CN103800286A - 一种20(s)-原人参二醇自微乳组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种20(s)-原人参二醇自微乳组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种20(S)-原人参二醇自微乳组合物及其制备方法和应用。所述自微乳组合物含有20(S)-原人参二醇和自微乳载体***,所述自微乳载体***由乳化剂、助乳化剂和油相组成,所述乳化剂至少含有一种HLB值大于10的非离子型乳化剂,所述助乳化剂至少含有一种一元醇或多元醇,所述油相至少含有一种碳原子数为15~25的油酯。本发明提供的20(S)-原人参二醇自微乳组合物可用于制备以20(S)-原人参二醇为活性成分的***或抑郁症的口服制剂,所得制剂稳定性好,体内吸收好,且制备方法简便,无需特殊设备,适于工业化大生产,具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种20(S)-原人参二醇自微乳组合物及其制备方法和应用,属于药物制剂技术领域。
背景技术
目前,抑郁症是世界四大疾患之一,据世界卫生组织统计,全球抑郁症的发生率约为3.1%,在发达国家接近6%,到2020年可能成为仅次于心脏病的第二大疾患。在患有躯体疾病的住院患者中,伴有抑郁心境者高达20%~40%。抑郁症患者是***的高危人群,约有10%~15%的患者可因此而***。另有数据表明,恶性肿瘤也是严重危害人类健康的疾病。据世界卫生组织统计,目前全球每年约有1000万人新发肿瘤,约600万人被夺去生命。世界卫生组织报道,全球在2000年癌症的发病人数达1000万,死亡人数达620万;并预测到2020年,癌症的发病人数将增加50%,达l500万。对于这两类严重威胁人类健康的疾病,目前临床上多采用化学合成药物治疗,但由于化学药物的毒性和不良反应等问题,因此,为了有效预防及控制这两类疾病的发生和发展,在当前国内新药研发行业应抓紧研发更为安全有效、毒副作用小的中药及天然药物以满足此类病患的用药需求。
20(S)-原人参二醇为原人参二醇型皂苷元,是一些人参皂苷的代谢产物或酸碱水解产物,来源于人参、三七、西洋参等五加科人参属植物,以及葫芦科绞股蓝属植物绞股蓝,具有较强的抗抑郁和抗肿瘤活性,临床用于抑郁症及多种肿瘤的预防及治疗作用。近来科学研究表明,人参皂苷在体内的药物活性不是通过其原型吸收发挥作用的,皂苷只是药物的前体,只有通过胃肠道菌群的去糖代谢活化后,才转化成具有药物疗效的活性成分,从同类皂苷去糖后得到的某些苷元或次苷不仅改变了其母体皂苷的疗效,而且还因除去了糖原而使其药用活性增强。但由于20(S)-原人参二醇属于达玛烷型四环三萜类化合物,其水溶性差,导致其生物利用度较低,因而在一定程度上限制了其在临床上的应用。
研究表明:20(S)-原人参二醇在甲醇中易溶,在乙醇中溶解,在乙酸乙酯中略溶,在乙腈中微溶,在水中几乎不溶;药动学数据表明,其在犬体内绝对生物利用度较低,仅为9.6%。虽然20(S)-原人参二醇为水难溶性药物,但作为一具有较强的抗抑郁和抗肿瘤作用且低毒的天然来源的活性成分,是一种很有前景的疗效高、安全性好的治疗药物。因此,如何解决20(S)-原人参二醇的体内吸收利用问题,是实现20(S)-原人参二醇药用价值首要攻克的难题。
中国专利申请CN200410002109.5公开了一种原人参二醇注射剂及其制备方法,该注射剂含有原人参二醇、注射溶剂和附加剂,以注射剂的方式解决了原人参二醇水溶性差的问题。中国专利CN200610049613.X公开了一种原人参二醇冻干乳剂及其制备方法,由原人参二醇、注射用油、乳化剂和冻干保护剂组成,所得冻干乳剂用于静脉、肌内、皮下或腹腔注射给药,以提高生物利用度且可得到缓释控释作用。中国专利申请CN200610049612.5公开了一种原人参二醇脂质体的制法,由原人参二醇、磷脂和胆固醇组成,采用高压均质机匀化后制成冻干制品,用于静注给药,也可以提高其生物利用度。但上述技术都是针对注射途径给药方式的剂型改进,存在患者用药顺应性差和用药局限性。中国专利申请CN200610050598.0公开了一种原人参二醇固体分散体及制备方法,所得的分散体累计溶出百分率比原料药提高2-5倍,可用于胶囊剂、片剂、栓剂和滴丸剂等制剂。中国专利申请公开了201110100573.8一种20(S)-原人参二醇的β-环糊精包合物,可口服给药用于抗肿瘤、保肝、降脂等。但上述剂型均存在一定程度的首过效应,生物利用度仍较低。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题,本发明的目的是提供一种20(S)-原人参二醇自微乳组合物及其制备方法和应用,以有效解决20(S)-原人参二醇的体内吸收利用问题,实现其作为药物制剂的应用要求。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
