CN103826614B - 用于呕吐毒素解毒的包肠溶衣的焦亚硫酸钠禽畜饲料添加剂 - Google Patents

用于呕吐毒素解毒的包肠溶衣的焦亚硫酸钠禽畜饲料添加剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种禽畜饲料补充剂，其中含有焦亚硫酸钠和至少一种粘结剂的核心粒子被肠溶衣包覆，其中所述包衣的厚度和组成保护焦亚硫酸钠免于在含水酸性胃环境中分解成二氧化硫。本发明还公开了一种将焦亚硫酸钠递送到动物下胃肠道的方法和一种递送解毒剂以减轻呕吐毒素在动物中的毒性效应的方法，所述方法通过将所述禽畜饲料补充剂给予所述动物进行。

Description

用于呕吐毒素解毒的包肠溶衣的焦亚硫酸钠禽畜饲料添加剂
相关专利申请的交叉引用
根据美国法典第35篇第119(e)条规定，本专利申请要求2010年11月16日提交的美国专利申请序列号No.61/414,238的优先权，该专利申请的公开内容以引用方式并入本文。
背景技术
呕吐毒素（脱氧雪腐镰刀菌烯醇或DON）是镰刀菌属(Fusarium)霉菌产生的单端孢真菌毒素，存在于预定供禽畜摄食的谷粒上。据文献记载，谷粒的呕吐毒素污染在许多物种中都有毒性效应，所述物种包括猪，其在所测试的任何物种中表现最敏感。全价饲料中低至0.6-2.0ppm的呕吐毒素含量就导致采食量和生长率下降。超过5ppm的高含量会导致完全拒食饲料、呕吐、免疫抑制和胃肠道病变。
焦亚硫酸钠(NaS2O5)和亚硫酸氢钠(Na2SO3)已被证实能够破坏加工谷粒中的呕吐毒素。破坏程度取决于热量、水分含量和时间。已在毒理学研究中测试了给猪喂食焦亚硫酸钠（The Toxicity of Sulphite.II.Short and Long-Term Feeding Studies inPigs.H.P.Til,V.J.Feron,A.P.De Groot and P. Van Der Wal.FdCosmet.Toxicol.Vol.10,pp.463-473.Pergamon Press1972.Printed in Great Britain.（亚硫酸盐的毒性。II.在猪中的短期和长期喂食研究，H.P.Til、V.J.Feron、A.P.De Groot和P.Van Der Wal.，《食品和化妆品毒理学》，第10卷，第463-473页，培格曼出版社，1972年，英国印刷。））并可在饮食中高达0.35%的含量下实现无毒性效应，该含量为该研究中确定的“无效应”含量。鉴于呕吐毒素在猪饮食中的毒性和超过0.35重量%的焦亚硫酸钠在猪饮食中的毒性，需要这样的禽畜补充剂，其具有能有效降低呕吐毒素毒性效应的非毒性含量的焦亚硫酸钠。
发明内容
本发明并入了这样的发现，小肠或者胃肠道的等同较高pH部分提供比单胃或类似环境更理想的环境以便用焦亚硫酸钠破坏呕吐毒素。虽然不受任何具体理论的约束，但据信该物质结合该毒素并防止该毒素的吸附。因此，本发明提供用于将焦亚硫酸钠递送到下胃肠道作为哺乳动物摄食呕吐毒素的解毒剂的产品和方法。
因此，根据本发明的一方面，提供了一种禽畜饲料补充剂，其中含有焦亚硫酸钠和至少一种粘结剂的核心粒子被肠溶衣包覆，其中所述包衣的厚度和组成保护焦亚硫酸钠免于在含水酸性胃环境中分解成二氧化硫。根据一个实施例，粘结剂为球团粘结剂(pelletbinder)、淀粉粘结剂或纤维粘结剂。
