CN103804395B - 头孢噻肟钠n,n-二甲基甲酰胺溶剂化合物及制备方法 - Google Patents

头孢噻肟钠n,n-二甲基甲酰胺溶剂化合物及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物及制备方法。每摩尔头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物含有0.5～1.5摩尔N,N-二甲基甲酰胺；其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=4.7±0.1，6.9±0.1，8.1±0.1，9.8±0.1，12.6±0.1，16.5±0.1，17.2±0.1，19.1±0.1，19.9±0.1，20.4±0.1，21.6±0.1，22.0±0.1，22.7±0.1，23.9±0.1，24.6±0.1，25.5±0.1，27.4±0.1，31.0±0.1和34.9±0.1度处有特征衍射峰。制备方法操作简单、收率82%左右，晶体主粒度80μm左右。

Description

头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物及制备方法
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物及制备方法。
背景技术
头孢噻肟钠（cefotaximesodium），化学名称为(6R,7R-3-［（乙酰氧基）甲基］-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酞胺基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式C16H16N5O7S2Na，分子量477.44，化学结构式为：
头孢噻肟钠是由德国赫司特-鲁塞尔公司和日本中外制药公司开发，首先于1980年在德国上市，1981年通过美国FDA审批。头孢噻肟钠是近年来国内发展较快的典型抗菌素品种之一，其作为第三代半合成头孢菌素，对流感杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌以及革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抵抗活性，具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小等优点。临床适用于敏感细菌所致的肺炎和其他各种敏感菌感染，还可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。
头孢噻肟钠的晶体有多种晶型，专利文献的报道中有如下晶型：
天津大学学报2007,40(3)：289～293中报道了头孢噻肟钠的两种晶型，即晶型A和晶型B。晶型A是以水-异丙醇混合溶剂、异丙醇为溶析剂时溶析结晶得到的，其晶***状，B晶型X射线图谱在9.26，13.5，14.5，16.7，21.0，22.1，24.4度处有特征衍射峰。
期刊JournalofKoreanPharmaceuticalSciences,1998,28:81-86中报道了头孢噻肟钠六种晶型。晶型1-6的XRD和DSC特征在原文附图1～15中给出，读取原图中的数据，下表列出了其XRD主要的特征峰以及DSC吸热、放热特征峰：
表中DSC特征峰的数据中，“吸”表示在该温度下有吸热峰，“放”表示在该温度下有放热峰
该文献所述的6种晶型在水、乙酸乙酯、乙醇中的一种或混合溶剂中制得，其为头孢噻肟钠晶体或与水、乙酸乙酯或乙醇形成的溶剂化合物。采用旋转真空蒸发器进行结晶，由于头孢噻肟钠在高于40℃溶液中容易热降解变质，故低于40℃的旋转真空蒸发结晶对真空度要求高，不利于在实验室以及实际生产当中进行。文章报道的溶剂化合物形成的冷源要求较为苛刻（可达-70℃），其在实验条件以及实际生产中都较难实现且能耗较大。
专利CN200410155402.5、IN200300023-I4和IN200902096-I1均采用了溶析结晶的方法制备头孢噻肟钠晶体。其中专利IN200300023-I4使用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂，三乙胺助溶的条件下将头孢噻肟酸溶解澄清，然后将溶有异辛酸钠的乙酸乙酯溶液缓慢滴入，反应完全后，再用乙酸乙酯做溶析剂进行溶析结晶。该方法引入了三乙胺溶剂，后期干燥较难处理，且结晶过程使用了多种溶剂，需要考虑溶媒残留问题。
发明内容
本发明公开了一种头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物，每摩尔头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物含有0.5～1.5摩尔N,N-二甲基甲酰胺，特别优选，每摩尔头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物含有1摩尔N,N-二甲基甲酰胺。
所述的头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=4.7±0.1，6.9±0.1，8.1±0.1，9.8±0.1，12.6±0.1，16.5±0.1，17.2±0.1，19.1±0.1，19.9±0.1，20.4±0.1，21.6±0.1，22.0±0.1，22.7±0.1，23.9±0.1，24.6±0.1，25.5±0.1，27.4±0.1，31.0±0.1和34.9±0.1度处有特征衍射峰，如附图1所示。
所述的头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物的DSC图谱在27±2℃和105±2℃有两个特征吸热峰，如附图2所示。所述的头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物的TG图谱在105±2℃脱溶剂失重，如附图3所示。
