CN105503710B - 一种含n‑环丙烷取代的姜黄素类似物及其药物应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含N‑丙烷取代的姜黄素类似物,其分子表达式为:(3E,5E)‑3‑(3‑烯丙基‑4‑羟基苯亚甲基)‑1‑环丙基‑5‑(2,4‑二甲氧基苯亚甲基)哌啶‑4‑酮。本发明还公开了该含N‑环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用,应用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应,其中的细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡;其中的化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域,涉及一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物,还涉及该种姜黄素类似物在治疗或预防细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的药物应用。
背景技术
炎症是指当外源和内源性损伤因素作用于机体后,细胞和组织所发生各种各样的损伤性变化,同时局部和全身也发生一系列复杂反应,以局限和消除损伤因素,消除和吸收坏死组织和细胞,并修复损伤的这种综合的机体防御反应。炎症反应介导多种疾病的发生发展,在疾病的进展过程中起重要作用。炎症反应多表现为促炎因子的大量释放,抑制这些炎症因子能缓解炎症下疾病。
然而目前临床上在治疗或预防细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的药物,所使用甾体类和非甾体类抗炎药都存在一定的副反应,影响了患者的治疗效果。
发明内容
本发明的目的之一是提供了一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物,用来制备预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的药物。
本发明的目的之二是提供了一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用,应用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应。
本发明的第一技术方案是,一种含N-丙烷取代的姜黄素类似物,其分子表达式为,(3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(2,4-二甲氧基苯亚甲基)哌啶-4-酮。
本发明的第二技术方案是,一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用,预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应,其中细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡;其中化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。
本发明的有益效果是,该含N-环丙烷取代的姜黄素类似物,可用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应的有效药物。
附图说明
图1是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的分子式结构;
图2是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物用ELISA法检测巨噬细胞培养液中IL-6的蛋白水平的表达变化;
图3是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物用ELISA法检测巨噬细胞培养液中TNF-α的蛋白水平的表达变化;
图4是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物缓解小鼠脓毒性死亡对比图;
图5是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物耳肿胀验证对比图;
图6是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物血管通透性验证对比图;
图7是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物扭体验证对比图。
具体实施方式
参照图1,本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的分子表达式是:
(3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(2,4-二甲氧基苯亚甲基)哌啶-4-酮,(以下文本中简称S8)。
该化合物的波谱数据如下:黄色固体,产率为25%,熔点为182.6℃-184.5℃;1H-NMR(600MHZ,DMSO-d6):δ=10.03(1H,s,Ar-OH),7.79(1H,s,H-β’),7.49(1H,s,H-β),7.24(1H,d,J=6.0Hz,H-6’),7.23(1H,d,J=7.8Hz,H-6),7.22(1H,s,H-2),6.69(1H,s,H-3’),6.92(1H,d,J=7.8Hz,H-5),6.64(1H,d,J=6.0Hz,H-5’),6.02-5.95(1H,m,A-ArCH2CH=CH2),5.09-5.04(2H,m,A-ArCH2CH=CH2),3.89(2H,s,A-ArCH2CH=CH2),3.85(4H,s,piperidone-CH2-N-CH2),3.83(6H,s,2’,4’-OCH3),1.97-1.94(1H,m,-N-CH-Cyclopropyl),0.45-0.42(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl),0.26-0.23(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl);13C-NMR(600MHZ,DMSO-d6):δ=186.07,159.65,156.47,136.71,135.22,131.31,131.13×2,130.75,130.14,129.85,129.62,126.58,125.89,115.68,115.34,105.26×2,98.46,55.41×2,54.84,54.54,37.57,33.49,6.39×2;ESI-MS,m/z:431.9(M+H)+;calcd forC27H29NO4:431.21。
本发明的含N-环丙烷取代的姜黄素类似物,应用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、化学物质诱导的炎症反应,其中细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡;其中化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。
实验验证
1)抗炎活性验证:
提取小鼠原代腹腔巨噬细胞(MPMs)按5X105/mL接种于六孔板,4小时后换液去除去非贴壁细胞。分为Con(DMSO)、LPS(0.5mg/mL)、S81(S81mM+LPS 0.5mg/mL)、S82.5(S82.5mM+LPS 0.5mg/mL)、S85(S85mM+LPS0.5mg/mL)、S810(S810mM+LPS 0.5mg/mL)六组。加药后于37℃孵育30分钟,加入LPS(0.5mg/mL),37℃培养箱继续培养24小时后,收集细胞上清液,用ELISA法检测巨噬细胞培养液中IL-6和TNF-α的蛋白水平的表达变化,细胞总蛋白用于定量。
结果参照图2、图3,S8可以剂量依赖性的抑制LPS诱导的炎症因子释放,S8在细胞层面上表现出较强的抗炎活性。
2)化合物S8缓解LPS诱导的小鼠死亡:
C57BL/6小鼠随机分为对照组(Control)、造模组(LPS 20mg/kg i.v.)及治疗组(S810mg/kg i.v.+LPS 20mg/kg i.v.)。造模组尾静脉注射LPS(20mg/kg),治疗组小鼠于造模前15分钟尾静脉注射S8(10mg/kg),对照组及造模组尾静脉注射相应量的生理盐水,造模后连续观察7天小鼠的生存率。
结果参照图4:造模组小鼠于48小时内全部死亡,尾静脉注射S8能显著提高脓毒血症小鼠的生存率.
