CN103816537A - 一种纳米佐剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种纳米佐剂及其制备方法。该纳米佐剂,其组分按重量比包括:注射用矿物油40~95%;亲油乳化剂1~25%;亲水乳化剂0~25%;助剂0~10%。该佐剂制备出的纳米佐剂动物疫苗,可为临床提供一种稳定、安全、高效的新型动物疫苗。
Description
技术领域
本发明涉及疫苗佐剂,具体地说,涉及一种纳米佐剂及其制备方法。
背景技术
佐剂是指与抗原同时或预先应用,能增强机体针对抗原的免疫应答能力,或改变免疫反应类型的物质。佐剂对疫苗起着至关重要的作用,它能同时对抗原和机体起作用,适当运用佐剂可以调节甚至改变机体免疫***产生抗原特异性的体液和(或)细胞免疫应答的类型。
免疫药理学研究表明,同样的抗原,采用不同理化性质的免疫佐剂,改变免疫途径和方式,设计不同的疫苗和佐剂传送***、载体和配方,抗原与佐剂不同的结合方式,用不同抗原表位等,则完全有可能激活不同的免疫效应细胞,诱生不同的免疫生物活性分子,产生不同强度(量)和不同类型(质)的免疫应答。并且不同佐剂、不同抗原以及在不同宿主体内,其佐剂性作用也不同。
目前广泛应用于动物疫苗的油佐剂是通过以下机制来提高免疫力和延长免疫期的:油乳剂中含有油和乳化剂,抗原包被在油相形成的微结构内,使之形成贮存库而缓慢释放,刺激机体细胞产生抗体;油乳剂刺激局部产生肉芽菜肿或炎症反应,吸引巨噬细胞等聚集,这些细胞产生大量的活性介质,这些活性物质又增强了体液和细胞免疫,因此,疫苗的安全性和效力高低,直接与佐剂中的组成有关。由纳米佐剂构建的疫苗体系是由乳液颗粒不超过1个微米的纳米乳组成,这是一种液-液分散体系,是由水相、油相、表面活性剂及助剂构成,外观呈透明或半透明液体,是一种分散均匀、黏度低、热力学稳定的分散体系,该体系具有极高的稳定性和对溶质的高度分散性及吸附能力。由于纳米佐剂构建的疫苗体系由更为均匀微小的油滴组成,将油滴变小后,佐剂就具有更大的表面积来吸附抗原,与现有常规油佐剂相比,可有效的增加吸附面积,因此在不增加佐剂浓度的情况下,具有更大的抗原结合面积。这些细小油滴能够通过淋巴***被更有效的分散,能有效减少注射部位的组织反应。同时这些细小油滴比现有油佐剂能够让更多的全细胞抗原被吸附,有更多的抗原被逞递到免疫***,具有良好的靶向性和可控性,所以免疫后动物能产生更强的免疫应答,同时均匀微小的油滴可提供疫苗体系出色的稳定性。独特的佐剂组成还使疫苗具有良好的通针性和易使用性。
纳米乳液用于药物在口服外用均有报道,但用于动物疫苗领域的报道较少,而纳米佐剂应用疫苗研究较多的均为纳米粒子,如氢氧化铝纳米粒子,磷酸钙纳米粒子和生物相容性更好的PLA和壳聚糖材料等。本发明提供的纳米佐剂应用于动物疫苗领域,构建的纳米乳液显示出很好的佐剂免疫效果。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供一种纳米佐剂,其组分按重量比包括:
注射用矿物油比例优选为60%~90%,亲油乳化剂比例优选为1~15%,亲水乳化剂比例优选为1~15%,助剂比例优选为0.5~6%,在本发明所描述的体系中的配比比例均按重量比计算。
其中,注射用矿物油是从石油中制得的多种液状烃的混合物,如MARCOL52、FINAVESTAN A80B、Drakeol6VR、杭州石化生产的注射级白油等。上述组成中注射用矿物油优选MARCOL52和杭州石化的注射级白油。
亲油乳化剂为蔗糖或山梨醇的脂肪酸酯中的一种或几种的混合物,其中,脂肪酸为高级脂肪酸或低级脂肪酸,高级脂肪酸优选为硬脂酸、异硬脂酸、软脂酸、油酸、亚油酸、月桂酸、蓖麻醇酸、棕榈酸、或肉豆蔻酸,低级脂肪酸优选为琥珀酸,所述脂肪酸酯为单脂肪酸酯、双脂肪酸酯、多脂肪酸酯,或是它们的混合物。优选为蔗糖或山梨醇的油酸酯、月桂酸酯、硬脂酸酯。
