,N.；Morrow,B.J.；Motley,S.T.；Shaw,K.J.；Wolin,R.；Grice,C.A.；Jones,T.K.Novel pyrazole derivatives as potentinhibitors of type II topoisomerases.Part1:synthesis and preliminary SARanalysis(作为II型拓扑异构酶的强效抑制剂的新的吡唑衍生物.部分1:合成和初步SAR分析).Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17(10),2723-2727；和，Wiener,J.J.；Gomez,L.；Venkatesan,H.；Santillan,A.,Jr.；Allison,B.D.；Schwarz,K.L.；Shinde,S.；Tang,L.；Hack,M.D.；Morrow,B.J.；Motley,S.T.；Goldschmidt,R.M.；Shaw,K.J.；Jones,T.K.；Grice,C.A.Tetrahydroindazole inhibitors of bacterial type IItopoisomerases.Part2:SAR developmen tand potency against multidrug-resistantstrains(细菌II型拓扑异构酶的四氢吲唑抑制剂.部分2:SAR开发和针对多重抗药性菌株的效力).Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17(10),2718-2722)和异噻唑喹诺酮(例如，ACH-702)(参见Kim,H.Y.；Wiles,J.A.；Wang,Q.；Pais,G.C.G.；Lucien,E.；Hashimoto,A.；Nelson,D.M.；Thanassi,J.A.；Podos,S.D.；Deshpande,M.；Pucci,M.J.；Bradbury,B.J.Exploration of the activity of 7-pyrrolidino-8-methoxyisothiazoloquinolones against methicillin-resistant Staphylococcusaureus(MRSA)(7-吡咯烷并-8-甲氧基异噻唑喹诺酮针对甲氧西林-耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)的活性探索).J.Med.Chem.,2010,54(9),3268-3282)已被描述为细菌拓扑异构酶抑制剂的新类型。还已报道了结合到DNA旋转酶的GSK299423的X-射线晶体结构(Bax,B.D.,等人.,2010)。
在结构上，大部分已知的抑制剂(除了QPT-1、四氢吲唑类NXL101、GSK299423和ACH-702之外)具有酮酸官能度，无论是羧酸(环丙沙星和莫西沙星、左氧氟沙星，单环和双环2-吡啶酮和4-吡啶酮类)、羟胺(喹唑啉二酮类和三环异喹诺酮类)还是肼(喹唑啉二酮)基团，其涉及DNA旋转酶和拓扑异构酶活性并且推测结合到活性复合物中的二价阳离子上(参见Laponogov,I.；Sohi,M.K.；Veselkov,D.A.；Pan,X.S.；Sawhney,R.；Thompson,A.W.；McAuley,K.E.；Fisher,L.M.；Sanderson,M.R.Structural insight into the quinolone-DNA cleavage complex of type IIA topoisomerases(IIA型拓扑异构酶的喹诺酮-DNA切割复合物的结构知识).Nat.Struct.Mol.Biol.2009,16(6),667-669)。
大部分抑制剂还具有连接到核心杂环的胺官能团，使得这些化合物在性质上是两性离子。单环2-吡啶酮和4-吡啶酮(例如，Ro-13-5478)抑制剂具有该连接到苯基上的胺官能度(参见Tesfaye,B.；Heck,J.V.；Thorsett,E.D.欧洲专利申请0308022A2,1987；Narita,H.；Konishi,Y.；Nitta,J.；Misumi,S.；Nagaki,H.；Kitayama,I.；Nagai,Y.；Watanbe,Y.；Matsubare,N.；Minami,S.；Saikawa,I.；英国专利申请GB2130580,1983；和，Narita,H.；Konishi,Y.；Nitta,J.；Misumi,S.；Nagaki,H.；Kitayama,I.；Nagai,Y.；Watanbe,Y.；Matsubare,N.；Minami,S.；Saikawa,I.美国专利4,698,352；1987)。
这些抑制剂的两性离子性质涉及使用孔蛋白通道使这些化合物渗入革兰氏阴性细胞(参见Nikaido,H.；Thanassi,D.G.Penetration of lipophilic agents withmultiple protonation sites into bacterial cells:tetracyclines andfluoroquinolones as examples(具有多个质子化位点的亲脂试剂向细菌细胞穿透：以四环素类和氟喹诺酮类为例).Antimicrob.Agents Chemother.1993,37(7),1393-1399；和，Tieleman,D.P.；Berendsen,H.J.A molecular dynamics study of the pores formed byEscherichia coli OmpF porin in a fully hydratedpalmitoyloleoylphosphatidylcholine bilayer(在完全水合的棕榈酰油酰磷脂酰胆碱双层中由大肠杆菌OmpF孔蛋白形成的孔的分子动力学研究).Biophys.J.1998,74(6),2786-2801)。
因为多种细菌对医院和社区设施中的市售抗生素的耐药性增加，所以迫切需要开发新的和特别新颖的抗生素(参见Bonhoeffer,S.；Lipsitch,M.；Levin,B.R.Evaluatingtreatment protocols to prevent antibiotic resistance(预防抗生素耐药性的评价治疗方案).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A1997,94(22),12106-12111；Wang,Y.C.；Lipsitch,M.Upgrading antibiotic use within a class:tradeoff between resistance andtreatment success(将抗生素的使用缩小到一类中：在耐药性与治疗成功之间的权衡).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A2006,103(25),9655-9660；和，Payne,D.J.；Gwynn,M.N.；Holmes,D.J.；Pompliano,D.L.Drugs for bad bugs:confronting the challenges ofantibacterial discovery(对付病菌的药物：正视抗细菌发现的挑战).Nat.Rev.DrugDiscov.2007,6(1),29-40)。
导致医院内感染的大约70%细菌菌株对最常用于治疗这类感染的至少一种药物具有耐药性，并且25%细菌性肺炎病例已被证明对青霉素耐受(Todar,K.Todar's Onlinetextbook of Bacteriology,htttp://www.textbookofbacteriology.net/)。近来，新批准的抗生素数量已经急剧下降，在过去2年中仅有2种新的实体获批。
有一些抗生素可用，它们已经成功针对MRSA(参见Perry,C.M.；Jarvis,B.Linezolid:a review of their use in the management of serious Gram-positiveinfections(利奈唑胺：其用于严重革兰氏阳性感染控制的综述).Drugs2001,61(4),525-551；Peterson,L.R.A review of tigecycline--the first glycylcycline(替加环素(Tigecycline)—第一种甘氨酰四环素的综述).Int.J.Antimicrob.Agents2008,32Suppl4,S215-S222；Chu,D.T.Recent developments in macrolides and ketolides(大环内酯类和ketolides的新进展).Curr.Opin.Microbiol.1999,2(5),467-474；Kahne,D.；Leimkuhler,C.；Lu,W.；Walsh,C.Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics(糖肽和脂肪糖肽类抗生素).Chem.Rev.2005,105(2),425-448；和，Zhanel,G.G.；Lam,A.；Schweizer,F.；Thomson,K.；Walkty,A.；Rubinstein,E.；Gin,A.S.；Hoban,D.J.；Noreddin,A.M.；Karlowsky,J.A.Ceftobiprole:a review of a broad-spectrum andanti-MRSAcephalosporin(Ceftobiprole：一种广谱的和抗MRSA的头孢菌素的综述).Am.J.Clin.Dermatol.2008,9(4),245-254)，但是尚无新的在临床上获批的靶向革兰氏阴性菌的药物。
喹诺酮类已被证明在临床上高度有效，但部分地因为有效的第二代喹诺酮类(例如，环丙沙星)的普遍使用，这些当前的药物的宽范围的部署损害了它们的未来长期利用。喹诺酮耐药性在医院和社区两者中都已普遍上升。因此，希望靶向MDR革兰氏阴性病原菌的新药物能有助于解决这一重要的、却未满足的医学需求(参见Talbot,G.H.；Bradley,J.；Edwards,J.E.,Jr.；Gilbert,D.；Scheld,M.；Bartlett,J.G.Bad bugs need drugs:anupdate on the development pipeline from the Antimicrobial Availability TaskForce of the Infectious Diseases Society ofAmerica(病菌需要药物：对于来自美国感染性疾病学会的抗微生物可用性工作组的开发管道的更新).Clin.Infect.Dis.2006,42(5),657-668；和，Rice,L.B.TaskForce(在抗细菌治疗中的未能满足的医学需求).Biochem.Pharmacol.2006,71(7),991-995)。
随着对市售抗生素耐药性的持续增加，以及制药行业已经不容易提供新的抗细菌药，新的抗生素和抗细菌剂的可用性对于克服先有的和迅速增长的耐药性而言是必不可少的。作为有效的单一疗法，需要对大肠杆菌(E.coli)和鲍氏不动杆菌(A.baumannii)病原菌的MDR菌株以及非常关心的其它细菌菌株(包括可能用作生物恐怖试剂的那些)具有活性的新的化合物。不同于现有DNA合成抑制剂的新化合物以及具有附加或协同活性的抗细菌和抗生素药物联用(包括与现有喹诺酮抗生素的联用)的新疗法，将使针对在机理上已证实的靶标的已证明的抗细菌剂的更长临床寿命成为可能。因此，这样的化合物和疗法的可用性将提供显著的现在和未来人类健康益处，并对用于控制未来多年的困难的细菌感染的若干前沿具有高度的成功可能性。
用作抗细菌拓扑异构酶抑制剂的、具有革兰氏阴性活性的基于6-甲氧基喹啉的化合物已由Glaxo-SmithKline、Johnson&Johnson和Novexel报道。Achillion和Rib-xPharmaceuticals也分别报道了异噻唑并喹诺酮和喹诺酮(delafloxacin)，其具有针对耐药的革兰氏阳性菌株(包括MRSA)的活性。文献中的其它实例包括AM-1954(Kyorin)、DC-159a和DX-619(Diaiichi)、JNJ-Q2(Johnson&Johnson)、WQ-3813(Wakunaga)。然而，所有这些化合物都衍生自喹诺酮部分。Pfizer、Astra Zeneca、Achaogen和Targanta进一步描述了基于喹诺酮的化合物，其具有扩大的活性谱，尤其是针对革兰氏阳性菌株。目前，针对新喹诺酮抗生素，已调查了2005至2010年的文献(参见Wiles,J.A.；Bradbury,B.J.；Pucci,M.J.New quinolone antibiotics:a survey of the literature from2005to2010(新的喹诺酮抗生素：2005-2010年文献纵览).Expert Opin.Ther.Patents,2010,20(10),1295-1319)，包括由AstraZeneca、Vertex Pharmaceuticals和Pfizer所开发的化合物，其作用于酶的旋转酶B亚基。
尽管基于喹诺酮的药物的可用性，但是对这类药物的先有的和迅速增长的耐受性需要新的抗生素和抗细菌药物的可用性。然而，DNA旋转酶和拓扑异构酶IV这两种酶之间序列同一性的高度保守，为具有针对这些靶标的广谱活性的非-喹诺酮抑制剂的发现和开发不断提供了机会。本描述涉及对野生型和MDR细菌具有活性的化合物。本描述还涉及对喹诺酮-耐药的革兰氏阴性菌株(包括MDR菌株)具有活性以及对MDR耐药的革兰氏阳性病原菌(包括MRSA菌株)具有抗细菌活性的化合物。本描述还涉及与人拓扑异构酶II酶抑制相比，在细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶酶抑制之间具有选择性的化合物。本描述进一步涉及可与已知抗细菌药物组合以提供附加或协同活性的化合物，从而使得用于治疗革兰氏阴性(尤其是MDR菌株)和革兰氏阳性感染的组合产品的开发成为可能。
本文提及的所有其它文件都通过引用结合到本申请中，正如本文完全阐明。
概述
本描述涉及下式(I)化合物及其形式及其组合物：
其中R1、R2、R3和R4如本文限定，并且还涉及式(I)化合物的用途以及治疗或改善细菌感染、或者治疗或改善多重耐药性(MDR)细菌感染的方法。
本描述进一步涉及式(I)化合物，其具有针对野生型和MDR细菌的活性。本描述还涉及式(I)化合物，其具有针对喹诺酮-耐药的革兰氏阴性菌株(包括MDR菌株)的活性以及针对MDR耐药的革兰氏阳性病原菌(包括MRSA菌株)的抗细菌活性。本描述还涉及式(I)化合物，与人拓扑异构酶II酶抑制相比，其在细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶酶抑制之间具有选择性。本描述进一步涉及式(I)化合物，其可以与已知抗细菌药物组合以提供附加或协同活性，从而使得用于治疗革兰氏阴性(尤其是MDR菌株)和革兰氏阳性感染的组合产品的开发成为可能。
发明详述
本描述涉及下式(I)化合物或其形式：
其中
R1为芳基、杂环基和杂芳基，其各自任选被1、2或3个各自选自R5的取代基和1个选自R6的额外取代基取代，其中芳基、杂环基和杂芳基选自双环或三环环系；
R2为氢、卤素、氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、甲酰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、羧基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-8环烷基-氧基、芳基或芳基-C1-8烷基，其中芳基的每个实例任选被一个卤素取代基取代；
R3为氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基或C1-8烷基-SO2-氨基；
R4为氢或C1-8烷基；
R5为卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、C1-8烷基-硫代、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、C2-8烯基-氨基、(C2-8烯基)2-氨基、C2-8炔基-氨基、(C2-8炔基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-10烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8烯基-氨基-C1-8烷基、(C2-8烯基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8炔基-氨基-C1-8烷基、(C2-8炔基)2-氨基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基-氨基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基-氨基、(氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基、氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基、羟基-氨基、羟基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(羟基-C1-8烷基)2-氨基、羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基-氨基、[(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基、(C1-8烷基-羰基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-羰基、(C1-8烷基)2-氨基-羰基或(C1-8烷基)2-氨基-羰基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基；
R6为C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、C3-14环烷基-氧基、C3-14环烷基-C1-8烷氧基、C3-14环烷基-氨基、C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基)2-氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、(芳基)2-氨基、芳基-氨基-C1-8烷基、(芳基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基、杂芳基-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氧基、杂环基-C1-8烷氧基、杂环基-氨基、(杂环基,C1-8烷基)氨基、(杂环基)2-氨基、杂环基-氨基-C1-8烷基、(杂环基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基)2-氨基-C1-8烷基、(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂环基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂环基-氧基-氨基、(杂环基-氧基,C1-8烷基)氨基、(杂环基-氧基)2-氨基、(杂环基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、杂环基-羰基或杂环基-羰基-氧基；
其中杂环基的每个实例任选被1、2或3个各自选自R7的取代基取代；和，
其中C3-14环烷基、芳基和杂芳基的每个实例任选被1、2或3个各自选自R8的取代基取代；
R7为叠氮基、卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、羟基-C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基C1-8烷基-硫代、氨基-羰基、C1-8烷基-氨基-羰基、(C1-8烷基)2-氨基-羰基、C1-8烷基-羰基-氨基、(羧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-羰基-氨基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-氨基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、(芳基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-C1-8烷基、(芳基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-羰基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基、杂芳基-氨基、(杂芳基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
其中C3-14环烷基的每个实例任选被1个选自R9的取代基取代；
其中芳基的每个实例任选被1个选自R10的取代基取代；和，
其中杂环基和杂芳基的每个实例任选被1个选自R11的取代基取代；
R8为叠氮基、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、C1-8烷基-硫代、芳基、芳基-C1-8烷氧基、杂芳基、杂环基、杂环基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
R9为氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基或芳基-C1-8烷基-氨基；
R10为卤素；和，
R11为卤素、羟基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基或(C1-8烷基)2-氨基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R1为
选自萘基的芳基；
选自以下的杂环基：二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚基、2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚基、2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基和2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基；和，
选自以下的杂芳基：1H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噁唑基、喹啉基、喹喔啉基、9H-咔唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯基和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R1为
选自萘-2-基的芳基；
选自以下的杂环基：二氢吲哚-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉-6-基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基、2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-基、1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基、6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-2-基、2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基、2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基和2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基；和，
选自以下的杂芳基：1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-6-基、吲嗪-6-基、苯并呋喃-5-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[d]噁唑-6-基、喹啉-6-基、喹喔啉-6-基、9H-咔唑-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、1H-苯并[d]咪唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R2、R6、R7和R8为
C3-14环烷基，其在每个实例中，当存在时，选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
芳基，其在每个实例中，当存在时，选自苯基；
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡咯基、噻唑基、1H-1,2,3-***基、1H-四唑基、2H-四唑基、咪唑基或吡啶基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6、R7和R8为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡咯-1-基、噻唑-2-基、1H-1,2,3-***-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-2-基、咪唑-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-4-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、二氢-1H-咪唑-2-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6、R7和R8为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡啶基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基或(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6、R7和R8为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-4-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、二氢-1H-咪唑-2-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基或(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中，R6、R7和R8为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡咯基、咪唑基、1H-四唑基或2H-四唑基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R2、R6、R7和R8为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自1H-四唑-5-基、咪唑-1-基、吡咯-1-基或2H-四唑-2-基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-4-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、二氢-1H-咪唑-2-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基或(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中
R2为氢、氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、甲酰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、羧基、C3-14环烷基、芳基或芳基-C1-8烷基，其中芳基的每个实例任选被一个卤素取代基取代；
R3为氢、羟基、C1-8烷氧基、羧基或氨基；
R4为氢或C1-8烷基；
R5为卤素、氧代、氰基、C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、氨基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、(C2-8烯基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8烯基-氨基-C1-8烷基、C2-8炔基-氨基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基、氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基或(C1-8烷基-羰基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基；
R6为C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、芳基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、芳基-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基、(杂环基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或(杂环基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基；
其中杂环基的每个实例任选被1、2或3个各自选自R7的取代基取代；和，
其中杂芳基的每个实例任选被1、2或3个各自选自R8的取代基取代；
R7为叠氮基、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基(C1-8烷基)2-氨基-羰基、C1-8烷基-羰基-氨基、(羧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-羰基-氨基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-氨基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
其中C3-14环烷基的每个实例任选被1个选自R9的取代基取代；和，
其中芳基的每个实例任选被1个选自R10的取代基取代；
R8为C1-8烷基；
R9为氨基、(C1-8烷基)2-氨基或芳基-C1-8烷基-氨基；和，
R10为卤素。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中
R2为选自甲基、乙基、丙基或异丙基的C1-8烷基；选自羟基-甲基、羟基-乙基或羟基-丙基的羟基-C1-8烷基；选自甲酰基甲基、甲酰基乙基或甲酰基丙基的甲酰基-C1-8烷基；选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的C3-14环烷基；选自苯基的芳基；和，选自苄基的芳基-C1-8烷基；
R3为选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的C1-8烷氧基；或，选自甲基-SO2-氨基、乙基-SO2-氨基、丙基-SO2-氨基或异丙基-SO2-氨基的C1-8烷基-SO2-氨基；和，
R4为选自甲基、乙基、丙基或异丙基的C1-8烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中
R2为选自环丙基或环丁基的C3-14环烷基和选自苯基的芳基；和
R3为选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的C1-8烷氧基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R2为
选自甲基、乙基、丙基或异丙基的C1-8烷基；
选自环丙基、环戊基或环己基的C3-14环烷基；或，
选自苄基的芳基-C1-8烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R2为选自环丙基的C3-14环烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R3为选自甲氧基或乙氧基的C1-8烷氧基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R4为选自甲基的C1-8烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6为
C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(C3-14环烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基或环戊基；
C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；
芳基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、噻唑基、1H-1,2,3-***基、1H-四唑基、2H-四唑基、咪唑基或吡啶基；
杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基；
杂环基-C1-8烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基；
杂环基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷-1-基或哌啶-4-基；
(杂环基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自哌啶-3-基或哌啶-4-基；
(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自哌啶-3-基或哌啶-4-基；或，
杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢-2H-吡喃-4-基；和，
(杂环基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基，其选自四氢-2H-吡喃-2-基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6为
杂芳基，其中杂芳基选自1H-四唑基、咪唑基、吡咯基或2H-四唑基；和，
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6为
杂芳基，其中杂芳基选自1H-四唑-5-基、咪唑-1-基、吡咯-1-基或2H-四唑-2-基；和，
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-4-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、二氢-1H-咪唑-2-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基或(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6为
杂芳基，其中杂芳基选自吡啶基；和，
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R6为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-4-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、二氢-1H-咪唑-2-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基或(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R7为
C3-14环烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基或环丁基；
C3-14环烷基-氨基，其中C3-14环烷基选自环丙基；
芳基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基，其中芳基选自苯基；
杂芳基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基或1H-1,2,3-***-1-基；
杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基；
杂环基-C1-8烷基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基；
杂环基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基；和，
杂环基-氧基，其中杂环基选自四氢-2H-吡喃-2-基氧基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R7为
C3-14环烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基或环丁基；
C3-14环烷基-氨基，其中C3-14环烷基选自环丙基；
芳基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基，其中芳基选自苯基；
杂芳基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基或1H-1,2,3-***-1-基；
杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基或吗啉-4-基；
杂环基-C1-8烷基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基；和，
杂环基-氧基，其中杂环基选自四氢-2H-吡喃-2-基氧基。
本描述的一个实施方案包括式(I)化合物或其形式，其中R7为
芳基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
杂芳基，其中杂芳基选自吡啶-2-基或吡啶-4-基；
杂环基，其中杂环基选自哌啶-1-基；和，
杂环基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
在本描述的另一实施方案中，化合物或其形式选自：
其中所述化合物的形式选自游离酸、游离碱、盐、水合物、溶剂合物、包合物、同位素体(isotopologue)、外消旋体、对映体、非对映体、立体异构体、多晶型物或其互变异构体形式，和其中所述形式被分离，以供使用。
在本描述的另一实施方案中，化合物或其形式选自：
其中所述化合物的形式选自游离酸、游离碱、盐、水合物、溶剂合物、包合物、同位素体、外消旋体、对映体、非对映体、立体异构体、多晶型物或其互变异构体形式。
在另一个实施方案中，所述化合物或其形式被分离，以供使用。
在本描述的另一实施方案中，化合物或其形式选自：
氢吡啶-3-甲酸盐酸盐；
其中所述化合物的形式选自游离酸、游离碱、水合物、溶剂合物、包合物、同位素体、外消旋体、对映体、非对映体、立体异构体、多晶型物或其互变异构体形式。
在另一个实施方案中，所述化合物或其形式被分离，以供使用。
化学定义
以上和本文全文描述中使用的化学术语，除非另有说明，否则本领域普通技术人员应当理解为具有以下指定含义。
如本文所用，术语“C1-10烷基”通常是指具有1-10个碳原子的直链或支链构型的饱和烃基，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。在某些实施方案中，C1-10烷基包括C1-8烷基、C1-6烷基、C1-4烷基等。当可用化合价允许时，C1-10烷基可任选被取代。
如本文所用，术语“C2-8烯基”通常是指其中具有直链或支链构型的2-8个碳原子和一个或多个碳-碳双键的部分不饱和烃基，包括但不限于，乙烯基、烯丙基、丙烯基等。在某些实施方案中，C2-8烯基包括C2-6烯基、C2-4烯基等。当可用化合价允许时，C2-8烯基可任选被取代。
如本文所用，术语“C2-8炔基”通常是指其中具有直链或支链构型的2-8个碳原子和一个或多个碳-碳三键的部分不饱和烃基，包括但不限于，乙炔基、丙炔基等。在某些实施方案中，C2-8炔基包括C2-6炔基、C2-4炔基等。当可用化合价允许时，C2-8炔基可任选被取代。
如本文所用，术语“C1-8烷氧基”通常是指具有1-8个碳原子的直链或支链构型的下式的饱和烃基：-O-C1-8烷基，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。在某些实施方案中，C1-8烷氧基包括C1-6烷氧基、C1-4烷氧基等。当可用化合价允许时，C1-8烷氧基可任选被取代。
如本文所用，术语“C3-14环烷基”通常是指饱和单环、双环或多环烃基，包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚满基、茚基、四氢-萘基等。在某些实施方案中，C3-14环烷基包括C3-8环烷基、C5-8环烷基、C3-10环烷基等。当可用化合价允许时，C3-14环烷基可任选被取代。
如本文所用，术语“C3-14环烯基”通常是指其中具有一个或多个化学上稳定的碳-碳双键的部分不饱和单环、双环或多环烃基，包括但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。在某些实施方案中，C3-14环烯基包括C3-8环烯基、C5-8环烯基、C3-10环烯基等。当可用化合价允许时，C3-14环烯基可任选被取代。
如本文所用，术语“芳基”通常是指单环、双环或多环芳族碳原子环结构基团，包括但不限于，苯基、萘基、蒽基、芴基、甘菊环基(azulenyl)、菲基等。当可用化合价允许时，芳基可任选被取代。
如本文所用，术语“杂芳基”通常是指其中一个或多个碳原子环成员已被一个或多个杂原子例如O、S或N原子替换(当结构稳定性允许时)的单环、双环或多环芳族碳原子环结构基团，包括但不限于，呋喃基、噻吩基(thienyl)(亦称为thiophenyl)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、9H-嘌呤基、喹喔啉基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吖啶基等。当可用化合价允许时，杂芳基可以任选在碳或氮原子环成员上被取代。
如本文所用，术语“杂环基”通常是指其中一个或多个碳原子环成员已被杂原子例如O、S或N原子替换(当结构稳定性允许时)的饱和或部分不饱和单环、双环或多环碳原子环结构基团，包括但不限于，氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氢吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、二氢咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、***啉基、***烷基,噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、二氢-2H-吡喃基、二氢-吡啶基、四氢-吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢-吡啶基、二氢-嘧啶基、四氢-嘧啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、二氢-吡嗪基、四氢-吡嗪基、二氢-哒嗪基、四氢-哒嗪基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢-三嗪基、四氢-三嗪基、六氢-三嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氢-吲哚基、二氢吲哚基、四氢-吲哚基、二氢-吲唑基、四氢-吲唑基、二氢-异吲哚基、二氢-苯并呋喃基、四氢-苯并呋喃基、二氢-苯并噻吩基、四氢-苯并噻吩基、二氢-苯并咪唑基、四氢-苯并咪唑基、二氢-苯并噁唑基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、四氢-苯并噁唑基、二氢-苯并噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、四氢-苯并噁嗪基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二氧杂环己烷基、二氢-嘌呤基、四氢-嘌呤基、二氢-喹啉基、四氢-喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢-异喹啉基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、二氢-喹唑啉基、四氢-喹唑啉基、二氢-喹喔啉基、四氢-喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、1,3-二氧杂环戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、四氢-2H-吡喃基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基等。当可用化合价允许时，杂环基可以任选在碳或氮原子环成员上被取代。
如本文所用，术语“C2-8烯基-氨基”是指下式的基团：-NH-C2-8烯基。
如本文所用，术语“(C2-8烯基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C2-8烯基)2。
如本文所用，术语“C2-8烯基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C2-8烯基。
如本文所用，术语“(C2-8烯基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N(C2-8烯基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷氧基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
如本文所用，术语“C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-8烷基-O-C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N(C1-8烷基-O-C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“(C1-8烷氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)-氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-O-C1-8烷基)]。
如本文所用，术语“(C1-8烷氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-O-C1-8烷基)]。
如本文所用，术语“C1-8烷氧基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-O-C1-8烷基。
如本文所用，术语“C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-NH-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-NH-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-NH-C1-8烷基)]。
如本文所用，术语“[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2)]。
如本文所用，术语“(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基,
如本文所用，术语“[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2)]。
如本文所用，术语“C1-8烷基-氨基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-NH-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基)2-氨基-羰基”是指下式的基团：–C(O)-N(C1-8烷基)2。
如本文所用，术语“C1-8烷基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-C1-8烷基。
如本文所用，术语“C1-8烷基-羰基-氨基”是指下式的基团：-NH-C(O)-C1-8烷基。
如本文所用，术语“(C1-8烷基-羰基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C(O)-C1-8烷基)]。
如本文所用，术语“C1-8烷基-硫代”是指下式的基团：-S-C1-8烷基。
如本文所用，术语“C2-8炔基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-C2-8炔基。
如本文所用，术语“C2-8炔基-氨基”是指下式的基团：-NH-C2-8炔基。
如本文所用，术语“(C2-8炔基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C2-8炔基)2。
如本文所用，术语“C2-8炔基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C2-8炔基。
如本文所用，术语“(C2-8炔基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N(C2-8炔基)2。
如本文所用，术语“氨基”是指下式的基团：-NH2。
如本文所用，术语“氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH2。
如本文所用，术语“氨基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-NH2。
如本文所用，术语“(氨基-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-8烷基-NH2)2。
如本文所用，术语“氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-NH2。
如本文所用，术语“(氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-NH2)]。
如本文所用，术语“(氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-NH2)]。
如本文所用，术语“氨基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-NH2。
如本文所用，术语“芳基-C1-8烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-芳基。
如本文所用，术语“芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基”是指下式的基团：-NH-C(O)-O-C1-8烷基-芳基。
如本文所用，术语“芳基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-芳基。
如本文所用，术语“芳基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-芳基。
如本文所用，术语“(芳基-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(-C1-8烷基-芳基)2]。
如本文所用，术语“芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-芳基。
如本文所用，术语“(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(-C1-8烷基-芳基)2]。
如本文所用，术语“(芳基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(芳基)]。
如本文所用，术语“(芳基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(芳基)]。
如本文所用，术语“(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-芳基)]。
如本文所用，术语“(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-芳基)]。
如本文所用，术语“芳基-氨基”是指下式的基团：-NH-芳基。
如本文所用，术语“(芳基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(芳基)2]。
如本文所用，术语“芳基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-芳基。
如本文所用，术语“(芳基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(芳基)2]。
如本文所用，术语“芳基-氨基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-NH-芳基。
如本文所用，术语“叠氮基”是指下式的基团：-N=N+=N-。
如本文所用，术语“羧基”是指下式的基团：-COOH、-C(O)OH或-CO2H。
如本文所用，术语“(羧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-羰基-氨基”是指下式的基团：-NH-C(O)-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-CO2H)]。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-C1-8烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“(C3-14环烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C3-14环烷基)2]。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“(C3-14环烷基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(-C1-8烷基-C3-14环烷基)2]。
如本文所用，术语“(C3-14环烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(C3-14环烷基)]。
如本文所用，术语“(C3-14环烷基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-C3-14环烷基)]。
如本文所用，术语“C3-14环烷基-氧基”是指下式的基团：-O-C3-14环烷基。
如本文所用，术语“甲酰基”是指下式的基团：-C(O)-H。
如本文所用，术语“甲酰基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-C(O)-H，包括但不限于，甲酰基甲基(也称为2-氧代乙基或甲酰基甲基)、2-甲酰基-乙基(也称为3-氧代丙基或甲酰基乙基)、3-甲酰基-丙基(也称为4-氧代丁基或甲酰基丙基)、4-甲酰基-丁基(也称为5-氧代戊基或甲酰基丙基)等。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”通常是指卤原子基团，包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代-C1-8烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-卤代，其中C1-8烷基可以被一个或多个卤原子部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)，包括但不限于，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基或三氟乙氧基等。在某些实施方案中，二氟乙氧基包括2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基或1,1-二氟乙氧基等。在某些实施方案中，卤代-C1-8烷氧基包括卤代-C1-6烷氧基、卤代-C1-4烷氧基等。
如本文所用，术语“卤代-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-卤代，其中C1-8烷基可以被一个或多个卤原子部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)，包括但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟异丙基、二氟异丙基、三氟异丙基、氟-叔丁基、二氟-叔丁基、三氟-叔丁基等。在某些实施方案中，二氟乙基包括2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基或1,1-二氟乙基等；二氟异丙基包括1,3-二氟丙烷-2-基等；三氟异丙基包括1,1,1-三氟丙烷-2-基等；三氟-叔丁基包括1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基等。在某些实施方案中，卤代-C1-8烷基包括卤代-C1-6烷基、卤代-C1-4烷基等。
如本文所用，术语“卤代-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-卤代。
如本文所用，术语“(卤代-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-8烷基-卤代)2。
如本文所用，术语“卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-卤代。
如本文所用，术语“(卤代-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N(C1-8烷基-卤代)2。
如本文所用，术语“杂芳基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-杂芳基。
如本文所用，术语“杂芳基-氨基”是指下式的基团：-NH-杂芳基。
如本文所用，术语“(杂芳基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(杂芳基)2]。
如本文所用，术语“杂芳基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-杂芳基。
如本文所用，术语“(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(-C1-8烷基-杂芳基)2]。
如本文所用，术语“杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-杂芳基。
如本文所用，术语“(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(-C1-8烷基-杂芳基)2]。
如本文所用，术语“(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-杂芳基)]。
如本文所用，术语“(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-杂芳基)]。
如本文所用，术语“杂环基-C1-8烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-杂环基。
如本文所用，术语“杂环基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-杂环基。
如本文所用，术语“杂环基-氨基”是指下式的基团：-NH-杂环基。
如本文所用，术语“(杂环基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(杂环基)2]。
如本文所用，术语“杂环基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-杂环基。
如本文所用，术语“(杂环基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(杂环基)2]。
如本文所用，术语“杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-杂环基。
如本文所用，术语“(杂环基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(-C1-8烷基-杂环基)2]。
如本文所用，术语“(杂环基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(杂环基)]。
如本文所用，术语“(杂环基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(杂环基)]。
如本文所用，术语“(杂环基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-杂环基)]。
如本文所用，术语“(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(杂环基)(-C1-8烷基-C3-14环烷基)]。
如本文所用，术语“杂环基-羰基”是指下式的基团：-C(O)-杂环基。
如本文所用，术语“杂环基-羰基-氧基”是指下式的基团：-O-C(O)-杂环基。
如本文所用，术语“杂环基-氧基”是指下式的基团：-O-杂环基。
如本文所用，术语“杂环基-氧基-氨基”是指下式的基团：-NH-O-杂环基。
如本文所用，术语“(杂环基-氧基)2-氨基”是指下式的基团：-N[(-O-杂环基)2]。
如本文所用，术语“(杂环基-氧基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-O-杂环基)]。
如本文所用，术语“(杂环基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-O-杂环基)]。
如本文所用，术语“羟基-C1-8烷氧基”是指下式的基团：-O-C1-8烷基-OH，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)。
如本文所用，术语“羟基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-OH，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)。
如本文所用，术语“羟基-氨基”是指下式的基团：-NH-OH。
如本文所用，术语“羟基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-OH，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)。
如本文所用，术语“(羟基-C1-8烷基)2-氨基”是指下式的基团：-N(C1-8烷基-OH)2，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)。
如本文所用，术语“羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-OH，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)。
如本文所用，术语“羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-OH，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)。
如本文所用，术语“(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(C1-8烷基-OH)]，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)。
如本文所用，术语“(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基”是指下式的基团：-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(C1-8烷基-OH)]，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)。
如本文所用，术语“(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基-氨基”是指下式的基团：-NH-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(C1-8烷基-OH)]，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)。
如本文所用，术语“[(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-N[(C1-8烷基)(C1-8烷基-OH)])]，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)。
如本文所用，术语“(羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基”是指下式的基团：-N[(C1-8烷基)(-C1-8烷基-NH-C1-8烷基-OH)]，其中C1-8烷基可以被一个或多个羟基部分地或完全地取代(当可用化合价允许时)。
如本文所用，术语“取代基”是指核心分子的原子上的位置变量，其在指定原子位置上被取代，替代指定原子上的一个或多个氢，只要未超过指定原子的正常化合价，并且所述取代产生稳定的化合物。仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，这样的组合才是可允许的。本领域普通技术人员应注意到，本文所述或所示的显示出化合价不满的任何碳以及杂原子都被认为具有足够数量的氢原子，以满足所述或所示的化合价。
如本文所用，术语“等”当涉及本文提供的化学术语的定义时，是指本领域技术人员可以预期的化学结构中的变动，包括但不限于，异构体(包括链、分枝或位置结构异构体)、环系的水合(包括饱和或部分不饱和的单环、双环或多环环结构)和所有其它变动(当可用化合价允许时)，其产生稳定的化合物。
为了本描述的目的，当式(I)化合物的一个或多个取代基变量包括掺入式(I)化合物的官能度时，在所公开化合物内的任何位置上出现的每个官能度都可以被独立选择，并且如果合适的话，独立地和/或任选地被取代。
如本文所用，术语“独立地选择”或“各自选择”是指取代基列表中的官能变量，其可在式(I)的结构上出现不止一次，每次出现的取代方式独立于任何其它出现的方式。此外，在本文所述化合物的任何化学式或结构上的一类取代基的使用被认为是包括用该特定类(genus)中所包括的某种(species)取代基来替代该类取代基，例如芳基可被苯基或萘基等替代，并且所得化合物包括在本文所述的化合物的范围之内。
如本文所用，术语“每个实例”当用于短语例如“…芳基、芳基-C1-8烷基、杂环基和杂环基-C1-8烷基，其中芳基和杂环基的每个实例任选被1或2个取代基取代…”(加上强调)时，意指任选包括在芳基和杂环基的每次出现时的取代，无论该环是初级或是次级取代基，也就是说，在芳基和杂环基的环是初级(第一)取代基的情况下或在初级取代基为C1-8烷基并且芳基和杂环基的环为次级(第二)取代基的情况下，正如在例如，芳基-C1-8烷基和杂环基-C1-8烷基中的那样。
如本文所用，术语“任选取代”是指用指定取代基变量、基、基团或部分的任选取代。
如本文所用，术语“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指这样的化合物：其足够牢固以经历从反应混合物分离至有用纯度并将其配制成有效的治疗药。
本文所用的化合物名称是通过使用ACD Labs所提供的ACD Labs Index Name软件而获得；和/或，使用CambridgeSoft所提供的ChemDraw Ultra的Autonom功能而提供。当本文所公开的化合物名称与所述结构发生冲突时，所示的结构将代替名称的使用来定义所指的化合物。
化合物形式
如本文所用，术语“式(Ia)化合物”，如先前定义，是指式(I)化合物的亚属或其形式。并非重复式(Ia)化合物的实施方案，在某些实施方案中，术语“式(I)化合物或其形式”用于指式(Ia)化合物或其形式。因此，“式(I)化合物”的实施方案和涉及意图包括式(Ia)化合物。
如本文所用，术语“形式”是指经分离以供使用的选自以下的式(I)化合物：游离酸、游离碱、盐、水合物、溶剂合物、包合物、同位素体、外消旋体、对映体、非对映体、立体异构体、多晶型物或其互变异构体形式。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式是其游离酸、游离碱或盐。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式是其同位素体。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式是其立体异构体、外消旋体、对映体或非对映体。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式是其互变异构体。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物的形式是药学上可接受的形式。
在本文所述的某些实施方案中，式(I)化合物或其形式被分离，以供使用。
如本文所用，术语“被分离”是指，按照本文所述的或技术人员众所周知的一个或多个分离或纯化过程(例如，色谱、重结晶等)从合成过程(例如，从反应混合物)或天然来源或其组合中经分离和/或纯化之后、其纯度足以通过本文所述的或技术人员众所周知的标准分析技术而表征的式(I)化合物的物理状态。