3)耳肿胀验证:将20mL二甲苯均匀地涂抹在C57BL/6小鼠右耳,左耳涂抹等量的生理盐水作为阴性对照,治疗组造模前15分钟尾静脉注射S8(20mg/kg)。30分钟后用游标卡尺测量左右耳厚度。.
结论:参照图5,与造模组相比,S8能明显减轻二甲苯所致的小鼠耳肿胀。
4)血管通透性验证:C57BL/6小鼠尾静脉注射200uL 10%伊文思兰生理盐水溶液,随即每只腹腔注射0.7%醋酸300uL,治疗组造模前15分钟尾静脉注射S8(20mg/kg),30分钟后脱颈处死,剪开腹部,用1mL无菌PBS洗涤腹腔,吸出洗涤液,用分光光度计在620nm处测定OD值。
结论:参照图6,S8能明显减轻醋酸所致的小鼠毛细血管通透性增加。
5)扭体验证:小鼠腹腔注射0.6%醋酸进行造模,治疗组或对照组小鼠分布于造模前15分钟尾静脉注射S8(20mg/kg)或等量生理盐水,造模后观察两组小鼠扭体次数。
结果:参照图7,与造模组相比,治疗组的扭体次数明显减少,说明尾静脉注射S8能减轻腹腔注射醋酸所致疼痛。
本发明上述的这些实施例只是为了说明的目的,而不是用来限制本发明的范围。
本发明的S8涉及的化合物或其异构体、其药学上可接受的盐及制剂,包括该化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物,以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物,以及化合物或组合物用于预防和/治疗急性炎症性疾病的药物中的用途。
Claims (3)
1.一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物,其特征是:
其分子表达式为,(3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(2,4-二甲氧基苯亚甲基)哌啶-4-酮。
2.根据权利要求1所述的含N-环丙烷取代的姜黄素类似物,其特征是,其波谱数据如下:
黄色固体,熔点为182.6℃-184.5℃;1H-NMR(600MHZ,DMSO-d6):δ=10.03(1H,s,Ar-OH),7.79(1H,s,H-β’),7.49(1H,s,H-β),7.24(1H,d,J=6.0Hz,H-6’),7.23(1H,d,J=7.8Hz,H-6),7.22(1H,s,H-2),6.69(1H,s,H-3’),6.92(1H,d,J=7.8Hz,H-5),6.64(1H,d,J=6.0Hz,H-5’),6.02-5.95(1H,m,A-ArCH2CH=CH2),5.09-5.04(2H,m,A-ArCH2CH=CH2),3.89(2H,s,A-ArCH2CH=CH2),3.85(4H,s,piperidone-CH2-N-CH2),3.83(6H,s,2’,4’-OCH3),1.97-1.94(1H,m,-N-CH-Cyclopropyl),0.45-0.42(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl),0.26-0.23(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl);13C-NMR(600MHZ,DMSO-d6):δ=186.07,159.65,156.47,136.71,135.22,131.31,131.13×2,130.75,130.14,129.85,129.62,126.58,125.89,115.68,115.34,105.26×2,98.46,55.41×2,54.84,54.54,37.57,33.49,6.39×2;ESI-MS,m/z:431.9(M+H)+;calcd for C27H29NO4:431.21。
3.根据权利要求1所述一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物在 制备药物中的用途,其特征是:
所述药物用于预防或治疗二甲苯诱导的耳肿胀、腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。
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