根据一个实施例，粘结剂为水溶性粘结剂，其选自淀粉、酪蛋白酸钠、明胶、大豆蛋白、糖蜜、乳糖、糊精、羧甲基纤维素盐、海藻酸盐、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸盐、聚甲基丙烯酸盐、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。根据另一个实施例，粘结剂为疏水粘结剂，其选自天然蜡、紫胶树脂、松香、蜂蜡、石蜡、鲸蜡醇、高级脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸金属盐、动物脂肪、动物油、植物脂肪、植物油、棕榈油、硬化动物脂肪、硬化动物油、硬化植物脂肪、硬化植物油；非离子表面活性剂、单硬脂酸甘油酯；半合成树脂、合成高分子物质、乙酰纤维素、聚醋酸乙烯酯、酯胶和香豆酮树脂。
在一个实施例中，肠溶衣为高度氢化的植物油，其选自棉籽、玉米、花生、大豆、棕榈、棕榈仁、巴巴苏、向日葵、红花以及它们中两种或更多种的组合。在另一个实施例中，高度氢化的植物油为大豆油。
在又另一个实施例中，肠溶衣还包含：
(a)一种或多种蜡组分，其选自石蜡、石油蜡、鲸蜡醇、矿物蜡、地蜡、纯地蜡、犹他蜡、蒙旦蜡、植物蜡、米糠蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、杨梅蜡、亚麻蜡、松香、虫蜡、蜂蜡、中国蜡、紫胶蜡和树胶；和/或
(b)一种或多种甘油酯，其选自单甘油酯、双甘油酯以及它们的混合物，并且从选自棉籽、玉米、花生、大豆、棕榈、棕榈仁、巴巴苏、向日葵、红花以及它们中两种或更多种的组合的植物油提取而来；和/或
(c)一种或多种附加成分，其选自矿物油、甘油、卵磷脂、树胶和海藻酸盐。
在一个实施例中，所述一种或多种蜡组分包括蜂蜡。在另一个实施例中，所述一种或多种甘油酯具有10-22个碳原子。
根据本发明的另一方面，提供了通过将本发明的禽畜饲料补充剂给予动物而将焦亚硫酸钠递送到动物下胃肠道的方法。该方法可用作递送解毒剂以减轻呕吐毒素在哺乳动物中的毒性效应的手段。毒性效应包括选自如下的至少一种：采食量下降、生长率下降、拒食、呕吐、免疫抑制和胃肠道病变。在一个实施例中，动物选自奶牛和肉牛、肉鸡和蛋鸡、鸭子、山羊、猪、绵羊以及火鸡。
通过参考下文对优选实施例的详细描述和权利要求，可容易获得对本发明和多种其他预期优点的更全面的认识，优选实施例和权利要求公开了本发明的原理和目前设想实施这些原理的最佳模式。
具体实施方式
本发明涉及用于降低呕吐毒素在禽畜中的毒性效应的禽畜饲料补充剂。如本文所用，术语“禽畜”包括但不限于奶牛和肉牛、肉鸡和蛋鸡、鸭子、山羊、猪、绵羊以及火鸡。该补充剂包括含有焦亚硫酸钠和至少一种粘结剂的核心粒子；和包覆核心粒子的肠溶衣。
该一种或多种粘结剂可包括任何球团粘结剂、淀粉粘结剂、纤维粘结剂或本领域另外已知的任何类似粘结剂。例如，粘结剂可为任何水溶型粘结剂，其包括但不限于淀粉、酪蛋白酸钠、明胶、大豆蛋白、糖蜜、乳糖、糊精、羧甲基纤维素盐、海藻酸盐、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸盐、以及合成高分子物质例如聚甲基丙烯酸盐、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
