CN103816466A

CN103816466A - 一种治疗胸痹心痛的中药组合物及其制剂和制备方法

Info

Publication number: CN103816466A
Application number: CN201410096082.4A
Authority: CN
Inventors: 宋春兰; 吴睿
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-03-17
Filing date: 2014-03-17
Publication date: 2014-05-28

Abstract

本发明涉及一种治疗胸痹心痛的中药组合物及其制剂和制备方法，所述组合物按照重量份计算，由桂枝4-20份、瓜蒌2-10份、薤白2-8份、丹参4-20份、檀香3-9份、砂仁3-9份、乌药2-10份、细辛4-10份、炙甘草4-18份制成，主要用于治疗胸痹心痛病。与现有技术相比：本发明的中药组合物及其制剂在治疗由胸痹心痛引起的冠心病、心绞痛，疗效确切、使用安全、处方合理、制作工艺简便、适合工业化大生产。为患者提供了又一种预防和治疗胸痹心痛的选择。

Description

一种治疗胸痹心痛的中药组合物及其制剂和制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗胸痹心痛的中药组合物及其制剂和制备方法，属于药物技术领域。

背景技术

近年来，心血管疾病已成为严重危害人类健康的最常见的疾病之一，给的社会、经济、生活带来诸多不变。从年龄上来看，目前心血管疾病病人的总体增加趋势和冠心病、心绞痛等疾病的发病者已日趋年轻化，因此，必须得到我们的重视。目前药物治疗有中药和西药，中药虽然起效慢，但其通过对人体机能进行调节，以达到阴阳的平衡，能够在治疗的基础上增强人体免疫力，且毒副作用低，已逐渐获得诸多患者的认可。

现有技术中，CN200910309974.7公开了一种由枳实、乌药、薤白、檀香、桂枝、熟地黄等44种药材制成的治疗心绞痛症的中药组合物及其制备方法，该方使用药材众多，配伍复杂，交叉影响多；CN201310502126.4公开了一种由人参、五味子、丹参、砂仁、桂枝、甘草、细辛、白芷等26种药材制成的治疗心气不足证型胸痹心痛的中药，CN201310501937.2公开了一种由细辛、人参、桂枝、麦冬、栝楼、甘草、砂仁、丹参等22种药材制成的治疗心肺气虚证型胸痹心痛的中药，能达到有益效果，但治疗证对狭隘，且药材众多，由于药材之间有相互影响，需要考虑毒副作用和杂质等的影响。

本发明人员长期对心血管药物进行研究，通过不断摸索不同药材之间的配伍、药效、毒副作用之间的关系，并进行认真细致的筛选研究，力求获得高效低毒、适合工业化大生产的产品，产品有效成分含量高、性能稳定。

发明内容

本发明的目的在于提供一种疗效确切、处方合理、制作工艺简便、适合于工业化大生产的治疗胸痹心痛的中药组合物，以及该组合物的制备方法和应用。

本发明提供的治疗胸痹心痛的中药组合物，按重量份计，由下述原料药制成：桂枝4-20份、瓜蒌2-10份、薤白2-8份、丹参4-20份、檀香3-9份、砂仁3-9份、乌药2-10份、细辛4-10份、炙甘草4-18份。

具体地，按重量份计，由下述原料药制成：桂枝12份、瓜蒌6份、薤白5份、丹参12份、檀香6份、砂仁6份、乌药6份、细辛7份、炙甘草11份。

前述的中药组合物，可采用常规共知的相应制剂方法，加入常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等，制成各种口服制剂，如片、硬胶囊、颗粒、滴丸、软胶囊、口服液、肠溶胶囊等，优选为硬胶囊剂、肠溶胶囊剂。

其中，按重量份计，由下述原料药和辅料制成肠溶胶囊：片芯：桂枝4-20份、瓜蒌2-10份、薤白2-8份、丹参4-20份、檀香3-9份、砂仁3-9份、乌药2-10份、细辛4-10份、炙甘草4-18份、羧甲基淀粉钠60-80份、微晶纤维素80-100份、羟丙纤维素35-55份、硬脂酸镁4-7份、滑石粉4-7份和粘合剂适量；肠溶衣层：肠溶型欧巴代220-260份、纯化水800-1200份。