亲水乳化剂为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物,聚氧乙烯(10~100)脂肪醇醚,聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯,聚氧乙烯蔗糖脂肪酸酯一种或几种的混合物。脂肪(醇)酸可以是硬脂(醇)酸、异硬脂(醇)酸、软脂(醇)酸、油(醇)酸、亚油(醇)酸、月桂(醇)酸、蓖麻(醇)酸、棕榈(醇)酸、肉豆蔻(醇)酸等脂肪(醇)酸,所形成的脂肪酸酯可以是单脂肪酸酯,也可以是双脂肪酸酯,也可以是多脂肪酸酯,或是它们几种的混合物。优选为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物,聚氧乙烯(10~100)脂肪醇醚,聚氧乙烯蔗糖脂肪酸酯,聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯中的油酸酯和硬脂酸酯及月桂酸酯。
助剂为直链或有支链的脂肪酸与脂肪醇,它可以在碳链中包含一个或多个双键,脂肪酸为碳链长度为5~22,包括但不限于硬脂酸、异硬脂酸、软脂酸、油酸、亚油酸、月桂酸、蓖麻醇酸、棕榈酸、肉豆蔻酸等高级脂肪酸,也可以是低级脂肪酸如琥珀酸等,一种或几种混合物,优选为硬脂酸酯;脂肪醇包括但不限于聚乙二醇(PEG),可以是PEG100~10000,如PEG100,PEG200,PEG400,PEG600,PEG800,PEG1000,PEG2000,正辛醇,正壬醇,正癸醇,十一烷醇,十二烷醇(月桂醇),十四烷醇(鲸蜡醇),十八烷醇(硬脂醇),二十烷醇(花生醇),二十二醇等中的一种或几种的混合物。优选硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、聚乙二醇(PEG)、月桂醇、鲸蜡醇、十八烷醇。
纳米佐剂动物疫苗的制备方法如下:
A.纳米佐剂制备
佐剂所采用的制备方法为按比例称取定量的乳化剂和助剂,加入到称量好的矿物油中,控制搅拌头转速在800转/分以下,进行物理混合,混合过程中可采取加热助溶的方式,温度控制在摄氏80度以下,混合均匀,成透明液体即成为纳米矿物油佐剂。
B.动物疫苗的制备
本发明所提供的含有纳米佐剂的动物疫苗,经过以下步骤制备:
1.将步骤A得到的纳米佐剂疫苗经121℃灭菌30分钟冷却至室温(25℃)。
2.将灭菌冷却的纳米佐剂加入到乳化罐中,搅拌混合均匀,控制搅拌速度至3000转/分以下。
3.将动物疫苗水相抗原缓慢加入到纳米佐剂中,此部分的质量为纳米佐剂质量的5~100%。
4.加入完成后,进行预剪切乳化,控制剪切速度在5000转/分以下,预剪切乳化的过程控制在10分钟以内。
5.预剪切完成后,控制转速10000转/分以下,进行剪切乳化,此过程控制在10分以内。
6.剪切乳化完成后,可进行进一步乳化过程如超声乳化,超声乳化的时间控制在15分钟以内。
7.乳化完成后,进行标记分装,进行检测。
C.纳米佐剂疫苗指标检测
1.离心检测
采用台式离心机,疫苗样品经4000转/分钟离心15分钟,不出油出水、分层、破乳等现象。
2.粒度测定
疫苗经纳米粒度仪测定,乳液粒子大小分布均匀,粒度特征参数D60为500纳米以下。
3.粘度检测
粘度测定采用1毫升吸管(吸管出口内径1.2mm),吸取25℃疫苗样品1毫升,吸管垂直,经自然流出,流出0.4毫升时用秒表记录时间,连续测试三次,取平均值。数值符合兽药典规程要求。
4.稳定性测试
制备的疫苗在4~8℃条件下放置2年稳定有效;常温25℃条件下放置一年稳定,未破乳分层;在37℃条件下中放置30天疫苗稳定,未破乳分层。
5.无菌检测
酪胨10g肉浸液1000ml氯化钠5g,15~20g琼脂,取酪胨和氯化钠,琼脂加入肉浸液内,微温溶解后,调节pH为弱碱性,煮沸,滤清,调节pH值使灭菌后为7.2±0.2,分装,灭菌。接种疫苗与培养基后经30~35℃培养48小时,观察结果无菌。
D.纳米佐剂动物疫苗的免疫效果评价
将制备的纳米佐剂疫苗免疫评价动物,动物接种疫苗后无异常反应,在规定的时间采血分离血清,检测血清HI效价,根据需要进行攻毒保护率试验。
本发明所提供的纳米佐剂适用于动物疫苗领域,包括且不限于禽流感,新城疫,***(病毒苗和合成肽苗),猪圆环病毒疫苗,猪繁殖与呼吸综合症疫苗,牛流行热灭活疫苗等动物疫苗产品。
本发明采用乳化剂复配,结合以适当的助剂,配以注射用矿物油,得到稳定高效的纳米佐剂,配比一定量的动物疫苗抗原,经乳化设备乳化即可实现纳米尺寸的乳液,制备出纳米佐剂动物疫苗,可为临床提供一种稳定、安全、高效的新型动物疫苗。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下,对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换,均属于本发明的范围。