或者，粘结剂可由任何疏水型粘结剂构成，其包括但不限于天然蜡，例如紫胶树脂、松香、蜂蜡和石蜡；鲸蜡醇、高级脂肪酸例如硬脂酸及其金属盐；与脂肪和油相关的材料，例如动物和植物的脂肪和油，例如棕榈油以及动物和植物的硬化脂肪和油；非离子表面活性剂，例如单硬脂酸甘油酯；以及半合成树脂和合成高分子物质，例如乙酰纤维素、聚醋酸乙烯酯、酯胶和香豆酮树脂。为此，粘结剂的组成不必限于本发明，可以使用本领域已知的任何粘结剂。
焦亚硫酸钠在含水酸性条件（如单胃）下会迅速分解，形成亚硫酸氢钠和二氧化硫。亚硫酸氢钠随后会分解成氧化钠和二氧化硫。当喂食给动物时，在胃排空到小肠时很少（如果有的话）偏亚硫酸氢盐会保持完好，并且二氧化硫产生有害效应。因此，当喂食给哺乳动物时，焦亚硫酸钠对呕吐毒素的任何作用都在胃中进行。
为了将完好的焦亚硫酸钠递送到下胃肠道的区域例如小肠，使用肠溶衣。包衣能保护焦亚硫酸钠免于暴露在含水酸性环境中而在胃或类似环境中分解，在这样的环境中焦亚硫酸钠分解成二氧化硫。在肠脂肪酶、比胃更高的pH水平、胆汁盐或暴露于含水环境的时间的作用下，包衣被去除、破碎或降解。这就使得完好的焦亚硫酸钠可以在一定pH水平下对呕吐毒素作用，在该pH水平下，焦亚硫酸钠能最有效地破坏呕吐毒素，从而将降低在呕吐毒素存在下引发正效应所需的焦亚硫酸钠的量。这还改善了在呕吐毒素存在下对焦亚硫酸钠的响应，因而将恢复高百分比的因摄食呕吐毒素而损失的生长性能。
制备保护包衣的一种此类方法包括制备由焦亚硫酸钠和粘结剂组成的核心粒子，所述粘结剂例如球团粘结剂、淀粉粘结剂、纤维粘结剂、或者任何水溶型粘结剂或疏水型粘结剂。在一个实施例中，粘结剂可由木质素磺酸盐构成。随后采用弹性包衣组合物包覆所得的核心粒子，所述组合物可由脂肪、脂肪酸、高度氢化油、蜡、甘油酯或其他材料形成，所述其他材料耐酸性pH，因此在胃中将保持完好或不降解，从而保护核心粒子免于在胃中暴露并随后分解。包衣可占最终产品的20-70%（重量体积比）。
在一个实施例中，包衣组合物的基本组分为高度氢化的油。如本文所用，词语“高度氢化的”或“高度饱和的”是指碳链完全或几乎完全被氢原子饱和（即相对较少的碳-碳双键）的油。在一个实施例中，高度氢化的油是指植物油提取物，包括但不限于棉籽、玉米、花生、大豆、棕榈、棕榈仁、巴巴苏、向日葵、红花以及它们的组合的植物油提取物。在某些非限制性实施例中，高度氢化的植物油从大豆提取而来。
在另外的实施例中，包衣组合物包含蜡组分。蜡组分可由本领域已知的任何蜡构成。此类蜡的非限制性例子可包括但不限于石蜡、石油蜡、鲸蜡醇、矿物蜡（如，地蜡、纯地蜡、犹他蜡、蒙旦蜡等）、植物蜡（如，米糠蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、杨梅蜡、亚麻蜡、松香等）、虫蜡（如，蜂蜡、中国蜡、紫胶蜡等）或本领域另外已知的树胶。在某些实施例中，蜡由蜂蜡构成。
包衣的蜡组分可以按任何有助于包衣组合物的疏水特性的量提供。在一个实施例中，蜡可占包衣组合物的约0.1%至25%。在另一个实施例中，蜡组分可占包衣组合物的2.0%至15.0%。在另一个实施例中，蜡组分可占包衣组合物的2.5%至10.0%。在某些实施例中，蜡组分占包衣组合物的2.5%、5.0%、7.5%、8.25%或10%。然而，包衣的蜡组分并不限于该范围，并且可以按任何能实现本文所论述的目标和优点的量提供。