本发明所述的治疗胸痹心痛的中药组合物制剂的制备工艺为：

(1)将砂仁粉碎成细粉，备用；细辛采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；

(2)丹参用6-10倍量50％-85％乙醇溶液回流提取2-4次，每次0.5-2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇得醇提取液备用；同法乙醇提取桂枝，得桂枝醇提取液备用；

(3)步骤(2)的丹参、桂枝和步骤(1)的细辛药渣合并，加8-12倍量水煎煮1-3次，每次1-2小时，合并煎煮液，过滤，滤液浓缩，加60％-80％乙醇静置过夜，滤过，滤液与步骤(2)的丹参、桂枝醇提取液合并，减压回收乙醇至在50～70℃条件下相对密度为1.05～1.20的稠膏，备用；

(4)其余5味，加入5～12倍重量的水浸泡1-4小时，然后水煎煮提取1～3次，每次提取时间为1～4小时，过滤，合并滤液，滤液减压回收至在50～70℃条件下相对密度为1.05～1.20的稠膏，备用；

(5)将步骤(1)的砂仁细粉、细辛挥发油和步骤(3)、(4)得到的稠膏合并，添加适当的辅料，用常规方法制备成需要的制剂剂型。。

具体地说，制备方法为：

(1)将砂仁粉碎成细粉，混合均匀，备用；细辛采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；

(2)丹参用8倍量75％乙醇溶液回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇得醇提取液备用；同法乙醇提取桂枝，得桂枝醇提取液备用；

(3)步骤(2)的丹参、桂枝和步骤(1)的细辛药渣合并，加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎煮液，过滤，滤液浓缩，加70％乙醇静置过夜，滤过，滤液与步骤(2)的丹参、桂枝醇提取液合并，减压回收乙醇至在60℃条件下相对密度为1.05～1.20的稠膏，备用；

(4)其余5味，加入8倍重量的水浸泡3小时，然后水煎煮提取2次，时间分别为3、2小时，过滤，合并滤液，滤液减压回收至在50～70℃条件下相对密度为1.05～1.20的稠膏，备用；

(5)将步骤(1)的砂仁细粉、细辛挥发油和步骤(3)、(4)得到的稠膏合并，添加适当的辅料，用常规方法制备成需要的制剂剂型。

更具体地，本发明治疗胸痹心痛的中药组合物制剂，肠溶胶囊的制备方法包括：

(1)取配方量桂枝、瓜蒌、薤白、丹参、檀香、砂仁、乌药、细辛、炙甘草，将砂仁粉碎成细粉，混合均匀，备用；细辛采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，备用；

(5)将步骤(1)的砂仁细粉、细辛挥发油和步骤(3)、(4)得到的稠膏合并，喷雾干燥，将干燥后的药粉和60％处方量的羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙纤维素放入湿法混合颗粒机中干混5-10min，再加入适量的粘合剂制成湿颗粒；所述粘合剂由4％羟丙甲纤维素和15％乙醇水溶液配制而成；

(6)将湿颗粒置干燥机中沸腾干燥，使颗粒水分达到规定要求，整粒；将处方量肠溶型欧巴代在搅拌下缓慢加入到纯化水中，搅拌15-30分钟后过80目筛，备用；

(7)步骤(6)制得的颗粒加入处方量比例的硬脂酸镁、滑石粉以及40％处方量的羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙纤维素，置总混机中混合均匀，整理、抛光；包肠溶衣，增重3～5％；装入胶囊，即得肠溶胶囊。