若未特别指明,实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。所用试剂均可市售获得。
实施例1纳米禽流感疫苗的制备
称取组分如下:注射用矿物油MARCOL52为95%,亲油乳化剂蔗糖脂肪酸酯为3%,山梨醇单油酸酯1%;亲水乳化剂聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯0.5%,聚氧乙烯(20)油醇醚0.5%。
按上述纳米佐剂生产过程制成纳米佐剂,经121℃灭菌30分钟冷却后,取1000ml加入到剪切机乳化罐中,在25℃,剪切速率1000转/分钟条件下将生产用符合标准鸡胚灭活禽流感抗原H5N1(Re-6)300ml缓慢加入乳化罐内,剪切乳化3分钟,再在8000转/分钟条件下剪切乳化5分钟,制成纳米禽流感疫苗,分装标记后待检测。放置24小时后进行物理指标检测和动物实验。经粒度检测为粒度分布D60为350nm,最大粒径为700nm,疫苗呈均一透明状,符合纳米乳液条件。制备的疫苗在2~8℃中放置一年稳定,在37℃中放置30天未见破乳,经4000转/分离心15分钟未见出油出水。将疫苗接种4周龄SPF鸡10只,每只接种剂量为300微升,另取5只鸡不免疫作为对照。接种疫苗后动物无异常反应。免疫21天后,采血分离血清,检测血清HI效价,测定HI抗体,计算抗体平均滴度。
表1免疫鸡血清HI效价检测结果
实施例2纳米禽流感疫苗的制备
称取组分如下:注射用矿物油MARCOL52为90%,亲油乳化剂蔗糖脂肪酸酯为0.5%,山梨醇单油酸酯0.5%;亲水乳化剂聚氧乙烯(20)油醇醚3%,Pluronic F68为1%,助剂聚乙二醇200为3%,聚乙二醇800为1%,硬脂酸0.5%,棕榈酸0.5%。
将以上原料按上述纳米佐剂生产过程制成纳米佐剂,经121℃灭菌30分钟冷却后,取1000ml加入到剪切机乳化罐中,在25℃,剪切速率1000转/分钟条件下将生产用符合标准的鸡新城疫(ZM10株)灭活抗原200ml缓慢加入乳化罐内,剪切乳化3分钟,再在8000转/分钟条件下剪切乳化5分钟,制成纳米禽流感疫苗,分装标记后待检测。放置24小时后进行物理指标检测和动物实验。经粒度检测为粒度分布D60为350nm,最大粒径为700nm,疫苗呈均一透明状,符合纳米乳液条件。制备的疫苗在2~8℃中放置一年稳定,在37℃中放置30天未见破乳,经4000转/分离心15分钟未见出油出水。将疫苗接种4周龄SPF鸡10只,每只接种剂量为200微升,另取5只鸡不免疫作为对照。接种疫苗后动物无异常反应。免疫21天后,采血分离血清,分别用鸡新城疫检测抗原检测血清HI效价。疫苗免疫鸡血清HI效价检测结果见表2。
表2免疫鸡血清HI效价检测结果
实施例3纳米禽流感疫苗的制备
注射用矿物油为杭州石化注射级白油40%,亲油乳化剂山梨醇三油酸酯13%,蔗糖脂肪酸酯为12%;亲水乳化剂聚氧乙烯(23)月桂醇醚11%,聚氧乙烯蔗糖脂肪酸酯为14%,助剂聚乙二醇400为6%,十八醇3%,棕榈酸1%。
将以上原料按上述纳米佐剂动物疫苗生产过程制成纳米佐剂,经121℃灭菌30分钟冷却后,取1000ml加入到剪切机乳化罐中,在25℃,剪切速率1000转/分钟条件下将生产用符合标准的鸡新城疫、禽流感二联灭活疫苗(LaSota株+F株)抗原200ml缓慢加入乳化罐内,剪切乳化3分钟,再在8000转/分钟条件下剪切乳化5分钟,制成纳米禽流感疫苗,分装标记后待检测。放置24小时后进行物理指标检测和动物实验。经粒度检测为粒度分布D60为350nm,最大粒径为700nm,疫苗呈均一透明状,符合纳米乳液条件。制备的疫苗在2~8℃中放置一年稳定,在37℃中放置30天未见破乳,经4000转/分离心15分钟未见出油出水。将疫苗接种4周龄SPF鸡10只,每只肌肉接种剂量为200微升,另取5只鸡不免疫作为对照。接种疫苗后动物无异常反应。免疫21天后,采血分离血清,分别用鸡新城疫检测抗原,鸡禽流感检测抗原检测血清HI效价。