如本文所用，术语“被保护”是指式(I)化合物中的官能团呈现这样的形式：其经修饰以阻止当化合物经历反应时在受保护位点上的不想要的副反应。合适的保护基是本领域普通技术人员以及参考标准教科书，例如，T.W.Greene等人,Protective Groups inOrganic Synthesis (1991),Wiley,New York所公认。
本文所述化合物的前体药物和溶剂合物也被考虑。
如本文所用，术语“前体药物”是指在体内转化而得到活性式(I)化合物或其形式的本化合物的形式(例如，药物前体)。转化可通过多种机制(例如，通过代谢和/或非代谢化学过程)而发生，例如，通过在血液、肝脏和/或其它器官和组织中的水解和/或代谢而发生。有关前体药物用途的讨论在T.Higuchi和W.Stella,“Pro-drugs as Novel DeliverySystems(前体药物作为新的递送***),”A.C.S.Symposium Series，第14卷中提供，并载于Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编著,AmericanPharmaceutical Association和Pergamon Press,1987。
在一个实例中，当式(I)化合物或其形式含有羧酸官能团时，前体药物可包含酸基团的氢原子被例如烷基等官能团置换而形成的酯。在另一实例中，当式(I)化合物或其形式含有醇官能团时，前体药物可以通过醇基团的氢原子被例如烷基或羰基氧基等官能团置换而形成。在另一实例中，当式(I)化合物或其形式含有胺官能团时，前体药物可以通过一个或多个胺氢原子被例如烷基或取代的羰基等官能团置换而形成。
本文所述的一种或多种化合物可以以非溶剂化形式存在，以及以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本文的描述意图包括溶剂化和非溶剂化形式两者。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本文所述化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这样的物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。如本文所用，“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物两者。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。
可将本文所述的一种或多种化合物任选地转化为溶剂合物。溶剂合物的制备是公知的。已经描述了抗真菌的氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中制备溶剂合物(参见M.Caira等人,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004))。还已描述了溶剂合物、半溶剂合物,水合物等的类似制备(参见E.C.van Tonder等人,AAPS PharmSciTech.,5(1),article12(2004)；和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001))。一个典型的非限制性过程包括：在高于周围温度下，将化合物溶于所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，并以足以形成晶体的速率冷却溶液，然后通过标准方法将晶体分离出。分析技术，例如红外光谱术，显示在晶体中溶剂(或水)作为溶剂合物(或水合物)存在。
如本文所用，术语“水合物”是指溶剂分子为水的溶剂合物。
式(I)化合物可以形成盐，其意图包括在该描述的范围之内。对于本文的式(I)化合物，被理解为包括其盐，除非另有说明。术语“盐”，如本文所用，是指与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式(I)化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，可形成两性离子(“内盐”)并且包括在本文所用的术语“盐”内。
术语“药学上可接受的盐”，如本文所用，是指对于在哺乳动物中使用时安全有效的(即无毒的，生理上可接受的)并且具有生物活性的本文所述的化合物的盐，尽管其它盐也是有用的。式(I)化合物的盐可例如通过以下形成：在介质(例如盐在其中沉淀的介质)或水性介质中使式(I)化合物与一定量(例如等量)的酸或碱反应，随后冻干。
药学上可接受的盐包括本文所述的化合物中存在的酸性或碱性基团的一种或多种盐。酸加成盐的实施方案包括但不限于，乙酸盐、酸式磷酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、氯化物、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、glucaronate、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、丙酸盐、糖酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为tosylate)、三氟乙酸盐等。酸加成盐的某些实施方案包括氯化物、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐。
另外，例如以下文献中讨论了通常被认为适合于自碱性药用化合物形成药学上有用的盐的酸：P.Stahl等人,Camille G.(编著)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人,Journalof Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33,201-217；和erson等人,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,NewYork；和载于The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.的网站)。这些公开内容通过引用结合到本文中。
适当的碱性盐包括但不限于，铝、铵、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺的盐。本文所述的某些化合物也可与有机碱(例如有机胺，例如但不限于，二环己胺、叔丁基胺等)和与各种氨基酸(例如但不限于，精氨酸、赖氨酸等)形成药学上可接受的盐。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯和硫酸二丁基酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等。
所有这样的酸式盐和碱式盐意图包括在本文所述的药学上可接受的盐的范围内。此外，用于本描述的目的，所有这样的酸式盐和碱式盐被认为等同于相应化合物的游离形式。
式(I)化合物或其形式的药学上可接受的前体药物包括被一个或多个以下基团取代的那些化合物：羧酸酯、磺酸酯、氨基酸酯、膦酸酯和单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或烷基取代基，当合适时。如本文所述，本领域技术人员可以理解，一个或多个这样的取代基可用于作为前体药物提供式(I)化合物或其形式。
式(I)化合物及其形式，还可以以互变异构体形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这样的互变异构体形式都被考虑并被包括在本文所述的式(I)化合物或其形式的范围之内。
式(I)化合物可含有不对称或手性中心，并因此，以不同的立体异构体形式存在。本描述意图包括式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物。
本文所述的化合物可包括一个或多个手性中心，并且这样的手性中心可作为外消旋混合物(R/S)或基本上纯的对映异构体和非对映体存在。所述化合物还可作为基本上纯的(R)或(S)对映体存在(当一个手性中心存在时)。在一个实施方案中，本文所述的化合物是(S)异构体并且可作为基本上仅包含(S)异构体的对映体纯的组合物存在。在另一个实施方案中，本文所述的化合物是(R)异构体并且可作为基本上仅包含(R)异构体的对映体纯的组合物存在。如本领域技术人员将会理解的，当一个以上的手性中心存在时，本文所述的化合物还可作为(R,R)、(R,S)、(S,R)或(S,S)异构体存在，正如由IUPAC命名建议所定义的那样。
如本文所用，术语“基本上纯的”是指这样的化合物：其基本上由含量大于或等于90%、含量大于或等于92%、含量大于或等于95%、含量大于或等于98%、含量大于或等于99%、或含量等于100%的单一异构体组成。
在本描述的一方面，式(I)化合物是基本上纯的(S)对映体，其含量大于或等于90%、含量大于或等于92%、含量大于或等于95%、含量大于或等于98%、含量大于或等于99%、或含量等于100%。
在本描述的一方面，式(I)化合物是基本上纯的(R)对映体，其含量大于或等于90%、含量大于或等于92%、含量大于或等于95%、含量大于或等于98%、含量大于或等于99%、或含量等于100%。
如本文所用，“外消旋体”是并非“对映体纯的”的异构体形式的任何混合物，包括例如但不限于比例为大约50/50、大约60/40、大约70/30、或大约80/20的混合物。
另外，本描述包括所有几何异构体和位置异构体。例如，当式(I)化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式两者以及混合物都包含在本描述的范围内。可通过本领域技术人员众所周知的方法，例如通过色谱和/或分步结晶，按照其理化差异将非对映体混合物分离成其单独的非对映体。对映异构体可以通过使用手性HPLC柱或本领域技术人员已知的其它色谱方法进行分离。对映异构体还可以通过以下分离：与合适的旋光化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应，将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体并将各个非对映体转化(例如，水解)为相应的纯对映体。此外，一些式(I)化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基)并且被认为是本描述的一部分。
还可能的是，式(I)化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些形式都包括在本描述的范围内。此外，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本描述的范围内。
本发明的化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯和前体药物，以及前体药物的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等)，例如可能由于多个取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映体形式(其可以甚至在没有不对称碳时存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，都被考虑在本描述的范围内，作为位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。例如，如果式(I)的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式两者及其混合物都涵盖在在本文中。此外，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本文中。本文所述的化合物的各个立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或可以外消旋混合物形式存在，如上文所述。
术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前体药物”等的使用，意图同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体、同位素体或前体药物的盐、溶剂合物、酯和前体药物。
术语“同位素体”是指本文所述的同位素富集的化合物，它们与本文所述的那些是相同的，但事实上，其一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子置换。可以被掺入到本文所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是H2、H3、C13、C14、N15、O18、O17、P31、P32、S35、F18、Cl35和Cl36，其中每一个亦包括在本描述的范围之内。
本文所述的某些同位素富集的化合物(例如，用H3和C14标记的那些)在化合物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化(即H3)和碳-14(即C14)同位素是特别优选的，因其易于制备和可检测性。此外，用较重的同位素例如氘(即H2)置换可以得到由更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需要减少)带来的某些治疗优势，因此在某些情况下可以是优选的。
式(I)化合物的多晶型物结晶和非晶形形式，以及式(I)化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前体药物，被进一步包括在本描述中。
化合物的使用
本描述进一步涉及式(I)化合物的用途以及治疗或改善细菌感染、或者治疗或改善多重耐药性(MDR)细菌感染的方法。
本描述进一步涉及式(I)化合物的用途，所述化合物具有针对野生型和MDR细菌的活性。本描述也涉及式(I)化合物的用途，所述化合物具有针对喹诺酮-耐药的革兰氏阴性菌株(包括MDR菌株)的活性以及针对MDR耐药的革兰氏阳性病原菌(包括MRSA菌株)的抗细菌活性。本描述还涉及式(I)化合物的用途，与人拓扑异构酶II酶抑制相比，所述化合物具有细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶酶抑制之间的选择性。本描述进一步涉及式(I)化合物的用途，所述化合物可以与已知抗细菌药物组合以提供附加或协同活性，从而使得用于治疗革兰氏阴性(尤其是MDR菌株)和革兰氏阳性感染的组合产品的开发成为可能。
本描述的化合物抑制经临床证实的细菌靶标DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，并且，因此可用于治疗革兰氏阴性或革兰氏阳性病原菌所致的感染。本发明的化合物具有针对已发展出对几乎所有已知治疗具有耐药性的广谱细菌(包括MDR革兰氏阴性和MDR革兰氏阳性病原菌)的体外抗细菌活性，并且与靶向相同的酶的现有抗细菌药物相比，成功地实现了对细菌感染的治疗。所述化合物在体内也有效并且缺乏细胞毒性。除了单一治疗用途之外，本发明化合物也适用于与现有护理标准的组合疗法，与一种或多种基于氟喹诺酮的抗细菌药物具有已证实的附加和协同活性。所述化合物的已证实的附加和协同活性表明与DNA旋转酶和拓扑异构酶IV靶标相关的机械交替结合。
因此，本描述涉及使用式(I)化合物来治疗或改善细菌感染的方法，或使用式(I)化合物来治疗或改善多重耐药性细菌感染的方法。依据依据本描述，已经鉴定了选择性地治疗或改善细菌感染的化合物并且提供了使用这些化合物来治疗或改善细菌感染或与其相关的病症或症状的方法。
本描述的一个实施方案涉及在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其形式给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及在有需要的受试者中治疗或改善由革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其形式给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及在有需要的受试者中治疗或改善由耐药性的革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其形式给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染的用途，包括将有效量的所述化合物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在有需要的受试者中治疗或改善由革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的用途，包括将有效量的所述化合物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在有需要的受试者中治疗或改善由耐药性的革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的用途，包括将有效量的所述化合物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在制备用于在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染的药物中的用途，包括将有效量的所述化合物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及涉及式(I)化合物或其形式在制备用于在有需要的受试者中治疗或改善由革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的药物中的用途，包括将有效量的所述化合物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在制备用于在有需要的受试者中治疗或改善由耐药性的革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的药物中的用途，包括将有效量的所述化合物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在制备药盒中的用途，所述药盒包含式(I)化合物或其形式以及用于在有需要的受试者中给予所述化合物以治疗或改善细菌感染的说明书。
本描述的另一实施方案涉及式(I)化合物或其形式在与人拓扑异构酶II相比通过选择性地抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV而治疗或改善细菌感染中的用途。
本描述的一个实施方案涉及在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染或与其相关的病症或症状的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其形式给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在制备用于在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染或与其相关的病症或症状的药物中的用途，包括将有效量的所述药物给予所述受试者。
本描述的一个实施方案涉及式(I)化合物或其形式在制备药盒中的用途，所述药盒包含式(I)化合物或其形式以及用于在有需要的受试者中给予所述化合物以治疗或改善细菌感染或与其相关的病症或症状的说明书。
一方面，对于每个所述实施方案，所述受试者是未经治疗的。另一方面，对于每个所述实施方案，所述受试者不是未经治疗的。
如本文所用，术语“治疗”是指：(i)预防疾病、病症或病况在受试者中发生，所述受试者可能对所述疾病、病症和/或病况易感但尚未被诊断为患有所述疾病、病症和/或病况；(ii)抑制疾病、病症或病况，即阻止其发展；和/或(iii)缓解疾病、病症或病况，即导致所述疾病、病症和/或病况的消退。
如本文所用，术语“受试者”是指动物或具有感觉和自主运动能力的任何生物体，并且其需要氧气和有机食物。非限制性实例包括人、马、猪、牛、鼠、犬和猫科物种的成员。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物或温血脊椎动物。在其它实施方案中，受试者是人。如本文所用，术语“患者”与“受试者”和“人”可以互换使用。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由耐药性的革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面尤其涉及在有需要的受试者中治疗或改善由对目前可用的抗细菌药具有耐药性的野生型细菌所致的细菌感染的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其形式给予所述受试者。
本描述范围中意图包括的细菌感染的实例包括由包括但不限于以下门(phyla)的细菌所致的细菌感染：酸杆菌门(Acidobacteria)；放线菌门(Actinobacteria)；产水菌门(Aquificae)；拟杆菌门(Bacteroidetes)；Caldiserica；衣原体门(Chlamydiae)；绿菌门(Chlorobi)；绿弯菌门(Chloroflexi)；产金菌门(Chrysiogenetes)；蓝细菌门(Cyanobacteria)；脱铁杆菌门(Deferribacteres)；异常球菌-栖热菌门(Deinococcus-Thermus)；网团菌门(Dictyoglomi)；Elusimicrobia；纤维杆菌门(Fibrobacteres)；厚壁菌门(Firmicutes)；梭杆菌门(Fusobacteria)；芽单胞菌门(Gemmatimonadetes)；黏胶球形菌门(Lentisphaerae)；硝化螺旋菌门(Nitrospira)；浮霉菌门(Planctomycetes)；变形菌门(Proteobacteria)；螺旋体门(Spirochaetes)；互养菌门(Synergistetes)；软壁菌门(Tenericutes)；厚壁菌门(Firmicutes)；热脱硫杆菌门(Thermodesulfobacteria)；热微菌门(Thermomicrobia)；热袍菌门(Thermotogae)；或疣微菌门(Verrucomicrobia)。门的列表是得自theListofProkaryoticNameswithStanding in Nomenclature(LPSN)(参见http://www.bacterio.cict.fr/index.html)。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由来自革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的门的细菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由来自耐药性的革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的门的细菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由来自多重耐药性革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的门的细菌所致的细菌感染的方法。
意图包括在本描述范围内的这样的细菌感染的实例尤其包括由选自以下的门的细菌所致的细菌感染：变形菌门、螺旋体门、拟杆菌门、衣原体门、厚壁菌门或放线菌门。
在一个具体的实例中，细菌感染包括由选自以下细菌种类所致的那些：鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、肠杆菌(Enterobacter spp.)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、奈瑟氏菌(Neisseria spp.)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、志贺氏菌(Shigellaspp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)。
在另一具体的实例中，所述细菌选自：鲍曼不动杆菌BAA747、鲍曼不动杆菌MMX2240(MDR)、炭疽芽孢杆菌(野生型)、炭疽芽孢杆菌T105-R(CiproR)、枯草芽孢杆菌23857、粪肠球菌29212、粪肠球菌44841(quinR)、屎肠球菌49624、大肠杆菌BAS849、大肠杆菌25922、大肠杆菌LZ3111、大肠杆菌LZ3110、大肠杆菌ELZ4251(MDR)、大肠杆菌NDM-1、土拉弗朗西斯菌(野生型)、流感嗜血杆菌49247、肺炎克雷伯杆菌35657、肺炎克雷伯杆菌MMX1232(MDR)、卡他莫拉菌25238、铜绿假单胞菌27853、金黄色葡萄球菌29213、金黄色葡萄球菌43300(MDR)、金黄色葡萄球菌700789(MDR)、肺炎链球菌49150或鼠疫耶尔森氏菌(野生型)。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由抵抗性革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由耐药性革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌所致的细菌感染的方法。
本描述的另一方面涉及治疗或改善由多重耐药性革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌所致的细菌感染的方法。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指在有需要的受试者中有效抑制上述疾病，从而产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的式(I)化合物或其形式、组合物或药物的量。
一般而言，对于体重范围为大约40至大约200Kg的患者或受试者而言(对于高于或低于该范围的患者或受试者、尤其是40Kg以下的儿童而言，其剂量可调节)，有效量范围为大约0.001mg/Kg/天至大约500mg/Kg/天、或大约0.01mg/Kg/天至大约500mg/Kg/天、或大约0.1mg至大约500mg/Kg/天、或大约1.0mg/天至大约500mg/Kg/天，以单次、分次或连续剂量。典型的成年受试者预期具有中值体重范围为大约60至大约100Kg。
为达到有效目标血浆浓度而给予的剂量也可根据受试者或患者的体重而给予。按照重量而给予的剂量范围可以为大约0.01mg/kg/天至大约50mg/kg/天、或大约0.015mg/kg/天至大约20mg/kg/天、或大约0.02mg/kg/天至大约10mg/kg/天、或大约0.025mg/kg/天至大约10mg/kg/天、或大约0.03mg/kg/天至大约10mg/kg/天，其中根据受试者重量，所述量经口服给予每天一次(在大约24小时时间内一次)、两次(在大约12小时时间内一次)或三次(在大约8小时时间内一次)。
在另一个实施方案中，在根据受试者或患者体重来调节每日剂量的情况下，本文所述的化合物可以配制成用于以大约0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、5.0、10、20或50mg/kg/天递送。根据受试者或患者体重而调节的每日剂量可以以单次、分次或连续剂量来给予。在化合物剂量每天给予不止一次的实施方案中，每天可以给予2、3或更多次剂量。
在本描述的范围内，用于制备药物、制备药盒或用于在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染或与其相关的病症或症状的方法中的式(I)化合物或其形式的“有效量”，意图包括以下范围的量：大约1.0mg至大约3500mg，每天给予一次；10.0mg至大约600mg，每天给予一次；0.5mg至大约2000mg，每天给予两次；或者大约5.0mg至大约300mg，每天给予两次。
例如，有效量可以是在受试者(或者更具体地讲，人)中治疗细菌感染所需的量，或抑制细菌复制所需的量。在某些情况下，可通过分析细菌DNA的存在而确定所需的效果。对于受试者，有效量取决于多种因素，包括受试者体重、大小和健康。对于指定受试者，可通过属于临床医生的技术和判断内的常规实验来确定有效量。
对于任何化合物，开始可在细胞培养测定中或在相关动物模型(例如小鼠、黑猩猩、狨猴或绢毛猴动物模型)中评价有效量。相关动物模型也可用于确定合适的浓度范围和给药途径。然后，这样的信息可用于确定对人类的有用剂量和给药途径。可通过在细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定治疗功效和毒性，所述程序例如，ED50(50%群体的治疗有效剂量)和LD50(50%群体致死的剂量)。疗效和毒性效应之间的剂量之比称为治疗指数，并且可表示为比率LD50/ED50。在某些实施方案中，有效量是达到大治疗指数的量。在其它的实施方案中，剂量在包括具有极少或无毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量在该范围内可以变化，取决于所用剂型、患者的敏感性和给药途径。
更具体地讲，对于式(I)化合物或其形式，观察到的浓度-生物效应关系表明目标血浆浓度范围为大约0.001μg/mL至大约50μg/mL、大约0.01μg/mL至大约20μg/mL、大约0.05μg/mL至大约10μg/mL或大约0.1μg/mL至大约5μg/mL。为了达到这样的血浆浓度，本文所述的化合物可以0.1μg至100,000mg变化的剂量给予，对于体重大约40至大约100kg的患者而言(对于高于或低于该重量范围的患者、尤其是40Kg以下的儿童而言可调节)，这取决于以单次、分次或连续剂量的给药途径。
准确剂量将由从业人员根据与受试者相关的因素来确定。可调整剂量和给予，以提供足够水平的活性剂或维持所需效应。可考虑的因素包括疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的种族、年龄、体重和性别、饮食、给药时间和频率、药物组合、反应敏感性、用其它抗细菌疗法的经历、和对疗法的耐受/反应。长效药物组合物可以每2、3或4天一次、每周一次、或每两周一次给予，这取决于具体制剂的半寿期和清除率。
可以经由本领域已知的任何药物递送途径将本文所述的化合物和组合物给予受试者。非限制性实例包括口服、眼睛、直肠、含服、局部、经鼻、经眼、皮下、肌内、静脉内(推注和输注)、脑内、透皮和肺部给予途径。
所述化合物的代谢物
本文所述的化合物的体内代谢产物也落入本描述范围内。这样的产物可来自例如所给予化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，其主要是因为酶促过程。因此，本描述包括经以下过程而产生的化合物：所述过程包括使本文所述化合物与哺乳动物组织或哺乳动物接触足以得到其代谢产物的一段时间。
这样的产物通常通过以下鉴定：制备放射性标记的本文所述化合物的同位素体(例如，C14或H3)，将该放射性标记化合物以可检测剂量(例如，大于大约0.5mg/kg)给予哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、狗、猴或人，允许足够的时间以发生代谢(典型地大约30秒至大约30小时)，然后从尿、胆汁、血或其它生物样品中鉴定代谢转化产物。这些产物容易分离，因为它们是通过同位素富集而“放射性标记的”(其它的是通过使用能结合代谢物中存在的表位的抗体而得以分离)。代谢物结构通过常规方式而测定，例如通过MS或NMR分析。一般而言，代谢物的分析可按照与本领域技术人员众所周知的常规药物代谢研究相同的方式而进行。转化产物，只要它们在体内没有被另外发现，就可用于诊断测定中以治疗性给予本文所述的化合物，即使它们本身没有生物活性。
药物组合物
本描述的实施方案包括式(I)化合物或其形式在预防或治疗细菌感染的药物组合物中的用途，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂相混合的有效量的式(I)化合物或其形式。
如本文所用，术语“组合物”是指包含指定量的指定成分的产物，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产物。
可以配制药物组合物以达到生理相容性pH，范围为大约pH3至大约pH11。在某些实施方案中，配制药物组合物以达到pH为大约pH3至大约pH7。在其它实施方案中，配制药物组合物以达到pH为大约pH5至大约pH8。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指用于给予药物制剂例如本文所述的化合物的赋形剂。该术语是指可给予而没有过度毒性的任何药物赋形剂。药学上可接受的赋形剂可部分地由所给予的具体组合物、以及具体的给药方式和/或剂型来确定。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括载体、溶剂、稳定剂、辅剂、稀释剂等。因此，对本文所述化合物而言，药物组合物存在各种不同的合适制剂(参见例如Remington’s PharmaceuticalSciences)。
合适的赋形剂可以是载体分子，包括大的、代谢缓慢的大分子，如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和无活性的抗体。其它示例性的赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸；螯合剂，如EDTA；碳水化合物，如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸；液体，如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质；等等。脂质体也包括在药学上可接受的赋形剂的定义范围内。
本文所述的药物组合物可以适合于给药的预期方法的任何形式配制。合适的口服给药的制剂包括固体、液体溶液、乳剂和混悬剂，而合适的供肺部给药的可吸入制剂包括液体和粉末。替代制剂包括糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、片剂和可在给予前用生理上相容的溶剂重配的冷冻干燥固体。
当预期例如口服使用时，可制备片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、非水性溶液剂、分散粉剂或颗粒剂(包括微粉化的颗粒或纳米粒)、乳剂、硬质或软质胶囊剂、糖浆剂或酏剂。可根据本领域已知的用于药物组合物的制备的任何方法制备预期口服使用的组合物，并且此类组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。
适用于与片剂联合使用的药学上可接受的赋形剂包括例如，惰性稀释剂，如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如聚维酮、淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微囊化)而包衣，以延缓在胃肠道中崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。例如，可使用时间延迟材料，例如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂还可以硬质明胶胶囊剂呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述稀释剂例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土；或者以软质明胶胶囊剂呈现，其中活性成分与非水性或油性介质混合，所述介质例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油。
在其它实施方案中，可将本文所述的药物组合物配制成混悬剂，其包含与适合制备混悬剂的至少一种药学上可接受的赋形剂相混合的式(I)化合物或其形式。在仍其它的实施方案中，可通过加入一种或多种赋形剂，将本文所述的药物组合物配制成适于制备混悬剂的分散粉末剂和颗粒剂。
适于和混悬剂联合使用的赋形剂包括助悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、***胶；分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，heptadecaethyleneoxycethanol)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)；以及增稠剂，如卡波姆、蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，如乙酸、对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
本文所述的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)、矿物油(如液体石蜡)、或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，如***胶和西黄蓍胶；天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(如甘油、山梨醇或蔗糖)配制。这样的制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
另外，本文所述的药物组合物可以呈无菌注射制剂的形式，如无菌注射用水性乳剂或油性混悬剂的形式。这样的乳剂或混悬剂可根据已知的技术使用已在上文提到的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂。无菌注射制剂还可以制备成冻干粉剂。可使用的可接受的溶媒和溶剂特别是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以用作溶剂或助悬介质。对于此目的，任何温和的固定油都可以使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于注射剂的制备中。
本文所述的化合物可以基本不溶于水，微溶于大多数药学上可接受的质子溶剂和植物油，但通常可溶于中链脂肪酸(如辛酸和癸酸)或甘油三酸酯和中链脂肪酸的丙二醇酯中。因此，已通过化学或生化部分的取代或添加而修饰的化合物是本描述中所预期的，所述部分例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化等使它们更适合于递送(例如，增加的溶解度、生物活性、适口性，降低不良反应等)。
在某些实施方案中，本文描述的化合物被配制在适合于低溶解度化合物的基于脂质的组合物中以口服给予。基于脂质的制剂通常可增强这些化合物的口服生物利用度。因此，本文所述的药物组合物可包含有效量的式(I)化合物或其形式，以及选自中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，可食用脂肪酸例如辛酸和癸酸的丙二醇酯)的至少一种药学上可接受的赋形剂，和药学上可接受的表面活性剂，如聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
在其它实施方案中，低溶解度的化合物的生物利用度可以使用粒度优化技术得以增强，所述技术包括使用本领域技术人员已知的技术制备纳米粒或纳米悬浮剂。存在于这类制剂中的化合物形式包括无定形、部分无定形、半结晶或结晶形式。
在替代实施方案中，药物组合物可进一步包含一种或多种水溶性增强剂，如环糊精。环糊精的非限制性实例包括α-、β-、和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基的衍生物和羟丙基-β-环糊精(HPBC)。在某些实施方案中，药物组合物还包含大约0.1%至大约20%、大约1%至大约15%、或大约2.5%至大约10%范围内的HPBC。溶解度增强剂的用量可取决于组合物中化合物的量。
化合物的制备
通用合成实施例
经由标准的、众所周知的合成方法，可获得制备用于治疗或改善细菌感染或与其相关的病症或症状的某些化合物的方法。
如本文公开的，经由标准的、众所周知的合成方法，亦可获得制备本文所述的化合物的方法。本文所用的许多原料是市售的或可以利用本领域技术人员已知的技术使用下述路线来制备。
通用流程
按照以下流程所述，可以制备式(I)化合物。
流程1的通用程序
通过在合适的有机溶剂例如THF等中与格氏(Grignard)试剂反应，接着用酸水溶液处理，可自式1A的腈(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)制备式1B的酮。
流程2的通用程序
式1B的酮的替代程序是通过在合适的有机溶剂例如DMF等中，式2A的芳族化合物(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)与酰基氯的Friedel–Crafts反应，由合适的路易斯酸例如三氯化铝等催化。
流程3的通用程序
通过两步骤顺序，开始于用合适的活化剂处理3A(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)，接着通过与O,N-二甲基羟胺盐酸盐在有机溶剂例如DCM等中反应，可自式3A的羧酸制备式1B的酮。在合适的有机溶剂例如THF等中，通过与格氏试剂反应，可将式3B的酰胺转化为式1B的酮。
流程4的通用程序
通过两步骤程序，开始于用合适的有机金属物例如n-BuLi等在-78℃至-40℃的温度范围内处理4A(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)，接着通过与合适的酰胺在有机溶剂例如THF等中反应，可自式4A的芳基溴制备式1B的酮。
流程5的通用程序
在脱水剂例如四氯化钛存在下，在有机溶剂例如DCM等中，通过与过量的叔丁基胺反应，可将式1B的酮(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)转化为式5A的亚胺。通过在有机溶剂例如二苯醚等中，在160℃至230℃的温度范围内与2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯反应，可将式5A的亚胺转化为式5B的2-吡啶酮。通过在有机溶剂例如THF等中，在50℃与氢氧化锂水溶液的水解反应，可自式5B的2-吡啶酮制备式5C的酸。
流程6的通用程序
通过在有机溶剂例如二苯醚等中，在160℃至230℃的温度范围内与三甲酸三甲酯反应，还可将式5A的亚胺转化为式6A的4-羟基2-吡啶酮。使用碘化锂，在有机溶剂例如EtOAc等中，在50℃至80℃的温度范围内，可实现式6A的4-羟基2-吡啶酮的酯部分的水解，得到式6B的酸。
流程7的通用程序
在脱水剂例如四氯化钛存在下，在有机溶剂例如DCM等中，通过与合适的胺例如2,4-二甲氧基苄基胺反应，可将式7A的酮(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)转化为式7B的亚胺。在有机溶剂例如二苯醚等中，在160℃至230℃的温度范围内，通过与2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯反应，可将式7B的DMB(2,4-二甲氧基苄基)亚胺可转化为式7C的2-吡啶酮。通过两步骤顺序，开始于用合适的氟化剂例如TBAF(四-正丁基氟化铵)等处理7C，接着通过在有机溶剂例如DCM等中与合适的氧化剂例如MnO2等反应，可自式7C的2-吡啶酮制备式7D的醛。
在有机溶剂例如DCE等中，通过与合适的胺(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基，并且，其中胺R基团可与附加的氮连接在一起构成杂环基环)、合适的酸例如乙酸、和合适的还原剂例如NaBH(OAc)3等反应，可将式7D的醛转化为式7E的胺。通过两步骤顺序，开始于用合适的酸例如TFA等处理7E，接着在有机溶剂例如THF等中，在50℃，与氢氧化锂水溶液反应，可自式7E的胺制备式7F的酸。
流程8的通用程序
在有机溶剂例如二苯醚等中，在160℃至230℃的温度范围内，通过与三甲酸三甲酯反应，式7B的DMB(2,4-二甲氧基苄基)亚胺还可转化为式8A的4-羟基2-吡啶酮(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)。经由以下三步骤，式8A的4-羟基2-吡啶酮可转化为式8B的醛：1.用合适的氟化剂，例如TBAF(四-正丁基氟化铵)等，使TBS-基团脱保护；2.用合适的亲核试剂例如LiI等切割甲酯；3.用合适的氧化剂例如MnO2等将苄型羟基转化为醛。
在有机溶剂例如DCE等中，通过与合适的胺(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基，并且，其中胺R基团可以与附加的氮连接在一起构成杂环基环)、合适的酸例如乙酸、和合适的还原剂例如NaBH(OAc)3等反应，式8B的醛可转化为式8C的胺。通过两步骤顺序，开始于在合适的碳正离子清除剂例如i-Pr3SiH等存在下，用合适的酸例如TFA处理8C，接着用合适的无机酸例如HCl等进行盐交换，可自式8C的胺制备式8D的酸。
流程9的通用程序
通过两步骤顺序，开始于在有机溶剂例如1,4-二噁烷中，在80℃至110℃的温度范围内，用过量的双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)、合适的碱例如乙酸钾、和合适的钯催化剂例如PdCl2(dppf)等处理9A，接着在合适的碱例如碳酸钾存在下，在80℃至110℃的温度范围内，与6-氯-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯反应，式9A的杂芳基溴(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)可转化为式9B的2-甲氧基吡啶。通过在75℃至85℃的温度范围内，用合适的酸例如盐酸等水解式9B的2-甲氧基吡啶，可制备式9C的2-吡啶酮。
流程10的通用程序
在合适的钯催化剂、合适的铜试剂例如CuI、和合适的叔胺例如三乙胺存在下，在有机溶剂例如MeCN等中，在50℃，通过与4-溴-2-碘苯胺反应，式10A的炔(其中R代表一个或多个任选存在的取代基或保护基)可转化为式10B的苯胺。
通过两步骤顺序，开始于在有机溶剂例如NMP等中，用合适的碱例如叔丁醇钾处理10B，接着与亲电试剂例如碘代甲烷等反应，可自式10B的苯胺制备式10C的吲哚。
流程11的通用程序
在过量的双(频哪醇合)二硼、合适的碱例如乙酸钾、和合适的钯催化剂例如PdCl2(dppf)等存在下，在有机溶剂例如1,4-二噁烷中，在80℃至110℃的温度范围内，式11A的杂芳基溴可转化为相应的式11B的杂芳基硼酸酯。在合适的碱例如碳酸钾、合适的配体例如三-叔丁基四氟硼酸和合适的钯催化剂例如Pd2(dba)3等存在下，在有机溶剂例如DMSO中，在90℃至120℃的温度范围内，通过式11B的杂芳基硼酸酯与式11C的6-氯-2,4-二苄氧基吡啶之间的Suzuki-偶联，可制备式11D的2,4-二苄氧基吡啶。在氢气氛下，在室温下，通过用合适的催化剂例如披钯碳使式11D的2,4-二苄氧基吡啶氢解，可制备式11E的4-羟基-2-吡啶酮。
具体的实施例
为了帮助理解本描述，以下实施例被包括在内。本描述相关的实验当然不应解释为特定地限制本描述，并且在本领域技术人员的范围内的本描述的这些变动，无论是目前已知的还是随后开发的，都被认为落入本文和权利要求书所述的本描述的范围内。
除了在实施的实施例，除非有相反的指示，否则本说明书和权利要求书中使用的所有表示成分、反应条件、实验数据等的量的数值，都被理解为被术语“大约”修饰。因此，所有这样的数值都代表近似值，其可因试图通过反应获得的所需性质或因为变化的实验条件而变。因此，在实验重现性的预期范围内，在得到数据的情况下，术语“大约”是指数据范围，如果其可以因平均值的标准差而变化的话。而且，对于所提供的实验结果，所得数据可以是一直在现有数据上下舍入，而不损失有效数字。最低限度，并且并非试图将等同方案的教条的应用限制在权利要求书的范围内，各数值参数应根据有效数字的位数和常规舍入技术来解释。
尽管本描述的宽范围给出的数字范围和参数设置是近似值，但在正实施的实施例中给出的数值却尽可能地精确报告。然而，任何数值，固有地包含一定的误差，其必然自它们各自的试验测量中存在的标准偏差产生。
合成实施例
参照以下非限制性实施例，更详细地描述了本描述，所述实施例的提出是为了更充分说明本描述，而不得视为限制其范围。实施例说明了本文所述的某些化合物的制备，以及在体外和/或在体内对这些化合物的测试。本领域技术人员将会理解，在这些实施例中描述的技术代表了本领域普通技术人员所描述的在本描述的实践中运行良好的技术，并且由此构成用于其实践的优选模式。然而，本领域技术人员应当知道，根据本公开内容，对于所公开的具体方法可以进行许多改变并仍能获得类似或相同的结果，而不偏离本描述的精神和范围。例如，对于本文所述的化合物，可使用各种不同的条件以获得LC-MS表征。
正如对于某些化合物所指出的，2分钟方法使用以下柱和流动相比例：
柱：AcquityUPLCHSSC18柱2.1x50mm,1.8μm
流动相A:H2O/0.1%HCO2H
流动相B:乙腈/0.1%HCO2H
正如对于某些化合物所指出的，1分钟方法使用以下柱和流动相比例：
柱：AcquityUPLCHSSC18柱2.1x50mm,1.8μm
流动相A:H2O/0.1%HCO2H
流动相B:乙腈/0.1%HCO2H
正如对于某些化合物所指出的，极性方法使用以下柱和流动相比例：
柱：AcquityUPLCHSSC18柱2.1x50mm,1.8μm
流动相A:H2O/0.1%HCO2H
流动相B:乙腈/0.1%HCO2H
正如对于某些化合物所指出的，方法A使用以下柱和流动相比例：
柱：HSST3柱2.1x50mm,1.8μm
流动相A:H2O/0.1%HCO2H
流动相B:乙腈/0.1%HCO2H
正如对于某些化合物所指出的，方法B使用以下柱和流动相比例：
柱：HSST3柱2.1x50mm,1.8μm
流动相A:H2O/0.1%HCO2H
流动相B:乙腈/0.1%HCO2H
正如对于某些化合物所指出的，方法C使用以下柱和流动相比例：
柱：BEHC18柱2.1x50mm,1.7μm
流动相A:NH4OAcaq10mM
流动相B:乙腈
如上和本描述全文所用，以下缩略语应当被理解为具有以下含义，除非另有说明：
实施例1
5-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd1)
步骤1:1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备
向在MeOH(60mL)中的四氢喹啉溶液(4.0g,30.0mmol)中加入CH2O(37%水溶液,2.7mL,36.3mmol,1.2当量)和HOAc(1.73mL,30.0mmol,1.0当量)。将混合物在室温下搅拌10min，然后冷却至0℃，再加入NaBH3CN(1.98g,31.5mmol,1.05当量)。1h后，溶剂经减压去除。反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，再用CH2Cl2(5X30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.94-2.04(m,2H)2.78(t,J=6.46Hz,2H)2.90(s,3H)3.19-3.27(m,2H)6.57-6.65(m,2H)6.93-6.99(m,1H)7.04-7.13(m,1H)。LC-MS147.9[M+H]+,RT0.55min。(1min方法)。
步骤2:1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛的制备
在0℃，向在DMF(30mL)中的1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉溶液(4.4g,大约30.0mmol)中加入POCl3(2.8mL,30.0mmol,1.0当量)。让混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒在冰上，再用Et2O(3X50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(在己烷中的0-20%EtOAc)，得到标题化合物(2.17g,12.4mmol,41%，在2次步骤中)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.92-2.03(m,2H)2.79(t,J=6.31Hz,2H)3.02(s,3H)3.34-3.43(m,2H)6.57(d,J=8.59Hz,1H)7.42-7.51(m,1H)7.57(dd,J=8.59,2.05Hz,1H)9.68(s,1H)。LC-MS176.0[M+H]+,RT0.71min。(1min方法)。
步骤3:1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛肟的制备
在室温下，向在EtOH(100mL)中的1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛溶液(7.4g,42.2mmol)中加入NH2OH-HCl(3.5g,50.4mmol,1.2当量)，接着加入NaOAc(4.5g,54.8mmol,1.3当量)。1小时后，溶剂经减压去除，然后向残余物中加入CH2Cl2(100mL)。固体经过滤去除，然后浓缩滤液，得到粗制肟，其无需进一步纯化就可进行下一步骤。LC-MS190.6[M+H]+,RT0.69min。(1min方法)。
步骤4:1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈的制备
将1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛肟(8.0g,大约42.0mmol)和Ac2O(40mL,423.9mmol,10.1当量)在室温下混合，然后将混合物加热至110℃并搅拌4h。溶剂经减压去除，然后将残余物放置在冰上(500g)。所得混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，再用CH2Cl2(4X50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(在己烷中的0-25%EtOAc)，得到标题化合物(4.53g,26.3mmol,63%，在2次步骤中)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.92-2.01(m,2H)2.73(t,J=6.34Hz,2H)2.96(s,3H)3.32-3.39(m,2H)6.49(d,J=8.59Hz,1H)7.17(dt,J=2.01,0.97Hz,1H)7.33(dd,J=8.59,2.13Hz,1H)。LC-MS173.1[M+H]+,RT0.79min。(1min方法)。
步骤5:1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丁-1-酮的制备
在室温下，向在THF(30mL)中的1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈溶液(4.53g,26.3mmol)中加入n-PrMgCl(2.0M在***中，26.3mL,52.6mmol,2.0当量)。再将混合物加热至50℃并搅拌过夜。反应用冰冷的1NHCl猝灭并搅拌过夜。两相混合物用CH2Cl2(3X40mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(在己烷中的0-25%EtOAc)，得到标题化合物(2.94g,13.5mmol,51%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.99(t,J=7.41Hz,3H)1.75(sxt,J=7.41Hz,2H)1.94-2.02(m,2H)2.79(t,J=6.34Hz,2H)2.81-2.86(m,2H)2.99(s,3H)3.32-3.38(m,2H)6.52(d,J=8.67Hz,1H)7.61(dt,J=2.15,1.01Hz,1H)7.73(dd,J=8.67,2.29Hz,1H)。LC-MS218.1[M+H]+,RT0.87min。(1min方法)。
步骤6:2-甲基-N-(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)亚丁基)丙烷-2-胺的制备
向在CH2Cl2(14mL)中的1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)丁-1-酮溶液(2.94g,13.5mmol)中加入2-甲基丙烷-2-胺(5.7mL,54.2mmol,4.0当量)。将混合物冷却至0℃，然后经由注射泵在30min内加入TiCl4(1.0M在CH2Cl2中，8.8mL,8.8mmol,0.65当量)。让反应物升温至室温并搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)猝灭，再用CH2Cl2(5X25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化就可进行下一步骤。LC-MS273.1[M+H]+,RT0.65min。(1min方法)。
步骤7:5-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的制备
向在二甘醇二甲醚(7mL)中的2-甲基-N-(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)亚丁基)丙烷-2-胺(1.96g,大约7.2mmol)的悬浮液中加入2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(2.12g,12.2mmol,1.7当量)。将反应物在160℃搅拌3h，然后冷却至室温。沉淀物经过滤收集，再用Et2O洗涤，得到标题化合物(402mg,大约1.23mmol)，其无需进一步纯化就可进行下一步骤。
步骤8:5-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
在室温下，向在THF(1mL)和H2O(1mL)中的5-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(200mg,0.61mmol)的悬浮液中加入LiOH-H2O(85mg,2.03mmol,3.3当量)。将反应混合物加热至65℃并搅拌1h。反应通过LC-MS监测。一旦原料完全消耗后，反应用1NHCl(2mL)猝灭。沉淀物经过滤收集，再用Et2O洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(121mg,0.39mmol,14%，在3次步骤中)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.21(t,J=7.54Hz,3H)2.04(dt,J=12.24,6.14Hz,2H)2.62(q,J=7.54Hz,2H)2.82(t,J=6.38Hz,2H)3.01(s,3H)3.33-3.42(m,2H)6.66(d,J=8.59Hz,1H)7.06(s,1H)7.19(dd,J=8.47,2.25Hz,1H)8.49(s,1H)13.94(s,1H)。LC-MS311.1[M-H]-,313.1[M+H]+,RT0.77min。(1min方法)。
实施例2
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd2)
步骤1:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的制备
向在二甘醇二甲醚(7mL)中的2-甲基-N-(1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)亚丁基)丙烷-2-胺(1.96g,大约7.2mmol)(按照实施例1步骤6中所述的程序制备)的悬浮液中，加入甲烷三甲酸三甲酯(2.33g,12.2mmol,1.7当量)。反应物在160℃搅拌4h，然后冷却至室温。沉淀物经过滤收集，再用Et2O洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(150mg,0.44mmol,6.5%，在2次步骤中)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.17(t,J=7.37Hz,3H)1.95-2.08(m,2H)2.51(q,J=7.38Hz,2H)2.79(t,J=6.31Hz,2H)2.97(s,3H)3.29-3.37(m,2H)4.01(s,3H)6.61(d,J=8.83Hz,1H)7.00(d,J=1.66Hz,1H)7.14(dd,J=8.55,2.32Hz,1H)13.81(s,1H)。LC-MS342.9[M+H]+,RT0.86min。(1min方法)。
步骤2:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
在室温下，向在EtOAc(1mL)中的5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(34mg,0.1mmol)的悬浮液中加入碘化锂(40mg,大约0.3mmol,3.0当量)。将混合物加热至65℃并搅拌1h。反应混合物用EtOAc(2mL)稀释，再用1NHCl(0.5mL)猝灭。沉淀物经过滤收集，再用Et2O洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(20mg,0.061mmol,61%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.16(t,J=7.37Hz,3H)2.12-2.23(m,2H)2.53(q,J=7.41Hz,2H)2.90(t,J=6.42Hz,2H)3.10(s,3H)3.40-3.52(m,2H)7.06-7.12(m,1H)7.14(s,1H)7.21-7.27(m,1H)13.73(s,1H)14.60(s,1H)。LC-MS326.7[M-H]-,329.0[M+H]+,RT0.89min。(1min方法)。
实施例3
5-乙基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd3)
步骤1:4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的制备
按照文献的程序制备标题化合物。(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1992,5,404-6.)
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm2.90(s,3H)3.25-3.30(m,2H)4.29-4.34(m,2H)6.63-6.72(m,2H)6.78(dd,J=7.88,1.50Hz,1H)6.82-6.89(m,1H)。LC-MS150.0[M+H]+,RT1.13min。
步骤2:4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醛的制备
按照实施例1,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm3.03(s,3H)3.40-3.49(m,2H)4.23-4.31(m,2H)6.68(d,J=8.35Hz,1H)7.29(d,J=1.89Hz,1H)7.40(dd,J=8.32,1.93Hz,1H)9.71(s,1H)。LC-MS178.1[M+H]+,RT0.94min。
步骤3:4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醛肟的制备
按照实施例1,步骤3中所述的程序制备标题化合物。LC-MS193.1[M+H]+,RT0.63min。(1min方法)。
步骤4:4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈的制备
按照实施例1,步骤4中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm2.97(s,3H)3.35-3.43(m,2H)4.23-4.29(m,2H)6.59(d,J=8.43Hz,1H)6.99(d,J=1.97Hz,1H)7.14(dd,J=8.39,1.93Hz,1H)。LC-MS175.2[M+H]+,RT0.69min。(1min方法)。
步骤5:1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丁-1-酮的制备
按照实施例1,步骤5中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.99(t,J=7.41Hz,3H)1.68-1.80(m,2H)2.78-2.87(m,2H)3.00(s,3H)3.37-3.43(m,2H)4.25-4.30(m,2H)6.63(d,J=8.51Hz,1H)7.41(d,J=2.05Hz,1H)7.54(dd,J=8.51,2.05Hz,1H)。LC-MS220.2[M+H]+,RT0.79min。(1min方法)。
步骤6:2-甲基-N-(1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)亚丁基)丙烷-2-胺的制备
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。LC-MS275.4[M+H]+,RT0.67min。(1min方法)。
步骤7-8:5-乙基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.20(t,J=7.53Hz,3H)2.62(q,J=7.57Hz,2H)3.02(s,3H)3.38-3.47(m,2H)4.29-4.44(m,2H)6.79(d,J=8.43Hz,1H)6.91(d,J=2.13Hz,1H)6.99(dd,J=8.32,2.17Hz,1H)8.50(s,1H)11.89(br.s.,1H)13.76(br.s.,1H)。LC-MS313.0[M-H]-,315.3[M+H]+,RT0.71min。(1min方法)。
实施例4
5-乙基-4-羟基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd4)
步骤1:5-乙基-4-羟基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的制备
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。LC-MS343.0[M-H]-,345.4[M+H]+,RT0.77min。(1min方法)。
步骤2:5-乙基-4-羟基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.03(t,J=7.37Hz,3H)2.31-2.42(m,2H)2.92(s,3H)3.29-3.36(m,2H)4.21-4.32(m,2H)6.74-6.84(m,2H)6.90(dd,J=8.35,2.13Hz,1H)12.53(br.s.,1H)13.87(s,1H)。LC-MS329.0[M-H]-,331.1[M+H]+,RT1.27min。
实施例5
5-乙基-6-(1-甲基二氢吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd5)
步骤1:1-甲基二氢吲哚的制备
按照实施例1,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm2.78(s,3H)2.89-2.99(m,2H)3.25-3.35(m,2H)6.46-6.56(m,1H)6.67-6.75(m,1H)7.08-7.14(m,2H)。
步骤2:1-甲基二氢吲哚-5-甲醛的制备
按照实施例1,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm2.89(s,3H)3.01-3.08(m,2H)3.53-3.60(m,2H)6.40(d,J=8.12Hz,1H)7.53-7.62(m,2H)9.68(s,1H)。LC-MS161.9[M+H]+,RT0.67min。(1min方法)。
步骤3:1-甲基二氢吲哚-5-甲醛肟的制备
按照实施例1,步骤3中所述的程序制备标题化合物。LC-MS177.0[M+H]+,RT0.61min。(1min方法)。
步骤4:1-甲基二氢吲哚-5-甲腈的制备
按照实施例1,步骤4中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm2.84(s,3H)3.00(t,J=8.47Hz,2H)3.44-3.54(m,2H)6.35(d,J=8.20Hz,1H)7.19-7.25(m,1H)7.34-7.40(m,1H)。LC-MS159.1[M+H]+,RT0.74min。(1min方法)。
步骤5:1-(1-甲基二氢吲哚-5-基)丁-1-酮的制备
按照实施例1,步骤5中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.00(t,J=7.41Hz,3H)1.69-1.80(m,2H)2.78-2.87(m,2H)2.86(s,3H)3.02(t,J=8.39Hz,2H)3.45-3.53(m,2H)6.37(d,J=8.35Hz,1H)7.68-7.72(m,1H)7.78(dd,J=8.35,1.81Hz,1H)。LC-MS204.0[M+H]+,RT0.83min。(1min方法)。
步骤6:2-甲基-N-(1-(1-甲基二氢吲哚-5-基)亚丁基)丙烷-2-胺的制备
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。LC-MS259.0[M+H]+,RT0.62min。(1min方法)。
步骤7-8:5-乙基-6-(1-甲基二氢吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.05(t,J=7.53Hz,3H)2.46(q,J=7.53Hz,2H)2.79(s,3H)2.96(t,J=8.35Hz,2H)3.40(t,J=8.35Hz,2H)6.59(d,J=8.67Hz,1H)7.07-7.19(m,2H)8.30(s,1H)12.96(br.s.,1H)15.01(s,1H)。LC-MS297.1[M-H]-,299.3[M+H]+,RT1.10min.