本发明的又一目的是提供组合物或其制剂在制备治疗胸痹心痛的药物中的应用。

本发明使用的各成分特性及其功效如下：

桂枝性味辛、甘、温，有发汗解肌、温经通脉、助阳化气、散寒止痛的功效，用于脘腹疼痛、关节痹痛、水肿、心悸等；瓜蒌性味甘苦、寒，有润肺、化痰、散结、润肠的功效，临床上与薤白合用可用于治疗冠心病；薤白性味辛、苦、温，有温中通阳，理气宽胸，通阳散结之功效，临床常用于胸痹、心痛彻背等；丹参味苦、气微寒，有活血通经、排脓生肌、调经脉、生新血的功效，主要用于心血管疾病的治疗，对冠心病、高血压、高血脂有非常好的疗效；檀香性味辛温，有理气、和胃的功效，治心腹疼痛、噎膈呕吐、胸膈不舒；砂仁性味辛温，有化湿开胃、温脾止泻、理气安胎的功效，用于湿浊中阻，脘痞不饥，脾胃虚寒，呕吐泄泻等；乌药温肾散寒、行气止痛；细辛具有祛风散寒，通窍止痛，温肺化饮的功效，临床常用于解热镇痛、抗炎、强心、扩张血管、松弛平滑肌、增强脂质代谢和升高血糖等作用；炙甘草性味甘、平，有清热解毒、祛痰止咳等功效，长用于心气虚、心悸怔忡、胃腹疼痛等。

综合以上，本方中丹参、桂枝为君药，桂枝温经通脉、散寒止痛，丹参活血通经，辅以臣药乌药、瓜蒌和薤白等，共行止痛散寒、行气通阳之功效，再辅以甘草的补益、缓和作用，各药的活性成分相互协同作用，共同达到治疗胸痹心痛的目的，适用于各类冠心病心绞痛患者。

本发明所用药物，丹参、桂枝采用单独乙醇回流提取和药渣水煎煮提取的双重提取方法，有效成分得到了充分利用，且避免了混合提取造成的相互影响，减低了杂质的引入；薤白等6味采用水煎煮提取、多次醇沉的方法，有效成分提取完全，同时在提取之前先浸泡1-4小时，使活性成分得到充分溶出，有利于后续工艺的进行；浓缩时采用减压回收的方法，缩短操作时间，且减低了有效成分的破坏和损失；采用喷雾干燥提取物膏体，能耗低、污染小，水分蒸发迅速、干燥时间短，省去蒸发、粉碎等工艺，且制品质量好、溶解性高。在工业化大生产中非常合理。

用本发明所述制备方法制得的治疗胸痹心痛的中药组合物制剂，从根本上治疗胸痹心痛引起的冠心病、心绞痛，而且制作工艺简单方便，成本较低。经临床验证，结果显示本发明药物组合物及其制剂疗效更加确切，安全性好。

具体实施方式

下面结合实施例和试验例进一步解释本发明，但本发明内容不局限于以下所述。

一、工艺筛选研究

1、提取方法选择

取桂枝1200g、瓜蒌600g、薤白500g、丹参1200g、檀香600g、砂仁600g、乌药600g、细辛700g、炙甘草1100g，采用以下方法进行提取，以丹参中的丹参酮IIA含量、桂枝中桂皮醛含量、细辛中挥发油的含量，提取液澄明度，过滤难易程度为指标，考察以下方法的提取率，结果见下表。

方法1：除砂仁外，其余8味用8倍量75％乙醇溶液回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇得醇提取液，备用；

方法2：除砂仁外，其余8味用8倍重量的水浸泡3小时，然后水煎煮提取2次，时间分别为3、2小时，过滤，合并滤液，备用；

方法3：本发明实施例1的方法，制得各提取物，混合后，备用；

方法4：本发明实施例1的方法，其中丹参和桂枝乙醇回流提取后，减少步骤(3)药渣的水煎煮提取步骤。

表1提取方法选择

实验结果表明，以上方法提取液均比较透明，其中方法1含量比方法2水煎煮提取略高，但方法3各有效成分含量高于方法1、2，具有明显差异；方法4由于丹参和桂枝提取后药渣未进行再提取，故含量低于方法3。另外，采用单独提取主要药材的方法，避免了药物相互作用，过滤容易且有效成分含量高，故优选方法3的提取方法。

2、硬胶囊的辅料筛选研究

中药成份复杂，含有大量多糖类物质，在制成口服制剂时流动性差，因此一般需要添加一定的稀释剂和润滑剂来改善药粉的流动性，满足填充的要求，常用的稀释剂有预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、糊精、乳糖等，常用的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。我们通过对采用上述稀释剂和润滑剂制得后的药粉的流动性、溶出、经济程度等考察指标的研究，选择出最合适的一种或几种的混合物。结果见下表：

表2辅料种类选择试验

实验结果表明，综合考虑各项指标后，可以看出采用预胶化淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁制备硬胶囊，产品流动性好，不易粘连，易于填充，经济合理。进一步考察用量：