所述的头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物的制备方法，其特征是：
20～35℃下，配制浓度为0.02～0.083g/mL的乙酸钠溶液，搅拌作用下加入头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清，乙酸钠和头孢噻肟酸摩尔比为1～1.3:1；加活性炭脱色过滤；然后将滤液降温至0～-20℃，静置养晶120～360h；过滤晶浆、洗涤滤饼、密封干燥，得到头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物。
所述的溶解乙酸钠的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺与酯类或醇类的混合溶剂，混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺的体积含量为33～100%。
所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种。
所述的醇类溶剂选自甲醇、异丙醇或正丁醇中的一种。
所述的降温速率为10～25℃/h。
所述的密封干燥条件为0～10℃、硅胶干燥剂干燥12～24h。
制备得到的头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物的主粒度在80μm左右，其显微镜照片如图4所示。
所述的洗涤滤饼洗涤液选自异丙醇，异丙醇用量为溶解乙酸钠的溶剂体积的0.3～0.7倍。
该溶剂化合物的制备使用冷却结晶方法，操作简便，结晶过程收率82%左右，在实验室以及实际生产中容易实现。所得到的晶体主粒度为80微米左右，粒度分布均匀、流动性好且表面光泽，为后续操作带来方便。产品稳定性较好，为头孢噻肟钠药物的利用提供一种新的晶体和制备方法。
附图说明
图1：头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物的粉末X-射线衍射图谱；
图2：头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物的DSC图谱；
图3：头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物的TG图谱；
图4：头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物的显微镜图片。
具体实施方式
以下结合实例对本发明做进一步描述：
实施例1：
30℃下，将4.5g无水乙酸钠溶解于100mLN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入25.0g头孢噻肟酸进行反应，至溶液澄清；加入1.25g活性炭脱色后将反应液过滤，滤液在结晶器中以25℃/h的降温速率降温到-20℃，静置养晶240h。将晶浆过滤，用50mL异丙醇洗涤滤饼，在0℃于硅胶干燥剂下密封干燥24h，得到26.02g头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物。
所得的每摩尔溶剂化合物含N,N-二甲基甲酰胺1mol，其XRD图谱在衍射角2θ=4.72，6.98，8.13，9.87，12.66，16.45，17.20，19.19，19.95，20.43，21.67，22.05，22.74，23.90，24.60，25.58，27.45，31.04和34.93度处有特征衍射峰，如附图1所示。其DSC图谱在27.0℃和103.9℃有两个特征吸热峰，TG图谱在103.9℃失重，如附图2、3所示。过程收率为86%，主粒度为82μm，晶体产品显微镜照片如图4所示。
实施例2：
20℃下，将2.0g无水乙酸钠加入到33mLN,N-二甲基甲酰胺和67mL乙酸乙酯的混合溶剂中搅拌，加入11.09g头孢噻肟酸进行反应，至溶液澄清；加入0.55g活性炭脱色后将反应液进行过滤，滤液在结晶器中以20℃/h的降温速率降温到-20℃，静置养晶240h。将晶浆过滤，用30mL异丙醇洗涤滤饼，在0℃于硅胶干燥剂下进行密封干燥24h，得到11.4g头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物。
所得的每摩尔溶剂化合物含N,N-二甲基甲酰胺1mol，其XRD图谱在衍射角2θ=4.65，6.99，8.20，9.83，12.57，16.55，17.30，19.16，19.88，20.47，21.70，22.04，22.75，23.96，24.58，25.60，27.45，31.07和34.85度处有特征衍射峰，其DSC图谱在25.4℃和106.8℃有两个特征吸热峰，TG图谱在106.8℃失重，其收率为85%，主粒度为83μm。
实施例3：
30℃下，将6.2g乙酸钠加入到50mLN,N-二甲基甲酰胺与50mL乙酸丁酯的混合溶剂中搅拌，加入28.6g头孢噻肟酸进行反应，至溶液澄清；加入1.43g活性炭脱色后将反应液进行过滤，滤液在结晶器中以15℃/h的降温速率降温到0℃，静置养晶120h。将晶浆过滤，用70mL异丙醇洗涤滤饼，在10℃于硅胶干燥剂下进行密封干燥24h，得到25.5g头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物得到晶体产品。
所得的每摩尔溶剂化合物含N,N-二甲基甲酰胺0.5mol，产品的XRD图谱在2θ=4.71，6.85，8.14，9.83，12.58，16.44，17.27，19.15，19.87，20.50，21.57，22.06，22.68，23.97，24.62，25.44，27.50，31.07和34.91度处有特征衍射峰，其DSC图谱在27.8℃和103.2℃有两个特征吸热峰，TG图谱在103.2℃有明显失重，其收率为79%，主粒度为72μm。
实施例4：