一种20(S)-原人参二醇自微乳组合物,含有20(S)-原人参二醇和自微乳载体***,所述自微乳载体***由乳化剂、助乳化剂和油相组成,所述乳化剂至少含有一种HLB值大于10的非离子型乳化剂,所述助乳化剂至少含有一种一元醇或多元醇,所述油相至少含有一种碳原子数为15~25的油酯;其中:20(S)-原人参二醇在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为1~20%(优选5~15%),乳化剂在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为20~60%(优选30~50%),助乳化剂在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为5~30%(优选10~25%),油相在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为10~40%(优选20~30%),且所述乳化剂与助乳化剂的质量比为2:1~3:1(优选2.5:1~2.7:1)。
作为一种优选方案,所述乳化剂选自如下非离子型乳化剂中的任意一种或几种:吐温80(Tween80)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40(CremophorRH40)、聚氧乙烯氢化蓖麻油EL-P(Cremophor EL-P)及聚氧乙烯氢化蓖麻油EL-35(Cremophor EL-35)。
作为进一步优选方案,所述乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)与聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40(Cremophor RH40)按质量比为2:1~4:1形成的复配物。
作为一种优选方案,所述助乳化剂选自无水乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇及乙二醇单乙基醚(Transcutol P)中的任意一种或几种。
作为进一步优选方案,所述助乳化剂为无水乙醇或乙二醇单乙基醚(Transcutol P)。
作为一种优选方案,所述油相选自油酸乙酯(Ethyl Oleate)、油酸(Oleic Acid)、中链甘油三酯(Labrafac CC)、辛/葵酸甘油三酯(Labrafac Lipophile WL1349)、聚甘油-3-双油酸酯(PlurolOleque CC497)及豆油中的任意一种或几种。
作为进一步优选方案,所述油相为油酸乙酯或油酸分别与辛/葵酸甘油三酯(LabrafacLipophile WL1349)按质量比为4:1~6:1形成的复合物。
一种制备上述20(S)-原人参二醇自微乳组合物的方法,包括如下操作:按配比称取20(S)-原人参二醇、乳化剂、助乳化剂和油相,在40~50℃搅拌0.5~1小时,即得20(S)-原人参二醇自微乳组合物。
作为一种优选方案,制备上述20(S)-原人参二醇自微乳组合物的方法,包括如下操作:按配比称取20(S)-原人参二醇、乳化剂、助乳化剂和油相,在25~37℃进行震摇或旋涡震荡0.2~0.5小时后再在40~50℃搅拌0.5~1小时,即得20(S)-原人参二醇自微乳组合物。
上述20(S)-原人参二醇自微乳组合物的一种应用,是用于制备以20(S)-原人参二醇为活性成分的***或抑郁症的口服制剂。
作为一种优选方案,所述口服制剂为胶囊剂。
作为进一步优选方案,所述胶囊剂的制备方法如下:将制得的自微乳组合物装入明胶硬胶囊壳中(液体胶囊),经涂胶和压紧胶囊壳上盖后,于40~50℃快速热风干燥至完全密封,然后自然冷却,即得20(S)-原人参二醇自微乳胶囊剂。
本发明所述的自微乳组合物还可制成各种剂型,也可加入具体剂型所需要的辅料或附加剂,且各种剂型的制备方法可根据具体剂型的常规要求进行;例如:可将20(S)-原人参二醇自微乳与常规肠溶性材料完全溶解于有机溶媒而制成的溶液均匀混合,然后按照常规方法除去其中的溶剂,制得固体自微乳制剂;所述常规方法包括喷雾干燥、冷冻干燥或减压蒸发等;还可进一步将制得的固体自微乳制剂与常规的崩解剂和/或润滑剂混合制成均匀粉末,然后按照常规方法制成肠溶胶囊或制成肠溶片等。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明提供的20(S)-原人参二醇自微乳组合物,在透射电镜下呈均匀的球形或类球形,粒径分布均匀,平均粒径小于100nm,解决了传统乳剂粒径较大,由于水相的存在导致乳剂稳定性较差,贮存体积大等问题;所得的20(S)-原人参二醇自微乳组合物可作为活性成分用于制备治疗或预防抑郁症或肿瘤的口服制剂;所制胶囊剂的稳定性实验结果表明:所得制剂不受强光、高湿、高温(40℃)等因素影响,且在经过稀释200、500、1000倍情况下,在0.1M HCl、水、pH=6.8的PBS溶液中乳化6h内均能保证药物含量不变,具有很好的稳定性;体内吸收实验结果表明:所制胶囊剂在各肠段的Ka差异无统计学意义(P>0.05),而Papp差异有统计学意义(P<0.05),回肠段的Papp与其他肠段比较显著减小(P<0.05),十二指肠段、空肠和结肠的Papp之间无显著性差异(P>0.05),进一步说明本发明所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物的主要吸收部位在小肠的十二指肠、空肠段及大肠的结肠段,从而可推断本发明提供的20(S)-原人参二醇自微乳组合物在肠道内的吸收为全肠段吸收。综上所述,本发明提供的20(S)-原人参二醇自微乳组合物稳定性好,体内吸收好,且制备方法简便,无需特殊设备,适于工业化大生产,具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细、完整地说明。