表3辅料用量选择试验

方法	辅料	流动性	溶出
				1	预胶化淀粉∶微晶纤维素∶硬脂酸镁=4∶5∶1	较差	较易
2	预胶化淀粉∶微晶纤维素∶硬脂酸镁=5∶5∶1	差	较迟缓
				3	预胶化淀粉∶微晶纤维素∶硬脂酸镁=4.5∶3.5∶1	好	易
4	预胶化淀粉∶微晶纤维素∶硬脂酸镁=4.8∶3.2∶1	好	易
				5	预胶化淀粉∶微晶纤维素∶硬脂酸镁=5∶4∶1	较好	较迟缓
6	预胶化淀粉∶微晶纤维素∶硬脂酸镁=5.5∶4.5∶1	较差	较迟缓

结果表明，使用方法3、4的比例，药粉流动性和溶出难易程度均比较理想，其中预胶化淀粉∶微晶纤维素∶硬脂酸镁=4.8∶3.2∶1时效果最优。

3、肠溶胶囊释放度研究

根据中国药典2010年版二部附录XD第二法(二)释放度测定法，对本发明肠溶效果进行研究。

分别取本发明实施例1和4方法制备普通胶囊和肠溶胶囊，照中国药典规定的操作方法，以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，于120分钟时，将样品转入另一盛有磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)900ml的容器中，同法测定。分别于在盐酸溶液中60分钟、120分钟及转入磷酸盐缓冲溶液后45分钟(总计165分钟)和60分钟(总计180分钟)时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取本发明实施例1的硬胶囊和实施例4的肠溶胶囊各10粒，分别研细，精密称取适量，约相当于平均装量，加甲醇适量使溶解后，用磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)制成每1ml中约含4.5mg的溶液，作为对照溶液；精密量取上述溶液各2ml，分别置25ml量瓶中，加磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)8ml，摇匀，再加硫酸溶液(75→100)10ml，混匀，放置30分钟，冷却后，用磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)稀释至刻度，摇匀，照分光光度法分别测定吸收度，按两者吸收度的比值，计算各药物的溶出量。

表4本发明肠溶胶囊和普通胶囊在盐酸及磷酸盐缓冲溶液中溶出量(％)

实验结果表明，本发明肠溶制剂，具有显著的肠溶特点：在0.1mol/L盐酸溶液中，2小时内几乎没有释放，在磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)中，45分钟时溶出已达到90％以上，从而避免了酸性环境对本发明药物的破坏，而又能在小肠中快速释放，可以更好的发挥药效。

因此，选择治疗胸痹心痛的中药组合物及其制剂的制备方法如下：

药物制备实施例：

实施例1：硬胶囊的制备

处方：桂枝1200g、瓜蒌600g、薤白500g、丹参1200g、檀香600g、砂仁600g、乌药600g、细辛700g、炙甘草1100g；

制法：

(4)其余5味，加入8倍重量的水浸泡3小时，然后水煎煮提取2次，时间分别为3、2小时，过滤，合并滤液，滤液减压回收至在60℃条件下相对密度为1.05～1.20的稠膏，备用；

(5)将步骤(1)的砂仁细粉、细辛挥发油和步骤(3)、(4)得到的稠膏合并，喷雾干燥，称重，备用；

(6)在干燥后的药粉中添加预胶化淀粉120g、微晶纤维素80g、硬脂酸镁25g，混和均匀，用8％淀粉浆制成颗粒，干燥，装入胶囊；或混和均匀，直接装入胶囊，即得硬胶囊3000粒。

用法用量：每次2粒，一日3次。

实施例2：片剂的制备

处方：桂枝2000g、瓜蒌200g、薤白800g、丹参400g、檀香900g、砂仁300g、乌药1000g、细辛400g、炙甘草1800g；

制法：

(2)丹参用6倍量85％乙醇溶液回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇得醇提取液备用；同法乙醇提取桂枝，得桂枝醇提取液备用；

(3)步骤(2)的丹参、桂枝和步骤(1)的细辛药渣合并，加12倍量水煎煮2小时，煎煮液过滤，滤液浓缩，加60％乙醇静置过夜，滤过，滤液与步骤(2)的丹参、桂枝醇提取液合并，减压回收乙醇至在70℃条件下相对密度为1.05～1.20的稠膏，备用；