在还另外的实施例中，包衣组合物包含甘油酯组分。甘油酯组分可由单甘油酯、双甘油酯或它们的组合构成，不过不限于此。为此，本发明的甘油酯组分可由单甘油酯和双甘油酯的混合物构成。在此类实施例中，单甘油酯可占甘油酯组分的40-75%，双甘油酯可占甘油酯组分的25-60%。在另外的实施例中，约52%的甘油酯组分由单甘油酯构成，并且约48%由双甘油酯构成。
单甘油酯、双甘油酯以及它们的混合物可得自本领域已知的具有任何长度链长的任何来源。在一个实施例中，它们可为从植物油提取而来的混合物，所述植物油例如但不限于棉籽、玉米、花生、大豆、棕榈、棕榈仁、巴巴苏、向日葵、红花以及它们的组合。虽然它们可以具有任何长度，但单甘油酯和双甘油酯在某些实施例中具有10-22个碳原子。
包衣的甘油酯组分可以按任何有助于实现本文所论述的目标和优点的量提供。在一个实施例中，甘油酯组分可占包衣组合物的约0.01%至10.0%，并且小于1.5%的甘油酯组分由游离甘油构成。在另外的实施例中，甘油酯组分可占包衣组合物的1.0%至5.0%，并且小于1.5%的甘油酯组分由游离甘油构成。在某些实施例中，甘油酯组分占包衣组合物的约0.72%、1.3%、1.8%、2.0%、2.5%或3.6%，同样，小于1.5%的甘油酯组分由游离甘油构成。然而，包衣的甘油酯组分并不限于这些范围，并且可以按任何有助于实现本文所论述的目标和优点的量提供。
包衣还可由一种或多种附加成分例如粘结剂、填料、润滑剂等构成。此类附加成分可包括但不限于矿物油、甘油卵磷脂、树胶或海藻酸盐中的一种或它们的组合。
用上述包衣组合物包覆粒子核心可以通过本领域已知的任何方法进行，特别是那些实现包覆均匀性的方法。在一个实施例中，例如，使用降帘滚筒(Falling Curtain drum)方法和高压泵包覆核心粒子。具体地讲，首先将粒子核心预热到大约140至150℉，然后用高压泵和喷雾嘴施加包衣。在某些实施例中，在205至210℉下以约300至350磅/平方英寸的包衣喷雾压力施加包衣。在又另外的实施例中，包衣床温为大约110至120℉，滚筒速度为大约16rpm。
然而，包衣步骤并不局限于使用降帘滚筒。相反，可使用本领域已知的其他包衣技术，例如但不限于流化床包衣、锅盘包衣(pan dish coating)。替代方法可包括但不限于如下专利中公开的那些方法：美国专利No.4,511,584；4,537,784；4,497,845；3,819,838；3,341,446；3,279,994；3,159,874；3,110,626；3,015,128；2,799,241；和2,648,609，这些专利均以引用方式并入本文。
下文所述的下列非限制性实例说明了本发明的某些方面。
实例
实例1-焦亚硫酸钠在受污染饮食中的效应。
下表1中所示的结果证明了猪饲料中的呕吐毒素的毒性效应。含有大约5ppm呕吐毒素的饮食使25-55磅的猪的每日采食量和生长率分别下降了20%和15%(P<.01)。
表1.喂食受呕吐毒素污染的玉米同时增加焦亚硫酸钠含量对25-50磅的猪(F3_ N07_05)的生长性能的影响。
(a)干净对比受污染，P<.01
(b)Defusion二次效应，P<.01。
实例2-焦亚硫酸钠在干净饮食中的效应。
表2所示数据证实饮食中含0和0.5%之间的焦亚硫酸钠时开始发生毒性效应。随着未受呕吐毒素污染的饮食中的焦亚硫酸钠含量从0增加到0.5到1.0%，平均日采食量呈线性减少。
表2.喂食干净饮食中的焦亚硫酸钠对66-278磅的猪(F6_G07_01)的生长性能的效 应。
(a)Defusion线性效应(effect linear)P<.10。