实施例6
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基二氢吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基二氢吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的制备
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.14(t,J=7.37Hz,3H)2.48(q,J=7.36Hz,2H)2.84(s,3H)3.03(t,J=8.35Hz,2H)3.47(t,J=8.35Hz,2H)4.00(s,3H)6.47(d,J=8.12Hz,1H)7.08(d,J=1.34Hz,1H)7.13(dd,J=8.12,1.89Hz,1H)13.82(s,1H)。LC-MS328.8[M+H]+,RT0.79min。(1min方法)。
步骤2:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基二氢吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.03(t,J=7.37Hz,3H)2.37(q,J=7.36Hz,2H)2.79(s,3H)2.96(t,J=8.35Hz,2H)3.40(t,J=8.35Hz,2H)6.55-6.68(m,1H)7.05-7.17(m,2H)12.51(br.s.,1H)13.85(br.s.,1H)。LC-MS312.6[M-H]-,314.8[M+H]+,RT0.84min。(1min方法)。
实施例7
5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:1-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丁-1-酮的制备
按照实施例1,步骤5中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.05(t,J=7.41Hz,3H)1.77-1.89(m,2H)3.01-3.09(m,2H)3.88(s,3H)6.53(dd,J=3.07,0.87Hz,1H)7.22-7.25(m,1H)7.65(dd,J=8.35,0.63Hz,1H)7.75(dd,J=8.35,1.50Hz,1H)8.04-8.08(m,1H)。LC-MS202.2[M+H]+,RT1.29min。
步骤2:2-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)亚丁基)丙烷-2-胺的制备
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。LC-MS257.2[M+H]+,RT0.93min.
步骤3-4:5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.05(t,J=7.49Hz,3H)2.48(q,J=7.49Hz,2H)3.31(s,3H)6.53(dd,J=2.99,0.71Hz,1H)7.13(dd,J=8.12,1.50Hz,1H)7.51(d,J=3.07Hz,1H)7.61-7.73(m,2H)8.39(s,1H)13.18(br.s.,1H)15.04(br.s.,1H)。LC-MS295.0[M-H]-,297.1[M+H]+,RT1.12min。
实施例8
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的制备
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.17(t,J=7.41Hz,3H)2.54(dt,J=7.37,0.77Hz,2H)3.87(s,3H)4.02(s,3H)6.57(dd,J=3.15,0.87Hz,1H)7.15(d,J=6.54Hz,1H)7.21(d,J=3.15Hz,1H)7.41-7.44(m,1H)7.70-7.74(m,1H)12.29(s,1H)13.89(s,1H)。LC-MS325.0[M-H]-,327.1[M+H]+,RT1.24min。
步骤2:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.16(t,J=7.41Hz,3H)2.55(q,J=7.36Hz,2H)3.87(s,3H)6.60(dd,J=3.07,0.87Hz,1H)7.14(dd,J=8.12,1.58Hz,1H)7.23-7.26(m,1H)7.37-7.40(m,1H)7.76(dd,J=8.12,0.63Hz,1H)13.92(s,1H)14.92(s,1H)。LC-MS311.0[M-H]-,313.1[M+H]+,RT1.30min。
实施例9
5-乙基-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:1-乙基-1H-吲哚-5-甲腈的制备
在0℃，向在DMF(30mL)中的1H-吲哚-5-甲腈(2.0g,14.1mmol)溶液中加入NaH(在矿物油中的60%悬浮液,0.81g,20.3mmol,1.4当量)。将混合物在0℃搅拌30min，然后加入EtI(1.35mL,16.9mmol,1.2当量)。让反应物升温至室温并搅拌过夜。反应用H2O猝灭，再用Et2O(3X40mL)萃取。合并的有机层用H2O(50mL)洗涤，再经Na2SO4干燥。去除溶剂，得到粗产物(2.57g,大约14.1mmol)，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.50(t,J=7.33Hz,3H)4.22(q,J=7.30Hz,2H)6.59(dd,J=3.23,0.79Hz,1H)7.25(d,J=3.23Hz,1H)7.40(d,J=8.59Hz,1H)7.45(dd,J=8.51,1.42Hz,1H)7.99(dd,J=1.50,0.71Hz,1H)。LC-MS171.1[M+H]+,RT1.19min。
步骤2:1-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮的制备
按照实施例1,步骤5中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.04(t,J=7.35Hz,3H)1.49(t,J=7.29Hz,3H)1.76-1.87(m,2H)2.96-3.07(m,2H)4.22(q,J=7.30Hz,2H)6.62(dd,J=3.19,0.83Hz,1H)7.19(d,J=3.23Hz,1H)7.37(d,J=8.75Hz,1H)7.91(dd,J=8.67,1.66Hz,1H)8.32(dd,J=1.69,0.51Hz,1H)。LC-MS216.4[M+H]+,RT0.87min。(1min方法)。
步骤3:N-(1-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺的制备
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。LC-MS269.0[M-H]-,271.4[M+H]+,RT0.68min。(1min方法)。
步骤4-5:5-乙基-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.19(t,J=7.53Hz,3H)1.54(t,J=7.28Hz,3H)2.63(q,J=7.57Hz,2H)4.27(q,J=7.28Hz,2H)6.63(dd,J=3.15,0.79Hz,1H)7.26-7.31(m,2H)7.52(d,J=8.59Hz,1H)7.69-7.77(m,1H)8.56(s,1H)13.84(s,1H)。LC-MS309.0[M-H]-,311.1[M+H]+,RT1.15min。
实施例10
5-乙基-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-乙基-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的制备
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.13(t,J=7.30Hz,3H)1.52(t,J=7.33Hz,3H)2.49(q,J=7.36Hz,2H)3.99(s,3H)4.24(q,J=7.30Hz,2H)6.58(dd,J=3.15,0.79Hz,1H)7.18-7.27(m,2H)7.45(d,J=8.51Hz,1H)7.68(dd,J=1.69,0.59Hz,1H)13.85(s,1H)。LC-MS339.1[M-H]-,341.1[M+H]+,RT1.28min.
步骤2:5-乙基-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.15(t,J=7.41Hz,3H)1.54(t,J=7.33Hz,3H)2.56(q,J=7.38Hz,2H)4.26(q,J=7.33Hz,2H)6.61(dd,J=3.15,0.79Hz,1H)7.23(dd,J=8.47,1.77Hz,1H)7.26-7.28(m,1H)7.47-7.53(m,1H)7.70(d,J=1.18Hz,1H)13.84(s,1H)14.80(s,1H)。LC-MS325.1[M-H]-,327.1[M+H]+,RT1.35min.
实施例11
5-乙基-4-羟基-6-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的制备
按照实施例9,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm3.42(s,3H)6.94-7.00(m,1H)7.10-7.16(m,1H)7.17-7.24(m,2H)。LC-MS150.2[M+H]+,RT0.62min。(1min方法)。
步骤2:6-丁酰基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
按照修改的文献程序制备标题化合物(J.HeterocyclicChem.,1992,29,171-175)。来自步骤1的产物(5.9g,39.6mmol)用于Friedel–Crafts反应，在后处理之后得到固体。将粗产物(6.0g)悬浮在CH2Cl2(20mL)中，再加热至回流。将己烷(20mL)缓慢加入到热的均匀溶液中，然后去除热源，并将混合物冷却至室温。沉淀物经过滤收集，再用己烷洗涤，得到6-丁酰基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.1g,5.0mmol,13%收率，在2次步骤中)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.03(t,J=7.41Hz,3H)1.73-1.86(m,2H)2.94(t,J=7.29Hz,2H)3.46(s,3H)7.02(d,J=8.20Hz,1H)7.83(dd,J=1.50,0.39Hz,1H)7.91(dd,J=8.20,1.58Hz,1H)。LC-MS220.4[M+H]+,RT0.73min。(1min方法)。
步骤3:6-(1-(叔丁基亚氨基)丁基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS275.4[M+H]+,RT0.54min。(1min方法)。
步骤4:5-乙基-4-羟基-6-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的制备
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.11(t,J=7.37Hz,3H)2.42(q,J=7.40Hz,2H)3.48(s,3H)3.98(s,3H)7.09(d,J=8.04Hz,1H)7.28(dd,J=8.04,1.58Hz,1H)7.31-7.36(m,1H)13.90(s,1H)。LC-MS343.2[M-H]-,345.5[M+H]+,RT0.69min。(1min方法)。
步骤5:5-乙基-4-羟基-6-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.13(t,J=7.41Hz,3H)2.48(q,J=7.46Hz,2H)3.50(s,3H)7.14(d,J=8.43Hz,1H)7.26-7.33(m,2H)13.92(s,1H)14.50(s,1H)。LC-MS329.0[M-H]-,331.0[M+H]+,RT1.08min.
实施例12
5-乙基-4-羟基-6-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:6-丁酰基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的制备
按照实施例11步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.03(t,J=7.41Hz,3H)1.74-1.85(m,2H)2.90-2.98(m,2H)7.14(d,J=8.20Hz,1H)7.85(s,1H)7.88(dd,J=8.16,1.54Hz,1H)8.45(br.s.,1H)。LC-MS204.0[M-H]-,206.1[M+H]+,RT0.99min。
步骤2:1-(4-氨基-3-羟基苯基)丁-1-酮的制备
按照文献的程序制备标题化合物(Synthesis,1990,679-680)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.00(t,J=7.41Hz,3H)1.69-1.82(m,2H)2.81-2.90(m,2H)6.68(d,J=8.20Hz,1H)7.45(dd,J=8.12,1.89Hz,1H)7.57(d,J=1.81Hz,1H)。LC-MS178.1[M-H]-,180.1[M+H]+,RT0.59min。(1min方法)。
步骤3:N-(4-丁酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备
在0℃，向在CHCl3(8mL)中的1-(4-氨基-3-羟基苯基)丁-1-酮(0.71g,4.0mmol)溶液中加入Ac2O(0.4mL,4.2mmol,1.06当量)。5min后，反应用H2O猝灭，再用CH2Cl2(3X30mL)萃取。溶剂经减压去除，得到N-(4-丁酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(0.81g,3.7mmol,93%)，大约80%纯度，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.01(t,J=7.41Hz,3H)1.70-1.82(m,2H)2.31(s,3H)2.87-2.95(m,2H)7.31(d,J=8.28Hz,1H)7.51(dd,J=8.32,1.93Hz,1H)7.58(br.s.,1H)7.61(d,J=1.97Hz,1H)。LC-MS219.9[M-H]-,222.3[M+H]+,RT0.92min。
步骤4:1-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)丁-1-酮的制备
在室温下，向在二甲苯(3mL)中的N-(4-丁酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(0.81g,3.7mmol)的悬浮液中加入p-TsOH(0.7g,3.7mmol,1.0当量)，再将混合物加热至160℃并搅拌过夜。溶剂经减压去除，再加入饱和NaHCO3水溶液，两相混合物用CH2Cl2(4X20mL)萃取。浓缩溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(在己烷中的0-25%EtOAc)，得到标题化合物，为浅黄色固体(262mg,1.3mmol,35%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.04(t,J=7.41Hz,3H)1.82(sxt,J=7.36Hz,2H)2.70(s,3H)2.97-3.04(m,2H)7.70(dd,J=8.31,0.51Hz,1H)7.98(dd,J=8.35,1.58Hz,1H)8.11(dd,J=1.54,0.59Hz,1H)。LC-MS204.5[M+H]+,RT1.12min。
步骤5-6:5-乙基-4-羟基-6-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的制备
按照实施例1,步骤6和实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS327.1[M-H]-,329.5[M+H]+,RT1.05min。
步骤7:5-乙基-4-羟基-6-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.13(t,J=7.41Hz,3H)2.49(q,J=7.43Hz,2H)2.73(s,3H)7.37(dd,J=8.20,1.66Hz,1H)7.57(d,J=1.18Hz,1H)7.82(d,J=8.20Hz,1H)9.90(br.s.,1H)13.95(s,1H)14.52(s,1H)。LC-MS313.1[M-H]-,315.5[M+H]+,RT0.71min。(1min方法)。
实施例13
5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁-1-酮的制备
在0℃，向在CHCl3(150mL)中的1-甲基-1H-吲哚(5.9g,45.0mmol)溶液中加入N,N-二甲基丁酰胺(5.8g,50.4mmol,1.1当量)，接着加入POCl3(5.0mL,53.5mmol,1.2当量)。再将混合物加热至回流并搅拌2h。反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，再在室温下搅拌30min。混合物用CH2Cl2(3X40mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥。粗产物通过快速柱色谱法纯化(在己烷中的0-50%EtOAc)，得到1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁-1-酮(6.53g,32.4mmol,72%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.03(t,J=7.41Hz,3H)1.76-1.88(m,2H)2.80-2.87(m,2H)3.87(s,3H)7.29-7.40(m,3H)7.74(s,1H)8.36-8.45(m,1H)。LC-MS202.4[M+H]+,RT1.21min。
步骤2:2-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)亚丁基)丙烷-2-胺的制备
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS257.6[M+H]+,RT0.81min。
步骤3-4:5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.18(t,J=7.51Hz,3H)2.68(q,J=7.51Hz,2H)3.96(s,3H)7.26-7.32(m,1H)7.36-7.53(m,3H)7.57(d,J=8.04Hz,1H)8.57(s,1H)11.56(br.s.,1H)13.80(s,1H)。LC-MS295.1[M-H]-,297.5[M+H]+,RT0.70min。(1min方法)。
实施例14
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯的制备
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.15(t,J=7.37Hz,3H)2.60(q,J=7.38Hz,2H)3.91(s,3H)4.02(s,3H)7.26(ddd,J=8.08,7.01,1.06Hz,1H)7.33-7.40(m,2H)7.40-7.47(m,1H)7.64(dt,J=8.06,0.94Hz,1H)13.87(s,1H)。LC-MS325.2[M-H]-,327.5[M+H]+,RT1.19min。
步骤2:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.12(t,J=7.17Hz,3H)2.66(q,J=6.80Hz,2H)3.95(s,3H)7.20-7.30(m,1H)7.34-7.42(m,2H)7.44-7.49(m,1H)7.53-7.61(m,1H)13.74(s,1H)。LC-MS311.1[M-H]-,313.2[M+H]+,RT1.28min.
实施例15
5-乙基-2-氧代-6-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:4-苯甲酰胺-3-羟基苯甲酸
在0℃，向在THF(100mL)中的4-氨基-3-羟基苯甲酸(7.66g,50.0mmol)的悬浮液中加入吡啶(4.3mL,53.2mmol,1.06当量)，接着加入苯甲酰氯(6.1mL,52.6mmol,1.05当量)。5min后，反应用H2O猝灭，再用CH2Cl2(4X80mL)萃取。将粗产物从有机层中沉淀下来，再通过过滤收集，得到4-苯甲酰胺-3-羟基苯甲酸(10.1g,39.3mmol,79%)。该产物无需进一步纯化就可进行下一步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.46(dd,J=8.28,1.89Hz,1H)7.49-7.58(m,3H)7.58-7.65(m,1H)7.92-8.05(m,3H)9.47(s,1H)10.34(s,1H)12.72(br.s.,1H)。LC-MS255.8[M-H]-,258.3[M+H]+,RT0.94min。
步骤2:2-苯基苯并[d]噁唑-6-甲酸
在室温下，向在二甲苯(12mL)中的4-苯甲酰胺-3-羟基苯甲酸(2.15g,8.4mmol)的悬浮液中加入p-TsOH(1.6g,8.4mmol,1.0当量)，再将混合物加热至160℃并搅拌过夜。溶剂经减压去除，然后反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，两相混合物用CH2Cl2(4X80mL)萃取。浓缩溶剂，得到标题化合物(2.0g)，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。LC-MS237.9[M-H]-,240.3[M+H]+,RT1.12min。
步骤3:N-甲氧基-N-甲基-2-苯基苯并[d]噁唑-6-甲酰胺
在0℃，向在CH2Cl2中的2-苯基苯并[d]噁唑-6-甲酸(2.0g,大约8.4mmol)的悬浮液中加入CDI(1.6g,9.9mmol,1.2当量)。将反应物升温至室温，然后搅拌1h，得到均匀溶液。将混合物冷却至0℃，再加入MeNHOMe-HCl(0.98g,10.0mmol,1.2当量)。12h后，反应用H2O猝灭和用CH2Cl2(3X50mL)萃取。去除溶剂，然后粗产物通过快速柱色谱法纯化(在己烷中的0-25%EtOAc)，得到N-甲氧基-N-甲基-2-苯基苯并[d]噁唑-6-甲酰胺(1.57g,5.6mmol,67%，在2次步骤中)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm3.43(s,3H)3.59(s,3H)7.52-7.63(m,3H)7.74-7.84(m,2H)8.00(dd,J=1.34,0.63Hz,1H)8.25-8.33(m,2H)。LC-MS283.4[M+H]+,RT1.15min。
步骤4:1-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)丁-1-酮
在0℃，向在THF(20mL)中的N-甲氧基-N-甲基-2-苯基苯并[d]噁唑-6-甲酰胺(1.57g,5.6mmol)溶液中加入n-PrMgCl(在***中的2.0M溶液,4.2mL,8.4mmol,1.5当量)。将混合物升温至室温，再搅拌1h。反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭，再用EtOAc(3X40mL)萃取。去除溶剂，粗产物通过快速柱色谱法纯化(在己烷中的0-20%EtOAc)，得到标题化合物(1.07g,4.0mmol,72%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.06(t,J=7.41Hz,3H)1.84(sxt,J=7.36Hz,2H)3.01-3.08(m,2H)7.52-7.64(m,3H)7.82(dd,J=8.35,0.63Hz,1H)8.04(dd,J=8.35,1.58Hz,1H)8.23(dd,J=1.58,0.55Hz,1H)8.26-8.34(m,2H)。LC-MS266.4[M+H]+,RT1.48min。
步骤5:2-甲基-N-(1-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)亚丁基)丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS321.5[M+H]+,RT1.08min。
步骤6&7:5-乙基-2-氧代-6-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.22(t,J=7.51Hz,3H)2.60(q,J=7.51Hz,2H)7.46(dd,J=8.04,1.58Hz,1H)7.54-7.66(m,3H)7.72(d,J=1.26Hz,1H)7.96(d,J=7.96Hz,1H)8.26-8.38(m,2H)8.59(s,1H)11.68(br.s.,1H)13.55(s,1H)。LC-MS359.1[M-H]-,361.5[M+H]+,RT1.20min。
实施例16
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.15(t,J=7.37Hz,3H)2.48(q,J=7.33Hz,2H)3.90(s,3H)7.44(dd,J=8.20,1.66Hz,1H)7.54-7.66(m,3H)7.70(dd,J=1.58,0.55Hz,1H)7.90(dd,J=8.20,0.55Hz,1H)8.26-8.35(m,2H)13.88(br.s.,1H)。LC-MS389.1[M-H]-,391.5[M+H]+,RT1.31min。
步骤2:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.17(t,J=7.41Hz,3H)2.53(q,J=7.30Hz,2H)7.42(dd,J=8.20,1.58Hz,1H)7.54-7.65(m,3H)7.68(d,J=1.10Hz,1H)7.94(d,J=8.20Hz,1H)8.28-8.35(m,2H)14.00(s,1H)14.67(s,1H)。LC-MS375.1[M-H]-,377.1[M+H]+,RT1.40min。
实施例17
6-(2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-甲酸甲酯
向在CH2Cl2(30mL)中的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(1.63g,9.8mmol)溶液中加入N-(二氯亚甲基)-N-甲基氯化甲铵(1.63g,10.0mmol,1.0当量)。将混合物加热至回流3h。反应用H2O猝灭，再用CH2Cl2(3X30mL)萃取。溶剂经减压去除，得到标题化合物(2.2g,大约10.0mmol)，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm3.59(br.s.,6H)3.96(s,3H)7.69-7.77(m,1H)8.05-8.11(m,2H)。LC-MS221.2[M+H]+,RT1.16min。
步骤2:2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-甲酸
在室温下，向在THF(10mL)和H2O(10mL)中的2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-甲酸甲酯(2.2g,大约10.0mmol)溶液中加入LiOH-H2O(1.26g,30.0mmol,3.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。溶剂经减压去除，然后反应用1NHCl水溶液(20mL)猝灭。所得混合物用CH2Cl2(3X30mL)萃取。去除溶剂，在2次步骤中得到2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(1.32g,6.4mmol,65%)。粗产物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm3.16(s,6H)7.29(d,J=8.20Hz,1H)7.80(dd,J=8.12,1.58Hz,1H)7.84(d,J=1.18Hz,1H)。LC-MS205.1[M-H]-,207.2[M+H]+,RT0.89min。
步骤3:2-(二甲氨基)-N-甲氧基-N-甲基苯并[d]噁唑-6-甲酰胺
按照实施例15,步骤3中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm3.25(s,6H)3.38(s,3H)3.58(s,3H)7.34(d,J=8.20Hz,1H)7.64(dd,J=8.20,1.58Hz,1H)7.70(dd,J=1.58,0.39Hz,1H)。LC-MS250.3[M+H]+,RT0.99min.
步骤4:1-(2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-基)丁-1-酮
按照实施例15,步骤4中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.02(t,J=7.41Hz,3H)1.73-1.86(m,2H)2.91-2.99(m,2H)3.26(s,6H)7.33(dd,J=8.28,0.47Hz,1H)7.86(dd,J=8.20,1.65Hz,1H)7.90(dd,J=1.66,0.47Hz,1H)。LC-MS233.1[M+H]+,RT1.11min。
步骤5:6-(1-(叔丁基亚氨基)丁基)-N,N-二甲基苯并[d]噁唑-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS288.2[M+H]+,RT0.79min。
步骤6-7:6-(2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.02(t,J=7.53Hz,3H)2.43(q,J=7.49Hz,2H)3.17(s,6H)7.26(dd,J=8.08,1.62Hz,1H)7.38(d,J=8.04Hz,1H)7.59(d,J=1.42Hz,1H)8.36(s,1H)13.21(br.s.,1H)。LC-MS326.1[M-H]-,328.2[M+H]+,RT1.13min。
实施例18
6-(2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:6-(2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS356.1[M-H]-,357.8[M+H]+,RT1.07min。
步骤2:6-(2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(t,J=7.41Hz,3H)2.33(q,J=7.38Hz,2H)3.17(s,6H)7.24(dd,J=8.04,1.66Hz,1H)7.38(d,J=8.04Hz,1H)7.56(d,J=1.34Hz,1H)12.74(br.s.,1H)13.91(s,1H)。LC-MS342.1[M-H]-,344.2[M+H]+,RT1.14min。
实施例19
5-乙基-2-氧代-6-(喹啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:N-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺
按照实施例15,步骤3中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm3.44(s,3H)3.57(s,3H)7.46(dd,J=8.28,4.26Hz,1H)8.01(dd,J=8.75,1.89Hz,1H)8.13(d,J=8.75Hz,1H)8.20-8.26(m,2H)8.99(dd,J=4.26,1.73Hz,1H)。LC-MS216.7[M+H]+,RT0.50min.
步骤2:1-(喹啉-6-基)丁-1-酮
按照实施例15,步骤4中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.06(t,J=7.41Hz,3H)1.79-1.91(m,2H)3.04-3.15(m,2H)7.49(dd,J=8.28,4.26Hz,1H)8.17(d,J=8.83Hz,1H)8.29(ddd,J=8.37,6.40,1.54Hz,2H)8.47(d,J=1.89Hz,1H)9.02(dd,J=4.26,1.73Hz,1H)。LC-MS200.1[M+H]+,RT0.96min.
步骤3:2-甲基-N-(1-(喹啉-6-基)亚丁基)丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS255.2[M+H]+,RT0.57min.
步骤4-5:5-乙基-2-氧代-6-(喹啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.04(t,J=7.49Hz,3H)2.42(q,J=7.49Hz,2H)7.91(dd,J=8.31,4.69Hz,1H)8.05(dd,J=8.75,1.81Hz,1H)8.29-8.42(m,2H)8.45(s,1H)8.87(d,J=8.28Hz,1H)9.22(dd,J=4.65,1.34Hz,1H)13.51(br.s.,1H)。LC-MS293.2[M-H]-,295.1[M+H]+,RT0.80min.
实施例20
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(喹啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(喹啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS323.2[M-H]-,325.2[M+H]+,RT0.95min。
步骤2:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(喹啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.00(t,J=7.41Hz,3H)2.32(q,J=7.33Hz,2H)7.82-7.96(m,1H)8.00(d,J=8.43Hz,1H)8.26-8.40(m,2H)8.83(d,J=7.49Hz,1H)9.12-9.25(m,1H)13.96(br.s.,1H)。LC-MS309.1[M-H]-,311.1[M+H]+,RT0.90min。
实施例21
5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮
在-78℃，在15min内，向在THF(40mL)中的5-溴-1-甲基-1H-吲哚(9.8g,46.7mmol)溶液中滴加n-BuLi(在己烷中的2.5M溶液,22.3mL,55.8mmol,1.2当量)。混合物在-78℃搅拌30min，然后加入在THF(10mL)中的N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(7.35g,56.0mmol,1.2当量)溶液。在-78℃搅拌10min后，反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭。所得混合物用***(3X30mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥。粗产物通过快速色谱法纯化(在己烷中的0-10%EtOAc)，得到标题化合物(5.40g,26.8mmol,57%)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.04(t,J=7.45Hz,3H)1.82(sxt,J=7.39Hz,2H)3.04(t,J=7.39Hz,2H)3.84(s,3H)6.62(dd,J=3.15,0.87Hz,1H)7.09-7.16(m,1H)7.35(d,J=8.67Hz,1H)7.92(dd,J=8.71,1.69Hz,1H)8.32(dd,J=1.69,0.51Hz,1H)。LC-MS202.2[M+H]+,RT1.26min。
步骤2:2-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS257.3[M+H]+,RT0.75min。
步骤3-4:5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.18(t,J=7.57Hz,3H)2.63(q,J=7.57Hz,2H)3.89(s,3H)6.62(dd,J=3.11,0.59Hz,1H)7.21(d,J=3.07Hz,1H)7.30(dd,J=8.47,1.69Hz,1H)7.50(d,J=8.51Hz,1H)7.75(d,J=1.34Hz,1H)8.55(s,1H)11.73(br.s.,1H)13.78(s,1H)。LC-MS294.8[M-H]-,297.0[M+H]+,RT0.67min。(1min方法)。
实施例22
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向在Ph2O(40mL)中的2-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)丙烷-2-胺(6.70g,大约26.1mmol)(按照实施例21步骤2所述的程序而制备)的悬浮液中加入甲烷三甲酸三甲酯(8.44g,44.4mmol,1.7当量)。安装蒸馏器并与该烧瓶连接。反应物在230℃搅拌10min，然后去除热源。将混合物冷却至室温。沉淀物经过滤收集，再用***洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(4.85g,14.9mmol,55%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.14(t,J=7.33Hz,3H)2.49(q,J=7.33Hz,2H)3.87(s,3H)4.02(s,3H)6.58(dd,J=3.11,0.83Hz,1H)7.18(d,J=3.07Hz,1H)7.24(dd,J=8.47,1.69Hz,1H)7.44(d,J=8.51Hz,1H)7.68(dd,J=1.69,0.59Hz,1H)13.88(s,1H)。LC-MS325.3[M-H]-,327.2[M+H]+,RT1.20min。
步骤2:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.00(t,J=7.41Hz,3H)2.34(q,J=7.41Hz,2H)3.85(s,3H)6.55(dd,J=3.15,0.79Hz,1H)7.22(dd,J=8.47,1.69Hz,1H)7.47(d,J=3.07Hz,1H)7.59(d,J=8.51Hz,1H)7.67(d,J=1.18Hz,1H)12.73(br.s.,1H)13.92(br.s.,1H)。LC-MS311.2[M-H]-,313.2[M+H]+,RT1.26min。
实施例23
5-乙基-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-溴-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吲哚
按照实施例9,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.42-1.58(m,4H)1.59-1.66(m,1H)1.67-1.82(m,1H)3.33-3.42(m,1H)3.48-3.57(m,1H)3.67-3.75(m,1H)3.98-4.08(m,1H)4.31(t,J=5.48Hz,2H)4.48(t,J=3.43Hz,1H)6.40-6.46(m,1H)7.18(d,J=3.15Hz,1H)7.24-7.31(m,2H)7.74(dd,J=1.50,0.95Hz,1H)。LC-MS324.2/326.2[M+H]+,RT1.54min.
步骤2:1-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮
按照实施例21步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.04(t,J=7.41Hz,3H)1.37-1.58(m,4H)1.58-1.77(m,2H)1.77-1.87(m,2H)2.96-3.07(m,2H)3.33-3.41(m,1H)3.53(ddd,J=11.47,8.79,3.07Hz,1H)3.69-3.77(m,1H)4.03-4.10(m,1H)4.36(t,J=5.56Hz,2H)4.50(t,J=3.43Hz,1H)6.62(dd,J=3.23,0.79Hz,1H)7.25(d,J=3.23Hz,1H)7.42(d,J=8.75Hz,1H)7.90(dd,J=8.67,1.66Hz,1H)8.31(d,J=1.26Hz,1H)。LC-MS316.6[M+H]+,RT1.40min.
步骤3:2-甲基-N-(1-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)亚丁基)丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS371.8[M+H]+,RT1.03min.
步骤4-5:5-乙基-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.03(t,J=7.53Hz,3H)2.46(q,J=7.53Hz,2H)3.75(q,J=5.36Hz,2H)4.28(t,J=5.56Hz,2H)4.91(t,J=5.12Hz,1H)6.54(dd,J=3.15,0.63Hz,1H)7.22(dd,J=8.51,1.73Hz,1H)7.49(d,J=3.07Hz,1H)7.62(d,J=8.51Hz,1H)7.68(d,J=1.26Hz,1H)8.33(s,1H)。LC-MS325.1[M-H]-,327.1[M+H]+,RT0.92min.
实施例24
5-乙基-4-羟基-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.13(t,J=7.37Hz,3H)1.42-1.69(m,5H)1.69-1.77(m,1H)2.48(q,J=7.36Hz,2H)3.44-3.53(m,2H)3.70-3.78(m,1H)4.02(s,3H)4.04-4.12(m,1H)4.33-4.43(m,2H)4.52(t,J=3.47Hz,1H)6.58(dd,J=3.15,0.79Hz,1H)7.18-7.24(m,1H)7.30(d,J=3.23Hz,1H)7.44-7.54(m,1H)7.59-7.70(m,1H)13.87(s,1H)。LC-MS439.1[M-H]-,441.2[M+H]+,RT1.31min.
步骤2:5-乙基-4-羟基-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.01(t,J=7.37Hz,3H)2.36(q,J=7.30Hz,2H)3.75(q,J=5.36Hz,2H)4.28(t,J=5.52Hz,2H)4.90(t,J=5.16Hz,1H)6.54(d,J=2.76Hz,1H)7.19(dd,J=8.51,1.58Hz,1H)7.49(d,J=3.07Hz,1H)7.62(d,J=8.51Hz,1H)7.64-7.67(m,1H)。LC-MS341.1[M-H]-,343.2[M+H]+,RT1.18min.
实施例25
6-(1-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:1-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-5-溴-1H-吲哚
按照实施例9,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm3.65-3.71(m,2H)3.78-3.83(m,2H)4.27(d,J=3.15Hz,2H)5.21(t,J=3.15Hz,1H)6.45(dd,J=3.15,0.71Hz,1H)7.16(d,J=3.15Hz,1H)7.25-7.34(m,2H)7.73(dd,J=1.73,0.63Hz,1H)。LC-MS282.3/284.3[M+H]+,RT1.33min.
步骤2:1-(1-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮
按照实施例21步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.04(t,J=7.41Hz,3H)1.76-1.88(m,2H)2.98-3.06(m,2H)3.65-3.74(m,2H)3.76-3.85(m,2H)4.32(d,J=3.15Hz,2H)5.24(t,J=3.15Hz,1H)6.63(dd,J=3.23,0.79Hz,1H)7.23(d,J=3.23Hz,1H)7.45(d,J=8.75Hz,1H)7.90(dd,J=8.67,1.66Hz,1H)8.30(d,J=1.26Hz,1H)。LC-MS274.1[M+H]+,RT1.22min.
步骤3:N-(1-(1-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS329.7[M+H]+,RT0.89min.
步骤4-5:6-(1-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.18(t,J=7.51Hz,3H)2.62(q,J=7.51Hz,2H)3.69-3.77(m,2H)3.82-3.89(m,2H)4.37(d,J=3.15Hz,2H)5.24-5.32(m,1H)6.64(d,J=3.15Hz,1H)7.23-7.29(m,1H)7.31(d,J=3.15Hz,1H)7.60(d,J=8.51Hz,1H)7.72(d,J=1.42Hz,1H)8.55(s,1H)11.39(br.s.,1H)13.77(s,1H)。LC-MS367.1[M-H]-,369.1[M+H]+,RT1.07min。
实施例26
6-(1-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:6-(1-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.13(t,J=7.37Hz,3H)2.48(q,J=7.36Hz,2H)3.70-3.78(m,2H)3.79-3.88(m,2H)4.01(s,3H)4.34(d,J=3.23Hz,2H)5.25(t,J=3.19Hz,1H)6.59(dd,J=3.19,0.75Hz,1H)7.21(dd,J=8.51,1.73Hz,1H)7.28(d,J=3.23Hz,3H)7.53(d,J=8.51Hz,1H)7.64-7.68(m,1H)8.40(br.s.,1H)13.86(s,1H)。LC-MS397.2[M-H]-,399.2[M+H]+,RT1.20min.
步骤2:6-(1-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.15(t,J=7.41Hz,3H)2.54(q,J=7.38Hz,2H)3.75(t,J=6.86Hz,2H)3.86(t,J=6.94Hz,2H)4.36(d,J=3.07Hz,2H)5.26(t,J=2.99Hz,1H)6.62(d,J=3.31Hz,1H)7.20-7.24(m,1H)7.30-7.37(m,1H)7.57(d,J=8.20Hz,1H)7.67(s,1H)13.89(s,1H)14.94(s,1H)。LC-MS383.1[M-H]-,385.2[M+H]+,RT1.27min.
实施例27
5-乙基-6-(9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:6-溴-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑
在室温下，向在HOAc(25mL)中的苯肼(4.0g,17.9mmol)溶液中加入环己酮(1.77g,18.0mmol,1.0当量)。将混合物加热至回流并搅拌4h。将反应冷却至室温，然后沉淀物经过滤收集并用***洗涤，得到标题化合物(3.1g,12.4mmol,69%)，其无需任何进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.72-1.87(m,4H)2.58(t,J=5.95Hz,2H)2.69(t,J=5.95Hz,2H)7.07(dd,J=8.47,2.01Hz,1H)7.19(dd,J=8.51,0.39Hz,1H)7.47(d,J=1.97Hz,1H)10.85(s,1H)。LC-MS248.1/250.1[M-H]-,250.4/252.4[M+H]+,RT1.49min.
步骤2:6-溴-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑
按照实施例9,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.81-1.90(m,2H)1.90-1.99(m,2H)2.64-2.75(m,4H)3.60(s,3H)7.11(d,J=8.59Hz,1H)7.22(dd,J=8.59,1.97Hz,1H)7.58(d,J=1.89Hz,1H)。LC-MS264.1/266.1[M+H]+,RT1.69min.
步骤3:1-(9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-基)丁-1-酮
按照实施例21步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.04(t,J=7.41Hz,3H)1.76-1.85(m,2H)1.85-1.92(m,2H)1.93-2.01(m,2H)2.69-2.81(m,4H)2.99-3.07(m,2H)3.65(s,3H)7.25-7.27(m,1H)7.84(dd,J=8.59,1.73Hz,1H)8.16(d,J=1.50Hz,1H)。LC-MS256.3[M+H]+,RT1.56min.
步骤4:2-甲基-N-(1-(9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-基)亚丁基)丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS311.3[M+H]+,RT1.05min.
步骤5-6:5-乙基-6-(9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1HNMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.17(t,J=7.53Hz,3H)1.82-1.94(m,2H)1.94-2.05(m,2H)2.63(q,J=7.57Hz,2H)2.69-2.82(m,4H)3.70(s,3H)7.22(dd,J=8.35,1.66Hz,1H)7.40(d,J=8.35Hz,1H)7.55(d,J=1.42Hz,1H)8.54(s,1H)11.49(br.s.,1H)13.82(s,1H)。LC-MS349.1[M-H]-,351.2[M+H]+,RT1.39min。
实施例28
5-乙基-4-羟基-6-(9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-乙基-4-羟基-6-(9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.13(t,J=7.41Hz,3H)1.84-1.93(m,2H)1.93-2.04(m,2H)2.49(q,J=7.36Hz,2H)2.67-2.79(m,4H)3.68(s,3H)4.01(s,3H)7.16(dd,J=8.39,1.77Hz,1H)7.30-7.39(m,1H)7.51(d,J=1.34Hz,1H)8.40(br.s.,1H)13.85(s,1H)。LC-MS379.2[M-H]-,381.2[M+H]+,RT1.50min.
步骤2:5-乙基-4-羟基-6-(9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.14(t,J=7.33Hz,3H)1.84-1.94(m,2H)1.94-2.03(m,2H)2.56(q,J=7.28Hz,2H)2.75(dt,J=16.33,5.90Hz,4H)3.70(s,3H)7.18(d,J=8.20Hz,1H)7.38(d,J=8.28Hz,1H)7.53(s,1H)10.20(br.s.,1H)13.79(s,1H)14.76(br.s.,1H)。LC-MS365.1[M-H]-,367.1[M+H]+,RT1.50min.
实施例29
5-乙基-2-氧代-6-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-溴-2,3-二甲基-1H-吲哚
按照实施例27步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm2.12(s,3H)2.30(s,3H)7.06(dd,J=8.47,1.93Hz,1H)7.17(d,J=8.51Hz,1H)7.50(d,J=1.81Hz,1H)10.86(br.s.,1H)。LC-MS224.2/226.2[M+H]+,RT1.42min.
步骤2:5-溴-1,2,3-三甲基-1H-吲哚
按照实施例9,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm2.21(s,3H)2.35(s,3H)3.63(s,3H)7.10(d,J=8.51Hz,1H)7.21(dd,J=8.59,1.89Hz,1H)7.59(d,J=1.81Hz,1H)。LC-MS238.2/240.2[M+H]+,RT1.58min.
步骤3:1-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮
按照实施例21步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.04(t,J=7.41Hz,3H)1.82(sxt,J=7.39Hz,2H)2.28-2.32(m,3H)2.35-2.39(m,3H)3.01-3.08(m,2H)3.68(s,3H)7.21-7.26(m,1H)7.84(dd,J=8.59,1.73Hz,1H)8.18(d,J=1.50Hz,1H)。LC-MS230.3[M+H]+,RT1.47min.
步骤4:2-甲基-N-(1-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS284.8[M+H]+,RT0.98min.
步骤5-6:5-乙基-2-氧代-6-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.03(t,J=7.49Hz,3H)2.22(s,3H)2.37(s,3H)2.46(q,J=7.51Hz,2H)3.70(s,3H)7.16(dd,J=8.43,1.73Hz,1H)7.49(d,J=8.35Hz,1H)7.56(d,J=1.50Hz,1H)8.36(s,1H)13.16(br.s.,1H)15.07(s,1H)。LC-MS323.1[M-H]-,325.1[M+H]+,RT1.22min。
实施例30
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.15(t,J=7.41Hz,3H)2.28(s,3H)2.39(s,3H)2.53(q,J=7.36Hz,2H)3.71(s,3H)4.02(s,3H)7.18(dd,J=8.43,1.73Hz,1H)7.33(d,J=8.04Hz,1H)7.54(d,J=1.50Hz,1H)13.85(s,1H)。LC-MS353.1[M-H]-,355.2[M+H]+,RT1.43min.
步骤2:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.01(t,J=7.37Hz,3H)2.21(s,3H)2.36(q,J=7.36Hz,2H)2.37(s,3H)3.70(s,3H)7.14(dd,J=8.39,1.69Hz,1H)7.43-7.57(m,2H)12.69(br.s.,1H)13.90(s,1H)。LC-MS339.1[M-H]-,341.2[M+H]+,RT1.39min.
实施例31
5-乙基-6-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照实施例9,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm3.88(s,3H)6.41(d,J=3.47Hz,1H)7.20(d,J=3.47Hz,1H)8.03(d,J=2.13Hz,1H)8.36(d,J=1.97Hz,1H)。LC-MS211.4/213.4[M+H]+,RT1.20min.