表3免疫鸡血清HI效价检测结果
实施例4纳米禽流感疫苗的制备
称取组分如下:注射用矿物油杭州石化注射级白油85%,亲油乳化剂蔗糖脂肪酸酯5%,山梨醇三油酸酯4%;助剂聚乙二醇200为1%,聚乙二醇400为2%,月桂醇1%,肉豆蔻酸2%。
将以上原料按上述纳米佐剂生产过程制成纳米佐剂,经121℃灭菌30分钟冷却后,取1000ml加入到剪切机乳化罐中,在25℃,剪切速率1000转/分钟条件下将生产用符合标准的MDCK细胞悬浮培养灭活禽流感抗原H5N1(Re-6)300ml缓慢加入乳化罐内,剪切乳化3分钟,再在8000转/分钟条件下剪切乳化5分钟,制成纳米禽流感疫苗,分装标记后待检测。放置24小时后进行物理指标检测和动物实验。经粒度检测为粒度分布D60为350nm,最大粒径为700nm,疫苗呈均一透明状,符合纳米乳液条件。制备的疫苗在2~8℃中放置一年稳定,在37℃中放置30天未见破乳,经4000转/分离心15分钟未见出油出水。将疫苗接种4周龄SPF鸡10只,每只接种剂量为0.3毫升,另取5只鸡不免疫作为对照。接种疫苗后动物无异常反应。免疫21天后,采血分离血清,分别检测血清HI效价。
表4免疫鸡血清HI效价检测结果
实施例5纳米禽流感疫苗的制备
称取组分如下:注射用矿物油MARCOL52为60%,亲油乳化剂蔗糖脂肪酸酯为18%,山梨醇单油酸酯6.5%;亲水乳化剂聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯7.5%,聚氧乙烯(20)油醇醚7.5%;助剂聚乙二醇200为0.5%。
按上述纳米佐剂生产过程制成纳米佐剂,经121℃灭菌30分钟冷却后,取1000ml加入到剪切机乳化罐中,在25℃,剪切速率1000转/分钟条件下将生产用符合标准鸡胚灭活禽流感抗原H5N1(Re-6)300ml缓慢加入乳化罐内,剪切乳化3分钟,再在8000转/分钟条件下剪切乳化5分钟,制成纳米禽流感疫苗,分装标记后待检测。放置24小时后进行物理指标检测和动物实验。经粒度检测为粒度分布D60为350nm,最大粒径为700nm,疫苗呈均一透明状,符合纳米乳液条件。制备的疫苗在2~8℃中放置一年稳定,在37℃中放置30天未见破乳,经4000转/分离心15分钟未见出油出水。将疫苗接种4周龄SPF鸡10只,每只接种剂量为300微升,另取5只鸡不免疫作为对照。接种疫苗后动物无异常反应。免疫21天后,采血分离血清,检测血清HI效价。
表5免疫鸡血清HI效价检测结果
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的纳米佐剂,其组分按重量比包括:
3.根据权利要求1或2所述的纳米佐剂,其特征在于,所述注射用矿物油为MARCOL52、FINAVESTAN A80B、Drakeol6VR或注射级白油。
4.根据权利要求1或2所述的纳米佐剂,其特征在于,所述亲油乳化剂为蔗糖脂肪酸酯、山梨醇的脂肪酸酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的纳米佐剂,其特征在于,所述亲水乳化剂为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物,聚氧乙烯(10~100)脂肪醇醚,聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯,聚氧乙烯蔗糖脂肪酸酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2所述的纳米佐剂,其特征在于,所述助剂为直链或有支链的脂肪酸、脂肪醇中的一种或几种。
7.一种制备权利要求1-6任一项所述纳米佐剂的方法,包括以下步骤:按比例称取亲油乳化剂、亲水乳化剂和助剂,加入到称量好的矿物油中,混合均匀,即成为纳米佐剂。
8.权利要求1-6任一项所述纳米佐剂在制备动物疫苗中的应用。
9.含有权利要求1-6任一项所述纳米佐剂的动物疫苗。
10.根据权利要求9所述的动物疫苗,其特征在于,所述动物疫苗为禽流感疫苗、新城疫疫苗、***疫苗、猪圆环病毒疫苗、猪繁殖与呼吸综合症疫苗、牛流行热灭活疫苗。
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