(4)其余5味，加入12倍重量的水浸泡1小时，然后水煎煮提取3次，时间分别为3、2、1小时，过滤，合并滤液，滤液减压回收至在70℃条件下相对密度为1.05～1.20的稠膏，备用；

(6)在干燥后的药粉中添加预胶化淀粉75g、微晶纤维素55g、硬脂酸镁20g，混和均匀，用8％淀粉浆制粒，压片、抛光，即得片剂3000片。

用法用量：每次2片，一日3次。

实施例3：颗粒的制备

处方：桂枝400g、瓜蒌1000g、薤白200g、丹参2000g、檀香300g、砂仁900g、乌药200g、细辛1000g、炙甘草400g；

制法：

(2)丹参用10倍量50％乙醇溶液回流提取4次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇得醇提取液备用；同法乙醇提取桂枝，得桂枝醇提取液备用；

(3)步骤(2)的丹参、桂枝和步骤(1)的细辛药渣合并，加8倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩，加60％乙醇静置过夜，滤过，滤液与步骤(2)的丹参、桂枝醇提取液合并，减压回收乙醇至在50℃条件下相对密度为1.05～1.20的稠膏，备用；

(4)其余5味，加入5倍重量的水浸泡4小时，然后水煎煮提取4小时，过滤，滤液减压回收至在50℃条件下相对密度为1.05～1.20的稠膏，备用；

(5)将步骤(1)的砂仁细粉、细辛挥发油和步骤(3)、(4)得到的稠膏合并，添加蔗糖3520g、糊精4800g、硬脂酸镁30g，混和均匀，用10％淀粉浆制成颗粒，装袋，即得颗粒2000袋。

用法用量：每次1袋，每日2次。

实施例4：肠溶胶囊的制备

处方：桂枝1600g、瓜蒌400g、薤白700g、丹参1600g、檀香400g、砂仁800g、乌药400g、细辛800g、炙甘草1500g、羧甲基淀粉钠70g、微晶纤维素90g、羟丙纤维素45g、硬脂酸镁6g、滑石粉6g和粘合剂适量；肠溶衣层：肠溶型欧巴代240g、纯化水1000ml；

制法：

(3)步骤(2)的丹参、桂枝和步骤(1)的细辛药渣合并，加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩，加70％乙醇静置过夜，滤过，滤液与步骤(2)的丹参、桂枝醇提取液合并，减压回收乙醇至在60℃条件下相对密度为1.05～1.20的稠膏，备用；

(7)步骤(6)制得的颗粒加入处方量比例的硬脂酸镁、滑石粉以及40％处方量的羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙纤维素，置总混机中混合均匀，整理、抛光；包肠溶衣，增重3～5％；装入胶囊，即得肠溶胶囊1000粒。

用法用量：每次1粒，每日2次。

实施例5：低处方量硬胶囊的制备

原料配比：桂枝300g、瓜蒌150g、薤白150g、丹参300g、檀香200g、砂仁200g、乌药200g、细辛250g、炙甘草250g；

制备方法：按照实施例1的方法制备。

实施例6：高处方量硬胶囊的制备

原料配比：桂枝2200g、瓜蒌1200g、薤白800g、丹参2200g、檀香1000g、砂仁1000g、乌药1000g、细辛1000g、炙甘草2000g；

制备方法：按照实施例1的方法制备。

二、效果试验研究

下面，对上述制备实施例1-6制备的各药物，进行治疗冠心病心绞痛作用实验以及急性毒性、稳定性的评价实验。

实验例1 治疗冠心病心绞痛作用实验

1、实验材料：

药物1-4：实施例1-4制得的硬胶囊剂、片剂、颗粒剂和肠溶胶囊剂；药物5：实施例5低组分用量制得的硬胶囊剂；药物6：实施例6高组分用量制得的硬胶囊剂；对照药物：按照CN201310502126.4中实施例1的方法制备。