步骤2:1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁-1-酮
按照实施例21步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.04(t,J=7.45Hz,3H)1.83(sxt,J=7.38Hz,2H)2.98-3.06(m,2H)3.93(s,3H)6.58(d,J=3.55Hz,1H)7.25(d,J=3.55Hz,1H)8.52(d,J=2.05Hz,1H)8.99(d,J=2.05Hz,1H)。LC-MS203.5[M+H]+,RT1.11min.
步骤3:2-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)亚丁基)丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS258.5[M+H]+,RT0.78min.
步骤4-5:5-乙基-6-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.03(t,J=7.49Hz,3H)2.42(q,J=7.51Hz,2H)3.88(s,3H)6.60(d,J=3.47Hz,1H)7.67(d,J=3.39Hz,1H)8.15(d,J=2.13Hz,1H)8.36(d,J=2.05Hz,1H)8.40(s,1H)13.32(s,1H)。LC-MS296.0[M-H]-,298.4[M+H]+,RT0.94min。
实施例32
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.13(t,J=7.37Hz,3H)2.45(q,J=7.41Hz,2H)3.97(s,3H)3.98(s,3H)6.57(d,J=3.47Hz,1H)7.33(d,J=3.47Hz,1H)7.97(d,J=2.05Hz,1H)8.39(d,J=2.05Hz,1H)13.90(s,1H)。LC-MS326.1[M-H]-,328.5[M+H]+,RT1.06min.
步骤2:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.15(t,J=7.41Hz,3H)2.52(q,J=7.38Hz,2H)4.06(s,3H)6.68(d,J=3.47Hz,1H)7.40(d,J=3.47Hz,1H)8.11(s,1H)8.45(s,1H)11.18(br.s.,1H)13.88(s,1H)14.27(br.s.,1H)。LC-MS312.1[M-H]-,314.4[M+H]+,RT1.12min.
实施例33
5-异丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:3-甲基-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮
按照实施例21步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.00-1.06(m,6H)2.29-2.41(m,1H)2.92(d,J=7.01Hz,2H)3.84(s,3H)6.62(dd,J=3.19,0.83Hz,1H)7.12(d,J=3.15Hz,1H)7.35(dt,J=8.67,0.71Hz,1H)7.92(dd,J=8.67,1.58Hz,1H)8.31(dd,J=1.66,0.55Hz,1H)。LC-MS216.3[M+H]+,RT1.36min.
步骤2:2-甲基-N-(3-甲基-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS271.3[M+H]+,RT0.98min.
步骤3-4:5-异丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.09(d,J=6.86Hz,6H)2.75-2.90(m,1H)3.85(s,3H)6.55(d,J=2.84Hz,1H)7.21(d,J=7.72Hz,1H)7.47(d,J=2.92Hz,1H)7.59(d,J=8.43Hz,1H)7.67(s,1H)8.40(s,1H)13.18(br.s.,1H)15.06(br.s.,1H)。LC-MS309.1[M-H]-,311.2[M+H]+,RT1.21min。
实施例34
4-羟基-5-异丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:4-羟基-5-异丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1HNMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.28-1.34(m,6H)3.02-3.14(m,1H)3.87(s,3H)4.03(s,3H)6.59(dd,J=3.11,0.83Hz,1H)7.16-7.20(m,1H)7.21-7.27(m,1H)7.41-7.49(m,1H)7.67(dd,J=1.69,0.59Hz,1H)14.02(s,1H)。LC-MS339.1[M-H]-,341.1[M+H]+,RT1.26min.
步骤2:4-羟基-5-异丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.16-1.24(m,6H)2.73-2.87(m,1H)3.85(s,3H)6.55(dd,J=3.07,0.79Hz,1H)7.17(dd,J=8.43,1.66Hz,1H)7.47(d,J=3.07Hz,1H)7.59(d,J=8.43Hz,1H)7.63(d,J=1.18Hz,1H)12.69(br.s.,1H)14.22(s,1H)。LC-MS325.1[M-H]-,327.1[M+H]+,RT1.28min.
实施例35
5-环丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:2-环丙基-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酮
按照实施例21步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.20-0.26(m,2H)0.58-0.63(m,2H)1.17-1.29(m,1H)2.97(d,J=6.78Hz,2H)3.84(s,3H)6.61(dd,J=3.15,0.79Hz,1H)7.12(d,J=3.15Hz,1H)7.35(d,J=8.67Hz,1H)7.92(dd,J=8.67,1.66Hz,1H)8.29(d,J=1.18Hz,1H)。
步骤2:N-(2-环丙基-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS269.3[M+H]+,RT0.83min.
步骤3-4:5-环丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.49-0.60(m,2H)0.71-0.79(m,2H)1.71-1.85(m,1H)3.86(s,3H)6.57(dd,J=3.07,0.63Hz,1H)7.39(dd,J=8.51,1.66Hz,1H)7.46(d,J=3.15Hz,1H)7.60(d,J=8.51Hz,1H)7.83(d,J=1.10Hz,1H)7.99(s,1H)13.24(br.s.,1H)15.02(br.s.,1H)。LC-MS307.1[M-H]-,309.1[M+H]+,RT1.09min.
实施例36
5-环丙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-环丙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm-0.15--0.05(m,2H)0.45-0.55(m,2H)1.53-1.66(m,1H)3.84(s,3H)3.85(s,3H)6.51(d,J=2.99Hz,1H)7.31(dd,J=8.55,1.62Hz,1H)7.41(d,J=3.07Hz,1H)7.51(d,J=8.51Hz,1H)7.72(d,J=1.18Hz,1H)11.24(s,1H)13.46(s,1H)。LC-MS337.1[M-H]-,339.2[M+H]+,RT1.22min.
步骤2:5-环丙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm-0.01-0.10(m,2H)0.49-0.61(m,2H)1.62-1.73(m,1H)3.86(s,3H)6.55(d,J=2.92Hz,1H)7.36(dd,J=8.47,1.62Hz,1H)7.45(d,J=3.15Hz,1H)7.56(d,J=8.59Hz,1H)7.75-7.83(m,1H)12.62(br.s.,1H)13.88(s,1H)。LC-MS323.1[M-H]-,325.0[M+H]+,RT1.22min.
实施例37
6-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-溴-1,2-二甲基-1H-吲哚
按照实施例9,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS223.9/225.9[M+H]+,RT1.35min.
步骤2:1-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮
按照实施例21步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.03(t,J=7.41Hz,3H)1.81(sxt,J=7.39Hz,2H)2.45(d,J=0.95Hz,3H)2.98-3.05(m,2H)3.70(s,3H)6.34-6.39(m,1H)7.27(d,J=8.59Hz,1H)7.85(dd,J=8.67,1.73Hz,1H)8.20(d,J=1.58Hz,1H)。LC-MS216.1[M+H]+,RT1.24min.
步骤3:N-(1-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS271.2[M+H]+,RT0.91min.
步骤4-5:6-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.01(t,J=7.53Hz,3H)2.44(q,J=7.53Hz,2H)2.44(s,3H)3.72(s,3H)6.33(s,1H)7.16(dd,J=8.43,1.66Hz,1H)7.53(d,J=8.51Hz,1H)7.56(d,J=1.26Hz,1H)8.36(s,1H)13.18(br.s.,1H)。LC-MS309.1[M-H]-,311.1[M+H]+,RT1.15min。
实施例38
6-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:6-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例2,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS339.2[M-H]-,341.1[M+H]+,RT1.26min.
步骤2:6-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸)
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(t,J=7.05Hz,3H)2.34(d,J=7.25Hz,2H)2.44(s,3H)3.72(s,3H)6.33(s,1H)7.13(d,J=7.80Hz,1H)7.49-7.59(m,2H)12.70(br.s.,1H)13.90(br.s.,1H)。LC-MS325.1[M-H]-,327.2[M+H]+,RT1.34min.
实施例39
5-乙基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照实施例9,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.42(t,J=7.13Hz,3H)4.04-4.09(m,3H)4.39(q,J=7.17Hz,2H)7.22(d,J=0.87Hz,1H)7.24-7.31(m,1H)7.43(dd,J=8.87,1.93Hz,1H)7.81(dd,J=1.93,0.51Hz,1H)。
步骤2:(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇
在-78℃，在15min内，向在CH2Cl2(80mL)中的5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(大约9.0g)溶液中加入DIBAL-H(1.0M在己烷中,70.0mL,2.2当量)。反应通过LC-MS监测。在-78℃搅拌1h后，在-78℃用1NHCl(20mL)猝灭反应，然后让其升温至室温并再搅拌30min以破坏铝乳液。两相混合物用***/EtOAc(1:1,3X50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇(大约7.8g,定量)，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm3.80(s,3H)4.81(s,2H)6.41(s,1H)7.20(d,J=8.67Hz,1H)7.31(dd,J=8.71,1.93Hz,1H)7.71(dd,J=1.89,0.39Hz,1H)。LC-MS240.1/242.1[M+H]+,RT1.12min.
步骤3:5-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚
在0℃，向在CH2Cl2(80mL)中的(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇(7.8g,大约31.3mmol)溶液中加入咪唑(2.6g,38.2mmol,1.2当量)，接着加入TBS-Cl(5.2g,34.5mmol,1.1当量)。反应通过LC-MS监测。1小时后，反应用水猝灭，然后用CH2Cl2(3X50mL)萃取。浓缩溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(在己烷中的50%CH2Cl2)，在3次步骤中得到标题化合物(10.7g,30.2mmol,96%)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.07(s,6H)0.90(s,9H)3.77(s,3H)4.79-4.85(m,2H)6.30-6.35(m,1H)7.17(d,J=8.67Hz,1H)7.27-7.31(m,1H)7.69(dd,J=1.89,0.47Hz,1H)。LC-MS354.0/356.0[M+H]+,RT1.80min.
步骤4:1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮
按照实施例21步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.08(s,6H)0.91(s,9H)1.03(t,J=7.41Hz,3H)1.74-1.88(m,2H)2.97-3.07(m,2H)3.82(s,3H)4.85(s,2H)6.46-6.52(m,1H)7.32(d,J=8.67Hz,1H)7.90(dd,J=8.67,1.73Hz,1H)8.26(d,J=1.18Hz,1H)。LC-MS346.2[M+H]+,RT1.71min.
步骤5:N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序制备标题化合物。
LC-MS401.5[M+H]+,RT1.21min.
步骤6:6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例1,步骤7中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.10(s,6H)0.92(s,9H)1.15(t,J=7.53Hz,3H)2.54(q,J=7.53Hz,2H)3.84(s,3H)3.96(s,3H)4.86(s,2H)6.46(s,1H)7.24(d,J=8.67Hz,1H)7.40(d,J=8.43Hz,1H)7.63(s,1H)8.27(s,1H)。LC-MS453.0[M-H]-,455.2[M+H]+,RT1.59min。
步骤7-8:5-乙基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在0℃，向在THF(2mL)中的6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(102mg,0.22mmol)溶液中加入TBAF(1.0M在THF中,0.3mL,0.3mmol,1.4当量)。让混合物升温至室温，然后搅拌30min。溶剂经减压去除，粗产物通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-5%MeOH)，得到酯(62mg,0.18mmol,83%)，为白色固体。
按照实施例1,步骤8中所述的程序，使用以上获得的酯(62mg,0.18mmol)，得到5-乙基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(29mg,0.089mmol,49%)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.01(t,J=7.53Hz,3H)2.44(q,J=7.46Hz,2H)3.80(s,3H)4.67(d,J=5.44Hz,2H)5.29(t,J=5.44Hz,1H)6.45-6.53(m,1H)7.22(dd,J=8.43,1.73Hz,1H)7.57(d,J=8.59Hz,1H)7.65(d,J=1.18Hz,1H)8.36(s,1H)13.21(br.s.,1H)15.06(s,1H)。LC-MS325.1[M-H]-,327.2[M+H]+,RT1.01min。
实施例40
5-乙基-4-羟基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向在Ph2O(5mL)中的N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺(2.10g,大约5.2mmol)(按照实施例39步骤5中所述的程序而制备)溶液中，加入甲烷三甲酸三甲酯(1.68g,8.8mmol,1.7当量)。将混合物加热至230℃2h。将混合物冷却至室温，再通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-50%EtOAc)，得到标题化合物(0.51g,1.1mmol,21%)，为浅黄色固体。LC-MS469.2[M-H]-,471.2[M+H]+,RT1.67min.
步骤2:5-乙基-4-羟基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例39步骤7中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.12(t,J=7.37Hz,3H)2.47(q,J=7.33Hz,2H)3.88(s,3H)4.02(s,3H)4.87(s,2H)6.54(s,1H)7.23(dd,J=8.51,1.73Hz,1H)7.42(d,J=8.51Hz,1H)7.62(d,J=1.26Hz,1H)13.87(s,1H)。LC-MS355.2[M-H]-,357.3[M+H]+,RT1.05min.
步骤3:5-乙基-4-羟基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.14(t,J=7.37Hz,3H)2.53(q,J=7.36Hz,2H)3.90(s,3H)4.88(d,J=5.67Hz,2H)6.57(s,1H)7.18-7.26(m,1H)7.41-7.51(m,1H)7.65(s,1H)13.89(s,1H)14.90(s,1H)。LC-MS341.1[M-H]-,343.1[M+H]+,RT1.02min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例49
6-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐(Cpd49)
步骤1-2:6-氯-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯
向在DCM(10mL)中的3,5-二氯-6-乙基-2H-1,4-噁嗪-2-酮(10.0g,52.0mmol)溶液中加入无水MeOH(10.4mL,257mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物经由柱色谱法纯化,使用EtOAc/己烷(梯度0-10%)，得到5-氯-6-乙基-3-甲氧基-2H-1,4-噁嗪-2-酮(4.54g,55%)，为油状物。
将以上所获产物5-氯-6-乙基-3-甲氧基-2H-1,4-噁嗪-2-酮(4.54g,28.10mmol)与丙炔酸甲酯(6.0mL,71.80mmol)和BF3-***合物(0.26mL,2.81mmol)混合。将混合物在40℃加热72h。冷却至室温后，将混合物经由柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(梯度0-15%)，得到6-氯-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯(4.84g,75%)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.24(t,J=7.6Hz,3H)2.70(q,J=7.6Hz,2H)3.91(s,3H)4.04(s,3H)8.05(s,1H)。
步骤3:6-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯
将6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(0.107g,0.54mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.170g,0.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.8mg,0.02mmol,4mol%)和KOAc(0.160g,1.63mmol)在加热枪干燥的管中混合在一起。将该管抽真空并回填氩气，然后加入二噁烷(1.6mL)。将混合物在130℃加热约1h，直到观察到起始的溴化物完全消耗为止。将反应混合物冷却至室温，然后加入H2O(0.20mL)、K2CO3(0.220g,1.59mmol)和6-氯-5-乙基-2-甲氧基烟酸(0.150g,0.65mmol)。将反应管在氩气下重新密封，并将混合物在120℃加热3h，然后冷却至室温。将水(5mL)加入到反应混合物中，产物用DCM(3x5mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液，5mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷,0-100%梯度)。所需流份经浓缩后，将残余物用H2O(5mL)处理并剧烈搅拌30min，然后过滤固体并用H2O洗涤。干燥后，得到6-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯(0.115g,69%)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.26(t,J=7.6Hz,3H)2.76(q,J=7.6Hz,2H)3.95(s,3H)4.06(s,3H)7.80(dd,J=9.0,1.6Hz,1H)7.86(dd,J=9.0,0.9Hz,1H)8.19(s,1H)8.43(s,1H)8.85(s,1H)。LC-MS313.2[M+H]+,RT1.06min.
步骤4:6-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
将以上获得的6-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯(90mg,0.29mmol)与6MHCl(2.0mL)在80℃加热2h。减压去除HCl，得到6-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(85.9mg)，为盐酸盐，总收率93%。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm1.16(t,J=7.6Hz,3H)2.52(d,J=7.6Hz,2H)8.09(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)8.13(d,J=8.8Hz,1H)8.55(s,1H)8.96(s,1H)9.37(s,1H)。LC-MS283.1[M-H]-,285.2[M+H]+,RT0.72min.
使用上述程序，本文所述的其它的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例60
6-(2-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
步骤1:6-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
向在DCM(50mL)中的(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(3.21g,14.13mmol)溶液中加入咪唑(1.30g,19.09mmol)，接着加入TBSCl(2.60g,17.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后用DCM(50mL)稀释并用H2O(50mL)洗涤。有机相用NaCl(饱和水溶液，50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶剂，残余物经柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(梯度0-50%)，得到6-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.32g)，为浅黄色固体，69%收率。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.14(s,6H)0.96(s,9H)4.93(s,2H)7.23(dd,J=9.5,1.3Hz,1H)7.46(d,J=9.5Hz,1H)7.51(s,1H)8.26(s,1H)。
步骤2:6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯
将6-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.00g,2.93mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.892g,3.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(86mg,0.12mmol,4mol%)和KOAc(0.860g,8.76mmol)在加热枪干燥的烧瓶中混合在一起。将该烧瓶抽真空并回填氩气，然后加入二噁烷(9mL)。将混合物在130℃加热约3h，直到观察到起始的溴化物完全消耗为止。将反应混合物冷却至室温，然后加入H2O(0.90mL)、K2CO3(1.20g,8.68mmol)、6-氯-5-乙基-2-甲氧基烟酸(0.673g,2.93mmol)和新鲜的Pd(dppf)Cl2(60mg,0.08mmol,3mol%)。将反应瓶在氩气下重新密封，并将混合物在120℃加热过夜，然后冷却至室温。将水(10mL)加入到反应混合物中，产物用DCM(3x20mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液，20mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷,0-60%梯度)。所需流份经浓缩后，将残余物用H2O(10-15mL)处理并剧烈搅拌30min，然后过滤固体并用H2O洗涤。干燥后，得到6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯(1.00g,75%)，为固体。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.16(s,6H)0.98(s,9H)1.23(t,J=7.4Hz,3H)2.74(d,J=7.4Hz,2H)3.95(s,3H)4.06(s,3H)4.97(d,J=0.6Hz,2H)7.38(dd,J=9.3,1.7Hz,1H)7.59(d,J=9.3Hz,1H)7.61(s,1H)8.16(s,1H)8.34(s,1H)。
步骤3:5-乙基-6-(2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯
向在MeOH(8mL)中的6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯(0.911g,2.00mmol)溶液中加入1MHCl(水溶液,3.0mL,3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，直到依据LC/MS所测，原料完全消耗为止。大约2h后，浓缩MeOH，残余物用NaHCO3溶液(饱和水溶液，10mL)处理。产物用DCM(3x20mL)萃取。有机相用NaCl(饱和水溶液，20mL)洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂，得到5-乙基-6-(2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.650g)，95%收率。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.22(t,J=7.6Hz,3H)2.72(q,J=7.6Hz,2H)3.95(s,3H)4.06(s,3H)4.89(s,2H)7.42(dd,J=9.5,1.6Hz,1H)7.61-7.65(m,2H)8.16(s,1H)8.33(s,1H)。LC-MS342.0[M+H]+,RT0.75min.
步骤4:5-乙基-6-(2-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯
向SO3-pyr复合物(0.320g,2.01mmol)中加入吡啶(0.16mL,2.02mmol)和DMSO(0.36mL,5.07mmol)。将浆液在室温下搅拌10min，然后加入DCM(2.0mL)并将混合物冷却至0℃。然后滴加在DCM(4.0mL)中的5-乙基-6-(2-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.346g,1.01mmol)、Hunig’s碱(0.60mL,3.44mmol)和DMSO(0.36mL,5.07mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min，LC/MS显示原料完全消耗。DCM经减压去除，将残余物用H2O(10mL)处理。所形成的固体经过滤收集，得到5-乙基-6-(2-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.270g)，79%收率。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.14(t,J=7.6Hz,3H)2.73(q,J=7.6Hz,2H)3.85(s,3H)3.95(s,3H)7.63(dd,J=9.5,1.6Hz,2H)7.78(d,J=9.5Hz,2H)8.16(s,1H)8.71(s,1H)8.92(s,1H)10.07(s,1H)。LC-MS340.2[M+H]+,RT1.03min.
步骤5-6:6-(2-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
向在二氯乙烷(1.5mL)中的5-乙基-6-(2-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(90mg,0.27mmol)溶液中加入二甲胺(2MTHF,0.20mL,0.40mmol)溶液，接着加入AcOH(25μL,0.42mmol)。在室温下搅拌5min后，加入NaBH(OAc)3(90mg,0.42mmol)。将反应物在室温下搅拌大约1.5h并通过LC/MS监测，直到起始的醛完全消耗为止。将反应物用DCM(5mL)稀释，再用NaHCO3(饱和水溶液，5mL)猝灭。将产物用DCM(3x5mL)萃取。有机相用NaCl(饱和水溶液，10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂，得到6-(2-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯(100.6mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS369.3[M+H]+,RT0.83min.
将6-(2-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯(100.6mg,0.27mmol)与6MHCl(1.50mL)在80℃加热3h。HCl经减压去除，得到6-(2-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(113.3mg)，为二盐酸盐，总收率99%。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm1.17(t,J=7.6Hz,3H)2.53(q,J=7.6Hz,2H)3.05(s,6H)4.78(s,2H)8.10(dd,J=9.1,1.3Hz,1H)8.15(d,J=9.1Hz,1H)8.55(s,1H)8.63(s,1H)9.15(s,1H)。LC-MS339.2[M-H]-,341.2[M+H]+,RT0.93min。(极性方法)。
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例64
5-乙基-6-(6-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
步骤1:2-溴-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酸乙酯
在0℃，向在DMF(80mL)中的2-溴-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酸乙酯(6.35g,23.16mmol)溶液中分次加入NaH(60%,1.54g,38.50mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后加入MeI(2.90mL,46.58mmol)。然后让其升温至室温并搅拌1.5h。将反应混合物冷却至0℃，用NH4Cl溶液(饱和水溶液，50mL)猝灭。再将其用H2O(～200mL)稀释，产物用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液，80mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶剂后，将残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷,0-10%梯度)，得到2-溴-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酸乙酯(5.47g)，82%收率。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.38(t,J=7.1Hz,3H)3.98(s,3H)4.32(q,J=7.1Hz,2H)7.03(s,1H)7.07(s,1H)。LC-MS288.0/290.0[M+H]+,RT1.55min.
步骤2-3:2-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯
在-78℃，向在DCM(55mL)中的2-溴-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酸乙酯(5.47g,18.28mmol)溶液中加入DIBAL-H(1M己烷,42.00mL,42.00mmol)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后将其用酒石酸钾钠(饱和水溶液，50mL)猝灭。让混合物升温至室温并搅拌1h。产物用DCM(3x100mL)萃取。有机相用NaCl(饱和水溶液，50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶剂，得到(2-溴-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇(4.55g,97%)，为固体，其无需纯化就可用于下一步骤。
LC-MS228.0/229.9[M+H]+,RT1.11min.
向在DCM(50mL)中的以上获得的(2-溴-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)甲醇(4.55g,18.48mmol)溶液中加入咪唑(1.60g,23.50mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加在DCM(25mL)中的TBSCl(3.34g,22.16mmol)溶液。将混合物在0℃搅拌30min，然后用DCM(50mL)稀释并用H2O(50mL)洗涤。有机相用NaCl(饱和水溶液，50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶剂，将残余物经柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(梯度0-10%)，得到2-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(4.40g)，在2次步骤中，64%收率。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.03(s,6H)0.85(s,9H)3.65(s,3H)4.70(s,2H)6.25(s,1H)7.16(s,1H)。
步骤4:6-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯
将6-氯-5-乙基-2-甲氧基烟酸(0.575g,2.50mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.800g,315mmol)、Pd(dppf)Cl2(73.0mg,0.1mmol,4mol%)和KOAc(0.750g,7.64mmol)在加热枪干燥的管中混合在一起。将该管抽真空并回填氩气，然后加入二噁烷(10mL)。将混合物在100℃加热过夜，然后冷却至室温。加入2-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(0.900g,2.50mmol)、新鲜Pd(dppf)Cl2(73.0mg,0.1mmol,4mol%)、K2CO3(1.05g,7.60mmol)和H2O(2.50mL)，并将反应管在氩气下重新密封，再将混合物在100℃加热2h。然后将混合物冷却至室温，用H2O(15mL)稀释，产物用DCM(3x20mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液，15mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶剂后，将残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷,0-15%梯度)。得到6-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯(0.594g)，为油状物，将其直接用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.05(s,6H)0.87(s,9H)1.27(t,J=7.6Hz,3H)2.91(d,J=7.6Hz,2H)3.71(s,3H)3.89(s,3H)3.96(s,3H)4.74(s,2H)6.36(s,1H)7.60(s,1H)8.03(s,1H)。LC-MS475.2[M+H]+,RT1.88min.
步骤5:5-乙基-6-(5-(羟甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-甲氧基烟酸甲酯
向在THF(8mL)中的6-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯(0.594g,1.25mmol)溶液中加入TBAF溶液(1MTHF,1.50mL,1.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后浓缩THF。将残余物直接上样到柱上，产物用EtOAc/己烷梯度(0-50%)分离洗脱。得到5-乙基-6-(5-(羟甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.233g,26%2次步骤)，为固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.27(t,J=7.4Hz,3H)2.91(q,J=7.4Hz,2H)3.72(s,3H)3.80(s,3H)3.96(s,3H)4.52(d,J=5.4Hz,2H)5.13(t,J=5.4Hz,1H)6.31(s,1H)7.60(s,1H)8.03(s,1H)。LC-MS361.1[M+H]+,RT1.24min.
步骤6:5-乙基-6-(5-甲酰基-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-甲氧基烟酸甲酯
以30min间隔，分3次，向在DCM(8mL)中的5-乙基-6-(5-(羟甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.233g,0.75mmol)溶液中加入活性MnO2(0.60g+0.60g+0.30g,6.20+6.20+3.10mmol)。反应通过LC/MS监测。原料完全消耗后，过滤MnO2并用DCM洗涤。浓缩母液，得到5-乙基-6-(5-甲酰基-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.192g,82%)，为固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.28(t,J=7.4Hz,3H)2.93(q,J=7.5Hz,2H)3.81(s,3H)3.98(s,3H)4.02(s,3H)7.33(s,1H)7.74(s,1H)8.08(s,1H)9.61(s,1H)。LC-MS359.2[M+H]+,RT1.43min.
步骤7-8:5-乙基-6-(6-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
向在二氯乙烷(1.5mL)中的5-乙基-6-(5-甲酰基-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(49.4mg,0.14mmol)溶液中加入吡咯烷(20μL,0.24mmol)，接着加入AcOH(15μL,0.25mmol)。在室温下搅拌10min后，加入NaBH(OAc)3(60mg,0.28mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，再用NaHCO3溶液(饱和水溶液，5mL)猝灭。产物用DCM(3x7mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥并浓缩溶剂。产物通过柱色谱法纯化(MeOH/DCM,0-5%梯度)。得到5-乙基-2-甲氧基-6-(6-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)烟酸甲酯(49.7mg)，86%收率。LC-MS343.1[M-71+H]+,RT1.00min.
将以上获得的5-乙基-2-甲氧基-6-(6-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)烟酸甲酯(49.7mg,0.12mmol)与6MHCl在80℃加热4h并通过LC/MS监测。完全转化为产物后，HCl经减压去除。将残余物用Et2O(5mL)研磨，过滤固体并用Et2O洗涤。在干燥器中干燥后，得到5-乙基-6-(6-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(25.0mg,50%)，为盐酸盐。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.15(t,J=7.4Hz,3H)1.86-1.97(m,2H)2.03(br.s.,2H)3.04-3.21(m,2H)3.30-3.39(m,2H)3.87(s,3H)4.52(d,J=3.2Hz,2H)6.79(s,1H)7.54(s,1H)8.30(br.s.,1H)10.93(br.s.,1H)。LC-MS384.2[M-H]-,RT0.73min.
实施例65
6-(5-((二甲氨基)甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
按照实施例64步骤7-8中所述的程序，自5-乙基-6-(5-甲酰基-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-甲氧基烟酸(63.0mg,0.18mmol)起始制备6-(5-((二甲氨基)甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐(60.0mg)，为盐酸盐，总收率84%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.15(t,J=7.6Hz,3H)2.70(q,J=7.4Hz,2H)2.76(d,J=4.4Hz,6H)3.85(s,3H)4.46(d,J=4.7Hz,2H)6.77(s,1H)7.56(s,1H)8.30(br.s.,1H)10.53(br.s.,1H)。LC-MS358.3[M-H]-,RT0.68min.
实施例66
5-乙基-2-氧代-6-(1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:8-(3-乙基-6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯
向管中加入8-溴-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.318g,0.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.3g,1.2mmol)、乙酸钾(0.27g,2.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(26mg,4mol%)。将该管抽空并回填氩气。加入二噁烷(3mL)，将该管在氩气下密封并加热至120℃18h。然后将反应混合物冷却至室温，加入6-氯-5-乙基-2-甲氧基烟酸甲酯(0.23g,1.0mmol)以及K2CO3(0.38g,2.7mmol)和H2O(300μL)。将该管在氩气下再次密封并再加热至120℃12h。然后将反应混合物冷却至室温并用H2O(20mL)稀释。水层用CH2Cl2(3x50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在硅胶上纯化(1:1己烷/EtOAc)，得到标题化合物，为透明油状物(0.12g,30%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.19(t,J=7.53Hz,3H)1.54(s,9H)2.75(q,J=7.51Hz,2H)3.92-4.01(m,5H)4.09(s,3H)4.13-4.20(m,2H)4.87(s,2H)6.38(br.s.,1H)7.35-7.46(m,2H)7.78(d,J=1.18Hz,1H)8.16(s,1H)。
步骤2:5-乙基-2-氧代-6-(1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向8-(3-乙基-6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(50mg,0.11mmol)中加入6MHCl(1mL)，将反应混合物加热至80℃1h。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩，得到粗残余物，将其与Et2O研磨。沉淀物经过滤并用Et2O漂洗，得到标题化合物，为褐色固体(22mg,50%)。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm1.12(t,J=7.53Hz,3H)2.51-2.59(m,2H)3.90(t,J=5.95Hz,2H)4.45-4.53(m,2H)4.72(s,2H)6.67(d,J=0.79Hz,1H)7.36(dd,J=8.47,1.69Hz,1H)7.66(d,J=8.43Hz,1H)7.76(d,J=1.34Hz,1H)8.52(s,1H)。LC-MS338.2[M+H]+,RT0.46min.
实施例67
(R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
步骤1:(R)-叔丁基2-((2-氨基-5-溴苯基)乙炔基)吡咯烷-1-甲酸酯
按照实施例156,步骤1中所述的通用程序，经由Sonogashira偶联，自4-溴-2-碘苯胺(3.96g,13.29mmol)和(R)-叔丁基2-乙炔基吡咯烷-1-甲酸酯(3.25g,16.64mmol)制备(R)-叔丁基2-((2-氨基-5-溴苯基)乙炔基)吡咯烷-1-甲酸酯(4.32g)，89%收率。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d,旋转异构体混合物)δppm1.49(br.s.,9H)1.85-1.99(m,1H)2.06-2.25(m,3H)3.28-3.58(m,2H)4.16-4.27(m,1H)4.52(br.s.,1H)4.71(br.s.,1H)6.43-6.61(m,1H)7.09-7.24(m,1H)7.31(br.s.,1H)。
步骤2:(R)-叔丁基2-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
按照实施例156,步骤2所述，经由t-BuOK环化/MeI烷基化顺序，自(R)-叔丁基2-((2-氨基-5-溴苯基)乙炔基)吡咯烷-1-甲酸酯(3.989g,10.92mmol)制备(R)-叔丁基2-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(3.245g)，78%收率。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d旋转异构体混合物)δppm1.27和1.48(br.s.,9H)1.83-1.98(m,2H)1.98-2.10(m,1H)2.17-2.35(m,2H)3.42-3.62(m,1H)3.62-3.70(m,1H)3.67(br.s.,3H)4.96-5.28(m,1H)6.16(s,1H)7.08-7.26(m,2H)7.64(br.s.,1H)。LC-MS379.2/381.2[M+H]+,RT1.59min.
步骤3:(R)-甲基6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸酯(一锅法Suzuki偶联)
将(R)-叔丁基2-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.300g,0.79mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.240g,0.95mmol)、Pd(OAc)2(6.0mg,0.03mmol,3.5mol%)、Ru-Phos配体(26.0mg,0.06mmol,7mol%)和KOAc(0.240g,2.44mmol)在管中混合在一起。将该管抽真空并回填氩气，然后加入二噁烷(2mL)。将混合物在100℃加热大约3h，直到观察到起始的溴化物完全消耗为止。将反应混合物冷却至室温，然后加入H2O(0.90mL)、K2CO3(0.330g,2.39mmol)和6-氯-5-乙基-2-甲氧基烟酸(0.182g,0.79mmol)。将反应管在氩气下重新密封，并将混合物在100℃加热过夜，然后冷却至室温。将水(7mL)加入到反应混合物中，产物用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液，10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷,0-50%梯度)，得到产物，为固体(0.192g)，总收率49%。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d,旋转异构体混合物)δppm1.11-1.23(m,3H)1.24-1.62(m,9H)1.82-1.99(m,2H)2.00-2.13(m,1H)2.28(br.s.,1H)2.75(br.s.,2H)3.44-3.62(m,1H)3.62-3.74(m,1H)3.72(s,3H)3.94(s,3H)4.06(br.s,3H)5.03-5.28(m,1H)6.30(s,1H)7.30-7.48(m,2H)7.67-7.79(m,1H)8.13(br.s.,1H)。LC-MS494.4[M+H]+,RT1.62min.
步骤4:(R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
将(R)-甲基6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸酯(0.190g,0.38mmol)与6MHCl(2.0mL)在80℃加热2.5h，直到通过LC/MS观察到完全转化为产物为止。HCl经减压去除，将残余物与Et2O研磨，固体经过滤收集。得到(R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(0.149g,96%)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.00(t,J=7.6Hz,3H)1.97-2.10(m,1H)2.12-2.22(m,1H)2.24-2.35(m,1H)2.42(q,J=7.6Hz,2H)2.41-2.49(m,1H)3.25-3.40(m,2H)3.90(s,3H)4.93-5.03(m,1H)6.89(s,1H)7.30(dd,J=8.5,1.6Hz,1H)7.67(d,J=8.5Hz,1H)7.73(d,J=1.6Hz,1H)8.37(s,1H)9.18(br.s.,1H)10.51(br.s.,1H)13.29(br.s.,1H)。LC-MS364.3[M-H]-,366.3[M+H]+,RT0.75min.
实施例68
(R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向在二氯乙烷(2.0mL)中的(R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐(59.1mg,0.15mmol)的悬浮液中加入NaHCO3水溶液(0.20mL)。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后加入HCHO溶液(37%水溶液,50μL,0.67mmol)，接着加入AcOH(～0.20mL)至pH～3-4。加入NaBH(OAc)3(150mg,0.70mmol)之后，将反应物在室温下搅拌1h。观察到原料完全消耗。加入NaHCO3溶液(饱和水溶液，2mL)将混合物猝灭，产物用DCM(3x5mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥并浓缩溶剂。将残余物与Et2O研磨，固体经过滤收集，得到(R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(40.0mg,72%)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.02(t,J=7.4Hz,3H)1.74-1.96(m,3H)2.25(s,3H)2.26-2.32(m,2H)2.46(q,J=7.4Hz,2H)3.17(t,J=7.7Hz,1H)3.51(t,J=7.7Hz,1H)3.84(s,3H)6.45(s,1H)7.19(dd,J=8.4,1.7Hz,1H)7.54(d,J=8.4Hz,1H)7.60(d,J=1.7Hz,1H)8.30(s,1H)13.10(br.s.,1H)15.37(br.s.,1H)。LC-MS378.2[M-H]-,380.3[M+H]+,RT0.78min.
实施例69
(S)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
步骤1:(S)-叔丁基2-((2-氨基-5-溴苯基)乙炔基)吡咯烷-1-甲酸酯
按照实施例156,步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d,旋转异构体混合物)δppm1.49(br.s.,9H)1.85-1.99(m,1H)2.06-2.25(m,3H)3.28-3.58(m,2H)4.16-4.27(m,1H)4.52(br.s.,1H)4.71(br.s.,1H)6.43-6.61(m,1H)7.09-7.24(m,1H)7.31(br.s.,1H)。
步骤2:(S)-叔丁基2-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯
按照实施例156,步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d旋转异构体混合物)δppm1.27和1.48(br.s.,9H)1.83-1.98(m,2H)1.98-2.10(m,1H)2.17-2.35(m,2H)3.42-3.62(m,1H)3.62-3.70(m,1H)3.67(br.s.,3H)4.96-5.28(m,1H)6.16(s,1H)7.08-7.26(m,2H)7.64(br.s.,1H)。LC-MS379.2/381.2[M+H]+,RT1.59min.
步骤3:(S)-甲基6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-甲氧基烟酸酯
按照实施例67步骤3中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d,旋转异构体混合物)δppm1.11-1.23(m,3H)1.24-1.62(m,9H)1.82-1.99(m,2H)2.00-2.13(m,1H)2.28(br.s.,1H)2.75(br.s.,2H)3.44-3.62(m,1H)3.62-3.74(m,1H)3.72(s,3H)3.94(s,3H)4.06(br.s,3H)5.03-5.28(m,1H)6.30(s,1H)7.30-7.48(m,2H)7.67-7.79(m,1H)8.13(br.s.,1H)。LC-MS494.7[M+H]+,RT1.62min.
步骤4:(S)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
按照实施例67步骤4中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.00(t,J=7.6Hz,3H)1.97-2.10(m,1H)2.12-2.22(m,1H)2.24-2.35(m,1H)2.42(q,J=7.6Hz,2H)2.41-2.49(m,1H)3.25-3.40(m,2H)3.90(s,3H)4.93-5.03(m,1H)6.89(s,1H)7.30(dd,J=8.5,1.6Hz,1H)7.67(d,J=8.5Hz,1H)7.73(d,J=1.6Hz,1H)8.37(s,1H)9.18(br.s.,1H)10.51(br.s.,1H)13.29(br.s.,1H)。LC-MS364.2[M-H]-,366.3[M+H]+,RT0.75min.
实施例70
5-乙基-6-(1-甲基-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
步骤1-2:1-苄基4-叔丁基2-乙炔基哌嗪-1,4-二甲酸酯
向SO3-pyr复合物(5.84g,36.69mmol)中加入吡啶(2.90mL,36.66mmol)和DMSO(7.20mL,101.37mmol)。将浆液在室温下搅拌10min，然后加入DCM(30mL)并将混合物冷却至0℃。然后在10min内添加在DCM(70mL)中的1-苄基4-叔丁基2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(6.44g,18.37mmol)、Hunig’s碱(11.0mL,63.15mmol)和DMSO(7.20mL,101.37mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min，TLC显示原料完全消耗。将反应物依次用H2O(50mL)、冷的1NHCl水溶液(直到水相保持酸性)、NaHCO3(饱和水溶液，50mL)和最后用NaCl(饱和水溶液，50mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥并浓缩溶剂。得到粗1-苄基4-叔丁基2-甲酰基哌嗪-1,4-二甲酸酯(～6.40g,定量)，为无色油状物，将其直接用于下一步骤。
将以上获得的粗1-苄基4-叔丁基2-甲酰基哌嗪-1,4-二甲酸酯(～6.4g,18.4mmol)溶于MeOH(70mL)中并添加1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(Ohira-Bestmann试剂,4.50g,23.42mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后加入粉状K2CO3(5.10g,36.90mmol)。将反应物在0℃搅拌30min并让其缓慢升温至室温。2h后，将EtOAc(100mL)加入到该混合物中并滤出固体。浓缩母液，残余物通过柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(梯度0-50%)，得到1-苄基4-叔丁基2-乙炔基哌嗪-1,4-二甲酸酯(3.85g)，总收率61%。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d,旋转异构体混合物)δppm1.49(s,9H)2.63-3.12(m,2H)3.20-3.37(m,1H)3.83-4.43(m,3H)4.71(d,J=4.1Hz,1H)4.90-5.11(m,1H)5.18(s,2H)7.29-7.42(m,5H)。
步骤3:1-苄基4-叔丁基2-((2-氨基-5-溴苯基)乙炔基)哌嗪-1,4-二甲酸酯
按照实施例156步骤1中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d,旋转异构体混合物)δppm1.45(s,9H)2.72-3.42(m,3H)3.89-4.01(m,1H)4.04-4.54(m,3H)5.12-5.29(m,2H)6.53(d,J=8.8Hz,1H)7.17(d,J=8.8Hz,1H)7.31(br.s.,1H)7.34-7.43(m,5H)。LC-MS514.1/516.1[M+H]+,RT1.58min.
步骤4:1-苄基4-叔丁基2-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯
按照实施例156步骤2中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d,宽峰,旋转异构体混合物)δppm1.47(br.s.,9H)2.80-3.14(m,2H)3.30(br.s.,1H)3.95(br.s.,2H)4.38-4.74(m,1H)5.13-5.29(m,2H)5.44-5.62(m,1H)6.56(br.s.,1H)7.14(d,J=8.8Hz,1H)7.28(d,J=8.8Hz,1H)7.32-7.40(m,5H)7.65(d,J=1.6Hz,1H)。LC-MS528.1/530.2[M+H]+,RT1.67min.
步骤5:1-苄基4-叔丁基2-(5-(3-乙基-6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯
按照实施例67步骤3中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d,宽峰,旋转异构体混合物)δppm1.18(t,J=7.6Hz,3H)1.47-1.60(m,9H)2.73(q,J=7.6Hz,2H)2.81-3.20(m,2H)3.34(br.s.,1H)3.68(br.s,2H)3.94(s,3H)4.06(s,3H)4.35-4.82(m,1H)5.23(s,2H)5.47-5.71(m,1H)6.69(br.s.,1H)7.32-7.40(m,6H)7.45(d,J=8.5Hz,1H)7.72(s,1H)8.13(s,1H)。LC-MS643.4[M+H]+,RT1.68min.
步骤6:5-乙基-6-(1-甲基-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
按照实施例67步骤4中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(500MHz,DEUTERIUMOXIDE)δppm1.09(t,J=7.7Hz,3H)2.53(q,J=7.7Hz,2H)3.54(td,J=13.9,4.1Hz,1H)3.66-3.80(m,2H)3.82-3.87(m,2H)3.88(s,3H)4.04(d,J=13.9Hz,1H)5.05(br.d,J=12.3Hz,1H)6.91(s,1H)7.42(dd,J=8.5,1.3Hz,1H)7.64(d,J=8.5Hz,1H)7.83(d,J=1.3Hz,1H)8.44(s,1H)。LC-MS379.1[M-H]-,381.2[M+H]+,RT0.46min
实施例71
5-乙基-6-(1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
步骤1:用H2-气球，将在MeOH(1mL)中的1-苄基4-叔丁基2-(5-(3-乙基-6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(71.4mg,0.11mmol)(按照实施例67,步骤3中所述的程序而制备)溶液在Pd/C(10%Degussa型,10mg)上氢化。1h后，观察到原料完全消耗。过滤催化剂并用MeOH(5mL)洗涤。浓缩母液，得到3-(5-(3-乙基-6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，将其直接用于下一步骤。LC-MS509.3[M+H]+,RT1.28min.