35℃下，将3.79g无水乙酸钠加入到67mLN,N-二甲基甲酰胺与33mL异丙醇的混合溶剂中搅拌，加入19.1g头孢噻肟酸进行反应，至溶液澄清；加入0.96g活性炭脱色后将反应液进行过滤，滤液在结晶器中以10℃/h的降温速率降温到-10℃，静置养晶120h。将晶浆过滤，用30mL异丙醇洗涤滤饼，在10℃于硅胶干燥剂下进行密封干燥12h，得到19.72g头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物晶体产品。
所得的每摩尔溶剂化合物含N,N-二甲基甲酰胺1.5mol，产品的XRD图谱在2θ=4.62，6.93，8.06，9.78，12.70，16.43，17.14，19.16，19.95，20.50，21.70，22.04，22.63，23.94，24.60，25.50，27.32，31.10和34.91度处有特征衍射峰，其DSC图谱在26.5℃和103.5℃有两个特征吸热峰，TG图谱在103.5℃有明显失重，其收率为80%，主粒度为60μm。
实施例5：
25℃下，将8.26g无水乙酸钠加入到67mLN,N-二甲基甲酰胺与33mL甲醇的混合溶剂中搅拌，加入38.2g头孢噻肟酸进行反应，至溶液澄清；加入1.9g活性炭脱色后将反应液进行过滤，滤液在结晶器中以10℃/h的降温速率降温到0℃，静置养晶360h。晶浆过滤，用50mL异丙醇洗涤滤饼，在5℃于硅胶干燥剂下进行密封干燥18h，得到36.0g头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物产品。
所得的每摩尔溶剂化合物含N,N-二甲基甲酰胺0.8mol，产品的XRD图谱在2θ=4.80，7.00，8.12，9.83，12.64，16.60，17.30，19.17，20.06，20.33，21.58，21.96，22.65，23.85，24.66，25.57，27.45，30.96和35.00度处有特征衍射峰，其DSC图谱在28.5℃和104.8℃有两个特征吸热峰，TG图谱在104.8℃有明显失重，其收率为84%，主粒度为120μm。
实施例6：
35℃下，将4.2g无水乙酸钠加入到40mLN,N-二甲基甲酰胺与60mL正丁醇的混合溶剂中搅拌，加入16.7g头孢噻肟酸进行反应，至溶液澄清；加入0.84g活性炭脱色后将反应液进行过滤，滤液在结晶器中以20℃/h的降温速率降温到-10℃，降温后静置养晶360h。晶浆过滤，用70mL异丙醇洗涤滤饼，在5℃于硅胶干燥剂下进行密封干燥18h，得到17.82g头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物。
所得的每摩尔溶剂化合物含N,N-二甲基甲酰胺1.2mol，产品的XRD图谱在2θ=4.80，6.84，8.20，9.87，12.66，16.59，17.24，19.20，19.93，20.35，21.53，22.14，22.80，24.00，24.65，25.52，27.41，31.10和34.86度处有特征衍射峰，其DSC图谱在27.2℃和105.8℃有两个特征吸热峰，TG图谱在105.8℃有明显失重，其收率为86%，主粒度为110μm。
本发明公开和提出的头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物及制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物，其特征是每摩尔头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物含有0.5摩尔，1摩尔或1.5摩尔N,N-二甲基甲酰胺。
2.如权利要求1所述的溶剂化合物，其特征是每摩尔头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物含有1摩尔N,N-二甲基甲酰胺。
3.如权利要求1或2所述的溶剂化合物，其特征是所述溶剂化合物的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.7±0.1，6.9±0.1，8.1±0.1，9.8±0.1，12.6±0.1，16.5±0.1，17.2±0.1，19.1±0.1，19.9±0.1，20.4±0.1，21.6±0.1，22.0±0.1，22.7±0.1，23.9±0.1，24.6±0.1，25.5±0.1，27.4±0.1，31.0±0.1和34.9±0.1度处有特征衍射峰。
4.如权利要求1或2所述的溶剂化合物，其特征是所述溶剂化合物的DSC图谱在27±2℃和105±2℃有两个特征吸热峰。
5.如权利要求1或2所述的溶剂化合物，其特征是所述溶剂化合物的TG图谱在105±2℃脱溶剂失重。
6.如权利要求1或2所述的溶剂化合物的制备方法，其特征是：
20～35℃下，配制浓度为0.02～0.083g/mL的乙酸钠溶液，搅拌作用下加入头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清，乙酸钠和头孢噻肟酸摩尔比为1～1.3:1；加活性炭脱色过滤；然后将滤液降温至0～-20℃，静置养晶120～360h；过滤晶浆、洗涤滤饼、密封干燥，得到头孢噻肟钠N,N-二甲基甲酰胺溶剂化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征是所述的降温速率为10～25℃/h。
8.如权利要求6所述的方法，其特征是所述的密封干燥条件为0～10℃、硅胶干燥剂干燥12～24h。
9.如权利要求6所述的方法，其特征是所述的溶解乙酸钠的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺与酯类或醇类的混合溶剂，混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺的体积含量为33～100％。
10.如权利要求9所述的方法，其特征是所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种；醇类溶剂选自甲醇、异丙醇或正丁醇中的一种。
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