动物：昆明种小鼠，18-24g，雌雄各半；Wistar大鼠，80～100g、雌雄各半。

2、方法与结果：

1)对小鼠的镇痛作用(热板法，扭体法)：取雌性昆明种小鼠，逐只放入G-8402型热板测痛仪内，测定并记录小鼠出现舔后足所需时间(s)作为该鼠痛阈值，连测三次，取平均值作为该鼠正常值或药前痛阈值。选用痛阈值在5s-30s以内的小鼠80只，随机分为8组，给药剂量为：药物1-6和对照药物各组均分别为0.20g/kg，生理盐水组给予等容积生理盐水，于药后30、60、90min测定各鼠痛阈值，若小鼠在热板仪60S仍无痛觉反应即取出，痛阈值按60s计，结果见表5。

另取昆明种小鼠110只，随机分为11组，按前述给药剂量给药，分别于给药后1h各鼠腹腔注射0.7％醋酸溶液0.2ml/只，观察15min内各组小鼠由醋酸引起的扭体反应次数，结果见表5。

表5本发明组合物对小鼠镇痛作用(热板法扭体法)n=10)

本发明制剂组与生理盐水组比较，*P＜0.01，具有显著差异性；与对照药物比较，#P＜0.05。

结论：以上实验结果可知，在相同的药物剂量下，本发明制剂镇痛效果较现有技术好，证明本发明制剂有明显镇痛作用，并呈良好量效关系，其中制成肠溶胶囊效果最佳；另外，采用本发明所述单体的低组分制得的滴丸剂，其治疗效果不理想，高组分疗效没有明显增加，表明采用本发明所述的用量范围，镇痛效果良好。

2)耐缺氧作用：以常压缺氧小鼠存活时间为观察指标，取昆明种小鼠96只，雌雄各半，体重20±2g，随机分为8组，每组12只，给药剂量同①，每日1次，连续3次。末次药后1h，取每组10只小鼠，逐只放入250m]广口瓶内密闭(瓶内放钠石灰20g，瓶口涂凡士林)，观察各组小鼠死亡时间。以呼吸停止为死亡时间，取剩下各组小鼠逐只腹腔注射异丙肾上腺索7.5mg/kg，30min后，同上述方法将各组小鼠分别放入广口瓶。结果见表6。

表6本发明组合物抗小鼠缺氧作用(

n=10)

组别	常压缺氧存活时间(min)	另用异丙肾上腺素存活时间(min)
			药物1	28.8±6.5*#	26.7±5.9*#
药物2	29.5±6.9*#	26.4±5.2*#
			药物3	29.3±7.6*#	26.1±5.4*#
药物4	29.7±8.1*#	26.9±6.8*#
			药物5	25.6±7.5*#	22.4±6.3*#
药物6	29.7±8.5*#	26.8±6.2*#

对照药物	26.4±8.1*	22.7±5.3*
			生理盐水组	15.3±5.6	13.4±4.8

本发明制剂组与生理盐水组比较，*P＜0.01，具有显著差异性；与药物E即米槁心乐滴丸比较，#P＜0.05。

结论：以上实验结果可知，在相同的药物剂量下，本发明制剂耐缺氧作用较现有技术好，证明本发明制剂能够明显延长小鼠缺氧存活时间，并呈良好量效关系，其中制成肠溶胶囊效果最佳；另外，采用本发明所述单体的低组分制得的硬胶囊，其治疗效果不理想，高组分疗效没有明显增加，表明采用本发明所述的用量范围，抗缺氧效果良好。

3、结论：根据以上实验结果，在相同药物剂量下，本发明制剂镇痛和抗缺氧作用效果较现有公开的产品好；另外，采用本发明所述的用量范围，治疗效果良好。说明本发明的组合物及其制剂，在治疗胸痹心痛尤其是冠心病心绞痛方面具有良好效果。进一步考察本发明制剂的安全性和稳定性。

实验例2安全性实验研究

1、实验材料：

药物1-4：实施例1-4制得的硬胶囊剂、片剂、颗粒剂和肠溶胶囊剂；药物5：实施例5低组分用量制得的硬胶囊剂；药物6：实施例6高组分用量制得的硬胶囊剂。

动物：昆明小鼠220只，体重20±2g，雌雄兼用。

2、方法：急性毒性试验：取昆明小鼠160只，随机分为8组，每组20只，雌雄各半。试验前将动物禁食16小时，不限制饮水，然后各组小鼠分别灌胃给予药物0.4ml/10g和等量生理盐水溶液，给药剂量为：药物1：2.7g生药/粒；药物2：2.6g生药/片；药物3：3.2g生药/g；药物4：0.91g生药/粒；药物5：0.67g生药/粒；药物6：4.1g生药/粒。观察14天，正常饮食，饮水，观察小鼠的一般情况(体重变化、饮食、皮毛、行为、分泌物、***物等)及中毒、死亡情况。