步骤2:向在二氯乙烷(1.0mL)中的以上获得的3-(5-(3-乙基-6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.11mmol)溶液中加入HCHO溶液(37%水溶液,30μL)，接着加入AcOH(50μL)和NaBH(OAc)3(100mg,0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。1h后，LC/MS显示原料完全消耗。将反应用NaHCO3(饱和水溶液，1.0mL)猝灭。产物用DCM萃取。有机相经Na2SO4干燥并浓缩溶剂，得到3-(5-(3-乙基-6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(57.8mg)，将其直接用于下一步骤。LC-MS523.3[M+H]+,RT1.33min.
步骤3:按照实施例67步骤4中所述的程序，将3-(5-(3-乙基-6-甲氧基-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(57.8mg)转化为5-乙基-6-(1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐(49.2mg)，总收率95%。
1H NMR(500MHz,DEUTERIUMOXIDE)δppm1.08(t,J=7.6Hz,3H)2.51(q,J=7.6Hz,2H)2.75(s,3H)3.61-3.72(m,2H)3.80-3.96(m,3H)3.90(s,3H)4.06(br.d,J=13.9Hz,1H)4.91(dd,J=11.7,2.5Hz,1H)6.98(s,1H)7.39(d,J=8.5Hz,1H)7.64(d,J=8.5Hz,1H)7.82(s,1H)8.37(s,1H)。LC-MS393.2[M-H]-,395.2[M+H]+,RT0.50min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例75
6-(3-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向螺旋帽的反应管中加入6-(3-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(20mg,0.06mmol,1.0当量)和DCE(1mL)。短暂搅拌后，加入甲醛-37%(重量)水溶液(25.0mg,0.3mmol,5.0当量)、NaBH(OAc)3(65.0mg,0.3mmol,5.0当量)和冰醋酸(17.6μL,0.3mmol,5.0当量)并将反应物搅拌16h。反应物经减压浓缩，残余物通过HPLC纯化，得到2.0mg(10%)标题化合物。LC-MS352.2[M-H]-,RT0.71min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例112
5-乙基-6-(1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(5.94g,12.0mmol)(按照实施例164步骤1中所述的程序而制备)悬浮在Ph2O(20mL)中，再加入2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(3.55g,20.4mmol,1.7当量)。将反应混合物加热至190℃1h，然后将混合物冷却至室温，再通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-50%EtOAc)，得到标题化合物。LC-MS605.5[M+H]+,RT1.75min。
步骤2:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，向在THF(10mL)中的以上获得的环加成物(6.57g,大约10.9mmol)溶液中加入TBAF(11.4mL,1.0M在THF中,11.4mmol,1.05当量)。让混合物升温至室温，再搅拌1h。溶剂经减压去除后，粗产物通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-50%EtOAc)，得到标题化合物(3.08g,6.3mmol)，在2次步骤中，52%收率。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.92-1.00(m,3H)2.04-2.13(m,2H)3.21(s,3H)3.76(s,3H)3.84(s,3H)3.95(s,3H)4.83(s,2H)4.97(d,J=15.29Hz,1H)5.08(d,J=15.45Hz,1H)6.16(d,J=2.36Hz,1H)6.35-6.42(m,2H)6.77-6.84(m,2H)7.11(s,1H)7.25(s,1H)8.22(s,1H)。LC-MS491.6[M+H]+,RT1.18min。
步骤3:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在室温下，向在CH2Cl2(3mL)中的以上醇溶液(490mg,大约1.0mmol)中加入MnO2(1.3g,15.0mmol,15.0当量)。将混合物搅拌2h，反应完成。将混合物通过硅藻土过滤，然后固体用CH2Cl2(5x25mL)洗涤。溶剂经减压去除后，粗产物通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-30%EtOAc)，得到标题化合物(389mg,80%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.97(t,J=7.53Hz,3H)2.05-2.13(m,2H)3.11(s,3H)3.77(s,3H)3.97(s,3H)4.13(s,3H)4.94(d,J=15.37Hz,1H)5.13(d,J=15.29Hz,1H)6.12(d,J=2.36Hz,1H)6.39(dd,J=8.43,2.36Hz,1H)6.86(d,J=8.43Hz,1H)7.00(dd,J=8.63,1.54Hz,1H)7.16-7.20(m,1H)7.22(s,1H)7.36(d,J=8.67Hz,1H)8.22(s,1H)9.92(s,1H)。LC-MS489.6[M+H]+,RT1.32min。
步骤4-6:5-乙基-6-(1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向在DCE(2.0mL)中的醛溶液(200mg,0.41mmol)中加入甲胺(2.0M在THF中,0.40mL,0.80mmol,2.0当量)和HOAc(0.05mL,0.82mmol,2.0当量)。将反应物搅拌1h，然后加入NaBH(OAc)3(174mg,0.82mmol,2.0当量)。完成后，反应用H2O猝灭，再用CH2Cl2(4x20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化就可进行下一步骤。
在0℃，向在CH2Cl2(2mL)中的还原性胺化产物(大约0.4mmol)溶液中加入TFA(0.3mL,4.0mmol,10当量)。让混合物升温至室温，再搅拌1h。反应通过LC-MS监测。溶剂经减压去除后，粗产物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
向在THF(1mL)和H2O(1mL)中的以上粗产物(大约0.4mmol)的悬浮液中加入LiOH-H2O(168mg,4.0mmol,10当量)，再将混合物加热至65℃并搅拌1h。完成后，反应用4NHCl(1mL)猝灭，然后将混合物过滤以去除固体废物。滤液用饱和NaHCO3水溶液中和至pH～7，再用CH2Cl2(5x20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-10%MeOH)，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.01(t,J=7.49Hz,3H)2.43(q,J=7.49Hz,2H)2.65(s,3H)3.86(s,3H)4.44(s,2H)6.80(s,1H)7.31(dd,J=8.55,1.69Hz,1H)7.66(d,J=8.59Hz,1H)7.76(d,J=1.34Hz,1H)8.38(s,1H)。LC-MS338.1[M-H]-,340.3[M+H]+,RT0.70min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例151
5-乙基-2-氧代-6-(1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1-2:7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮
在室温下，向在苯(20mL)中的KOtBu(1.0g,8.9mmol)溶液中加入在苯(40mL)中的5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.3g,8.6mmol)溶液。向所得白色浆液中加入丙烯酸甲酯(1.5mL,17.1mmol)。将合并的溶液在80℃加热1h，然后冷却至室温并再搅拌16h。再将反应混合物倒入H2O(100mL)中并用浓HCl将pH调节至4。水相再用CH2Cl2(2x200mL)萃取。合并的有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。再将粗残余物溶于EtOH(30mL)，加入4MHCl(10mL)，并将混合物加热至回流。回流搅拌3.5h后，将反应混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液中和。水相再用Et2O洗涤(2x100mL)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(1.3g,61%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm3.22-3.29(m,2H)4.42-4.49(m,2H)6.95(d,J=0.71Hz,1H)7.31-7.36(m,1H)7.45(dd,J=8.83,1.81Hz,1H)7.92(d,J=1.42Hz,1H)。LC-MS252.2[M+H]+,RT1.22min.
步骤3-4:7-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚
向冷却至0℃的在MeOH(20mL)中的7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮(1.1g,4.4mmol)的悬浮液中加入NaBH4(0.33g,8.8mmol)。在0℃搅拌1h后，反应用H2O猝灭，再用CH2Cl2萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体，其无需进一步纯化就可使用。将粗固体溶于CH2Cl2(20mL)中并加入TBSCl(0.7g,4.4mmol)和咪唑(0.33g,4.4mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物倒入H2O中并用CH2Cl2萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1.26g,79%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm-0.05(s,3H)0.00(s,3H)0.72-0.76(m,9H)2.28-2.36(m,1H)2.61-2.70(m,1H)3.76-3.83(m,1H)3.99-4.08(m,1H)5.14-5.19(m,1H)6.06(t,J=0.75Hz,1H)6.92-6.96(m,1H)7.04(dd,J=8.59,1.89Hz,1H)7.52(dd,J=1.85,0.43Hz,1H)。LC-MS368.7[M+H]+,RT1.14min.
步骤5:1-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)丁-1-酮
向冷却至-78℃的在THF(60mL)中的7-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚(4.1g,11.2mmol)溶液中，滴加n-BuLi(7.7mL,1.6M,12.3mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌5分钟，再加入N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(1.6g,12.3mmol)。让所得橘黄色溶液缓慢升温至室温，再加入NH4Cl饱和溶液而猝灭。将反应混合物倒入H2O(100mL)中并用Et2O萃取(2x100mL)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(4.0g,99%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm-0.06(s,3H)0.00(s,3H)0.73(s,9H)0.83(t,J=7.41Hz,3H)1.57-1.64(m,2H)2.27-2.36(m,1H)2.59-2.69(m,1H)2.78-2.84(m,2H)3.80-3.87(m,1H)4.04-4.11(m,1H)5.13-5.19(m,1H)6.23(t,J=0.71Hz,1H)7.04-7.10(m,1H)7.65(dd,J=8.59,1.66Hz,1H)8.09(d,J=1.10Hz,1H)。LC-MS358.6[M+H]+,RT1.09min.
步骤6:N-(1-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)亚丁基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺
向冷却至0℃的在CH2Cl2(50mL)中的1-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)丁-1-酮(4.0g,11.2mmol)溶液中，加入二甲氧基苄基胺(1.9mL,12.3mmol)和Et3N(4.7mL,34mmol)。经由另外的漏斗，向该混合物中滴加在CH2Cl2中的TiCl4溶液(6.8mL,1M,6.8mmol)。加入完成后，将反应物在室温下搅拌6h，再将其用NaHCO3饱和溶液猝灭。水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化可立即使用。LC-MS507.8[M+H]+,RT0.90min.
步骤7:6-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将在Ph2O(10mL)中的4N-(1-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)亚丁基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(5.7g,11.2mmol)和2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯溶液(2.55g，14.4mmol)在220℃加热30min。再将反应混合物冷却至室温并直接上样到硅胶上，用己烷/EtOAc(9:1)洗脱，得到标题化合物，为橘黄色泡沫(1.7g,25%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm-0.04(s,3H)-0.01(d,J=5.28Hz,3H)0.71-0.78(m,12H)1.85-1.94(m,2H)2.26-2.37(m,1H)2.60-2.70(m,1H)2.96(s,1H)3.02(s,1H)3.55(d,J=1.73Hz,3H)3.74(d,J=4.65Hz,3H)3.77-3.88(m,1H)4.01-4.11(m,1H)4.70-4.80(m,1H)4.81-4.95(m,1H)5.11-5.22(m,1H)5.95(dd,J=15.64,2.40Hz,1H)6.03(d,J=7.17Hz,1H)6.14-6.19(m,1H)6.51-6.56(m,1H)6.57-6.64(m,1H)6.81-6.94(m,1H)6.97-7.02(m,1H)8.02(d,J=1.18Hz,1H)。
步骤8:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(1-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向在THF(40mL)中的6-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.7g,2.8mmol)溶液中加入TBAF溶液(2.9mL,1M,2.9mmol)。将所得深红色溶液在室温下搅拌1h，然后浓缩。将粗残余物在硅胶上纯化，用EtOAc洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(1.3g,93%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.92-0.96(m,3H)1.25(t,J=7.13Hz,1H)2.30(br.s.,1H)2.58(ddd,J=13.60,7.25,3.59Hz,1H)2.82-2.93(m,1H)3.16-3.21(m,3H)3.73(d,J=1.34Hz,3H)3.88-3.95(m,3H)4.02-4.09(m,1H)4.19-4.29(m,1H)4.89-5.09(m,2H)5.36(td,J=6.09,2.72Hz,1H)6.14(t,J=2.56Hz,1H)6.28-6.39(m,2H)6.65-6.80(m,2H)7.11(d,J=4.73Hz,1H)7.19(dd,J=13.95,8.35Hz,1H)8.21(d,J=0.79Hz,1H)。LC-MS503.6[M+H]+,RT0.73min.
步骤9:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-6-(1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(922-148)
在2小时内，分两批，向在CH2Cl2(20mL)中的1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(1-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.3g,2.6mmol)溶液中加入MnO2(2.3g,26mmol)。再将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到标题化合物，为橘黄色固体(1.1g,85%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.86(t,J=7.49Hz,3H)1.92-2.01(m,2H)3.04(s,3H)3.14-3.20(m,2H)3.66(s,3H)3.86(s,3H)4.39(t,J=6.27Hz,2H)4.78-4.90(m,1H)4.98-5.08(m,1H)6.03(d,J=2.21Hz,1H)6.28(d,J=5.52Hz,1H)6.67-6.77(m,1H)6.80-6.88(m,2H)7.30(d,J=8.51Hz,1H)8.12(s,1H)。LC-MS499.4[M-H]-,RT1.22min.
步骤10-12:5-乙基-2-氧代-6-(1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向在DCE(2mL)中的1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-6-(1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.11g,0.22mmol)溶液中加入吡咯烷(80μL,.88mmol)和AcOH(30μL)。在室温下搅拌1h后，加入NaBH(OAc)3(0.1g,0.44mmol)，并将反应混合物再搅拌2h，然后加入TFA(1.5mL)。搅拌30min后，将反应混合物浓缩，并将粗残余物溶于THF(1mL)中，加入NaOH水溶液(2mL,4M)，将所得混合物加热至60℃15h。再将反应混合物倒入H2O中，用4MHCl酸化，再用CH2Cl2(2x30mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗油状物，将其与Et2O研磨，得到标题化合物，为橘黄色固体(35mg,41%，在3次步骤中)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.19-1.23(t,J=7.49Hz,3H)2.15-2.29(m,4H)2.57-2.71(m,4H)3.27(d,J=7.96Hz,1H)3.31-3.37(m,1H)3.69-3.76(m,1H)3.94-4.02(m,1H)4.29-4.37(m,1H)4.42(s,1H)5.11-5.16(m,1H)6.74(s,1H)7.35(dd,J=8.47,1.69Hz,1H)7.50(d,J=8.51Hz,1H)7.84(d,J=1.18Hz,1H)8.52-8.56(m,1H)。LC-MS390.0[M-H]-,RT0.57min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例156
5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
步骤1:3-((2-氨基-5-溴苯基)乙炔基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气下，将4-溴-2-碘苯胺(3.88g,19.88mmol)、3-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.90g,16.45mmol)、CuI(65mg,0.34mmol,2mol%)和Pd(PPh3)2Cl2(115mg,0.16mmol,1mol%)在加热枪干燥的烧瓶中混合在一起。将乙腈(17mL)和NEt3(4.60mL,33.00mmol)加入到该混合物中并将反应物在70C加热1.5h。TLC显示炔完全消耗。乙腈经减压浓缩并将EtOAc(100mL)加入到残余物中。滤出三乙胺盐并用EtOAc洗涤。浓缩母液，残余物通过柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(梯度0-40%)，得到3-((2-氨基-5-溴苯基)乙炔基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.69g)，95%收率。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.48(s,9H)1.95-2.09(m,1H)2.18-2.29(m,1H)3.16-3.28(m,1H)3.30-3.46(m,2H)3.48-3.64(m,1H)3.66-3.76(m,1H)4.15(br.s.,2H)6.57(d,J=8.8Hz,1H)7.18(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)7.35(d,J=2.2Hz,1H)。
步骤2:3-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向经氩气脱气的在NMP(30mL)中的3-((2-氨基-5-溴苯基)乙炔基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.69g,15.58mmol)溶液中加入t-BuOK(3.9g,34.75mmol)。将混合物在780℃加热45min，然后将其在冰浴中冷却至0℃。滴加MeI(3.0mL,48.08mmol)和让反应物升温至室温并搅拌30min。然后反应物用H2O(100mL)稀释和用1MHCl水溶液酸化至pH～2。产物用EtOAc(3x150mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液)洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(梯度0-40%)，得到3-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.17g)，87%收率。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.50(s,9H)2.00-2.16(m,1H)2.28-2.40(m,1H)3.35-3.68(m,4H)3.71(br.s,3H)3.79-3.96(m,1H)6.27(s,1H)7.15(d,J=8.5Hz,1H)7.27(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)7.67(d,J=1.9Hz,1H)。LC-MS379.2/381.2[M+H]+,RT1.60min.
步骤3:3-(5-丁酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，在10min内，向在THF(13mL)中的3-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.207g,3.18mmol)溶液中滴加n-BuLi溶液(2.5M己烷,1.50mL,3.75mmol)。将反应物在-78℃搅拌10min，然后滴加在THF(2.0mL)中的N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(0.50g,3.81mmol)溶液。让反应物缓慢升温至-50℃，然后将其用NH4Cl(饱和水溶液，10mL)猝灭。在反应混合物中达到环境温度后，产物用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液)洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(梯度0-60%)，得到3-(5-丁酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.823g)，70%收率。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.03(t,J=7.4Hz,3H)1.50(s,9H)1.81(sxt,J=7.4Hz,2H)2.11(dq,J=12.5,8.3Hz,1H)2.17-2.52(m,1H)3.02(t,J=7.4Hz,2H)3.41-3.56(m,3H)3.59-3.65(m,1H)3.77(s,3H)3.90(dd,J=10.2,7.1Hz,1H)6.44(s,1H)7.31(d,J=8.8Hz,1H)7.89(dd,J=8.8,1.7Hz,1H)8.23(d,J=1.7Hz,1H)。LC-MS371.3[M+H]+,RT1.50min.
步骤4:3-(5-(1-(2,4-二甲氧基苄基亚氨基)丁基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向在DCM(5mL)中的3-(5-丁酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.823g,2.22mmol)溶液中加入2,4-二甲氧基苄基胺(0.38mL,2.53mmol)和NEt3(0.90mL,6.45mmol)。将混合物冷却至0℃，然后在30min内经由注射泵滴加TiCl4溶液(1MDCM,1.45mL,1.45mmol)。让反应物升温至室温并搅拌过夜。混合物用DCM(10mL)稀释，再用NaHCO3(饱和水溶液，10mL)猝灭。剧烈振荡后，使用PTFE相分离器分离有机相并经Na2SO4干燥。去除溶剂，得到产物(1.15g,定量)，为黄色油状物，其无需纯化可直接进行下一步骤。
步骤5:6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将粗3-(5-(1-(2,4-二甲氧基苄基亚氨基)丁基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.620g,1.19mmol)和2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(0.350g,2.01mmol)在Ph2O(2.5mL)中混合在一起。将搅拌的混合物在180-190℃加热1.5h。再将反应混合物冷却至室温并直接上样到柱上。将其先用己烷洗脱以分离Ph2O，再用EtOAc/己烷梯度(0-80%)洗脱，得到产物，为黄色泡沫(0.247g,33%)。LC-MS630.5[M+H]+,RT1.33,1.34min。(2种阻转异构体)
步骤6-8:5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
向在THF(1.5mL)中的6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.245g,0.40mmol)溶液中加入LiOH溶液(1M水溶液,0.80ml,0.80mmol)。将反应混合物在50℃加热30min。然后将反应物冷却至室温并用1MHCl酸化至pH～2。产物用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化，使用MeOH/DCM(梯度0-2.5%)，得到6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(0.1514g)，63%收率。LC-MS616.5[M+H]+,RT1.54min.
向以上获得的6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(0.151g,0.25mmol)中加入i-Pr3SiH(0.30mL)，接着加入TFA(0.60mL)。将混合物在50℃加热15min，直到观察到原料完全消耗为止。TFA经减压浓缩。将HCl溶液(2MEt2O,1.0mL)加入到油性残余物中，导致沉淀物形成。混合物用Et2O稀释；过滤固体并用Et2O洗涤。得到产物，为浅黄色固体(77.3mg,78%)，为HCl盐。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm1.10(t,J=7.6Hz,3H)2.15-2.29(m,1H)2.53(q,J=7.6Hz,2H)2.57-2.67(m,1H)3.40-3.53(m,2H)3.54-3.63(m,1H)3.82-3.87(m,1H)3.86(s,3H)3.93(t,J=7.1Hz,1H)6.59(s,1H)7.29(dd,J=8.5,1.6Hz,1H)7.59(d,J=8.5Hz,1H)7.68(d,J=1.6Hz,1H)8.48(s,1H)。LC-MS364.2[M-H]-,366.3[M+H]+,RT0.79min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例159
5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd159)
步骤1:4-溴-2-碘苯基氨基甲酸甲酯
在-10℃，在30min内，经由注射泵向在吡啶(120mL)中的4-溴-2-碘苯胺(18.50g,62.08mmol)溶液中加入氯甲酸甲酯(7.50mL,97.46mmol)。让反应物升温至室温并用H2O(450mL)稀释。所形成的固体经过滤收集，用H2O洗涤并在干燥器中干燥。得到4-溴-2-碘苯基氨基甲酸甲酯(21.59g,98%)，为无色固体。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm3.81(s,3H)6.95(br.s.,1H)7.46(dd,J=8.5,2.2Hz,1H)7.89(d,J=2.2Hz,1H)7.96(d,J=8.5Hz,1H)。LC-MS356.0/358.0[M+H]+,RT1.40min.
步骤2:4-溴-2-(4-羟基丁-1-炔)苯基氨基甲酸甲酯
在氩气下，在加热枪干燥的烧瓶中，将CuI(230mg,1.21mmol,2mol%)和Pd(PPh3)2Cl2(426mg,0.61mmol,1mol%)混合在一起。加入NEt3(60mL)并将混合物加热至120℃15min。冷却至室温后，加入4-溴-2-碘苯基氨基甲酸甲酯(21.54g,60.50mmol)。在氩气下将烧瓶密封并在120℃加热15min。LC/MS指示完全转化为产物。冷却至室温后，将EtOAc(～400mL)加入到该混合物中。滤出三乙胺盐并用EtOAc洗涤。浓缩母液，得到4-溴-2-(4-羟基丁-1-炔)苯基氨基甲酸甲酯，为油状物，其足够纯，无需进一步纯化就可进行下一步骤。LC-MS298.0/300.0[M+H]+,RT1.21min.
步骤3:2-(5-溴-1H-吲哚-2-基)乙醇
向在DMSO(160mL)中的以上获取的4-溴-2-(4-羟基丁-1-炔)苯基氨基甲酸酯(大约60.50mmol)溶液中加入H2O(16mL)和LiOH单水合物(7.80g,185.89mmol)。将混合物加热至70℃并通过LC/MS监测。原料完全消耗后(～40min)，将混合物冷却至室温并用H2O(～400mL)稀释。反应混合物用1MHCl酸化(pH～2)。产物用DCM(3x200mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液，100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷,0-80%梯度)，得到2-(5-溴-1H-吲哚-2-基)乙醇(11.37g)，78%收率，在2次步骤中。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.79(t,J=5.4Hz,1H)3.01(t,J=5.4Hz,2H)3.99(q,J=5.4Hz,2H)6.23(s,1H)7.19(d,J=8.5Hz,1H)7.23(dd,J=8.5,1.6Hz,1H)7.67(s,1H)8.61(br.s.,1H)。LC-MS240.1/242.1[M+H]+,RT1.14min.
步骤4-5:5-溴-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚
向在DCM(150mL)中的2-(5-溴-1H-吲哚-2-基)乙醇(11.37g,47.36mmol)溶液中加入咪唑(4.0g,58.75mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加TBSCl(8.60g,57.06mmol)溶液。让反应混合物升温至室温并搅拌30min。再将混合物用DCM(150mL)稀释，用H2O(100mL)和NaCl(饱和水溶液，100mL)洗涤，有机相经Na2SO4干燥。浓缩溶剂，得到5-溴-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-吲哚，其直接用于下一步骤。LC-MS354.2/356.2[M+H]+,RT1.85min.
在0℃，向在DMF(200mL)中的以上获得的5-溴-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-吲哚(大约47.36mmol)溶液中分次加入NaH(60%,2.90g,72.50mmol)。将反应混合物0℃搅拌15min，然后加入MeI(4.50mL,72.10mmol)。然后允许其升温至室温和搅拌30min。反应混合物用H2O(～400mL)稀释，产物用Et2O(3x200mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液，100mL)洗涤并经MgSO4干燥。浓缩溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷,0-20%梯度)，得到5-溴-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚(14.49g)，83%收率，在2次步骤中。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.03(s,6H)0.89(s,9H)2.98(t,J=7.1Hz,2H)3.69(s,3H)3.92(t,J=7.1Hz,2H)6.23(s,1H)7.14(d,J=8.8Hz,1H)7.23(dd,J=8.8,1.9Hz,1H)7.65(d,J=1.9Hz,1H)。LC-MS368.2/370.2[M+H]+,RT1.93min.
步骤6:1-(2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮
在-78℃，在10min内，向在THF(100mL)中的5-溴-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚(9.963g,27.04mmol)溶液中滴加n-BuLi溶液(2.5M己烷,13.0mL,32.50mmol)。反应物在-78℃搅拌10min，然后滴加在THF(10mL)中的N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(4.30g,32.78mmol)溶液。将反应物在-78℃搅拌15min，再用NH4Cl(饱和水溶液，30mL)猝灭。在反应混合物中达到环境温度后，产物用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液)洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(梯度0-30%)，得到1-(2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮(6.620g,68%)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.03(s,6H)0.89(s,9H)1.03(t,J=7.4Hz,3H)1.81(sxt,J=7.4Hz,2H)2.98-3.05(m,4H)3.74(s,3H)3.95(t,J=7.1Hz,2H)6.40(s,1H)7.29(d,J=8.8Hz,1H)7.86(dd,J=8.8,1.7Hz,1H)8.22(d,J=1.7Hz,1H)。LC-MS360.3[M+H]+,RT1.73min.
步骤7:N-(1-(2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺
向在DCM(35mL)中的1-(2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮(6.62g,18.41mmol)溶液中加入2,4-二甲氧基苄基胺(3.20mL,21.30mmol)和NEt3(7.0mL,50.22mmol)。将混合物冷却至0℃，然后经由注射泵，在30min内滴加TiCl4溶液(1MDCM,12.0mL,12.0mmol)。让反应物升温至室温并搅拌过夜。混合物用DCM(100mL)稀释，再用NaHCO3(饱和水溶液，～30mL)猝灭。剧烈振荡后，使用PTFE相分离器分离有机相，经Na2SO4干燥。去除溶剂，得到N-(1-(2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺，为黄色油状物，其无需纯化可直接用于下一步骤。
步骤8:6-(2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将以上获得的粗N-(1-(2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(大约18.41mmol)和2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(5.50g,31.58mmol)在Ph2O(20mL)中混合在一起。将搅拌的混合物在190℃加热1.5h。再将反应混合物冷却至室温并直接上样到柱上。将其先用己烷洗脱以分离Ph2O，再用EtOAc/己烷梯度(0-100%)洗脱，得到6-(2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(6.10g,54%)，为褐色泡沫。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.05(s,3H)0.05(s,3H)0.89(s,9H)0.96(t,J=7.6Hz,3H)2.09(qd,J=7.6,3.0Hz,1H)3.00(t,J=7.1Hz,2H)3.22(s,3H)3.72(s,3H)3.76(s,3H)3.93(t,J=7.1Hz,2H)3.95(s,3H)4.98(br.d,J=15.8Hz,1H)5.07(br.d,J=15.8Hz,1H)6.16(d,J=3.0Hz,1H)6.23(s,1H)6.37(dd,J=8.5,2.2Hz,1H)6.74(dd,J=8.5,1.4Hz,1H)6.80(d,J=8.5Hz,1H)7.06(s,1H)7.20(d,J=8.5Hz,1H)8.22(s,1H)。LC-MS619.5[M+H]+,RT1.87min.
步骤9:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(2-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向在THF(60mL)中的6-(2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(6.10g,9.84mmol)溶液中加入TBAF溶液(1MTHF,15.0mL,15.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，直到原料完全消耗为止。然后THF经浓缩，残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/DCM,0-100%梯度)。得到1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(2-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯，为黄色固体(4.56g,92%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.96(t,J=7.6Hz,3H)1.80(t,J=6.1Hz,1H)2.10(qd,J=7.6,2.5Hz,2H)3.06(t,J=6.1Hz,2H)3.24(s,3H)3.72(s,3H)3.75(s,3H)3.94(s,3H)3.98(q,J=6.1Hz,2H)4.97(br.d,J=15.1Hz,1H)5.04(br.d,J=15.1Hz,1H)6.16(d,J=2.5Hz,1H)6.28(s,1H)6.37(dd,J=8.5,2.2Hz,1H)6.62-6.89(m,2H)7.08(s,1H)7.22(d,J=8.5Hz,1H)8.23(s,1H)。LC-MS505.5[M+H]+,RT1.24min.
步骤10:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向在DCM(10mL)中的1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(2-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.142g,2.26mmol)溶液中加入NEt3(0.45mL,3.23mmol)并将混合物冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(0.22mL,2.84mmol)并将反应混合物在0℃搅拌15min。LC/MS指示原料完全消耗。反应物用DCM(20mL)稀释并用H2O(10mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，溶剂经减压除去。以几乎定量收率得到1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.30g)，为黄色固体，其足够纯，无需纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.96(t,J=7.6Hz,3H)2.09(qd,J=7.6,1.9Hz,2H)3.02(s,3H)3.20(s,3H)3.27(t,J=6.8Hz,2H)3.74(s,3H)3.76(s,3H)3.95(s,3H)4.54(t,J=6.8Hz,2H)4.95(br.d,J=15.1Hz,1H)5.07(br.d,J=15.1Hz,1H)6.16(d,J=1.9Hz,1H)6.30(s,1H)6.38(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)6.76-6.85(m,2H)7.07(s,1H)7.24(d,J=8.4Hz,1H)8.22(s,1H)。LC-MS583.5[M+H]+,RT1.32min.
步骤11-13:5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向在CH3CN(2mL)中的1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.233g,0.40mmol)溶液中加入吡咯烷(0.15mL,1.83mmol)。将反应混合物在80℃加热1.5h，直到观察到原料完全消耗为止。然后将NaHCO3(饱和水溶液，5mL)加入到反应中，产物用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液，5mL)洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化，使用MeOH/DCM(梯度0-10%)，得到1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.140g)，62%收率。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.96(t,J=7.6Hz,3H)1.77-1.92(m,4H)2.09(qd,J=7.4,2.4Hz,2H)2.59-2.70(m,4H)2.81-2.88(m,2H)2.97-3.04(m,2H)3.22(s,3H)3.71(s,3H)3.76(s,3H)3.94(s,3H)4.97(br.d,J=15.4Hz,1H)5.06(br.d,J=15.4Hz,1H)6.17(d,J=2.4Hz,1H)6.22(s,1H)6.37(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)6.75(dd,J=8.4,1.4Hz,1H)6.80(d,J=8.4Hz,1H)7.05(s,1H)7.20(d,J=8.4Hz,1H)8.22(s,1H)。LC-MS558.5[M+H]+,RT1.04min.
将以上获得的1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸酯(0.135g,0.24mmol)与i-Pr3SiH(0.50mL)和TFA(1.0mL)混合在一起。将反应混合物在50℃加热15min。减压去除TFA，残余物用NaHCO3(饱和水溶液，5mL)处理。产物用DCM(3x5mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥和浓缩溶剂。将所得材料溶于THF(2.0mL)并加入LiOH溶液(1M饱和水溶液，2.0mL,2.0mmol)。将反应物在50℃加热2h，直到经LC/MS检测不到酯的量为止。反应物用1MHCl酸化至pH～2。然后加入过量NaHCO3(饱和水溶液，～3mL)。产物用DCM(4x10mL)充分萃取，有机相经Na2SO4干燥和浓缩溶剂。将残余物与Et2O研磨，浅黄色粉末经过滤收集并用Et2O洗涤。得到5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(57.0mg)，57%收率，在2次步骤中。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm1.10(t,J=7.6Hz,3H)1.97-2.15(m,2H)2.16-2.29(m,2H)2.54(q,J=7.6Hz,2H)3.19-3.26(m,2H)3.31-3.36(m,2H)3.66(t,J=7.7Hz,2H)3.73-3.81(m,2H)3.85(s,3H)6.55(s,1H)7.28(dd,J=8.5,1.3Hz,1H)7.59(d,J=8.5Hz,1H)7.67(s,1H)8.48(s,1H)。LC-MS392.4[M-H]-,394.4[M+H]+,RT0.84min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例163
6-(2-(2-氨基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
步骤1:6-(2-(2-叠氮基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向在DMSO(2mL)中的1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(309.6mg,0.53mmol)(按照实施例159步骤10中所述的程序而制备)溶液中，加入NaN3(100mg,1.54mmol)。将反应混合物在80℃加热1.5h，直到观察到原料完全消耗为止。再将反应混合物用H2O稀释，产物用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液，5mL)洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(梯度0-80%)，得到6-(2-(2-叠氮基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(204.0mg)，73%收率。产物不能与甲磺酸消除副产物完全分离。
LC-MS530.5[M+H]+,RT1.47min.
步骤2-4:6-(2-(2-氨基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
将所得6-(2-(2-叠氮基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(204.0mg,0.39mmol)溶于THF(1.5mL)中并加入LiOH溶液(1M水溶液,1.5mL,1.5mmol)。将反应物在室温下搅拌1h，直到经LC/MS检测不到酯的量为止。反应物再用1MHCl酸化至pH～2和产物用DCM(3x7mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥和浓缩溶剂。将残余物溶于MeOH(5mL)和DCM(5mL)中，并在1atmH2，在Pd/C(10%,Degussa型,20mg)和Pd(OH)2/C(20%,Degussa型,20mg)上氢化1h。滤出催化剂并用DCM洗涤。浓缩母液，将所得材料与i-Pr3SiH(0.50mL)和TFA(1.0mL)混合。将反应混合物在50℃加热15min。减压去除TFA，残余物用HCl(2MEt2O,2mL)处理。混合物用Et2O稀释，过滤固体。再将其用Et2O洗涤若干次，最后用DCM(～5mL)洗涤。在干燥器中干燥后，得到6-(2-(2-氨基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(25.0mg)，为盐酸盐，在4次步骤中总收率13%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.01(t,J=7.6Hz,3H)2.43(q,J=7.6Hz,2H)3.15(br.s.,4H)3.77(s,3H)6.47(s,1H)7.22(dd,J=8.5,1.6Hz,1H)7.59(d,J=8.5Hz,1H)7.63(d,J=1.6Hz,1H)8.19(br.s.,3H)8.37(s,1H)13.24(br.s.,1H)。LC-MS338.3[M-H]-,340.3[M+H]+,RT0.81min.
实施例164
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺:
在0℃，向在CH2Cl2(12mL)中的酮(4.14g,12.0mmol)(按照实施例39步骤4中所述的程序而制备)的搅拌溶液中依次加入2,4-二甲氧基苄基胺(1.98mL,13.2mmol,1.1当量)和Et3N(4.5mL,32.4mmol,2.7当量)。然后通过注射泵，在30min内将TiCl4溶液(7.8mL,1.0M在CH2Cl2中,7.8mmol,0.65当量)加入到混合物中。让反应物升温至室温并搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭并用CH2Cl2(5x30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，再减压浓缩，得到粗产物(5.94g)，其无需进一步纯化就可进行下一步骤。LC-MS495.3[M+H]+,RT1.43min.
步骤2:6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将以上获得的粗亚胺(5.94g,大约12.0mmol)溶于Ph2O(20mL)中，然后加入甲烷三甲酸三甲酯(3.88g,20.4mmol,1.7当量)。建立蒸馏器并与含有反应混合物的烧瓶连接。将反应物加热至230℃10min。一旦甲醇蒸馏停止后，去除热源。让混合物冷却至室温，然后通过快速色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-50%EtOAc)，得到所需产物(4.17g,56%)，为黄色泡沫。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.08-0.14(m,6H)0.85-0.94(m,12H)2.13(m,2H)3.16(s,3H)3.76(s,3H)3.78-3.81(m,3H)3.99-4.03(m,3H)4.78-4.87(m,2H)6.13(d,J=2.29Hz,1H)6.30(s,1H)6.39(dd,J=8.39,2.40Hz,1H)6.79(d,J=7.49Hz,1H)6.84(d,J=8.43Hz,1H)7.06(s,1H)7.22(d,J=8.51Hz,1H)。LC-MS621.3[M+H]+,RT1.84min.
步骤3:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，向在THF(10mL)中的以上获得的环加成物(4.17g,6.72mmol)搅拌溶液中加入TBAF(8.1mL,8.1mmol,1.2当量)。让混合物升温至室温并搅拌30min。加入额外的TBAF(5.4mL,5.4mmol,0.8当量)，完成反应。溶剂经减压去除，粗产物通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-50%EtOAc)，得到标题化合物(3.13g,92%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.86-0.95(m,3H)2.07-2.21(m,2H)3.21(s,3H)3.74-3.78(m,3H)3.82-3.86(m,3H)3.99-4.03(m,3H)4.83(s,2H)4.88-4.98(m,2H)6.15(d,J=2.36Hz,1H)6.36-6.42(m,2H)6.78-6.88(m,2H)7.12(s,1H)7.25(m,1H)。LC-MS505.1[M-H]-,507.2[M+H]+,RT1.28min.
步骤4:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向在EtOAc(15mL)中的以上获得的酯(3.13g,6.18mmol)的悬浮液中加入LiI(2.48g,18.5mmol,3.0当量)。将混合物加热至65℃并搅拌1h。反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，再用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)猝灭。分离有机相，水层用EtOAc(4x30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(2.89g,95%)，其无需进一步纯化就可进行下一步骤。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.88-0.99(m,3H)2.11-2.27(m,2H)3.29(s,3H)3.78(s,3H)3.85(s,3H)4.81-4.87(m,2H)4.90(d,J=15.76Hz,1H)4.99(d,J=15.84Hz,1H)6.21(d,J=2.36Hz,1H)6.35-6.46(m,2H)6.69(d,J=8.43Hz,1H)6.85(dd,J=8.43,1.66Hz,1H)7.16(d,J=1.26Hz,1H)7.29-7.33(m,1H)13.97(s,1H)15.96(s,1H)。LC-MS491.2[M-H]-,493.2[M+H]+,RT1.37min.
步骤5:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向在CH2Cl2(30mL)中的以上获得的醇(2.89g,5.87mmol)的悬浮液中加入MnO2(5.1g,58.7mmol,10当量)。1小时后，加入MnO2(5.1g,58.7mmol,10当量)。反应通过LC-MS监测。完成后，反应混合物通过硅藻土过滤以去除固体废物。浓缩滤液，得到粗醛(2.45g,4.99mmol)，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.93(t,J=7.41Hz,3H)2.11-2.26(m,2H)3.19(s,3H)3.79(s,3H)4.14(s,3H)4.88(d,J=15.76Hz,1H)5.04(d,J=15.84Hz,1H)6.18(d,J=2.36Hz,1H)6.42(dd,J=8.43,2.36Hz,1H)6.73(d,J=8.35Hz,1H)7.03(dd,J=8.67,1.58Hz,1H)7.21(s,1H)7.40(d,J=8.67Hz,1H)9.94(s,1H)14.03(s,1H)15.88(s,1H)。LC-MS489.3[M-H]-,491.3[M+H]+,RT1.46min.
步骤6-8:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向在DCE(2.0mL)中的以上获得的粗醛(200mg,0.41mmol)溶液中加入吡咯烷(0.07mL,0.85mmol,2.0当量)和HOAc(0.05mL,0.82mmol,2.0当量)。将反应物搅拌1h，然后加入NaBH(OAc)3(174mg,0.82mmol,2.0当量)。完成后，溶剂经减压去除，然后加入水。粗产物通过过滤收集并通过制备型HPLC纯化(在H2O中的40-90%MeCN)，得到中间体，用于最终脱保护。
向在TIPS-H(1.5mL)中的以上中间体的悬浮液中加入TFA(1.5mL)，再将反应混合物加热至65℃1h。反应通过LC-MS监测。完成后，溶剂经减压去除。将残余物溶于CH2Cl2(1.5mL)，再加入HCl(2.0M/Et2O,2.0mL)。白色沉淀物通过过滤收集并用Et2O(3x3mL)洗涤，再在氮气流下干燥过夜，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm1.04(t,J=7.25Hz,3H)1.81-1.86(m,4H)2.41(q,J=7.57Hz,2H)2.62-2.67(m,4H)3.84(s,3H)3.86(s,2H)6.48(s,1H)7.18(d,J=9.46Hz,1H)7.45(d,J=8.51Hz,1H)7.55(s,1H)。LC-MS394.0[M-H]-,396.1[M+H]+,RT0.88min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例304
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:N-(1-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺
向冷却至0℃的在CH2Cl2(40mL)中的1-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)丁-1-酮(3.2g,9.0mmol)(按照实施例151步骤5中所述的程序而制备)溶液中，加入tBuNH2(3.0mL,27.0mmol)。经由额外的漏斗，向该混合物中滴加在CH2Cl2中的TiCl4溶液(5.4mL,1M,5.4mmol)。加入完成后，将反应物在室温下搅拌24小时，再将其用NaHCO3饱和溶液猝灭。水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化可立即使用。LC-MS413.5[M+H]+,RT0.98min.
步骤2:6-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将在Ph2O(10mL)中的N-(1-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺(3.8g,9.0mmol)和甲烷三甲酸三甲酯(2.6g.13.5mmol)溶液在220℃加热30min。再将反应混合物冷却至室温并用Et2O研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(1.2g,30%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.90(t,J=6.82Hz,3H)2.03-2.12(m,2H)3.49-3.56(m,2H)3.67(s,3H)3.87-3.96(m,1H)4.01-4.10(m,1H)5.19-5.27(m,1H)6.14-6.19(m,1H)6.89-6.93(m,1H)7.24-7.29(m,1H)7.36-7.43(m,1H)11.18-11.25(m,1H)13.35-13.42(m,1H)。LC-MS483.5[M+H]+,RT1.05min.
步骤3:5-乙基-4-羟基-6-(1-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向在THF(20mL)中的6-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.4g,3.0mmol)悬浮液中加入在THF中的TBAF溶液(3.2mL,1M,3.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，再浓缩。粗残余物用THF研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(0.9g,80%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.84-0.91(m,3H)2.07-2.14(m,2H)3.23-3.28(m,2H)3.32-3.49(m,2H)3.58(s,3H)4.53(t,J=6.07Hz,1H)7.03(s,1H)7.30(dd,J=8.59,1.42Hz,1H)7.64-7.73(m,2H)。LC-MS369.3[M+H]+,RT0.75min.
步骤4:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向在CH2Cl2(20mL)中的5-乙基-4-羟基-6-(1-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.4g,3.8mmol)溶液中加入MnO2(2.2g,25mmol)。在室温下搅拌2h后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到标题化合物，为褐色固体(1.0g,72%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.78(t,J=6.82Hz,3H)2.06(m,J=6.90Hz,2H)3.04(br.s.,2H)3.67(br.s.,3H)4.33(br.s.,2H)6.86(s,1H)7.16(d,J=8.28Hz,1H)7.55(d,J=8.75Hz,1H)7.64(br.s.,1H)11.31(br.s.,1H)13.37(br.s.,1H)。LC-MS367.2[M+H]+,RT0.79min.