(b)Defusion线性效应P<.05。
实例3-添加剂在高含量呕吐毒素饮食中的效应。
给摄食受呕吐毒素污染的饮食的猪喂食焦亚硫酸钠改善了(P<.01)平均日增重(ADG)和平均日采食量(ADFI)，其中焦亚硫酸钠的用量范围为5至20磅/吨饮食，或0.25至1.0%（表1）。这在表3中所示的第二试验中得到证实，该试验使用主要包含（大于97%）焦亚硫酸钠的产品(“Defusion”)，在饮食中用量范围为0.125至0.5%。在这个第二试验中，随着Defusion含量增加，对Defusion的响应改善(P<.01)。
表3.添加剂对喂食高含量呕吐毒素的保育仔猪(F3-N09-46_47)的性能的效应。
a PC对比NC(P<0.01)
b Defusion线性(P<0.01)
c Defusion线性(P<0.10)
d Defusion Plus线性(P<0.05)
e NC对比Defusion Plus(P<0.05)
f NC对比Biofix(P<0.05)
g NC对比Nutrisound(P<0.10)
实例4-焦亚硫酸钠体外破坏呕吐毒素。
测试焦亚硫酸钠在体外不同pH下破坏呕吐毒素的能力。表4中的数据表明焦亚硫酸钠在中性pH(pH6.5)下比在酸性pH(pH3.0)下破坏更多呕吐毒素。例如，当以10磅/吨进行测试时，焦亚硫酸钠在pH6.5下破坏70%的可测量呕吐毒素，但在pH3.0下未破坏任何呕吐毒素。在20磅/吨下，焦亚硫酸钠在pH6.5下破坏超过97%的呕吐毒素，但在pH3.0下仅破坏41%。在这个分析中破坏水平小于10%被认为是随机变化而与处理无关。因此，与类似于动物胃的pH下相比，焦亚硫酸钠在类似于动物小肠的pH下能更有效地使呕吐毒素解毒。虽然在这个体外分析中破坏呕吐毒素所需的焦亚硫酸钠含量高于先前引用的猪喂食试验中测定的0.35%的“安全”含量，但其他研究（表1和3）清晰说明了受呕吐毒素污染的饮食中0.125至0.25%含量的焦亚硫酸钠具有正效应。因此，在体外产生效应所需的焦亚硫酸钠的体外含量不完全与在体内产生正效应所需的含量相关。体外结果表明在较高pH水平（如6.5）下呕吐毒素几乎100%被破坏，相比之下，酸性pH水平下仅41%被破坏。体内喂食试验（表1和3）表明呕吐毒素造成的显著小于100%的采食量和生长率下降可通过给猪喂食焦亚硫酸钠而恢复。
表4.在体外两个pH水平下焦亚硫酸钠对呕吐毒素的破坏百分比。
实例5-包衣批次
制备下列批次进行分析：
上述各实例说明了本发明如何使得焦亚硫酸钠可以通过胃（酸性pH）而不发生改变并被释放到它能最有效地破坏呕吐毒素的小肠（高pH）中。这些实例以及上文对优选实施例的描述应当认为是对权利要求书所限定的本发明进行举例说明，而不是对其进行限制。应当易于理解的是，在不脱离权利要求书中所述的本发明的情况下，可以采用上述特征的多种变型形式和组合。此类变型形式不应被视为脱离了本发明的精神和范围，并且所有此类修改形式旨在包括于以下权利要求书的范围内。

Claims (18)

1.一种禽畜饲料补充剂，其由以下成分组成：
(a)由焦亚硫酸钠和至少一种粘结剂组成的核心粒子，和
(b)包覆所述核心粒子的肠溶衣，
其中所述包衣的厚度和组成保护所述焦亚硫酸钠免于在含水酸性胃环境中分解成二氧化硫。
2.根据权利要求1所述的禽畜饲料补充剂，其中所述粘结剂为球团粘结剂、淀粉粘结剂或纤维粘结剂。