3、结果：本发明各组动物活动正常，14天内无一死亡。其中空白组试验期间小鼠体重均增加，饮食及活动正常，皮毛光滑，口、鼻、眼等未见异常分泌物尿、便正常；药物各组给药后14d内，除6组外，其余各组饮食及活动正常，皮毛光滑，口、鼻、眼等未见异常分泌物，仅给药后第1天呈褐色软便，小便未见异常；药物6组给药后2天内，有少数小鼠皮毛蓬乱，出现萎靡少动等毒性反应，但此后逐渐恢复正常。由此可知，采用高组分制得的胶囊剂，具有一定毒性。

4、结论：根据本实验结果可知，本发明组合物及其制剂对小鼠急性毒性较作用甚低，考虑到高组分用量会导致一定毒性，因此，临床上不建议采用本发明的高组分用量。

实验例3 药物制剂稳定性考察

加速稳定性试验：随机选取实施例1、2、4中制得的样品各一份，编号1-3，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次进行考察。

考察以产品性状、鉴别、有效成分丹参酮IIA、桂皮醛和细辛挥发油含量为指标，检查产品的稳定性。结果见表7。

表7加速稳定性试验结果

结论：本发明制备的治疗胸痹心痛的中药组合物制剂在加速试验条件下贮存，从考察结果来看，各考察项目均不见异常，有效成分含量也未发生明显变化，均符合质量标准要求。

通过上述心血管疗效、急性毒性、稳定性实验，可以看出，采用本发明中药组合物制备的片剂、胶囊、肠溶胶囊和颗粒，治疗效果非常理想，且毒性低，制剂的稳定性良好，是治疗胸痹心痛疾病尤其是冠心病心绞痛的又一良好选择。

Claims

1.一种治疗胸痹心痛的中药组合物，其特征在于，按重量份计，由下述原料药制成：桂枝4-20份、瓜蒌2-10份、薤白2-8份、丹参4-20份、檀香3-9份、砂仁3-9份、乌药2-10份、细辛4-10份、炙甘草4-18份。

2.如权利要求1所述的治疗胸痹心痛的中药组合物，其特征在于，按重量份计，由下述原料药制成：桂枝12份、瓜蒌6份、薤白5份、丹参12份、檀香6份、砂仁6份、乌药6份、细辛7份、炙甘草11份。

3.一种治疗胸痹心痛的中药组合物制剂，由权利要求1或2所述的中药组合物和药学常规辅料制成口服制剂，所述口服制剂为颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂或肠溶胶囊剂。

4.如权利要求3所述的治疗胸痹心痛的中药组合物制剂，其特征在于，按重量份计，由下述原料药和辅料制成肠溶胶囊：片芯：桂枝4-20份、瓜蒌2-10份、薤白2-8份、丹参4-20份、檀香3-9份、砂仁3-9份、乌药2-10份、细辛4-10份、炙甘草4-18份、羧甲基淀粉钠60-80份、微晶纤维素80-100份、羟丙纤维素35-55份、硬脂酸镁4-7份、滑石粉4-7份和粘合剂适量；肠溶衣层：肠溶型欧巴代220-260份、纯化水800-1200份。

5.如权利要求3所述的治疗胸痹心痛的中药组合物制剂，其特征在于，制备方法为：

(2)丹参用6-10倍量50％-85％乙醇溶液回流提取2-4次，每次0.5-2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇得醇提取液备用；同法乙醇提取桂枝，得桂枝醇提取液备用。

6.如权利要求5所述的治疗胸痹心痛的中药组合物制剂，其特征在于，制备方法为：

7.如权利要求4所述的治疗胸痹心痛的中药组合物制剂，其特征在于，所述肠溶胶囊剂是这样制备的：

8.如权利要求1-2任一所述的药物组合物或权利要求3所述的制剂在制备治疗胸痹心痛的药品中的应用。