步骤5-6:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向在DCE(3mL)中的5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.13g,0.37mmol)溶液中加入吡咯烷(60μL,0.8mmol)和AcOH(30μL)。在室温下搅拌1h后，加入NaBH(OAc)3(0.17g,0.8mmol)并再搅拌1h。然后将反应混合物浓缩并向粗残余物中加入H2O。所得沉淀物经过滤并在氮气流中干燥。将粗固体溶于EtOAc(3mL)并加入LiI(0.2g,1.6mmol)。将所得悬浮液加热至60℃1h。然后将反应混合物冷却至室温并用4MHCl(1mL)酸化。所得沉淀物经过滤并用Et2O漂洗，得到标题化合物，为橘黄色固体(25mg,20%)。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm1.93(t,J=6.70Hz,3H)2.25(s,4H)2.70-2.78(m,1H)3.00-3.09(m,1H)3.26-3.43(m,4H)4.11(s,1H)4.23(s,1H)4.93-4.99(m,1H)6.62(s,1H)7.11(dd,J=8.47,1.69Hz,1H)7.38-7.40(m,1H)7.56(dd,J=1.62,0.67Hz,1H)。LC-MS406.3[M-H]-,RT0.70min.
实施例305
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:8-丁酰基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯
向管中加入8-溴-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.4g,4.0mmol)、Pd(dba)2(75mg,2mol%)、BINAP(75mg,3mol%)和压碎的MS(2.0g)。将该管抽真空并回填氩气。再向该管中加入DMF(15mL)、吡咯烷(660μL,8.0mmol)和丁醛(1.0mL,12mmol)。再将该管在氩气下密封并在115℃加热6h。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并通过硅藻土过滤。滤液用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物，将其在硅胶上纯化(1:1己烷/EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体(1.0g,73%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.05(t,J=7.41Hz,3H)1.53(s,9H)1.78-1.88(m,2H)3.00-3.09(m,2H)3.97(br.s.,2H)4.15(d,J=5.60Hz,2H)4.86(s,2H)6.42(d,J=0.63Hz,1H)7.33(s,1H)7.89(dd,J=8.63,1.69Hz,1H)8.27(d,J=1.34Hz,1H)。
步骤2:8-(1-(2,4-二甲氧基苄基亚氨基)丁基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的在CH2Cl2(20mL)中的8-丁酰基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.0g,2.9mmol)溶液中加入2,4-二甲氧基苄基胺(0.5mL,3.2mmol)和Et3N(1.2mL,9mmol)。经由额外的漏斗，向该混合物中滴加在CH2Cl2中的TiCl4溶液(1.8mL,1M,1.8mmol)。加入完成后，将反应物在室温下搅拌6h，再将其用NaHCO3饱和溶液猝灭。水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化可立即使用。
步骤3:8-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-4-羟基-5-(甲氧基羰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯向在Ph2O(5mL)中的来自以上程序的粗产物溶液中加入甲烷三甲酸三甲酯(0.9g,4.3mmol)。将反应混合物加热至210℃15min，再让其冷却至室温。粗反应混合物在硅胶上纯化(1:1己烷/EtOAc)，得到标题化合物，为橘黄色泡沫(0.8g,43%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.29(t,J=7.17Hz,3H)1.53(s,9H)2.10-2.18(m,2H)3.79(s,6H)3.95-4.00(m,2H)4.02(s,3H)4.11-4.15(m,2H)4.82-4.87(m,2H)6.16-6.22(m,1H)6.23-6.28(m,1H)6.36-6.51(m,2H)6.78-6.90(m,2H)7.19-7.26(m,1H)。LC-MS618.6[M+H]+,RT1.58min.
步骤4:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向在EtOAc(8mL)中的8-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-3-乙基-4-羟基-5-(甲氧基羰基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.5g,0.8mmol)溶液中加入碘化锂(0.33g,2.4mmol)。将该溶液在60℃加热1.5h，然后冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。反应混合物用1MHCl(20mL)、10%Na2S2O3(20mL)和盐水(20mL)洗涤。然后有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向该粗残余物中加入TIPS-H(1mL)和TFA(1mL)，将反应混合物在60℃加热1h。让反应混合物冷却至室温，真空去除溶剂。向粗残余物中加入HCl/Et2O(1mL,2.0M)，沉淀物经过滤收集，得到标题化合物，为浅褐色固体(60mg,21%)。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm1.09(t,J=7.41Hz,3H)2.47(d,J=7.41Hz,2H)3.90(s,2H)4.48(s,2H)4.72(s,2H)6.66(d,J=0.71Hz,1H)7.30-7.38(m,1H)7.62-7.67(m,1H)7.73(d,J=1.18Hz,1H)。LC-MS354.3[M+H]+,RT0.78min.
实施例306
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
步骤1:6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将粗3-(5-(1-(2,4-二甲氧基苄基亚氨基)丁基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.537g,1.03mmol)和甲烷三甲酸三甲酯(0.33g,1.70mmol)在Ph2O(2mL)中混合在一起。将搅拌的混合物在180-190℃加热1.5h。再将反应混合物冷却至室温并直接上样到柱上。将其先用己烷洗脱以分离Ph2O，再用EtOAc/己烷梯度(0-70%)洗脱，得到产物，为黄色泡沫(0.322g,48%)。LC-MS646.5[M+H]+,RT1.45,1.46min。(2种阻转异构体)。
步骤2:6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向在EtOAc(2mL)中的6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.322g,0.45mmol)溶液中加入LiI(0.17g,1.27mmol)。将反应混合物搅拌并在60℃加热1.5h，直到观察到原料完全消耗。然后将混合物冷却至室温并用HCl水溶液(1M,10mL)酸化。产物用DCM(3x10mL)萃取。有机相用NaCl(饱和水溶液，10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，得到产物，为黄色泡沫(0.276g,88%)，88%LC/MS纯度。将其进一步通过柱色谱法纯化，使用MeOH/DCM(梯度0-2.5%)，得到6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(0.161g)，93%纯度。LC-MS632.5[M+H]+,RT1.68min.
步骤3:5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
向以上获得的6-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(0.161g,0.25mmol)中加入i-Pr3SiH(0.30mL)，接着加入TFA(0.60mL)。将混合物在60℃加热2h，直到观察到原料完全消耗为止。TFA经减压浓缩。将HCl溶液(2MEt2O,1.0mL)加入到油性残余物中，导致沉淀物形成。混合物用Et2O稀释；过滤固体并用Et2O洗涤。得到产物，为浅黄色固体(82.2mg,77%)，为HCl盐。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm1.07(t,J=7.4Hz,3H)2.16-2.28(m,1H)2.45(q,J=7.4Hz,2H)2.57-2.67(m,1H)3.37-3.53(m,2H)3.54-3.63(m,1H)3.78-3.87(m,1H)3.85(s,3H)3.88-3.99(m,1H)6.57(s,1H)7.25(dd,J=8.7,1.1Hz,1H)7.57(d,J=8.7Hz,1H)7.64(s,1H)。LC-MS380.2[M-H]-,382.4[M+H]+,RT0.94min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例309
5-(4-氟苯基)-4-羟基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd309)
步骤1:2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
在-78℃，向在THF(30mL)中的5-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚(5.32g,15.0mmol)(按照实施例39,步骤3中所述的程序而制备)的搅拌溶液中滴加n-BuLi(在己烷中的2.5M溶液,7.30mL,18.25mmol,1.2当量)。将混合物在-78℃搅拌30min，再将干燥的CO2(g)向反应物中鼓泡10min。反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭，再用CH2Cl2(3x50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，再减压浓缩，得到标题化合物(4.80g,大约15.0mmol)，定量收率。所得酸无需进一步纯化就可进行下一步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.06(s,6H)0.87(s,9H)3.77(s,3H)4.86(s,2H)6.48-6.60(m,1H)7.49(d,J=8.67Hz,1H)7.75(dd,J=8.67,1.66Hz,1H)8.11-8.24(m,1H)12.40(br.s.,1H)。LC-MS318.3[M-H]-,320.3[M+H]+,RT1.52min.
步骤2:2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺
在0℃，向在CH2Cl2(30mL)中的以上所得的酸(4.80g,大约15.0mmol)的悬浮液中加入CDI(2.43g,15.0mmol,1.0当量)。让混合物升温至室温并搅拌1h。观察到均匀反应混合物，然后冷却至0℃。再在0℃，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.95g,20.0mmol,1.3当量)和Et3N(2.8mL,20.1mmol,1.3当量)依次加入到反应混合物中。让混合物升温至室温并搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，再用CH2Cl2(3x50mL)萃取。除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(在己烷中的0-50%EtOAc)，得到标题化合物(3.92g,72%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.08(s,6H)0.91(s,9H)3.39(s,3H)3.59(s,3H)3.81(s,3H)4.84(s,2H)6.44(s,1H)7.30(d,J=8.59Hz,1H)7.60(dd,J=8.59,1.58Hz,1H)8.00(d,J=1.10Hz,1H)。LC-MS363.3[M+H]+,RT1.57min.
步骤3:1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)乙酮
在0℃，向在THF(20mL)中的以上获得的Weinreb酰胺(2.91g,8.0mmol)的搅拌溶液中加入(4-氟苄基)氯化镁(在THF中的0.25M溶液,48.0mL,12.0mmol,1.5当量)。让混合物升温至室温并搅拌1h。反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭，再用EtOAc(3x30mL)萃取。除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(在己烷中的0-15%EtOAc)，以几乎定量收率得到标题化合物(3.30g,8.0mmol)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.08(s,6H)0.91(s,9H)3.82(s,3H)4.33(s,2H)4.84(s,2H)6.50(s,1H)7.01(t,J=8.75Hz,2H)7.25-7.29(m,2H)7.33(d,J=8.67Hz,1H)7.92(dd,J=8.71,1.69Hz,1H)8.31(d,J=1.34Hz,1H)。LC-MS412.3[M+H]+,RT1.73min.
步骤4:N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)亚乙基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺
在0℃，向在CH2Cl2(10mL)中的以上获得的酮(3.30g,8.0mmol)的搅拌溶液中依次加入2,4-二甲氧基苄基胺(1.25mL,8.3mmol,1.04当量)和Et3N(3.0mL,21.5mmol,2.7当量)。然后通过注射泵，在30min内将TiCl4(在CH2Cl2中的1.0M溶液,5.4mL,5.4mmol,0.67当量)加入到混合物中。让反应物升温至室温并搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，再用CH2Cl2(5x30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，再减压浓缩，得到粗产物(4.52g,大约8.0mmol)，其无需进一步纯化就可进行下一步骤。LC-MS561.4[M+H]+,RT1.45min.
步骤5:6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向在Ph2O(15mL)中的粗亚胺(4.52g,大约8.0mmol)悬浮液中加入甲烷三甲酸三甲酯(2.75g,14.5mmol,1.8当量)。建立蒸馏器并与含有反应混合物的烧瓶连接。将反应物加热至230℃10min。一旦甲醇蒸馏停止后，去除热源。让混合物冷却至室温，然后通过快速色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-25%EtOAc)，得到标题化合物(2.76g,50%)。LC-MS685.4[M-H]-,687.5[M+H]+,RT1.75min.
步骤6-8:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-6-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在0℃，向在THF(10mL)中的以上获得的环加成物(2.76g,4.02mmol)的搅拌溶液中加入TBAF(8.0mL,1.0M/THF,8.0mmol,2.0当量)。让混合物升温至室温并搅拌30min。完成后，去除溶剂，然后粗产物通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-50%EtOAc)，得到醇(2.07g,90%)。LC-MS571.4[M-H]-,573.3[M+H]+,RT1.25min.
在室温下，向在EtOAc(15mL)中的以上获得的甲基酯(2.07g,3.60mmol)的悬浮液中加入LiI(1.4g,10.5mmol,2.9当量)。将混合物加热至65℃并搅拌1h。反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，再用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)猝灭。分离有机相，水层用EtOAc(4x30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗酸(1.94g,96%)，其无需进一步纯化就可进行下一步骤。LC-MS557.4[M-H]-,559.3[M+H]+,RT1.35min.
在室温下，向在CH2Cl2(20mL)中的以上获得的醇(1.94g,3.47mmol)的悬浮液中加入MnO2(3.1g,35.7mmol,10.3当量)。1小时后，加入MnO2(3.1g,35.7mmol,10.3当量)。反应通过LC-MS监测。完成后，反应混合物通过硅藻土过滤以去除固体废物。滤液经减压浓缩，得到标题化合物(1.23g,64%)。该材料无需进一步纯化就可用于下一步骤。LC-MS555.4[M-H]-,557.2[M+H]+,RT1.45min.
步骤9-11:5-(4-氟苯基)-4-羟基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向在1,2-二氯乙烷(2.0mL)中的以上获得的粗醛(200mg,0.36mmol)溶液中加入吡咯烷(0.06mL,0.72mmol,2.0当量)和HOAc(0.04mL,0.72mmol,2.0当量)。将反应物搅拌1h，然后加入NaBH(OAc)3(152mg,0.72mmol,2.0当量)。完成后，溶剂经减压去除，然后加入水以猝灭反应。粗产物通过过滤收集并通过制备型HPLC纯化(在H2O中的40-90%MeCN)。
向在TIPS-H(1.5mL)中的以上中间体的悬浮液中加入TFA(1.5mL)，再将反应混合物加热至65℃1h。通过LC-MS监测进程。完成后，溶剂经减压去除。将残余物溶于CH2Cl2(1.5mL)，再加入HCl(2.0mL,2.0M/Et2O)。白色沉淀物通过过滤收集并用Et2O(3x3mL)洗涤，再在氮气流下干燥过夜，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.82-1.96(m,2H)1.96-2.13(m,2H)3.10-3.20(m,2H)3.35-3.50(m,2H)3.81(s,3H)4.60(br.s.,2H)6.80(s,1H)6.96(dd,J=8.67,1.73Hz,1H)7.06(t,J=8.87Hz,2H)7.15(dd,J=8.75,5.60Hz,2H)7.40(d,J=8.67Hz,1H)7.61(d,J=1.34Hz,1H)12.98(br.s.,1H)13.78(br.s.,1H)。LC-MS460.3[M-H]-,462.3[M+H]+,RT0.90min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例313
4-羟基-5-甲基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙烷-1-酮
在-78℃，向在THF(15mL)中的5-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚(3.76g,10.6mmol)(按照实施例39步骤3中所述的程序而制备)的搅拌溶液中滴加n-BuLi(在己烷中的2.5M溶液,5.1mL,12.7mmol,1.2当量)。将混合物在-78℃搅拌30min，然后加入在THF(5mL)中的N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(1.49g,12.7mmol,1.2当量)溶液。在-78℃搅拌10min后，反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭。所得混合物用***(3x30mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥。粗产物通过快速色谱法纯化(在己烷中的0-10%EtOAc)，得到标题化合物(2.70g,77%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.04-0.10(m,6H)0.88-0.93(m,9H)1.26(t,J=7.29Hz,3H)3.09(q,J=7.30Hz,2H)3.82(s,3H)4.84(s,2H)6.47-6.53(m,1H)7.33(d,J=8.75Hz,1H)7.91(dd,J=8.67,1.73Hz,1H)8.27(d,J=1.18Hz,1H)。LC-MS332.2[M+H]+,RT1.72min.
步骤2:N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丙基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺
向在CH2Cl2(12mL)中的以上的酮(2.70g,8.14mmol)的搅拌溶液中依次加入(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.23mL,8.19mmol,1.0当量)和Et3N(2.96mL,21.2mmol,2.6当量)。将混合物冷却至0℃并通过注射泵，在30min内将TiCl4(5.7mL,在CH2Cl2中的1.0M,5.7mmol,0.70当量)加入到混合物中。让反应物升温至室温并搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)猝灭，再用CH2Cl2(5x25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化就可进行下一步骤。LC-MS481.3[M+H]+,RT1.60min.
步骤3:6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
向在Ph2O(20mL)中的以上获得的粗亚胺(4.11g,大约8.5mmol)的悬浮液中加入甲烷三甲酸三甲酯(2.76g,14.5mmol,1.7当量)。建立蒸馏器并与含有反应混合物的烧瓶连接。将反应物230℃搅拌10min，然后除去热源。让混合物冷却至室温，然后通过快速色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-50%EtOAc)，得到标题化合物(2.41g,49%)。LC-MS605.3[M-H]-,607.4[M+H]+,RT1.80min.
步骤4-5:1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-羟基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在0℃，向在THF(6mL)中的以上环加成物(2.41g,3.97mmol)的搅拌溶液中加入TBAF(在THF中的1.0M,6.0mL,6.0mmol,1.5当量)。让混合物升温至室温并搅拌1h。反应通过LC-MS监测。完成后，溶剂经减压去除，粗产物通过快速色谱法纯化(在CH2Cl2中0-50%EtOAc)，得到纯的醇中间体(1.52g,78%)。LC-MS491.3[M-H]-,493.3[M+H]+,RT1.21min.
在室温下，向在EtOAc(15mL)中的以上中间体(1.52g,3.08mmol)的悬浮液中加入碘化锂(1.23g,9.19mmol,3.0当量)。将混合物加热至65℃并搅拌1h。反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，再用1NHCl(10mL)猝灭。分离有机相，水层用EtOAc(4x30mL)萃取。合并的有机层用饱和Na2S2O3水溶液(15mL)洗涤，再经Na2SO4干燥。溶剂经减压去除，得到标题化合物(1.40g,95%)，其无需进一步纯化就可进行下一步骤。LC-MS477.2[M-H]-,479.2[M+H]+,RT1.30min.
步骤6:1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向在CH2Cl2(15mL)中的以上酸(1.40g,2.92mmol)的悬浮液中加入MnO2(2.6g,29.9mmol,10当量)。1小时后，加入更多MnO2(2.6g,29.9mmol,10当量)。反应通过LC-MS监测。完成后，反应混合物通过硅藻土过滤以除去固体废物。滤液经减压浓缩，得到标题化合物(1.06g,76%)，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。LC-MS475.3[M-H]-,477.3[M+H]+,RT1.43min.
步骤7-9:4-羟基-5-甲基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向在1,2-二氯乙烷(2.0mL)中的以上获得的粗醛(170mg,0.36mmol)溶液中加入吡咯烷(0.06mL,0.72mmol,2.0当量)和HOAc(0.04mL,0.72mmol,2.0当量)。将反应物搅拌1h，然后加入NaBH(OAc)3(152mg,0.72mmol,2.0当量)。完成后，溶剂经减压去除，再加入水，粗产物通过过滤收集和通过制备型HPLC纯化(在H2O中的40-90%MeCN)。
向在TIPS-H(1.5mL)中的以上中间体的悬浮液中加入TFA(1.5mL)，再将反应混合物加热至65℃1h。通过LC-MS监测进程。完成后，溶剂经减压去除。将残余物溶于CH2Cl2(1.5mL)，再加入HCl(2.0mL,2.0M/Et2O)。白色沉淀物经过滤收集并用Et2O(3x3mL)洗涤，然后在氮气流下干燥过夜，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.88-1.96(m,2H)1.93(s,3H)2.00–2.10(m,2H)3.18(br.s.,2H)3.48(br.s.,2H)3.91(s,3H)4.67(br.s.,2H)6.91(s,1H)7.34(dd,J=8.59,1.66Hz,1H)7.67(d,J=8.59Hz,1H)7.77(d,J=1.18Hz,1H)12.77(br.s.,1H)13.86(s,1H)。LC-MS380.3[M-H]-,382.3[M+H]+,RT0.79min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例329
4-氨基-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(Cpd329)
步骤1:6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-2-氧代-4-(甲苯磺酰基氧基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，向在CH2Cl2(15mL)中的6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(2.0g,3.2mmol)(按照实施例164,步骤2中所述的程序而制备)的搅拌溶液中，加入Et3N(0.68mL,4.9mmol,1.5当量)和TsCl(0.74g,3.9mmol,1.2当量)。让混合物升温至室温，然后搅拌2h。去除溶剂，将残余物通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-25%EtOAc)，得到标题化合物(2.12g,85%)。LC-MS775.3[M+H]+,RT1.80min.
步骤2:6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在室温下，向在CH2Cl2(8mL)中的以上获得的甲苯磺酸酯(1.70g,2.2mmol)的搅拌溶液中加入Et3N(0.61mL,4.4mmol,2.0当量)和2,4-二甲氧基苄基胺(0.50mL,3.3mmol,1.5当量)。将混合物加热至50℃，再搅拌1h。反应通过LC-MS监测，再加入更多Et3N(0.20mL)和2,4-二甲氧基苄基胺(0.20mL)。5h后，去除溶剂，将残余物通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-50%EtOAc)，得到标题化合物(1.45g,86%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.10(s,3H)0.11(s,3H)0.79(t,J=7.45Hz,3H)0.91(s,9H)1.88-2.02(m,2H)3.07(s,3H)3.77(s,3H)3.78(s,3H)3.81(s,3H)3.82(s,3H)3.96(s,3H)4.32(s,2H)4.71-4.86(m,3H)4.93(d,J=15.05Hz,1H)6.08(d,J=2.36Hz,1H)6.27(s,1H)6.39(dd,J=8.43,2.44Hz,1H)6.44-6.51(m,2H)6.74(d,J=8.20Hz,1H)6.91-7.01(m,2H)7.18(dd,J=8.35,6.15Hz,2H)。LC-MS770.4[M+H]+,RT1.76min.
步骤3:1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-5-乙基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，向在THF(10mL)中的以上获得的甲硅烷基醚(1.76g,2.28mmol)的搅拌溶液中加入TBAF(3.5mL,在THF中的1.0M溶液,3.5mmol,1.5当量)。让混合物升温至室温并搅拌30min。溶剂经减压去除，再将残余物通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的10-50%EtOAc)，得到标题化合物(1.45g,97%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.80(t,J=7.45Hz,3H)1.95(quin,J=7.09Hz,2H)3.12(s,3H)3.77(s,3H)3.81(s,3H)3.82(s,6H)3.96(s,3H)4.32(s,2H)4.71-4.79(m,1H)4.82(s,2H)4.87-4.94(m,1H)6.08-6.12(m,1H)6.36(s,1H)6.40(dd,J=8.28,2.05Hz,1H)6.44-6.51(m,2H)6.78(d,J=8.51Hz,1H)6.93(d,J=8.28Hz,1H)7.03(s,1H)7.20(t,J=8.47Hz,2H)。LC-MS654.2[M-H]-,656.3[M+H]+,RT1.27min.
步骤4:1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-5-乙基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向在THF(6mL)和H2O(3mL)中的以上的酯(1.45g,2.21mmol)的搅拌溶液中加入LiOH-H2O(450mg,10.7mmol,4.9当量)。将混合物加热至65℃，再搅拌过夜。反应用1NHCl水溶液(12mL)猝灭，再用CH2Cl2(4x25mL)萃取。溶剂经减压去除，再将残余物通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的10-50%EtOAc)，得到标题化合物(1.12g,79%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.93(t,J=7.45Hz,3H)2.21-2.35(m,2H)3.26(s,3H)3.78(s,3H)3.82(s,6H)3.84(s,3H)4.65(d,J=5.91Hz,2H)4.77(d,J=15.45Hz,1H)4.84(d,J=5.67Hz,2H)4.90(d,J=15.45Hz,1H)6.17-6.21(m,1H)6.38-6.44(m,2H)6.46-6.51(m,2H)6.73(d,J=8.43Hz,1H)6.84(dd,J=8.51,1.42Hz,1H)7.11(s,1H)7.21(d,J=9.06Hz,1H)7.25-7.27(m,1H)。LC-MS640.4[M-H]-,642.6[M+H]+,RT1.36min.
步骤5:1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-5-乙基-6-(2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向在CH2Cl2(12mL)中的醇(1.12g,1.75mmol)的悬浮液中加入MnO2(1.55g,17.8mmol,10当量)。1小时后，加入MnO2(1.55g,17.8mmol,10当量)。反应通过LC-MS监测。完成后，反应混合物经过滤以除去固体废物。滤液经减压浓缩，得到标题化合物(0.96g,86%)。粗材料无需进一步纯化就可用于下一步骤。LC-MS638.5[M-H]-,640.5[M+H]+,RT1.48min.
步骤6-7:4-氨基-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向在1,2-二氯乙烷(2.0mL)中的粗醛(240mg,0.38mmol)溶液中加入吡咯烷(0.06mL,0.73mmol,大约2.0当量)和乙酸(0.04mL,0.69mmol,大约2.0当量)。将混合物搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(174mg,0.82mmol,2.2当量)。完成后，溶剂经减压去除，再加入水以猝灭反应。粗产物通过过滤收集，再通过制备型HPLC纯化(40%-90%MeCN/H2O)，得到所需产物，继续进行最终的脱保护。
向在TIPS-H(1.0mL)中的以上的还原性胺化产物的悬浮液中加入TFA(1.0mL)，再将反应混合物加热至65℃3h。完成后，溶剂经减压去除，再将残余物通过制备型HPLC纯化(20%-75%MeCN/H2O)，得到所需产物(12.8mg,7%，在三次步骤中)。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm1.03(t,J=7.41Hz,3H)2.06(br.s.,2H)2.23(br.s.,2H)2.37(q,J=7.41Hz,2H)3.26-3.35(br.s.,2H)3.65(br.s.,2H)3.92(s,3H)4.74(s,2H)6.90(s,1H)7.26-7.35(m,1H)7.64(d,J=8.51Hz,1H)7.69(s,1H)。LC-MS393.5[M-H]-,395.4[M+H]+,RT0.73min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例340
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在H2(1atm)下，在室温下，将在EtOAc(1mL)中的5-烯丙基-1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(2-((二甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(45mg,0.085mmol)(按照实施例164,步骤1-6中所述的程序而制备)和Pd/C(10mg,10%)的混合物搅拌2h。蒸发溶剂，再将残余物经色谱纯化(在CH2Cl2中的0-2.5%MeOH)，得到中间体1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(2-((二甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸。LC-MS489.2[M+H]+,RT1.17min。在室温下将该中间体在TFA(0.5mL)和TIPS-H(0.5mL)中搅拌15h，再将混合物浓缩至干。将残余物溶于CH2Cl2(0.5mL)，再加入HCl(2.0M在Et2O中,1.0mL)。沉淀物经过滤收集并用***洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(15mg,44%，在2次步骤中)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.70(t,J=7.3Hz,3H),1.35-1.45(m,2H),2.28-2.35(m,2H),2.83(s,6H),3.88(s,3H),4.61(s,2H),6.87(s,1H),7.31(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),9.84-9.98(brs,1H),12.72-12.80(brs,1H),13.89-13.95(brs,1H),16.27-16.38(brs,1H)。LC-MS339.2[M+H]+,RT1.03min.
实施例359
6-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:2,4-双(苄氧基)-5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸甲酯
在室温下，向在THF(20mL)中的5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.15g,3.52mmol)(按照实施例22步骤1中所述的程序而制备)溶液中加入三苯膦(2.31g,8.81mmol,2.5当量)和苯甲醇(0.92mL,8.88mmol,2.5当量)。将反应混合物冷却至0℃，再加入DIAD(1.73mL,8.79mmol,2.5当量)。将反应物在0℃搅拌1h，再让其升温至室温。反应通过LC-MS监测。完成后，减压去除溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(在己烷中的0-15%EtOAc)，得到标题化合物(1.00g,56%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.05(t,J=7.25Hz,3H)2.65(q,J=7.25Hz,2H)3.85(s,3H)3.91(s,3H)5.13(s,2H)5.46(s,2H)6.55(dd,J=3.15,0.63Hz,1H)7.12(d,J=3.15Hz,1H)7.28-7.50(m,12H)7.71(d,J=0.95Hz,1H)。LC-MS507.3[M+H]+,RT1.73min。
步骤2:2,4-双(苄氧基)-6-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸甲酯
在0℃，向在DMF(10mL)中的2,4-双(苄氧基)-5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸甲酯(880mg,1.74mmol)溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(0.18mL,2.07mmol,1.2当量)。反应通过LC-MS监测，原料在5min内完全消耗。反应用水猝灭，再用CH2Cl2(3x30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过己烷和CH2Cl2研磨而纯化，得到标题化合物(732mg,79%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.02(t,J=7.41Hz,3H)2.60(q,J=7.25Hz,2H)3.91(s,3H)3.92(s,3H)5.14(s,2H)5.44(s,2H)7.28-7.34(m,1H)7.34-7.50(m,11H)7.64(s,1H)7.85(t,J=1.10Hz,1H)。LC-MS532.4[M+H]+,RT1.65min。
步骤3:2,4-双(苄氧基)-6-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸
在室温下，向在THF(2.5mL)中的2,4-双(苄氧基)-6-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸甲酯(130mg,0.24mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(80mg,0.62mmol,2.6当量)。再将反应混合物加热至60℃并搅拌8h。反应完成后，减压去除溶剂。反应物用1NHCl(1mL)酸化，然后将反应混合物用CH2Cl2(3x20mL)萃取。去除溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(在CH2Cl2中的0-15%EtOAc)，得到标题化合物(99mg,78%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.02(t,J=7.41Hz,3H)2.60(q,J=7.57Hz,2H)3.93(s,3H)5.18(s,2H)5.54(s,2H)7.30-7.45(m,6H)7.45-7.51(m,6H)7.66(s,1H)7.88(t,J=1.10Hz,1H)。LC-MS518.3[M+H]+,RT1.50min。
步骤4:6-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下，向在EtOAc(4mL)中的2,4-双(苄氧基)-6-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸(123mg,0.24mmol)溶液中加入Pd/C(10%Degussa型,30mg)。在3次循环中将该烧瓶抽真空并回填H2(1atm)。反应通过LC-MS监测。完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，再用MeOH(大约25mL)充分洗涤。滤液经浓缩，得到标题化合物(58mg,72%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(t,J=7.25Hz,3H)2.32(q,J=6.94Hz,2H)3.93(s,3H)7.42(d,J=8.51Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(d,J=8.51Hz,1H)8.37(s,1H)12.76(br.s.,1H)14.58(br.s.,1H)15.88(br.s.,1H)。LC-MS336.1[M-H]-,338.1[M+H]+,RT1.29min。
实施例360
6-(3-氰基-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:2,4-双(苄氧基)-6-(2-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸甲酯
在-78℃，向在THF(24mL)中的2,4-双(苄氧基)-6-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸甲酯(1.80g,3.39mmol)(在实施例359步骤2中制备)溶液中滴加LDA溶液(1.5M在环己烷中,3.40mL,5.10mmol,1.5当量)。在-78℃，将反应混合物搅拌15min，然后滴加在THF(6mL)中的六氯乙烷(1.21g,5.1mmol,1.5当量)溶液。通过LC-MS监测反应进程。完成后，反应用饱和NH4Cl溶液猝灭，再用Et2O(4x30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(在1/1CH2Cl2/己烷中的0-10%EtOAc)，得到标题化合物(1.58g,82%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.01(t,J=7.41Hz,3H)2.58(q,J=7.46Hz,2H)3.86(s,3H)3.92(s,3H)5.13(s,2H)5.44(s,2H)7.27-7.49(m,12H)7.71-7.79(m,1H)。LC-MS566.3/568.3[M+H]+,RT1.73min。
步骤2:2,4-双(苄氧基)-6-(3-氰基-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸甲酯
在室温下，向在DMF(2mL)中的2,4-双(苄氧基)-6-(2-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸甲酯(143mg,0.25mmol)溶液中加入碳酸钾(70mg,0.50mmol,2.0当量)，接着加入吡咯烷(0.05mL,0.61mmol,2.4当量)。将反应物加热至60℃并通过LC-MS监测进程。完成后，反应用水猝灭，再用EtOAc(3x25mL)萃取。溶剂经减压去除，再将粗产物通过快速柱色谱法纯化(在1/1CH2Cl2/己烷中的0-10%EtOAc)，得到标题化合物(134mg,89%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.02(t,J=7.41Hz,3H)2.02-2.10(m,4H)2.62(q,J=7.57Hz,2H)3.67(s,3H)3.69-3.77(m,4H)3.90(s,3H)5.12(s,2H)5.45(s,2H)7.17-7.23(m,1H)7.23-7.32(m,2H)7.32-7.49(m,9H)7.57-7.64(m,1H)。LC-MS601.4[M+H]+,RT1.74min。
步骤3:2,4-双(苄氧基)-6-(3-氰基-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸
按照实施例359,步骤3中所述的程序，自2,4-双(苄氧基)-6-(3-氰基-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸甲酯(134mg,0.22mmol)制备标题化合物(98mg,0.17mmol)，76%收率。LC-MS585.4[M-H]-,587.4[M+H]+,RT1.61min。
步骤4:6-(3-氰基-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例359步骤4中所述的程序，自2,4-双(苄氧基)-6-(3-氰基-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸(98mg,0.17mmol)制备标题化合物(60mg,0.15mmol)，87%收率。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.00(t,J=7.41Hz,3H)1.98(dt,J=6.23,3.35Hz,4H)2.33(q,J=6.94Hz,2H)3.67-3.80(m,7H)7.17(dd,J=8.20,1.58Hz,1H)7.31(s,1H)7.48(d,J=8.20Hz,1H)12.74(br.s.,1H)14.20(br.s.,1H)。LC-MS405.2[M-H]-,407.2[M+H]+,RT1.42min。
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例363
6-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:2,4-双(苄氧基)-6-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸甲酯
在0℃，向在MeCN(2mL)中的2,4-双(苄氧基)-5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸甲酯(131mg,0.26mmol)(在实施例359,步骤1中制备)溶液中加入NCS(35mg,0.26mmol)。反应物在0℃搅拌1h，再让其升温至室温。通过LC-MS监测反应进程。完成后，反应用水猝灭，再用CH2Cl2(3x20mL)萃取。去除溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(在己烷中的0-10%EtOAc)，得到所需产物(100mg,71%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.05(t,J=7.41Hz,3H)2.62(q,J=7.25Hz,2H)3.82(s,3H)3.91(s,3H)5.13(s,2H)5.48(s,2H)7.10(s,1H)7.28-7.33(m,1H)7.33-7.50(m,11H)7.70(t,J=1.10Hz,1H)。LC-MS541.3/543.3[M+H]+,RT1.81min.
步骤2:2,4-双(苄氧基)-6-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸
按照实施例359步骤3中所述的程序，自2,4-双(苄氧基)-6-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸甲酯(100mg,0.18mmol)制备标题化合物(87mg,0.17mmol)，89%收率。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.05(t,J=7.41Hz,3H)2.63(q,J=7.36Hz,2H)3.83(s,3H)5.17(s,2H)5.56(s,2H)7.12(s,1H)7.31-7.45(m,8H)7.46-7.52(m,4H)7.74(dd,J=1.42,0.79Hz,1H)。LC-MS527.3/529.2[M+H]+,RT1.65min.
步骤3:6-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例359步骤4中所述的程序，自2,4-双(苄氧基)-6-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基烟酸(87mg,0.17mmol)制备标题化合物(25mg,0.072mmol)，44%收率。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.00(t,J=7.25Hz,3H)2.32(q,J=7.25Hz,2H)3.85(s,3H)7.33(dd,J=8.51,1.58Hz,1H)7.57-7.65(m,1H)7.65-7.73(m,2H)12.77(br.s.,1H)13.92(br.s.,1H)。LC-MS345.1/347.1[M-H]-,347.1/349.1[M+H]+,RT1.47min.
实施例364
6-(苯并呋喃-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例15,步骤3中所述的程序，自苯并呋喃-5-甲酸(1.10g,6.78mmol)制备标题化合物(1.28g,6.25mmol)，92%收率。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.40(s,3H)3.56(s,3H)6.83(dd,J=2.05,1.10Hz,1H)7.49-7.55(m,1H)7.65-7.71(m,2H)8.00(d,J=1.58Hz,1H)。LC-MS206.2[M+H]+,RT0.99min.
步骤2:1-(苯并呋喃-5-基)丁-1-酮
按照实施例15,步骤4中所述的程序，自N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺(1.28g,6.25mmol)制备标题化合物(903mg,4.80mmol)，77%收率。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.04(t,J=7.41Hz,3H)1.81(sxt,J=7.38Hz,2H)3.02(t,J=7.41Hz,2H)6.87(dd,J=2.21,0.95Hz,1H)7.55(d,J=8.51Hz,1H)7.70(d,J=2.21Hz,1H)7.98(dd,J=8.83,1.89Hz,1H)8.27(d,J=1.58Hz,1H)。LC-MS189.2[M+H]+,RT1.28min.
步骤3:N-(1-(苯并呋喃-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序，自1-(苯并呋喃-5-基)丁-1-酮(903mg,4.80mmol)制备标题化合物(1.22g,大约4.80mmol)，定量收率。LC-MS244.3[M+H]+,RT0.89min.
步骤4-5:6-(苯并呋喃-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序，自N-(1-(苯并呋喃-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺(0.61g,大约2.40mmol)制备标题化合物(106mg,0.37mmol)，15%收率，在3次步骤中。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.02(t,J=7.57Hz,3H)2.39(q,J=7.57Hz,2H)7.08(dd,J=2.21,0.95Hz,1H)7.43(dd,J=8.51,1.89Hz,1H)7.77(d,J=8.51Hz,1H)7.83(d,J=1.26Hz,1H)8.14(d,J=2.21Hz,1H)8.40(s,1H)13.31(br.s.,1H)15.04(br.s.,1H)。LC-MS282.3[M-H]-,284.3[M+H]+,RT1.07min.
实施例365
6-(苯并呋喃-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1-2:6-(苯并呋喃-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤1-2中所述的程序，自N-(1-(苯并呋喃-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺(0.61g,大约2.40mmol)制备标题化合物(123mg,0.41mmol)，17%收率，在3次步骤中。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.98(t,J=7.25Hz,3H)2.29(q,J=7.25Hz,2H)7.09(d,J=1.58Hz,1H)7.41(dd,J=8.51,1.58Hz,1H)7.77(d,J=8.51Hz,1H)7.80-7.84(m,1H)8.14(d,J=1.89Hz,1H)12.81(br.s.,1H)13.92(br.s.,1H)16.29(br.s.,1H)。LC-MS298.3[M-H]-,300.3[M+H]+,RT1.23min.
实施例366
6-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺
按照实施例15,步骤3中所述的程序，自苯并[b]噻吩-5-甲酸(1.10g,6.17mmol)制备标题化合物(1.33g,6.01mmol)，97%收率。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.41(s,3H)3.57(s,3H)7.38-7.42(m,1H)7.51(d,J=5.67Hz,1H)7.68(dd,J=8.35,1.42Hz,1H)7.89-7.94(m,1H)8.20(d,J=1.26Hz,1H)。LC-MS222.1[M+H]+,RT1.22min.
步骤2:1-(苯并[b]噻吩-5-基)丁-1-酮
按照实施例15,步骤4中所述的程序，自N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺(1.33g,6.01mmol)制备标题化合物(1.14g,5.58mmol)，93%收率。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.05(t,J=7.41Hz,3H)1.83(sxt,J=7.38Hz,2H)3.05(t,J=7.41Hz,2H)7.45(d,J=5.36Hz,1H)7.54(d,J=5.36Hz,1H)7.91-8.01(m,2H)8.45(s,1H)。LC-MS205.1[M+H]+,RT1.51min.
步骤3:N-(1-(苯并[b]噻吩-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺
按照实施例1,步骤6中所述的程序，自1-(苯并[b]噻吩-5-基)丁-1-酮(1.14g,5.58mmol)制备标题化合物(1.50g,大约5.58mmol)，定量收率。LC-MS260.2[M+H]+,RT1.09min.
步骤4-5:6-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例1,步骤7-8中所述的程序，自N-(1-(苯并[b]噻吩-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺(0.75g,大约2.79mmol)制备标题化合物(129mg,0.43mmol)，15%收率，在3次步骤中。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.02(t,J=7.41Hz,3H)2.41(q,J=7.36Hz,2H)7.46(dd,J=8.20,1.58Hz,1H)7.58(d,J=5.67Hz,1H)7.92(d,J=5.36Hz,1H)8.04(d,J=1.58Hz,1H)8.19(d,J=8.20Hz,1H)8.41(s,1H)13.34(br.s.,1H)15.02(br.s.,1H)。LC-MS298.1[M-H]-,300.1[M+H]+,RT1.28min.
实施例367
6-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1-2:6-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例2,步骤1-2中所述的程序，自N-(1-(苯并[b]噻吩-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺(0.75g,大约2.79mmol)制备标题化合物(140mg,0.44mmol)，16%收率，在3次步骤中。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(t,J=7.25Hz,3H)2.31(q,J=7.04Hz,2H)7.44(d,J=7.88Hz,1H)7.58(d,J=5.04Hz,1H)7.91(d,J=5.04Hz,1H)8.02(s,1H)8.19(d,J=8.20Hz,1H)12.83(br.s.,1H)13.93(br.s.,1H)16.27(br.s.,1H)。LC-MS314.1[M-H]-,316.1[M+H]+,RT1.44min.
实施例368
5-乙基-6-(3-氟-1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-溴-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃，以10min间隔，分3次，向在MeCN(52mL)中的5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.93g,10.39mmol)的搅拌溶液中加入(3.87g,10.92mmol,1.05当量)。将反应物在0℃搅拌30min，再让其升温至室温，并再搅拌30min。通过TLC分析监测反应。原料完全消耗后，反应用饱和NaHCO3猝灭，再用CH2Cl2(4x25mL)萃取。去除溶剂，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(在己烷中的0-10%EtOAc)，得到所需产物(860mg,2.87mmol)，28%收率。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.44(t,J=7.09Hz,3H)3.97-4.01(m,3H)4.43(q,J=7.25Hz,2H)7.24(dd,J=9.14,1.89Hz,1H)7.44(dd,J=8.83,1.89Hz,1H)7.83(dd,J=1.89,0.63Hz,1H)。
步骤2:(5-溴-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇
按照实施例39,步骤2中所述的程序，自5-溴-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(860mg,2.87mmol)制备标题化合物(734mg,2.84mmol)，99%收率。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.77(d,J=0.63Hz,3H)4.86(d,J=1.26Hz,2H)7.17(dd,J=8.83,2.21Hz,1H)7.33(dd,J=8.83,1.89Hz,1H)7.73(d,J=1.58Hz,1H)。LC-MS240.1/242.1[M+H-H2O]+,RT1.20min.
步骤3:5-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚
按照实施例39,步骤3中所述的程序，自(5-溴-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇(734mg,2.84mmol)制备标题化合物(1.02g,2.75mmol)，97%收率。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm0.06(s,6H)0.88(s,9H)3.74(d,J=0.63Hz,3H)4.85(d,J=1.58Hz,2H)7.15(dd,J=8.83,2.21Hz,1H)7.30(dd,J=8.67,2.05Hz,1H)7.72(d,J=1.89Hz,1H)。
步骤4:1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮
按照实施例21,步骤1中所述的程序，自5-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚(1.02g,2.75mmol)制备标题化合物(820mg,2.26mmol)，82%收率。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm0.08(s,6H)0.89(s,9H)1.04(t,J=7.44Hz,3H)1.82(sxt,J=7.44Hz,2H)2.98-3.05(m,2H)3.79(s,3H)4.88(d,J=1.58Hz,2H)7.31(dd,J=8.83,1.89Hz,1H)7.92(dd,J=8.83,1.58Hz,1H)8.27(d,J=1.26Hz,1H)。LC-MS364.3[M+H]+,RT1.71min.
步骤5:N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺
按照实施例164,步骤1中所述的程序，自1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮(820mg,2.26mmol)制备标题化合物(1.20g,大约2.26mmol)，定量收率。
LC-MS513.5[M+H]+,RT1.71min.