3.根据权利要求1或2所述的禽畜饲料补充剂，其中所述粘结剂为水溶性粘结剂，该水溶性粘结剂选自淀粉、酪蛋白酸钠、明胶、大豆蛋白、糖蜜、乳糖、糊精、羧甲基纤维素盐、海藻酸盐、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸盐、聚甲基丙烯酸盐、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
4.根据权利要求1或2所述的禽畜饲料补充剂，其中所述粘结剂为疏水粘结剂，该疏水粘结剂选自天然蜡、鲸蜡醇、高级脂肪酸、硬脂酸金属盐、动物脂肪、动物油、植物脂肪、植物油、非离子表面活性剂、乙酰纤维素、聚醋酸乙烯酯、酯胶和香豆酮树脂。
5.根据权利要求4所述的禽畜饲料补充剂，其中：
所述天然蜡为紫胶树脂、松香或蜂蜡；
所述高级脂肪酸为硬脂酸；
所述植物油为棕榈油；和/或
所述非离子表面活性剂为单硬脂酸甘油酯。
6.根据权利要求4所述的禽畜饲料补充剂，其中所述疏水粘结剂为石蜡。
7.根据权利要求1或2所述的禽畜饲料补充剂，其中所述粘结剂为疏水粘结剂，该疏水粘结剂选自硬化动物脂肪、硬化动物油、硬化植物脂肪和硬化植物油。
8.根据权利要求1或2所述的禽畜饲料补充剂，其中所述肠溶衣包含植物油，该植物油选自棉籽、玉米、花生、大豆、棕榈、棕榈仁、巴巴苏、向日葵、红花以及它们中两种或更多种的组合。
9.根据权利要求8所述的禽畜饲料补充剂，其中所述植物油为大豆油。
10.根据权利要求8所述的禽畜饲料补充剂，其中所述肠溶衣还包含：
(a)一种或多种蜡组分，该一种或多种蜡组分选自鲸蜡醇、矿物蜡、植物蜡、虫蜡和树胶；和/或
(b)一种或多种甘油酯，该一种或多种甘油酯选自单甘油酯、双甘油酯以及它们的混合物，并且从选自棉籽、玉米、花生、大豆、棕榈、棕榈仁、巴巴苏、向日葵、红花以及它们中两种或更多种的组合的植物油提取而来；和/或
(c)一种或多种附加成分，该一种或多种附加成分选自矿物油、甘油、卵磷脂、树胶和海藻酸盐。
11.根据权利要求10所述的禽畜饲料补充剂，其中所述一种或多种蜡组分为蜂蜡。
12.根据权利要求10所述的禽畜饲料补充剂，其中所述一种或多种甘油酯具有10-22个碳原子。
13.根据权利要求10所述的禽畜饲料补充剂，其中：
所述矿物蜡选自石蜡、地蜡、犹他蜡和蒙旦蜡；
所述植物蜡选自米糠蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、杨梅蜡、亚麻蜡和松香；和/或
所述虫蜡选自蜂蜡和紫胶蜡。
14.根据权利要求13所述的禽畜饲料补充剂，其中所述地蜡是纯地蜡。
15.根据权利要求10所述的禽畜饲料补充剂，其中所述矿物蜡为石油蜡。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的禽畜饲料补充剂在制备用于减轻呕吐毒素在动物中的毒性效应的解毒剂中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述毒性效应包括选自如下的至少一种：采食量下降、生长率下降、拒食、呕吐、免疫抑制和胃肠道病变。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述动物选自奶牛和肉牛、肉鸡和蛋鸡、鸭子、山羊、猪、绵羊以及火鸡。
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