步骤6:6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例164,步骤2中所述的程序，自N-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.20g,大约2.26mmol)制备标题化合物(513mg,0.80mmol)，35%收率，在2次步骤中。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm0.11(s,3H)0.12(s,3H)0.91(s,9H)2.03-2.22(m,2H)3.19(s,3H)3.76(s,6H)4.02(s,3H)4.79-4.92(m,3H)4.92-5.01(m,1H)6.14(d,J=2.52Hz,1H)6.34-6.44(m,1H)6.79(dd,J=8.51,1.26Hz,1H)6.84(d,J=8.51Hz,1H)7.09(s,1H)7.16-7.23(m,1H)13.73(s,1H)。LC-MS639.5[M+H]+,RT1.75min.
步骤7:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(3-氟-2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
按照实施例164,步骤3中所述的程序，自6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(513mg,0.80mmol)制备标题化合物(400mg,0.76mmol)，95%收率。
LC-MS523.3[M-H]-,525.3[M+H]+,RT1.28min.
步骤8-9:1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(3-氟-2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例164,步骤4-5中所述的程序，自1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(3-氟-2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(400mg,0.76mmol)制备标题化合物(255mg,0.50mmol)，66%收率，在2次步骤中。
LC-MS507.2[M-H]-,509.2[M+H]+,RT1.58min.
步骤10-12:5-乙基-6-(3-氟-1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例164,步骤6-8中所述的程序，自1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-乙基-6-(3-氟-2-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(64mg,0.126mmol)制备标题化合物(6mg,0.015mmol)，12%收率，在3次步骤中。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.98(t,J=7.09Hz,3H)2.32(q,J=6.94Hz,2H)2.63(br.s.,3H)3.88(br.s.,3H)4.47(br.s.,2H)7.36(d,J=8.51Hz,1H)7.67-7.79(m,2H)9.38(br.s.,2H)12.81(br.s.,1H)13.91(s,1H)。LC-MS372.2[M-H]-,374.3[M+H]+,RT0.93min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例372
6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:
4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向在CH3CN(150mL)中的按照文献(Bioorg.Med.Chem.2005,13,1497-1505)制备的4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(7.70g,37.52mmol)溶液中，加入K2CO3(8.80g,63.67mmol)、NaI(200mg,cat.)和BnBr(6.70mL,56.41mmol)。将混合物在70℃加热过夜。滤出固体并浓缩母液。将残余物通过柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(梯度10-30%)，得到4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(7.10g)，根据回收的原料(1.90g)，收率为85%。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.80(s,3H)3.90(s,3H)5.28(s,2H)6.64(dd,J=3.2,0.9Hz,1H)7.02(d,J=3.2Hz,1H)7.10(dd,J=8.5,0.9Hz,1H)7.35(t,J=7.6Hz,1H)7.42(t,J=7.6Hz,2H)7.57(d,J=7.6Hz,2H)7.79(d,J=8.5Hz,1H)。LC-MS296.3[M+H]+,RT1.32min.
步骤2-3:
4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲醛
在-78℃，向在DCM(100mL)中的乙基甲基4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(7.09g,24.0mmol)溶液中加入DIBAL-H溶液(1M己烷,53.0mL,53.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，再将其用酒石酸钾钠(饱和水溶液，50mL)猝灭。让混合物升温至室温并剧烈搅拌3h。分离有机相，水相用DCM(2x100mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液，100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶剂，得到(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇，为油状物，其足够纯，无需纯化就可用于下一步骤。
向活化的分子筛(6.0g,250mg/mmol)中加入在DCM(120mL)中的以上获得的4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇(约24mmol)溶液。将混合物冷却至0℃，然后依次加入NMO(4.20g,35.86mmol)和TPAP(420mg,1.20mmol,5mol%)。将反应物在0℃搅拌15min，再让其升温至室温。2h后，观察到原料完全转化。滤出分子筛，用DCM洗涤。浓缩母液，所得残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷,0-15%梯度)。得到4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲醛，为固体(4.57g)，72%收率，在2次步骤中。
1H NMR(500MHz,丙酮)δppm3.88(s,3H)5.55(s,2H)6.87(dd,J=3.3,0.8Hz,1H)7.22(d,J=8.5Hz,1H)7.33-7.38(m,2H)7.39-7.44(m,2H)7.52(dd,J=7.7,1.1Hz,2H)7.59(d,J=8.5Hz,1H)10.38(d,J=0.6Hz,1H)
步骤4-5:
1-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮
在-78℃，向在THF(60mL)中的4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(4.57g,17.22mmol)溶液中缓慢加入n-PrMgCl溶液(2MEt2O,13.00mL,26mmol)。将混合物在此温度下搅拌15min，再让其升温至0℃。1h后，反应用NH4Cl(饱和水溶液，50mL)猝灭，产物用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用NaCl(饱和水溶液，100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶剂，得到1-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-醇，为油状物，其无需纯化可直接用于下一步骤。
向活化的分子筛(4.3g,250mg/mmol)中加入在DCM(90mL)中的以上获得的1-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-醇(大约17.22mmol)溶液。将混合物冷却至0℃，然后依次加入NMO(3.00g,25.61mmol)和TPAP(300mg,0.85mmol,5mol%)。将反应物在0℃搅拌15min，再让其升温至室温。2h后，观察到原料完全转化。滤出分子筛，用DCM洗涤。浓缩母液，所得残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/己烷,5-15%梯度)。得到1-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮，为白色固体(4.85g)，92%收率，在2次步骤中。
1H NMR(500MHz,丙酮)δppm0.82(t,J=7.4Hz,3H)1.60(sxt,J=7.4Hz,2H)2.94(t,J=7.4Hz,2H)3.86(s,3H)5.41(s,2H)6.74(dd,J=3.2,0.9Hz,1H)7.19(dd,J=8.7,0.9Hz,1H)7.29(d,J=3.2Hz,1H)7.34-7.39(m,1H)7.40-7.45(m,2H)7.53-7.58(m,3H)。LC-MS308.2[M+H]+,RT1.50min.
步骤6:
N-(1-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺
向在DCE(4mL)中的1-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)丁-1-酮(0.260g,0.85mmol)溶液中加入t-BuNH2(0.40mL,3.79mmol)。将混合物冷却至0℃，然后经由注射泵，在30min内滴加TiCl4溶液(1MDCE,0.55mL,0.55mmol)。让反应物升温至室温，然后在50℃加热6h。再将混合物用DCM(15mL)稀释和用NaHCO3(饱和水溶液，5mL)猝灭。剧烈振荡后，使用PTFE相分离器分离有机相并经Na2SO4干燥。去除溶剂，得到N-(1-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺，为黄色油状物，其无需纯化可直接进行下一步骤。
步骤7:
6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将以上获得的粗N-(1-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺(大约0.43mmol)和2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(0.13g,0.75mmol)在Ph2O(1.0mL)中混合在一起。观察到MeOH开始起泡(在～160℃的内部反应温度时发生)后，将搅拌的混合物放在预先加热在210℃的发热块(heatblock)上并加热15min。将反应混合物冷却至室温并直接上样到硅胶柱上。将其先用己烷洗脱以分离Ph2O，再用EtOAc/己烷梯度(0-80%)洗脱，得到产物，为黄色泡沫(88.8mg,50%，2次步骤)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.04(t,J=7.6Hz,3H)2.35(q,J=7.6Hz,2H)3.85(s,3H)3.97(s,3H)5.16(s,2H)6.68(dd,J=3.2,0.6Hz,1H)7.02(d,J=8.2Hz,1H)7.09(d,J=6.9Hz,2H)7.13(d,J=3.2Hz,1H)7.16(dd,J=8.2,0.6Hz,1H)7.21-7.31(m,3H)8.25(s,1H)。LC-MS417.2[M+H]+,RT1.36min.
步骤8:
6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向在THF(1.5mL)中的6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.0888g,0.21mmol)溶液中加入LiOH溶液(1M饱和水溶液，0.60ml,0.60mmol)。将反应混合物在50℃加热1h，直到原料被消耗。然后将反应物冷却至室温并用1MHCl酸化至pH～2。产物用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂后，得到产物(0.0757g,88%)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.93(t,J=7.6Hz,3H)2.24(q,J=7.6Hz,2H)3.84(s,3H)5.24(s,2H)6.75(dd,J=3.2,0.8Hz,1H)7.07(d,J=8.4Hz,1H)7.17-7.22(m,2H)7.22-7.28(m,3H)7.31(dd,J=8.4,0.8Hz,1H)7.44(d,J=3.2Hz,1H)8.32(s,1H)13.23(br.s.,1H)15.16(s,1H)。LC-MS401.2[M-H]+,403.3[M+H]+,RT1.36min.
实施例373
6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:
6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
将粗N-(1-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-胺(实施例372,步骤6,大约0.43mmol)和甲烷三甲酸三甲酯(0.14g,0.74mmol)在Ph2O(1.0mL)中混合在一起。观察到MeOH开始起泡(在～160℃的内部反应温度时发生)后，将搅拌的混合物放在预先加热在230℃的发热块上并加热10min。将反应混合物冷却至室温并直接上样到硅胶柱上。将其先用己烷洗脱以分离Ph2O，再用EtOAc/己烷梯度(0-80%)洗脱，得到产物，为黄色泡沫(0.0867g,47%，在2次步骤中)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.00(t,J=7.4Hz,3H)2.30(q,J=7.4Hz,2H)3.85(s,3H)4.02(s,3H)6.67(dd,J=3.2,0.9Hz,1H)7.01(d,J=8.4Hz,1H)7.12(d,J=3.2Hz,1H)7.14(dd,J=8.4,0.9Hz,1H)7.17-7.20(m,2H)7.24-7.29(m,3H)8.81(br.s.,1H)13.77(s,1H)。LC-MS431.3[M-H]+,433.3[M+H]+,RT1.40min.
步骤2:
6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向在EtOAc(0.5mL)中的6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.0387g,0.09mmol)溶液中加入LiI(0.0360g,0.27mmol)。将反应混合物搅拌并在60℃加热1h，直到观察到原料完全消耗为止。再将混合物冷却至室温并用HCl水溶液(1M,1.0mL)酸化至pH～2。产物用EtOAc(3x3mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥。去除溶剂后，得到6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸，为黄色泡沫(0.0352g,94%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.88(t,J=7.4Hz,3H)2.16(br.s.,2H)3.84(s,3H)6.73(d,J=3.2Hz,1H)7.06(d,J=8.2Hz,1H)7.21-7.28(m,5H)7.30(d,J=8.2Hz,1H)7.43(d,J=3.2Hz,1H)12.72(br.s.,1H)14.00(br.s.,1H)。LC-MS417.3[M-H]+,419.3[M+H]+,RT1.37min.
实施例374
5-乙基-4-羟基-6-(4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:
5-乙基-4-羟基-6-(4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在填充H2的气球下，将在DCM(5mL)和EtOAc(2mL)中的6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(实施例373,步骤1,0.086g,0.20mmol)溶液在Pd/C(10%Degussa型,20mg)上氢化，直到观察到原料完全消耗为止。滤出催化剂并用DCM和EtOAc洗涤。浓缩母液，将残余物通过柱色谱法纯化(MeOH/DCM,0-5%梯度)。得到5-乙基-4-羟基-6-(4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯，为浅黄色固体(0.0466g,68%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.87(t,J=7.4Hz,3H)2.18(q,J=7.4Hz,2H)3.76(s,3H)3.85(s,3H)6.71(dd,J=3.2,0.9Hz,1H)6.86(d,J=8.2Hz,1H)6.97(dd,J=8.2,0.9Hz,1H)7.23(d,J=3.2Hz,1H)9.57(br.s.,1H)11.21(br.s.,1H)13.46(br.s.,1H)。LC-MS343.1[M+H]+,RT1.20min.
步骤2:
5-乙基-4-羟基-6-(4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向在EtOAc(1.0mL)中的5-乙基-4-羟基-6-(4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.045g,0.12mmol)溶液中加入LiI(0.050g,0.37mmol)。将反应混合物搅拌并在60℃加热1h，直到观察到原料完全消耗为止。然后将混合物冷却至室温并用HCl水溶液(1M,1.0mL)酸化至pH～2。产物用EtOAc(3x5mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥。去除溶剂后，将残余物与Et2O研磨。固体经过滤收集，得到产物(0.018g,42%)，为固体。
1H NMR(500MHz,丙酮)δppm1.00(t,J=7.4Hz,3H)2.41(q,J=7.4Hz,2H)3.86(s,3H)6.72(d,J=2.8Hz,1H)7.01-7.11(m,2H)7.24(d,J=2.8Hz,1H)9.98(br.s.,2H)14.07(br.s.,1H)16.01(br.s.,1H)。LC-MS327.1[M-H]+,329.1[M+H]+,RT1.25min.
实施例375
4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-乙烯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸(Cpd375)
步骤1:2,4-二氟烟酸叔丁酯的制备
在-78℃，向在THF(20mL)中的2,4-二氟吡啶(1.38g,12.1mmol)溶液中滴加在庚烷中的LDA溶液(1.5Mx8.9mL,13.3mmol)。将混合物在-78℃搅拌10min。然后滴加在THF中的Boc2O溶液(2.0Mx6.35mL,12.7mmol)。15min后，反应用饱和NH4Cl猝灭和用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-10%EtOAc)，得到2,4-二氟烟酸叔丁酯(1.9g,73%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.61(s,9H),6.96-7.07(dd,J=6.0,8.2Hz,1H),8.21-8.29(ddd,J=0.6,5.7,7.9Hz,1H)。
步骤2:5-溴-2,4-二氟烟酸叔丁酯的制备
在-78℃，向在THF(15mL)中的2,4-二氟烟酸叔丁酯(0.95g,4.4mmol)溶液中滴加在庚烷中的LDA溶液(1.5Mx3.5mL,5.3mmol)。将混合物搅拌10min。然后滴加在THF(4.0mL)中的二溴四氯乙烷溶液(1.86g,5.7mmol)。15min后，让温度缓慢升至室温。反应用饱和NH4Cl猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的5-50%二氯甲烷)，得到5-溴-2,4-二氟烟酸叔丁酯(0.55g,42%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.61(s,9H),8.37-8.40(dd,J=0.6,8.5Hz,1H)。
步骤3:5,6-二溴-2,4-二氟烟酸叔丁酯的制备
在-45℃，向在THF(5.0mL)中的TMPMgCl LiCl溶液(1.0Mx6.8mL,6.8mmol)中滴加在THF(5.0mL)中的5-溴-2,4-二氟烟酸叔丁酯(1.32g,4.5mmol)溶液。将混合物搅拌15min，然后加入二溴四氟乙烷(1.0mL,6.8mmol)。在-45℃15min后，让温度升至室温。反应用饱和NH4Cl猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥和蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-10%乙酸乙酯)，得到5,6-二溴-2,4-二氟烟酸叔丁酯(1.29g,77%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.60(s,9H)。
步骤4:5-溴-2,4-二氟-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸叔丁酯的制备
将在乙腈(1.8mL)中的5,6-二溴-2,4-二氟烟酸叔丁酯(156mg,0.42mmol)、1-甲基-1H-吲哚-5-基硼酸(80mg,0.46mmol)、PdCl2dppf(34mg,0.042mmol)、K2CO3水溶液(2.0Mx0.6mL,1.2mmol)的混合物在50℃搅拌过夜。将混合物冷却并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并经硫酸钠干燥，然后蒸发并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-5%乙酸乙酯)，得到5-溴-2,4-二氟-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸叔丁酯(128mg,73%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.63(s,9H),3.85(s,3H),6.59(dd,J=0.7,3.2Hz,1H),7.13(d,J=3.2Hz,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.63(dd,J=1.6,8.5Hz,1H),8.07(dd,J=0.6,1.9Hz,1H)。
步骤5:2,4-二氟-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙烯基烟酸叔丁酯的制备
在70℃，在氩气下，将5-溴-2,4-二氟-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸叔丁酯(128mg,0.30mmol)、乙烯三氟硼酸钾(80mg,0.60mmol)、Pd(OAc)2(4.7mg,0.012mmol)、SPhos(17mg,0.024mmol)、K2CO3水溶液(2.0Mx0.45mL,0.9mmol)和二噁烷(2.0mL)的混合物搅拌过夜。将混合物冷却并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，蒸发并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-5%乙酸乙酯)，得到2,4-二氟-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙烯基烟酸叔丁酯(72mg,64%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.64(s,9H),3.85(s,3H),5.58(dt,J=1.6,11.7Hz,1H),5.88(ddd,J=1.3,2.5,18.0Hz,1H),6.50(dd,J=11.7,18.0Hz,1H),6.56(dd,J=1.0,3.2Hz,1H),7.12(d,J=3.2Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.51(dd,J=1.6,8.5Hz,1H),7.89(dd,J=0.6,1.6Hz,1H)。
步骤6:2,4-二-叔丁氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙烯基烟酸叔丁酯的制备
在-78℃，向在THF(1.0mL)中的2,4-二氟-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙烯基烟酸叔丁酯(72mg,0.2mmol)溶液中加入叔丁醇钾溶液(1.0Mx0.48mL,0.48mmol)。让温度升至室温，反应用饱和NH4Cl猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，蒸发并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-10%乙酸乙酯)，得到2,4-二-叔丁氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙烯基烟酸叔丁酯(94mg,47%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.40(s,9H),1.60(d,9H),1.61(d,9H),3.82(s,3H),5.26(dd,J=2.2,11.7Hz,1H),5.33(dd,J=2.2,18.0Hz,1H),6.53(dd,J=0.6,3.2Hz,1H),6.64(dd,J=11.7,18.0Hz,1H),7.08(d,J=3.2Hz,1H),7.32(d,J=8.5Hz,1H),7.42(dd,J=1.6,8.5Hz,1H),7.79(dd,J=1.6,8.5Hz,1H)。
步骤7:4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-乙烯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸的制备
向在二噁烷(1.0mL)中的2,4-二-叔丁氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙烯基烟酸叔丁酯(44mg,0.092mmol)溶液中加入在二噁烷中的HCl溶液(4.0Mx1.0mL,4.0mmol)。1min后，将混合物蒸发至干。残余物用***处理并过滤。收集固体，为4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-乙烯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸(26mg,97%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm3.85(s,3H),5.26(dd,J=2.2,12.0Hz,1H),5.80(dd,J=2.2,18.0Hz,1H),6.17(dd,J=12.0,18.0Hz,1H),6.56(dd,J=0.6,3.2Hz,1H),7.23(dd,J=1.5,8.5Hz,1H),7.48(d,J=3.2Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=0.9Hz,1H),12.95(brs,1H),14.44(brs,1H),16.24(brs,1H)。LC-MS291.0[M-H]-,293.1[M+H]+,RT1.24min.
实施例376
5-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:5-氯-2,4-二氟烟酸叔丁酯的制备
在-78℃，向在THF中的LDA溶液(20mL,12mmol)中加入在THF(12mL)中的2,4-二氟烟酸叔丁酯(2.14g,10mmol)溶液。将混合物搅拌30min并加入在THF(7.0mL)中的六氯乙烷(2.96g,12.5mmol)溶液。让温度升至0℃。反应用饱和NH4Cl猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-8%乙酸乙酯)，得到5-氯-2,4-二氟烟酸叔丁酯(1.2g,48%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.61(s,9H),8.28(dd,J=0.9,7.8Hz,1H)。
步骤2:5-氯-2,4-二氟-6-碘烟酸叔丁酯的制备
在-45℃，向在THF中的TMPMgClLiCl溶液(1.0Mx2.4mL,2.4mmol)中滴加在THF(3.0mL)中的5-氯-2,4-二氟烟酸叔丁酯溶液(0.4g,1.6mmol)。将混合物搅拌20min，然后加入碘(0.61g,2.4mmol)。在-45℃过15min后，让温度升温至0℃。反应用饱和NH4Cl猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥和蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-5%乙酸乙酯)，得到5-氯-2,4-二氟-6-碘烟酸叔丁酯(0.4g,67%)。
1H NMR(500MHz,丙酮)δppm1.59(s,9H)。
步骤3:2,4-二-叔丁氧基-5-氯-6-碘烟酸叔丁酯的制备
在-78℃，向在THF(2.3mL)中的5-氯-2,4-二氟-6-碘烟酸叔丁酯(0.4g,1.1mmol)溶液中加入叔丁醇钾溶液(1.0Mx2.3mL,2.3mmol)。让温度升至室温，反应用饱和NH4Cl猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，蒸发并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-20%乙酸乙酯)，得到2,4-二-叔丁氧基-5-氯-6-碘烟酸叔丁酯(0.23g,44%)。
1H NMR(500MHz,丙酮)δppm1.46(s,9H),1.56(s,9H),1.57(s,9H)。
步骤4:2,4-二-叔丁氧基-5-氯-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸叔丁酯的制备
将在乙腈(1.0mL)中的2,4-二-叔丁氧基-5-氯-6-碘烟酸叔丁酯(103mg,0.2mmol)、1-甲基-1H-吲哚-5-基硼酸(53mg,0.3mmol)、PdCl2dppf(16mg,0.02mmol)、K2CO3水溶液(2.0Mx0.4mL,0.8mmol)的混合物在80℃搅拌3h，再用乙酸乙酯萃取。合并有机层并经硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-5%乙酸乙酯)，得到2,4-二-叔丁氧基-5-氯-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸叔丁酯(103mg,100%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm1.53(s,9H),1.60(s,9H),1.61(s,9H),3.84(s,3H),6.57(dd,J=0.9,3.1Hz,1H),7.10(d,J=3.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.60(dd,J=1.6,8.5Hz,1H),8.01(dd,J=0.6,1.6Hz,1H)。
步骤5:5-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
按照实施例375步骤7的程序，用二噁烷中的HCl(4.0Mx1.0mL,4.0mmol)处理2,4-二-叔丁氧基-5-氯-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸叔丁酯(27mg,0.055mmol)，得到5-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(12mg,68%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm3.86(s,3H),6.58(dd,J=3.2,0.9Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.48(d,J=3.2Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.81-7.85(m,1H),12.84-13.67(brs,1H),14.10-14.57(brs,1H),15.32-16.22(brs,1H)。LC-MS318.9,320.9[M+H]+,RT1.23min.
实施例377
4-羟基-5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:2,4-二氯烟酸苄酯
将在DMF(50mL)中的2,4-二氯烟酸(5.0g,26mmol)、苄基溴(3.7mL,31mmol)和K2CO3(7.2g,52mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，再通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-7%乙酸乙酯)，得到2,4-二氯烟酸苄酯(7.0g,96%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm5.44(s,2H),7.33(d,J=5.4Hz,1H),7.36-7.43(m,3H),7.44-7.49(m,2H),8.34(d,J=5.4Hz,1H)。LC-MS282.0,284.0[M+H]+,RT1.32min.
步骤2:2,4-二氯-5-碘烟酸苄酯的制备
在-78℃，向在THF(40mL)中的2,4-二氯烟酸苄酯(4.35g,15.4mmol)溶液中滴加LDA(1.5Mx11.8mL,17.7mmol)。将混合物在-78℃搅拌30min。分批加入碘(4.7g,18.5mmol)。然后让温度缓慢升温至室温，反应用饱和NH4Cl溶液猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-7%乙酸乙酯)，得到2,4-二氯-5-碘烟酸苄酯(3.8g,60%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm5.44(s,2H),7.34-7.50(m,5H),8.75(s,1H)。LC-MS408.0,410.0[M+H]+,RT1.47min.
步骤3:2,4-双(苄氧基)-5-碘烟酸苄酯的制备
向在THF(20mL)中的2,4-二氯-5-碘烟酸苄酯溶液(3.7g,9.1mmol)中加入在THF中的苯甲醇钠溶液(1.0Mx20mL,20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应用饱和NH4Cl猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层和用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-7%乙酸乙酯)，得到2,4-双(苄氧基)-5-碘烟酸苄酯(2.55g,51%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm5.08(s,2H),5.31(s,2H),5.41(s,2H),7.23-7.43(m,15H),8.44(s,1H)。LC-MS552.1[M+H]+,RT1.80min.
步骤4:2,4-双(苄氧基)-5-羟基烟酸苄酯的制备
在-45℃，向在THF(8.0mL)中的2,4-双(苄氧基)-5-碘烟酸苄酯溶液(1.0g,1.8mmol)中滴加i-PrMgCl-LiCl溶液(1.3Mx2.8mL,3.6mmol)。将混合物在-45℃搅拌30min，向其中滴加硼酸三异丙酯(0.87mL,3.78mmol)。在-45℃搅拌15min后，让温度缓慢升至室温。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后冷却至-20℃，向其中加入过乙酸(32%,0.79mL,3,78mmol)。将混合物在室温下再搅拌30min，然后将其用水(50mL)处理。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层和用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-30%乙酸乙酯)，得到2,4-双(苄氧基)-5-羟基烟酸苄酯(0.29g,36%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm5.03(s,2H),5.35(s,2H),5.37(s,2H),7.27-7.40(m,15H),7.85(s,1H)。LC-MS476.3[M+H]+,RT0.94min。(1min方法)。
步骤5:2,4-双(苄氧基)-6-溴-5-羟基烟酸苄酯的制备
将在DMF(1.2mL)中的2,4-双(苄氧基)-5-羟基烟酸苄酯(0.29g,0.66mmol)和NBS(0.13g,0.72mmol)的混合物在室温下搅拌5min，再用水处理。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层和用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0-30%乙酸乙酯)，得到2,4-双(苄氧基)-6-溴-5-羟基烟酸苄酯(0.23g,68%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm5.15(s,2H),5.30(s,2H),5.34(s,2H),7.24-7.40(m,15H)。LC-MS522.2[M+H]+,RT0.95min。(1min方法)。
步骤6:2,4-双(苄氧基)-5-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸苄酯的制备
在氩气氛下，将在THF(2.0mL)中的2,4-双(苄氧基)-6-溴-5-羟基烟酸苄酯(0.23g,0.44mol)、1-甲基-1H-吲哚-5-基硼酸(90mg,0.51mmol)、Pd2(dba)3(20mg,0.022mmol)、三-叔丁基四氟硼酸(13mg,0.044mmol)和KF(0.26g,4.4mmol)的混合物在60℃搅拌过夜。将混合物过滤。滤液经蒸发并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的2-30%乙酸乙酯，得到2,4-双(苄氧基)-5-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸苄酯(0.24g,96%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.83(s,3H),5.08(s,2H),5.39(s,2H),5.52(s,2H),6.56(dd,J=0.6,3.2Hz,1H),7.09(d,J=3.2Hz,1H),7.28-7.47(m,15H),7.93(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),8.33(dd,J=0.6,1.9Hz,1H)。LC-MS571.2[M+H]+,RT1.65min.
步骤7:2,4-双(苄氧基)-5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸苄酯的制备
向在DMF(0.3mL)中的2,4-双(苄氧基)-5-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸苄酯溶液(80mg,0.14mmol)中加入60%NaH(7.3mg,0.18mmol)。15min后，加入碘代甲烷(13μL,0.20mmol)。将混合物在室温下再搅拌30min并直接上样到硅胶柱上进行色谱，得到2,4-双(苄氧基)-5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸苄酯(73mg,89%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.59(s,3H),3.85(s,3H),5.29(s,2H),5.31(s,2H),5.51(s,2H),6.59(dd,J=3.2,0.9Hz,1H),7.11(d,J=3.2Hz,1H),7.27-7.45(m,16H),7.92(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),8.32(dd,J=1.6,0.6Hz,1H)。LC-MS585.4[M+H]+,RT1.06min。(1min方法)。
步骤8:4-羟基-5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
在氢气球下，将在乙酸乙酯(3.0mL)中的2,4-双(苄氧基)-5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)烟酸苄酯(73mg,0.12mmol)和10%Pd/C(18mg)的混合物在室温下搅拌2h。再将混合物过滤。滤液经蒸发，残余物用***研磨，得到4-羟基-5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(27mg,69%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm3.52(s,3H),3.85(s,3H),6.57(dd,J=3.2,0.9Hz,1H),7.44(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.46(d,J=3.2Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.86-7.89(m,1H),12.78(brs,1H),13.91(brs,1H),16.19(brs,1H)。LC-MS313.2[M-H]-,315.2[M+H]+,RT0.67min。(1min方法)。
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例379
5-乙基-4-羟基-6-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:6-氯-5-乙基-4-羟基吡啶-2(1H)-酮
在N2气氛下，将丁腈(30mL)和丙二酰二氯(25.0g,177mmol)的混合物在室温下搅拌3天。将其用二噁烷(100mL)稀释并过滤。沉淀物用二噁烷(20mL)洗涤，再用***(2X30mL)洗涤并风干，得到6-氯-5-乙基-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(12.7g,67%纯度,含有33%6-氯-2-丙基-1,2-二氢嘧啶-4-醇副产物，基于1HNMR)。
1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δppm6.43(1H,s),2.72(2H,q,J=7.36Hz),1.09-1.19(3H,m)。将其直接用于下一步骤。
步骤2:4,6-双(苄氧基)-2-氯-3-乙基吡啶
将步骤1中获得的中间体(12.7g)溶于THF(250mL)，接着加入Ph3P(54.0g,210mmol)并将混合物在冰水浴中冷却。滴加DIAD(42mL,211mmol)。加入后，将混合物搅拌5min，接着滴加苯甲醇(23.6mL,228mmol)。去除冷浴并将混合物搅拌4hr。在旋转蒸发器上除去溶剂，残余物用1:1己烷和***(600mL)处理并搅拌0.5hr。沉淀物经过滤并用更多己烷-***混合物洗涤，直到洗液中无所需产物为止。合并所有滤液，浓缩和色谱分离(硅胶,在己烷中的乙酸乙酯0-3%梯度)，得到双苄中间体,4,6-双(苄氧基)-2-氯-3-乙基吡啶，为无色油状物(7.7g,收率:12.3%,2次步骤)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.28-7.56(10H,m),6.27(1H,s),5.30-5.39(2H,m),5.08(2H,s),2.75(2H,q,J=7.25Hz),1.08-1.19(3H,m)。
步骤3:2,4-双(苄氧基)-6-氯-5-乙基烟酸苄酯
在-78℃，向在THF(80mL)中的在步骤2中获得的中间体溶液(7.7g,21.8mmol)中滴加n-BuLi(21.8mL,54.4mmol)，并在加入后，在-78℃再搅拌15min。再加入氯甲酸苄酯(4.7mL,32.6mmol)并将所得混合物搅拌10min，然后去除冷浴。让混合物升温至室温，同时搅拌。反应用NH4Cl溶液(5mL)猝灭，用***(150mL)稀释，用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤。用Na2SO4干燥后，去除溶剂，残余物经色谱纯化(硅胶,在乙烷中的乙酸乙酯,0-5%)，得到产物，为白色结晶物(6.9g,收率:65%)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.24-7.43(15H,m),5.39(2H,s),5.30(2H,s),4.97(2H,s),2.66(2H,q,J=7.57Hz),1.10(3H,t,J=7.41Hz)。
步骤4:2,4-双(苄氧基)-5-乙基-6-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)烟酸苄酯:
将在THF(2.0mL)中的(1-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸(437mg,1.5mmol)、Pd2dba3(23mg,0.025mmol)、KF(174mg,3.0mmol)、t-Bu3PHBF4(17.4mg,0.06mmol)和2,4-双(苄氧基)-6-氯-5-乙基烟酸苄酯(488mg,1.0mmol)的混合物在60℃在氩气下搅拌过夜。然后，溶剂用二苯醚(2.0mL)置换并将混合物180℃搅拌1h。冷却后，将反应混合物上样到硅胶柱上，产物用乙烷中的乙酸乙酯(0-30%梯度)洗脱，得到2,4-双(苄氧基)-5-乙基-6-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)烟酸苄酯(380mg)，64%收率。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm9.15-9.24(1H,m),7.26-7.56(18H,m),6.90(1H,d,J=2.21Hz),6.89(1H,d,J=2.21Hz),6.79(1H,dd,J=8.83,2.21Hz),5.52(2H,s),5.35(2H,s),5.03(2H,s),3.90(3H,s),2.93(2H,q,J=7.46Hz),1.25(3H,t,J=7.41Hz)。LC-MS599.3[M+H]+,RT1.84min.
步骤5:5-乙基-4-羟基-6-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
将在步骤4中获得的中间体(170mg,0.24mmol)溶于MeOH(0.5mL)和乙酸乙酯(2.0mL)的混合溶剂中并在室温下用10%披钯碳(50mg)氢化，使用气球。LC/MS显示过夜得到完全转化。催化剂经硅藻土过滤并用DCM中的5%MeOH洗涤。滤液经浓缩至干，残余物用DCM研磨和干燥，得到标题化合物，为浅黄色粉末(27mg)，34%收率。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm16.18(1H,br.s),13.96(1H,br.s),12.63(1H,br.s),11.53(1H,s),7.55(1H,d,J=8.83Hz),6.92(1H,d,J=2.21Hz),6.84(1H,d,J=1.26Hz),6.76(1H,dd,J=8.83,2.21Hz),3.80(3H,s),2.62(2H,q,J=7.25Hz),1.10(3H,t,J=7.41Hz)。LC-MS329.2[M+H]+,RT1.33min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例405
5-乙基-4-羟基-6-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:
将在DMF(1.0mL)中的在实施例379中制备的2,4-双(苄氧基)-5-乙基-6-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)烟酸苄酯(220mg,0.37mmol)、Cs2CO3(163mg,0.5mmol)、MeI(71mg,31μL,0.5mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。再将混合物用水(5mL)稀释和用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。合并的萃取液用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤并经Na2SO4(无水)干燥，然后该Na2SO4经过滤而弃去。去除溶剂，残余物在硅胶柱上经色谱纯化(在己烷中的乙酸乙酯,0-30%梯度)。
步骤2:
将以上的甲基化中间体溶于MeOH(0.5mL)和乙酸乙酯(2.0mL)的混合物中并在室温下用10%披钯碳(50mg)氢化，使用气球。LC/MS显示过夜得到完全转化。催化剂经硅藻土过滤并用DCM中的5%MeOH洗涤。滤液经浓缩至干，残余物用DCM研磨和干燥，得到标题化合物，为浅黄色粉末(24mg)，19%收率。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm16.22(1H,br.s),13.99(1H,br.s.),12.85(1H,br.s),7.53(1H,d,J=8.51Hz),7.08(1H,d,J=2.21Hz),6.78(1H,dd,J=8.51,2.21Hz),6.70(1H,d,J=0.63Hz),3.84(3H,s),3.60(3H,s),2.26-2.46(2H,m),0.99(3H,t,J=7.41Hz)。LC-MS343.2[M+H]+,RT1.38min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例412
6-(2-氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
步骤1:(7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-叠氮基-7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚(1.96g,7.1mmol,按照以下文献的程序而制备：Tetrahedron,2004,7367)溶于1,4-二噁烷(15mL)。将三苯膦(2.05g,7.8mmol)加入到该溶液中。观察到氮气放出。将混合物在室温下搅拌10min。向所得混合物中加入水(1.28mL,71mmol)。将混合物在90℃搅拌2h。将混合物冷却至室温后，加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，接着加入二碳酸二叔丁酯(1.7g,7.8mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)中分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上经色谱纯化(在己烷中的0-30%EtOAc)，得到产物，为白色粉末(2.33g,93%)。
1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δppm1.44(s,9H),3.01(dd,J=16.3,5.8Hz,1H),3.39(dd,J=16.5,7.7Hz,1H),3.96(dd,J=10.4,5.3Hz,1H),4.43(dd,J=10.4,7.8Hz,1H),4.89(m,1H),6.16(s,1H),6.68(br,1H),7.18(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=1.9Hz,1H)。LC-MS351.0,353.0[M+H]+,RT1.51min.
步骤2:(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将来自步骤1的中间体(2.33g,6.6mmol)与双(频哪醇合)二硼(2.51g,9.9mmol)、乙酸钾(1.3g,13.2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(270mg,0.33mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中混合。将混合物在90℃加热4h。将混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)中分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上经色谱纯化(在己烷中的0-30%EtOAc)，得到产物，为黄褐色粉末(2.4g,91%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.39(s,9H),1.48(s,12H),2.87(dd,J=16.3,6.9Hz),3.41(dd,J=16.3,6.9Hz,1H),3.93(d,J=9.6Hz,1H),4.37(dd,J=10.7,6.0Hz,1H),4.94(brs,1H),6.22(brs,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),8.09(s,1H)。LC-MS399.1[M+H]+,RT1.58min.
步骤3:2,4-双(苄氧基)-6-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-甲基烟酸苄酯的制备
将来自步骤2的中间体(280mg,0.7mmol)与2,4-双(苄氧基)-6-氯-5-甲基烟酸苄酯(332mg,0.7mmol,按照实施例379,步骤3制备)、碳酸钾(193mg,1.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32mg,0.035mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(41mg,0.14mmol)在DMSO(3mL)中混合。在氩气下将混合物在120℃加热20min。将混合物冷却至室温并在CH2Cl2(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)中分配。去除有机层，浓缩并在硅胶上进行色谱分离(在己烷中的0-30%EtOAc)，得到产物，为白色粉末(274mg,55%)。
LC-MS710.3[M+H]+,RT1.73min。
步骤4:6-(2-氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2,4-双(苄氧基)-5-甲基烟酸苄酯的制备
将来自步骤3的中间体(65mg,0.09mmol)溶于三氟乙酸(1mL)。在室温下搅拌1min后，混合物在CH2Cl2和1MK2CO3水溶液中分配。去除有机层，浓缩并在硅胶上进行色谱分离(在CH2Cl2中的0-8%MeOH)，得到产物，为白色粉末(36mg,64%)。
LC-MS610.3[M+H]+,RT1.18min.
步骤5:6-(2-氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐的制备
将来自步骤4的中间体(36mg,0.06mmol)溶于MeOH(2mL)。向该溶液中加入10%Pd/C(20mg)和在MeOH(0.1mL)中的3NHCl。将混合物在H2(1atm)下在室温下搅拌16h。将混合物通过5μm柱过滤。浓缩滤液，得到产物(21mg,49%)，为灰白色粉末。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.94(s,3H),3.14(dd,J=17.3,3.4Hz,1H),3.48(dd,J=17.7,7.5Hz,1H),4.20(dd,J=11.4,3.7Hz,1H),4.49(dd,J=11.3,7.0Hz,1H),4.55(m,1H),6.35(s,1H),7.21(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=1.7Hz,1H),8.57(brs,2H),12.76(brs,1H),13.91(brs,1H),16.32(brs,1H)。LC-MS340.1[M+H]+,RT0.86min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例415
4-羟基-5-甲基-6-(2-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
步骤1:2,4-双(苄氧基)-6-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-甲基烟酸苄酯的制备
将来自实施例412,步骤3的产物(130mg,0.18mmol)溶于DMF(1mL)。将氢化钠(在矿物油中的60%分散液,15mg,0.36mmol)加入到该混合物中。在室温下剧烈搅拌10min后，将碘代甲烷(35μL,0.54mmol)加入到该混合物中。将混合物在室温下再搅拌10min，然后加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。将混合物用CH2Cl2(5mL)萃取。浓缩有机萃取液。残余物经UPLC分析，纯度为97%，无需进一步纯化就可使用。
LC-MS724.6[M+H]+,RT1.72min.
步骤2:2,4-双(苄氧基)-5-甲基-6-(2-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)烟酸苄酯的制备
将来自步骤1的中间体(～0.18mmol)溶于三氟乙酸(1mL)。在室温下搅拌1min后，混合物在CH2Cl2和1MK2CO3水溶液中分配。去除有机层，浓缩并在硅胶上进行色谱分离(在CH2Cl2中的0-8%MeOH)，得到产物，为白色粉末(70mg,55%)。
LC-MS624.5[M+H]+,RT0.81min。(1min方法)。
步骤3:4-羟基-5-甲基-6-(2-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐的制备
将来自步骤2的中间体(70mg,0.11mmol)溶于MeOH(2mL)。向该溶液中加入10%Pd/C(20mg)和在MeOH(0.1mL)中的3NHCl。将混合物在H2(1atm)下在室温下搅拌16h。将混合物通过5μm柱过滤。浓缩滤液，得到产物(21mg,49%)，为灰白色粉末。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.94(s,3H),2.67(s,3H),3.28(dd,J=17.3,3.2Hz,1H),3.51(dd,J=17.3,7.5Hz,1H),4.36(m,1H),4.53(m,2H),6.36(s,1H),7.21(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=1.7Hz,1H),9.49(brs,2H),12.76(brs,1H),13.87(brs,1H),16.35(brs,1H)。LC-MS354.1[M+H]+,RT0.86min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例417
6-(2-(二甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
步骤1:2,4-双(苄氧基)-6-(2-(二甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-甲基烟酸苄酯
将来自实施例415,步骤2的产物(31mg,0.05mmol)溶于1,2-二氯乙烷(1mL)。将30%甲醛水溶液(1drop,～0.2mmol)加入到该混合物中，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg,0.1mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物直接上样到硅胶上，用在CH2Cl2中的0-8%MeOH洗脱，得到产物(25mg,78%)。LC-MS638.3[M+H]+,RT1.21min.
步骤2:6-(2-(二甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐的制备
按照实施例412,步骤5制备标题化合物(11mg,91%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.94(s,3H),2.81(s,6H),3.45(dd,J=17.2,5.5Hz,1H),3.53(dd,J=17.1,7.7Hz,1H),4.52(dd,J=11.6,5.4Hz,1H),4.60(dd,J=11.5,7.4Hz,1H),4.67(m,1H),6.36(s,1H),7.22(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=1.7Hz,1H),11.34(brs,1H),12.76(brs,1H),13.87(brs,1H),16.35(brs,1H)。LC-MS368.1[M+H]+,RT0.87min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例421
6-(顺-2-(氨基甲基)-1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
步骤1:(顺-1-(苄基氨基)-7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-2-基)甲醇
将(顺-3a,10b)-1-苄基-8-溴-3,3a,4,10b-四氢-1H-异噁唑并[3',4':3,4]吡咯并[1,2-a]吲哚(2.3g,6.2mmol,按照以下文献的程序而制备：J.Org.Chem.2000,65,8924-8932)悬浮在AcOH:H2O(5:1,60mL)。将锌粉(4.1g,62mmol)加入到该混合物中。将混合物在50℃加热20min，同时剧烈搅拌。冷却至室温后，将混合物通过5μm烧结滤器过滤。浓缩滤液。残余物在CH2Cl2(100mL)和K2CO3水溶液(1M,100mL)中分配。收集有机层并浓缩，得到产物，为白色粉末(2.24g,定量)。
LC-MS264.1,266.1[M+H-苄基]+,RT1.04min。
步骤2:(顺-1-(苄基(甲基)氨基)-7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-2-基)甲醇
将步骤1的产物(710mg,2mmol)悬浮在1,2-二氯乙烷和甲醛(0.4mL的37%水溶液,5mmol)中。将三乙酰氧基硼氢化钠(848mg,4mmol)加入到该混合物中。将混合物在室温下剧烈搅拌30min。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤并通过硅胶塞，用EtOAc洗脱，得到产物(690mg,90%)。
LC-MS385.2,387.2[M+H]+,RT0.58min。(1min方法)。
步骤3:(顺-1-(苄基(甲基)氨基)-7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-2-基)甲基甲磺酸酯
将来自步骤2的产物(690mg,1.8mmol)溶于CH2Cl2(10mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.94mL,5.4mmol)。将混合物冷却至0℃，然后加入甲磺酰氯(0.21mL,2.7mmol)。30min后，混合物用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗混合物无需进一步纯化就可使用。
步骤4:((顺-1-(苄基(甲基)氨基)-7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将来自步骤3的粗产物溶于DMF(5mL)并用NaN3(234mg,3.6mmol)处理。将混合物在80℃加热2h。向该混合物中加入H2O(1mL)和三苯膦(524mg,2mmol)。将混合物在80℃搅拌1h。将混合物冷却至室温后，依次加入三乙胺(0.5mL,3.6mmol)和二碳酸二-叔丁酯(436mg,2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩并在硅胶上进行色谱分离(在CH2Cl2中的0-8%MeOH)，得到产物(300mg,35%)。
LC-MS484.3,486.3[M+H]+,RT0.69min。(1min方法)。
步骤5:((顺-1-(苄基(甲基)氨基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例412,步骤2，自步骤4的产物(242mg,0.5mmol)制备标题化合物(113mg,43%)。
LC-MS532.4[M+H]+,RT0.73min。(1min方法)。
步骤6:6-(顺-1-(苄基(甲基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2,4-双(苄氧基)-5-乙基烟酸苄酯
按照实施例412,步骤3，自步骤5的产物(113mg,0.2mmol)制备标题化合物(117mg,69%)。RT0.90min。(1min方法)。
步骤7:6-(顺-2-(氨基甲基)-1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
将步骤6的产物(110mg,0.13mmol)与在MeOH(10mL)中的10%Pd/C(20mg)混合。将混合物在H2(1atm)下在室温下搅拌18h。将混合物通过5μm烧结玻璃过滤。浓缩滤液并溶于TFA(1mL)。混合物饱和10min，然后浓缩。将残余物溶于在MeOH(1mL)中的3NHCl。去除溶剂，得到标题化合物(27mg,69%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.98(t,J=7.4Hz,3H),2.33(q,J=7.3Hz,2H),2.65(s,3H),3.32(m,1H),3.47(m,2H),4.18(m,1H),4.56(m,1H),5.00(m,1H),6.66(s,1H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.76(s,1H),8.96-9.32(br,5H),12.81(s,1H),13.91(s,1H),16.35(brs,1H)。LC-MS397.3[M+H]+.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例423
5-乙基-4-羟基-6-(1H-吲哚-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:2,4-双(苄氧基)-5-乙基-6-(1H-吲哚-6-基)烟酸苄酯的制备
按照实施例412,步骤3，自(1H-吲哚-6-基)硼酸(32mg,0.2mmol)制备标题化合物(104mg,92%)。
LC-MS569.2[M+H]+,RT1.78min.
步骤2:5-乙基-4-羟基-6-(1H-吲哚-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的制备
将来自步骤1的产物(104mg,0.18mmol)与在MeOH(3mL)中的10%Pd/C(20mg)混合。将混合物在H2(1atm)下在室温下搅拌2h。将混合物通过5μm烧结玻璃过滤。浓缩滤液，悬浮于CH3CN中。收集固体并干燥，得到标题化合物，为黄褐色粉末(26mg,56%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.04(t,J=7.4Hz,3H),2.37(q,J=7.3Hz,2H),6.55(s,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),11.44(s,1H),12.72(brs,1H),13.97(brs,1H),16.35(brs,1H)。LC-MS299.0[M+H]+,RT1.27min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例441
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
步骤1:(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲醇的制备
将6-溴-1H-吲哚-2-甲酸(2.4g,10mmol)溶于THF(20mL)和冷却至0℃。经由注射器，将氢化铝锂(20mmol,在THF中的1M溶液)加入到该溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。过量试剂用缓慢加入KOH水溶液(10mL,1M)猝灭。将混合物剧烈搅拌30min。将混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液并色谱分离(在CH2Cl2中的0-20%EtOAc)，得到产物，为黄色粉末(1.87g,83%)。LC-MS224.1,226.1[M+H]+,RT1.03min。
步骤2:6-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚的制备
将来自步骤1的产物(1.87g,8.3mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.38g,9.1mmol)和咪唑(734mg,10.8mmol)在DMF(15mL)中混合。将混合物在室温下搅拌2h。溶剂经减压旋转蒸发而去除。所得残余物在EtOAc和饱和氯化铵水溶液中分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并在硅胶上进行色谱分离(在己烷中的0-15%EtOAC)，得到产物(2.7g,96%)。LC-MS340.2,342.2[M+H]+,RT1.62min.
步骤3:2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚的制备
按照实施例412,步骤2，自步骤2的产物(2.7g,7.9mmol)制备标题化合物(2.0g,65%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm0.06(s,6H),0.88(s,9H),1.30(s,12H),4.81(s,2H),6.32(s,1H),7.26(d,J=7.9Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.71(s,1H),11.12(s,1H)。LC-MS388.4[M+H]+,RT1.65min.
步骤4:2,4-双(苄氧基)-6-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-5-乙基烟酸苄酯的制备
按照实施例412,步骤3，自步骤3的产物(388mg,1mmol)制备标题化合物(450mg,63%)。
LC-MS713.6[M+H]+,RT2.05min.
步骤5:2,4-双(苄氧基)-5-乙基-6-(2-(羟甲基)-1H-吲哚-6-基)烟酸苄酯的制备
将来自步骤4的产物(714mg,1.0mmol)溶于THF(5mL)。将四丁基氟化铵(2.0mmol,在THF中的1M溶液)加入到该溶液中。将溶液在室温下搅拌1h。将混合物在EtOAC(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)中分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并在硅胶上进行色谱分离(在己烷中的0-60%EtOAC)，得到产物(520mg,86%)。
LC-MS599.2[M+H]+,RT1.67min
步骤6:2,4-双(苄氧基)-5-乙基-6-(2-甲酰基-1H-吲哚-6-基)烟酸苄酯的制备
将来自步骤5的产物(520mg,0.86mmol)溶于CH2Cl2(10mL)。将氧化锰(IV)(1.48g,17.2mmol)加入到该混合物中。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物过滤，浓缩并在硅胶上进行色谱分离(在己烷中的0-40%EtOAC)，得到标题化合物(330mg,63%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.00(t,J=7.4Hz,3H),2.53(q,J=7.4Hz,2H),5.08(s,2H),5.37(s,2H),5.60(s,2H),7.26-7.45(17H),7.52(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),9.31(brs,1H),10.07(s,1H)。LC-MS597.5[M+H]+,RT1.74min.
步骤7:2,4-双(苄氧基)-6-(2-((二甲氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-5-乙基烟酸苄酯的制备
将来自步骤6的产物(40mg,0.067mmol)与二甲胺(0.13mmol,在THF中的2M溶液)和AcOH(7.5μL,0.13mmol)在1,2-二氯乙烷(1mL)中混合。将混合物在室温下搅拌30min。将三乙酰氧基硼氢化钠(28mg,0.13mmol)加入到该溶液中。将混合物在室温下搅拌30min，然后在CH2Cl2(4mL)和1MK2CO3水溶液(4mL)之间分配。将有机层上样到硅胶上并用在CH2Cl2中的0-10%MeOH洗脱，得到标题化合物(36mg,86%)。LC-MS626.6[M+H]+,RT1.26min.
步骤8:6-(2-((二甲氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐的制备
将来自步骤7的产物(36mg,0.058mmol)溶于MeOH(3mL)和3滴在MeOH中的3NHCl。将10%Pd/C加入到该混合物中。将混合物在H2(1atm)下搅拌1h。将混合物通过5μm烧结玻璃过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，为黄褐色粉末(18mg,87%)。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δppm1.03(t,J=7.4Hz,3H),2.35(q,J=7.3Hz,2H),2.78(s,6H),4.47(s,2H),6.79(s,1H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),10.52(brs,1H),11.72(s,1H),12.78(brs,1H),13.93(s,1H),16.35(brs,1H)。LC-MS356.3[M+H]+,RT0.86min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例445
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:7-溴-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2,9-二甲酸二叔丁酯
在室温下，向在THF(20mL)和CH2Cl2(40mL)中的粗7-溴-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚溶液(<15.6mmol,按照以下文献的程序，自6-溴-吲哚制备而来：Tetrahedron,1999,935)中加入二碳酸二叔丁酯(3.40g,15.6mmol)和DMAP(95mg,0.78mmol)。7h后，将混合物浓缩和色谱分离(在己烷中的0-20%EtOAc)，得到标题化合物(1.663g,23.7%，自6-溴-吲哚),LC-MS无电离,RT1.11min，和7-溴-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酸叔丁酯(0.42g,7.7%)，为白色泡沫。LC-MS295.1[M+H]+,297.1[M+2+H]+,RT0.90min.
步骤2-3:7-(4,6-双(苄氧基)-5-(苄氧基羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2,9-二甲酸二叔丁酯和7-(4,6-双(苄氧基)-5-(苄氧基羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酸叔丁酯
按照实施例412,步骤2-3中的程序，自7-溴-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2,9-二甲酸二叔丁酯(244mg,0.5mmol)制备标题化合物7-(4,6-双(苄氧基)-5-(苄氧基羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2,9-二甲酸二叔丁酯(231mg,0.28mmol)和7-(4,6-双(苄氧基)-5-(苄氧基羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酸叔丁酯(130mg,0.18mmol)，2次步骤收率分别为48%和31%。7-(4,6-双(苄氧基)-5-(苄氧基羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2,9-二甲酸二叔丁酯:LC-MS无电离,RT1.88min。7-(4,6-双(苄氧基)-5-(苄氧基羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酸叔丁酯:
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.93(3H,t,J=7.41Hz),1.44(9H,s),2.54-2.60(2H,m),2.70-2.75(2H,m),3.69(2H,t,J=5.52Hz),4.59(2H,br.s),5.02(2H,s),5.37(2H,s),5.38(2H,s),7.09(1H,dd,J=8.04,1.42Hz),7.38(13H,m,J=12.60Hz),7.46(1H,d,J=7.88Hz)。LC-MS724.7[M+H]+,RT1.74min。
步骤4:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
将在TFA(0.2mL)和TIPSH(0.2mL)中的7-(4,6-双(苄氧基)-5-(苄氧基羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酸叔丁酯混合物(20mg,0.027mmol)在室温下搅拌15h。去除溶剂，将残余物在CH2Cl2(0.5mL)中的10%MeOH中搅拌。所得固体通过过滤收集并用CH2Cl2洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(10mg,TFA盐,78%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.00(3H,t,J=7.41Hz),2.33(2H,q,J=7.57Hz),2.93-3.04(2H,m),3.44-3.55(2H,m),7.11(1H,dd,J=8.20,1.58Hz),7.52(1H,d,J=0.95Hz),7.61(1H,d,J=8.20Hz),9.11(2H,br.s),11.38(1H,br.s),12.78(1H,br.s),13.91(1H,br.s),16.33(1H,br.s)。LC-MS354.3[M+H]+,RT0.83min。
实施例446
5-乙基-4-(羟基)-6-(2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:2,4-双(苄氧基)-5-乙基-6-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基)烟酸苄酯
向在CH2Cl2(0.3mL)和TIPSH(0.3mL)中的7-(4,6-双(苄氧基)-5-(苄氧基羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酸叔丁酯溶液(130mg,0.18mmol)中加入TFA(0.3mL)。将混合物在室温下搅拌20min。去除溶剂，残余物用在MeOH(0.5mL)中的2NNH3处理。将混合物浓缩和色谱分离(在MeOH/CH2Cl2中的0-5%2NNH3)，得到标题化合物(111mg,99%)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.93(3H,t,J=7.41Hz),1.07(9H,s),2.51-2.53(2H,m),2.53-2.60(2H,m),2.83-2.90(2H,m),4.24(2H,br.s),5.02(2H,s),5.37(2H,s),5.38(2H,s),7.11(1H,m,J=1.26Hz),7.27-7.45(13H,m),7.51(1H,d,J=8.20Hz),11.08(1H,br.s)。LC-MS624.6[M+H]+,RT1.24min。
步骤2:2,4-双(苄氧基)-5-乙基-6-(2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基)烟酸苄酯
按照实施例417,步骤1中的程序，自步骤1的中间体(44mg,0.07mmol)制备标题化合物(19mg,0.030mmol)，为灰白色固体，43%收率。LC-MS638.6[M+H]+,RT1.26min。
步骤3:5-乙基-4-(羟基)-6-(2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
将来自步骤2的中间体(19mg,0.030mmol)在TFA(0.2mL)、CH2Cl2(0.2mL)和TIPSH(0.2mL)中在室温下搅拌15h。去除溶剂并将残余物溶于CH2Cl2(0.5mL)，再加入HCl(2.0M在Et2O中,1.0mL)。沉淀物经过滤收集并用***洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(12mg,0.030mmol,HCl盐)，100%收率。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99(3H,t,J=7.41Hz),2.29-2.34(2H,m),3.01(3H,br.s.),3.03-3.09(1H,m),3.36-3.41(2H,m),3.71-3.83(1H,m),4.34-4.50(1H,m),4.56-4.69(1H,m),7.11(1H,dd,J=8.04,1.42Hz),7.51(1H,d,J=0.95Hz),7.62(1H,d,J=8.20Hz),10.33-10.48(1H,m),11.38-11.48(1H,m),12.74-12.84(1H,m),13.83-13.95(1H,m),16.24-16.39(1H,m)。LC-MS368.1[M+H]+,RT0.91min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例450
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1-2:7-(4,6-双(苄氧基)-5-(苄氧基羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-甲酸叔丁酯
按照实施例412,步骤2-3中所述的程序，自7-溴-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-甲酸叔丁酯(其是通过WO2009089482中的程序制备)制备标题化合物(188mg,0.26mmol)，为浅黄色固体，39%收率，在2次步骤中。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.93(3H,t,J=7.25Hz),1.07(9H,s),2.54-2.60(2H,m),2.78-2.85(2H,m),3.69-3.75(2H,m),4.57(2H,br.s),5.02(2H,s),5.36(2H,s),5.38(2H,s),7.05-7.11(1H,m),7.28-7.43(13H,m),7.44-7.49(1H,m),11.09(1H,br.s)。LC-MS724.4[M+H]+,RT1.86min。
步骤3:5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例445,步骤4中的程序，自步骤2中的中间体(30mg,0.041mmol)制备标题化合物(14mg,0.030mmol,TFA盐)，为灰白色固体，73%收率。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.00(3H,t,J=7.41Hz),2.28-2.35(2H,m),3.02-3.10(2H,m),3.47-3.56(2H,m),4.33-4.41(2H,m),7.10(1H,dd,J=8.20,1.58Hz),7.48(1H,d,J=0.63Hz),7.60(1H,d,J=8.20Hz),8.94-9.15(2H,m),11.50(1H,s),12.79(1H,br.s),13.90(1H,br.s),16.34(1H,br.s)。LC-MS354.3[M+H]+,RT0.78min.
实施例451
5-乙基-4-羟基-6-(2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
按照实施例446,步骤1-3中的程序，自7-(4,6-双(苄氧基)-5-(苄氧基羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(5H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物(14mg,0.033mmol)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.00(3H,t,J=7.41Hz),2.30-2.35(1H,m),3.01(3H,s),3.07-3.23(2H,m),3.43-3.56(1H,m),3.72-3.81(1H,m),4.25-4.37(1H,m),4.58-4.73(1H,m),7.11(1H,dd,J=8.20,1.58Hz),7.49(1H,d,J=0.95Hz),7.57(1H,d,J=8.20Hz),10.29(1H,br.s),11.56(1H,br.s),12.78(1H,br.s),13.89(1H,br.s),16.32(1H,br.s)。LC-MS382.3[M+H]+,RT0.82min.
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
实施例453
6-(2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1:(5-(4,6-双(苄氧基)-5-((苄氧基)羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸:
在-78℃，向在THF(15mL)中的5-(4,6-双(苄氧基)-5-((苄氧基)羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(按照实施例412,步骤3中所述的方案制备)(3.07g,4.59mmol)、硼酸三异丙酯(1.17mL,5.51mmol)溶液中边搅拌变加入LDA(3.67mL,在环己烷中的1.5M溶液,5.51mmol)。加入后，将混合物搅拌0.5h并除去冷浴，让反应混合物升温至室温并再搅拌0.5h。反应在0℃用6NHCl猝灭并酸化至pH4，混合物用DCM和水稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。浓缩滤液和色谱分离(在DCM中的乙酸乙酯,0-40%)，得到硼酸中间体，为浅黄色粉末(0.78g)，24%收率。
LC-MS713.3[M+H]+,RT1.74min.
步骤2:5-(4,6-双(苄氧基)-5-((苄氧基)羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将步骤1中获得的硼酸(75mg,0.10mmol)、4-氰基碘苯(24mg,0.10mmol)、Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)、Na2CO3(33mg,0.30mmol)、DME(0.9mL)和H2O(0.1mL)的混合物在氩气下在85℃搅拌2hr。再将混合物浓缩至干和色谱分离(硅胶,在己烷中的乙酸乙酯0-15%梯度)，得到5-(4,6-双(苄氧基)-5-((苄氧基)羰基)-3-乙基吡啶-2-基)-2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(42mg,收率:55%)。LC-MS770.6[M+H]+,RT1.16min。(1min.方法)。将其溶于二苯醚(1mL)和加热至210℃0.5hr。冷却后，混合物经色谱分离(硅胶,在己烷中的乙酸乙酯0-50%梯度)，得到6-(2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(29mg,收率:80%)。
LC-MS670.5[M+H]+,RT1.06min。(1min.方法)。
步骤3:6-(2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
将步骤2中获得的中间体(29mg,0.04mmol)溶于乙酸乙酯(1.0mL)并在室温下用10%披钯碳(10mg)在填充H2的气球下氢化3hr。催化剂经硅藻土过滤和用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物，为黄褐色固体(7.5mg)，50%收率。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm16.36(1H,br.s),13.94(1H,br.s),12.76(1H,br.s),12.10(1H,br.s),8.10(2H,d,J=8.83Hz),7.95(2H,d,J=8.51Hz),7.73(1H,s),7.57(1H,d,J=8.51Hz),7.28(1H,d,J=1.26Hz),7.24(1H,dd,J=1.60Hz),2.51-2.53(2H,m),1.02(3H,t,J=7.41Hz)。LC-MS400.3[M+H]+,RT0.80min。(1min.方法)。
使用上述程序，本文所述的另外的化合物可通过替换合适的原料、试剂和反应条件而制备，并且包括选自以下的化合物：
生物实施例
以下生物实施例说明本文所述的化合物在治疗细菌感染中的用途。
实施例1
来自微量肉汤稀释法的抗细菌活性可表示为最低抑制浓度(MIC，以μg/mL计)。MIC值是在试验条件下宏观上阻止可见生长的最低药物浓度。
在下表中，介于>12.5μg/mL和≤150μg/mL之间的MIC值用一个星号(*)表示，介于>3.5μg/mL和≤12.5μg/mL之间的MIC值用两个星号(**)表示，介于>1.0μg/mL和≤3.5μg/mL的MIC值用三个星号(***)表示，≤1.0μg/mL的MIC值用四个星号(****)表示。术语ND表示MIC值未检测。
试验化合物针对超敏的革兰氏阴性大肠杆菌(E.coli)BAS849细菌、对照革兰氏阴性大肠杆菌25922菌株和革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(S.aureus)29213细菌的抗细菌活性见下表1。
表1
实施例2
试验化合物针对喹诺酮耐药的大肠杆菌LZ3111细菌的抗细菌活性见下表2。大肠杆菌LZ3111菌株是经遗传改造的并在旋转酶A和拓扑异构酶亚基的parC区两者上具有双重突变。已知在这些区内的突变赋予针对喹诺酮类抗生素的高水平耐药性。
表2
实施例3
试验化合物针对大肠杆菌ELZ4000和大肠杆菌ELZ4251的多重耐药性临床分离物的抗细菌活性见下表3。
表3
实施例4
试验化合物针对革兰氏阴性鲍氏不动杆菌(A.baumannii)BAA747和肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)35657细菌和耐药性鲍氏不动杆菌MXX2240和肺炎克雷伯氏菌MXX1232菌株的抗细菌活性见下表4。MMX菌株是多重耐药性临床分离物。
表4
实施例5
试验化合物针对革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌27853的抗细菌活性见下表5。
表5
实施例6
试验化合物针对革兰氏阴性菌流感嗜血杆菌49247的抗细菌活性见下表6，针对卡他莫拉菌25238的抗细菌活性见下表7，针对脑膜炎奈瑟氏菌(N.meningitidis)13090的抗细菌活性见下表8。
表6
表7
表8
实施例7
与抗细菌药物的联用
在多种生物体中研究了本文所述的化合物与环丙沙星组合的体外效应，使用微量稀释测试板方法，测量抗生素的协同作用。测定可以96孔测试板滴定形式进行，用各化合物的系列稀释以鉴定各药物完全抑制细菌培养物的最低MIC值(μg/mL)。可测定化合物协同、附加或拮抗作用的能力。协同作用定义为当要素A和B组合时，结果大于预期的A+B的算术之和。计算的部分抑制浓度(FIC)是药物相互作用的定量度量：其中值≤0.5=协同，介于>0.5和<2的值=附加，介于≥2和≤4的值=无关，>4的值=拮抗。使用在96孔微量滴定板中的测试板方法，计算部分抑制指数。指出了显示在所得活性上无差异(Indiff)的组合和显示协同(Syn)或附加(Add)活性的组合。
组合疗法的开发是治疗某些感染的一种选择。
可以与任何喹诺酮抗生素应用组合疗法，包括但不限于以下的一种或多种：环丙沙星、依诺沙星、加替沙星(Gatifloxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星或氧氟沙星。
另外，可以与任何非喹诺酮抗生素应用组合疗法，包括但不限于以下的一种或多种：阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、胂凡纳明、阿奇霉素、阿洛西林、安曲南、杆菌肽、卷曲霉素、羧苄西林、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩(Cefalothin)、头孢孟多、头孢唑林、头孢地尼、头孢托仑、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、西司他丁、克拉霉素、克拉维酸盐、氯林可霉素、氯法齐名、氯唑西林、粘菌素、环丝氨酸、达福普丁、氨苯砜、达托霉素、双氯西林、地红霉素、多尼培南、强力霉素、红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、庆大霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、林可霉素、利奈唑胺、氯碳头孢(Loracarbef)、磺胺米隆、美罗培南、甲氧西林、甲硝唑、美洛西林、二甲胺四环素、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、苯唑西林、土霉素、巴龙霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、吡嗪酰胺、奎奴普丁、雷帕霉素、利福布汀、利福平(Rifampicin)、利福平(Rifampin)、利福喷汀、利福昔明、罗红霉素、磺胺嘧啶银盐、壮观霉素、链霉素、舒巴坦、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺二甲异噁唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、***巴坦、替考拉宁、替拉万星(Telavancin)、泰利霉素、替莫西林、四环素、甲砜氯霉素、替卡西林、替加环素、替硝唑、妥布霉素、甲氧苄啶、醋竹桃霉素或万古霉素。
不考虑本文引用的文件是否被明确地和个别地指出通过引用予以结合，本文涉及的所有文件都通过引用结合到本申请中，用于任何和所有目的，其程度如同每一单独的参考文献在本文中被完全给出一样。
尽管已经在上文详细描述了某些实施方案，但本领域普通技术人员将会清楚地知道，在实施方案中可以有许多修改而不偏离其教义。所有这样修改都意图包括在本文所包括的权利要求书内。

Claims (20)

1.式(I)化合物或其游离酸、游离碱、盐、同位素体、立体异构体、或其互变异构体形式：
(I)
其中
R1选自：
选自萘基的芳基；
选自以下的杂环基：二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚基、2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚基、2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基和2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基；和
选自以下的杂芳基：1H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噁唑基、喹啉基、喹喔啉基、9H-咔唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯基和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基，
所述芳基、杂环基和杂芳基各自任选被1、2或3个各自选自R5的取代基和1个选自R6的额外取代基取代；
R2为卤素、氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、甲酰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、羧基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基、C3-8环烷基-氧基、芳基或芳基-C1-8烷基，其中芳基的每个实例任选被一个卤素取代基取代；
R3为氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基或C1-8烷基-SO2-氨基；
R4为氢或C1-8烷基；
R5为卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、C1-8烷基-硫代、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、C2-8烯基-氨基、(C2-8烯基)2-氨基、C2-8炔基-氨基、(C2-8炔基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-10烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8烯基-氨基-C1-8烷基、(C2-8烯基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8炔基-氨基-C1-8烷基、(C2-8炔基)2-氨基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基-氨基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)-氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基-氨基、(氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基、氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基、羟基-氨基、羟基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(羟基-C1-8烷基)2-氨基、羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、(羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基-氨基、[(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基、(C1-8烷基-羰基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-羰基、(C1-8烷基)2-氨基-羰基或(C1-8烷基)2-氨基-羰基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基；
R6为C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、C3-14环烷基-氧基、C3-14环烷基-C1-8烷氧基、C3-14环烷基-氨基、C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基)2-氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、(芳基)2-氨基、芳基-氨基-C1-8烷基、(芳基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基、杂芳基-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氧基、杂环基-C1-8烷氧基、杂环基-氨基、(杂环基,C1-8烷基)氨基、(杂环基)2-氨基、杂环基-氨基-C1-8烷基、(杂环基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基)2-氨基-C1-8烷基、(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂环基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂环基-氧基-氨基、(杂环基-氧基,C1-8烷基)氨基、(杂环基-氧基)2-氨基、(杂环基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、杂环基-羰基或杂环基-羰基-氧基；
其中杂环基的每个实例任选被1、2或3个各自选自R7的取代基取代；和，
其中C3-14环烷基、芳基和杂芳基的每个实例任选被1、2或3个各自选自R8的取代基取代；
R7为叠氮基、卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、羟基-C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(卤代-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基C1-8烷基-硫代、氨基-羰基、C1-8烷基-氨基-羰基、(C1-8烷基)2-氨基-羰基、C1-8烷基-羰基-氨基、(羧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-羰基-氨基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-氨基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、(芳基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-C1-8烷基、(芳基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-羰基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基、杂芳基-氨基、(杂芳基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
其中C3-14环烷基的每个实例任选被1个选自R9的取代基取代；
其中芳基的每个实例任选被1个选自R10的取代基取代；和，
其中杂环基和杂芳基的每个实例任选被1个选自R11的取代基取代；
R8为叠氮基、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、C1-8烷基-硫代、芳基、芳基-C1-8烷氧基、杂芳基、杂环基、杂环基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
R9为氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基或芳基-C1-8烷基-氨基；
R10为卤素；和，
R11为卤素、羟基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基或(C1-8烷基)2-氨基，
其中所述所述R6-R8中的所述杂芳基选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、9H-嘌呤基、喹喔啉基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、和吖啶基；
其中所述R6-R8中的所述杂环基选自：氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氢吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、二氢咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、***啉基、***烷基,噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、二氢-2H-吡喃基、二氢-吡啶基、四氢-吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢-吡啶基、二氢-嘧啶基、四氢-嘧啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、二氢-吡嗪基、四氢-吡嗪基、二氢-哒嗪基、四氢-哒嗪基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢-三嗪基、四氢-三嗪基、六氢-三嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氢-吲哚基、二氢吲哚基、四氢-吲哚基、二氢-吲唑基、四氢-吲唑基、二氢-异吲哚基、二氢-苯并呋喃基、四氢-苯并呋喃基、二氢-苯并噻吩基、四氢-苯并噻吩基、二氢-苯并咪唑基、四氢-苯并咪唑基、二氢-苯并噁唑基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、四氢-苯并噁唑基、二氢-苯并噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、四氢-苯并噁嗪基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二氧杂环己烷基、二氢-嘌呤基、四氢-嘌呤基、二氢-喹啉基、四氢-喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢-异喹啉基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、二氢-喹唑啉基、四氢-喹唑啉基、二氢-喹喔啉基、四氢-喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、1,3-二氧杂环戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、四氢-2H-吡喃基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
R2为氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、甲酰基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、羧基、C3-14环烷基、芳基或芳基-C1-8烷基，其中芳基的每个实例任选被一个卤素取代基取代；
R3为氢、羟基、C1-8烷氧基、羧基或氨基；
R4为氢或C1-8烷基；
R5为卤素、氧代、氰基、C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、氨基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、(C2-8烯基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、C2-8烯基-氨基-C1-8烷基、C2-8炔基-氨基-C1-8烷基、卤代-C1-8烷基-氨基、卤代-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(羟基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(C1-8烷氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基、氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基或(C1-8烷基-羰基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基；
R6为C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基、(C3-14环烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、芳基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、芳基-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基、(杂环基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或(杂环基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基；
其中杂环基的每个实例任选被1、2或3个各自选自R7的取代基取代；和，
其中C3-14环烷基、芳基和杂芳基的每个实例任选被1、2或3个各自选自R8的取代基取代；
R7为叠氮基、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、羧基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、(C1-8烷基)2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、[(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,C1-8烷基]氨基-C1-8烷基(C1-8烷基)2-氨基-羰基、C1-8烷基-羰基-氨基、(羧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-羰基-氨基、C3-14环烷基、C3-14环烷基-氨基、芳基、芳基-C1-8烷基、芳基-氨基、(芳基,C1-8烷基)氨基、芳基-C1-8烷基-氨基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基、芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基、(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基、芳基-氨基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基、杂芳基、杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、杂环基、杂环基-C1-8烷基、杂环基-氨基-C1-8烷基或杂环基-氧基；
其中C3-14环烷基的每个实例任选被1个选自R9的取代基取代；
其中芳基的每个实例任选被1个选自R10的取代基取代；和，
其中杂环基和杂芳基的每个实例任选被1个选自R11的取代基取代；
R8为C1-8烷基；
R9为氨基、(C1-8烷基)2-氨基或芳基-C1-8烷基-氨基；
R10为卤素；和，
R11为C1-8烷基。
3.权利要求1的化合物，其中
R2为选自甲基、乙基、丙基或异丙基的C1-8烷基；选自羟基-甲基、羟基-乙基或羟基-丙基的羟基-C1-8烷基；选自甲酰基甲基、甲酰基乙基或甲酰基丙基的甲酰基-C1-8烷基；选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的C3-14环烷基；选自苯基的芳基；和，选自苄基的芳基-C1-8烷基；
R3为选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的C1-8烷氧基；或，选自甲基-SO2-氨基、乙基-SO2-氨基、丙基-SO2-氨基或异丙基-SO2-氨基的C1-8烷基-SO2-氨基；和，
R4为选自甲基、乙基、丙基或异丙基的C1-8烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R6为
C3-14环烷基-氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(C3-14环烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基或环戊基；
C3-14环烷基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
芳基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、噻唑基、1H-1,2,3-***基、1H-四唑基、2H-四唑基、咪唑基或吡啶基；
杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
(杂芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基；
杂环基-C1-8烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基；
杂环基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷-1-基或哌啶-4-基；
(杂环基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自哌啶-3-基或哌啶-4-基；
(杂环基,C3-14环烷基-C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自哌啶-3-基或哌啶-4-基；
杂环基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢-2H-吡喃-4-基；和
(杂环基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基，其选自四氢-2H-吡喃-2-基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基。
5.权利要求1的化合物，其中R6为
杂芳基，其中杂芳基选自吡啶基；和，
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、3,4-二氢异喹啉-(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR,7aS)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(4aH)-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、(顺)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(7H)-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H,7H,7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR,7aR)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑基、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚基、2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基、(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,4S,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、(3aR,5r,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(1H)-基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4R,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR,4S,7aS)-八氢-2H-异吲哚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、(顺,顺)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷基、(1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基或2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R6为
杂芳基，其在每个实例中，当存在时，选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其在每个实例中，当存在时，选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-4-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、二氢-1H-咪唑-2-基、1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基、5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基、四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基、(3aR,4R,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,4R,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基或(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
7.权利要求1的化合物，其中R7为
C3-14环烷基，其中C3-14环烷基选自环丙基或环丁基；
C3-14环烷基-氨基，其中C3-14环烷基选自环丙基；
芳基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基,C1-8烷基)氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
(芳基-C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-氨基-C1-8烷基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基，其中芳基选自苯基；
芳基-C1-8烷氧基-羰基-氨基，其中芳基选自苯基；
杂芳基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基或1H-1,2,3-***-1-基；
杂芳基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
杂环基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基；
杂环基-C1-8烷基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基；
杂环基-氨基-C1-8烷基，其中杂环基选自(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基；和，
杂环基-氧基，其中杂环基选自四氢-2H-吡喃-2-基-氧基。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物或其形式选自：
5-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基二氢吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基二氢吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯基苯并[d]噁唑-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(二甲氨基)苯并[d]噁唑-6-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-(喹啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(喹啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-异丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-异丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-环丙基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-环丙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-(5-羧基-3-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1,4-二甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-(喹喔啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-氰基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-(1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-((二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-((二苄基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(2-(二甲氨基)丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1,6-二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1,6-二甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(6-氯-1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(6-氯-2-((二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(6-氯-2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1,6-二甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二乙氨基)甲基)-1,6-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1,6-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(7-氟-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(7-氟-1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1,7-二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1,7-二甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二乙氨基)甲基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(7-氟-1-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1,7-二甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二乙氨基)甲基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二甲氨基)甲基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(6-甲氧基-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(6-甲氧基-1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,4-二甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,4-二甲酸
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,4-二甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((苄基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-((2-苯基丙烷-2-基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-((1-苯基乙氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(S)-5-乙基-6-(1-甲基-2-((1-苯基乙氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-((1-苯基丙基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(S)-5-乙基-6-(1-甲基-2-((1-苯基丙基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-((吡啶-2-基甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(S)-6-(2-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-((3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(R)-5-乙基-6-(2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(R)-5-乙基-6-(2-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-((四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((顺-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((1R,5S,6s)-6-(二苄基氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(苄基(甲基)氨基)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4-(二甲氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(((3aR,4R,7aS)-4-(甲氨基)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(二甲氨基)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-(1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(1-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-2-氧代-6-(1-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-吗啉代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(4-氟-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(2-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-((乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(R)-5-乙基-6-(2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(S)-6-(2-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(S)-5-乙基-4-羟基-6-(2-((2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((1R,5S,6s)-6-(二苄基氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((1R,5S,6s)-6-(二甲氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((异丙基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-((2-氟乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((2-(甲氨基)乙氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((2-氨基乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-(苄基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(((1R,5S,6s)-6-(甲氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((苯基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-(二甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(1,4'-二哌啶-1'-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(S)-6-(2-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((4-(甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(S)-5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((3-(甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((2-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((2-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((甲基(哌啶-3-基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((哌啶-4-基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((环丙基甲基)(哌啶-4-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((环丙基甲基)(哌啶-3-基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(S)-5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((2-((苯基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-羧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((3-(二甲基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(R)-5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
(S)-5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((1,3-二氟丙烷-2-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((1-甲基环丙基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4-(二甲氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(二甲氨基)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(苄基(甲基)氨基)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,4R,6aS)-4-(二苄基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(((3aR,4R,7aS)-4-(甲氨基)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-(二苄基氨基)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,4R,7aS)-4-氨基-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5-(二甲氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5-(二苄基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((3aR,5r,6aS)-5-(苄基(甲基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(((3aR,5r,6aS)-5-(甲氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((4-甲氧基苄基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-((4-氟苄基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((2-甲氧基苄基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((3-甲基苄基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((2-甲基苄基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-((3-甲氧基苄基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((4-甲基苄基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-((3-氟苄基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-((2-氟苄基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((环庚基甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((2-(二甲氨基)乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(2-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(2-(二甲氨基)丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-(4-氟苯基)-4-羟基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((环丙基甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((环丙基甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-6-(1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-异丙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((环丙基甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-环丙基-6-(2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-环丙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-环丙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-环丙基-6-(2-((环丙基甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-氨基-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-氨基-6-(2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-氨基-5-乙基-6-(1-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-氨基-6-(2-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((戊基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-((己基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-((庚基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((辛基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((壬基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-烯丙基-6-(2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-6-(2-((2-甲氧基乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((2-氨基乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-6-(1-甲基-2-((2-(甲氨基)乙氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((2-(二甲氨基)乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-6-(2-((1-甲氧基丙烷-2-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((仲丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-6-(2-((异丙基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-6-(2-((1-羟基丙烷-2-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-6-(2-((2-羟乙基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-6-(1-甲基-2-((丙基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-6-(2-((异丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((环丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((环丙基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-6-(1-甲基-2-((1-甲基环丙基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((二乙氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(氨基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-氰基-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-氰基-2-(二甲氨基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-氰基-2-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(苯并呋喃-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(苯并呋喃-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(3-氟-1-甲基-2-((甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-((乙氨基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(3-氟-2-((异丙基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-((叔丁基氨基)甲基)-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-乙烯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸
5-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-乙氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(5-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(6-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(5-丙基-1H-吲哚-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(6-丙基-1H-吲哚-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(5-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(6-乙基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1H-吲唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-6-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-6-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-6-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(4-(二甲氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(6-甲基-4-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(5-乙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(6-乙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-5-丙基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-6-丙基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(5-氟-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-(乙基(甲基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-(甲基(丙基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1H-吲哚-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-6-(1H-吲哚-6-基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-6-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-2-氧代-6-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(6-(二甲氨基)萘-2-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-甲基吲嗪-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(9H-咔唑-2-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
4-羟基-5-甲基-2-氧代-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-(羟基)-6-(2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-乙基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2-丙基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-6-(2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-6-(2-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
6-(2-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸，和
5-乙基-4-羟基-2-氧代-6-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸；
其中所述化合物的形式选自游离酸、游离碱、盐、同位素体、立体异构体或其互变异构体形式。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物或其形式选自：
6-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-([1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
5-乙基-2-氧代-6-(2-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
5-乙基-2-氧代-6-(2-(哌啶-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
6-(2-((二乙氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
5-乙基-6-(6-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(5-((二甲氨基)甲基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
(R)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
(S)-5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-(1-甲基-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
5-乙基-6-(1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
5-乙基-6-(1-甲基-2-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-(2-氨基乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((环丁基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((环戊基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((苄基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
(R)-5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((1-苯基乙氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
(S)-5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((1-苯基乙氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((2-苯基丙烷-2-基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((吡啶-2-基甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((吡啶-3-基甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((吡啶-4-基甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((环己基甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((环丙基甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((1-(吡啶-4-基)乙氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((环丙基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((环戊基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-(2-(((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-(((1-甲基哌啶-3-基)甲氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
6-(2-((环丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((((1-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
6-(2-((环丁基甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((环戊基甲氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((新戊基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
6-(2-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((2-甲基环丙基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((环己基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((烯丙基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((氮杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((1-甲基环丁基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(1-甲基-2-((丙-2-炔基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-氨基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(7-(甲氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
4-羟基-5-甲基-6-(2-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-4-羟基-6-(2-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-(二甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-(二甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(顺-2-(氨基甲基)-1-(甲氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
6-(反-7-氨基-9-(甲氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-2-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸二盐酸盐
6-(2-((二甲氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
5-乙基-6-(2-((乙氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐
6-(2-((仲丁基氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐，和
6-(2-((乙氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸盐酸盐；
其中所述化合物的形式选自游离酸、游离碱、同位素体、立体异构体或其互变异构体形式。
10.权利要求1的化合物在制备在有需要的受试者中治疗或改善细菌感染的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述细菌感染是由革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致。
12.权利要求10的用途，其中所述细菌感染是由多重耐药性革兰氏阴性或革兰氏阳性种类的细菌所致。
13.权利要求10的用途，其中所述细菌感染是由选自以下的门的细菌所致：酸杆菌门(Acidobacteria)；放线菌门(Actinobacteria)；产水菌门(Aquificae)；拟杆菌门(Bacteroidetes)；Caldiserica；衣原体门(Chlamydiae)；绿菌门(Chlorobi)；绿弯菌门(Chloroflexi)；产金菌门(Chrysiogenetes)；蓝细菌门(Cyanobacteria)；脱铁杆菌门(Deferribacteres)；异常球菌-栖热菌门(Deinococcus-Thermus)；网团菌门(Dictyoglomi)；Elusimicrobia；纤维杆菌门(Fibrobacteres)；厚壁菌门(Firmicutes)；梭杆菌门(Fusobacteria)；芽单胞菌门(Gemmatimonadetes)；黏胶球形菌门(Lentisphaerae)；硝化螺旋菌门(Nitrospira)；浮霉菌门(Planctomycetes)；变形菌门(Proteobacteria)；螺旋体门(Spirochaetes)；互养菌门(Synergistetes)；软壁菌门(Tenericutes)；热脱硫杆菌门(Thermodesulfobacteria)；热微菌门(Thermomicrobia)；热袍菌门(Thermotogae)；或疣微菌门(Verrucomicrobia)。
14.权利要求10的用途，其中所述细菌感染是由选自以下门的细菌所致：变形菌门、螺旋体门、拟杆菌门、衣原体门、厚壁菌门或放线菌门。
15.权利要求10的用途，其中所述细菌感染是由选自以下的细菌种类所致：鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、肠杆菌(Enterobacter spp.)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、奈瑟氏菌(Neisseria spp.)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、志贺氏菌(Shigella spp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)。
16.权利要求10的用途，其中权利要求1的化合物或其游离酸、游离碱、盐、同位素体、立体异构体或其互变异构体形式的有效量范围为0.001 mg/Kg/天至500 mg/Kg/天。
17.一种药物组合物，包含与药学上可接受的赋形剂混合的有效量的权利要求1的化合物或其游离酸、游离碱、盐、同位素体、立体异构体或其互变异构体形式。
18.一种药物组合物，包括有效量的权利要求1的化合物或其游离酸、游离碱、盐、同位素体、立体异构体或其互变异构体形式和有效量的抗生素或抗细菌药。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述抗生素或抗细菌药选自以下的一种或多种：环丙沙星、依诺沙星、加替沙星(Gatifloxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星或氧氟沙星。
20.权利要求18的药物组合物，其中所述抗生素或抗细菌药选自以下的一种或多种：阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、胂凡纳明、阿奇霉素、阿洛西林、安曲南、杆菌肽、卷曲霉素、羧苄西林、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑林、头孢地尼、头孢托仑、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、西司他丁、克拉霉素、克拉维酸盐、氯林可霉素、氯法齐名、氯唑西林、粘菌素、环丝氨酸、达福普丁、氨苯砜、达托霉素、双氯西林、地红霉素、多尼培南、强力霉素、红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、庆大霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、林可霉素、利奈唑胺、氯碳头孢、磺胺米隆、美罗培南、甲氧西林、甲硝唑、美洛西林、二甲胺四环素、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、苯唑西林、土霉素、巴龙霉素、青霉素 G、青霉素 V、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、吡嗪酰胺、奎奴普丁、雷帕霉素、利福布汀、利福平(Rifampicin)、利福平(Rifampin)、利福喷汀、利福昔明、罗红霉素、磺胺嘧啶银盐、壮观霉素、链霉素、舒巴坦、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺二甲异噁唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、***巴坦、替考拉宁、替拉万星(Telavancin)、泰利霉素、替莫西林、四环素、甲砜氯霉素、替卡西林、替加环素、替硝唑、妥布霉素、甲氧苄啶、醋竹桃霉素或万古霉素。
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