实施例1
按表1配方称取20(S)-原人参二醇、乳化剂、助乳化剂和油相,在37℃进行震摇或旋涡震荡0.2小时后再在45℃水浴中、以400rpm转速连续磁力搅拌30min,即得20(S)-原人参二醇自微乳组合物;将制得的自微乳组合物装入明胶硬胶囊壳中(液体胶囊),经涂胶和压紧胶囊壳上盖后,于50℃快速热风干燥至完全密封,然后自然冷却,即得20(S)-原人参二醇自微乳胶囊剂1000粒。
表1
透射电镜下可见所得20(S)-原人参二醇自微乳呈均匀的球形或类球形,粒径分布均匀,微乳的平均粒径小于100nm。
一、稳定性实验:
1、稳定性影响因素考察:将20(S)-原人参二醇自微乳组合物置洁净具塞试管中,在高温40℃和60℃,在恒湿条件下(KNO3饱和溶液)25℃、RH92.5%±5%,在照度为4500Lx±500Lx的条件下分别放置10天,于0、5、10天取样测定,称取约50mg自微乳组合物于10mL容量瓶中以甲醇稀释定容后,以0.45μm微孔滤膜过滤,弃去初滤液,取续滤液,按前述建立的分析方法进样20μL,记录峰面积,以外标两点法计算药物含量,药物含量应不低于90%。实验结果表明:所得20(S)-原人参二醇自微乳组合物不受强光、高湿、高温(40℃)等因素影响,但在高温60℃条件下放置10天后降解明显,提示在制剂贮存中应避免温度过高。
2、乳化稳定性考察:称取20(S)-原人参二醇自微乳胶囊剂内容物约为0.25g,放置于三角烧瓶中,分别加入0.1M HCl、水、pH=6.8的PBS溶液对其进行乳化分散,加水倍数依次为200、500、1000倍,并于加入稀释液后开始计时,定时吸取药液测定含量,以考察药物在乳化后的0、2、4、6h内的稳定性,为20(S)-原人参二醇自微乳组合物进入体内消化道的稳定性提供判断依据。实验结果表明:20(S)-原人参二醇自微乳组合物在经过稀释200、500、1000倍情况下,在0.1M HCl、水、pH=6.8的PBS溶液中乳化6h内均能保证药物含量不变,具有很好的稳定性。
二、体内吸收实验:
取大鼠20只,随机分为4组,依次为十二指肠组(Duodenum)、空肠组(Jejunum)、回肠组(Ileum)、结肠组(Colon),每组5只,取200μg·mL-1的含20(S)-原人参二醇自微乳组合物的肠灌流药液,以0.2mL·min-1的灌流速度,按照大鼠在体单向肠灌流方法进行实验,计算最后6个时间段(45~120min)样品的Ka和Papp,取五组平均值进行数据统计,具体结果见表2所示。
表2吸收部位对肠吸收的影响(n=5)
部位 | Ka/×10-2min-1 | Papp/×10-3cm·min-1 |
十二指肠(Duodenum) | 99.05±0.12 | 9.94±0.77 |
空肠(Junum) | 99.47±0.23 | 8.97±0.33 |
回肠(Ileum) | 99.30±0.26 | 5.17±0.21 |
结肠(Colon) | 99.24±0.29 | 10.0±0.59 |
体内吸收实验结果表明:所制胶囊剂在各肠段的Ka差异无统计学意义(P>0.05),而Papp差异有统计学意义(P<0.05),回肠段的Papp与其他肠段比较显著减小(P<0.05),十二指肠段、空肠和结肠的Papp之间无显著性差异(P>0.05),从而进一步说明本发明所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物的主要吸收部位在小肠的十二指肠、空肠段及大肠的结肠段,从而可推断本发明提供的20(S)-原人参二醇自微乳组合物在肠道内的吸收为全肠段吸收。
实施例2
本实施例的配方组成见表3所示,制备方法同实施例1中所述。
表3
本实施例所得胶囊剂经电镜观察、稳定性实验、体内吸收实验的结果均与实施例1中所述一致。
实施例3
本实施例的配方组成见表4所示,制备方法同实施例1中所述。
表4
本实施例所得胶囊剂经电镜观察、稳定性实验、体内吸收实验的结果均与实施例1中所述一致。
实施例4
本实施例的配方组成见表5所示,制备方法同实施例1中所述。
表5
本实施例所得胶囊剂经电镜观察、稳定性实验、体内吸收实验的结果均与实施例1中所述一致。
实施例5
本实施例的配方组成见表6所示,制备方法同实施例1中所述。
表6
本实施例所得胶囊剂经电镜观察、稳定性实验、体内吸收实验的结果均与实施例1中所述一致。
综上实验结果可见:本发明提供的20(S)-原人参二醇自微乳组合物稳定性好,体内吸收好,且制备方法简便,无需特殊设备,适于工业化大生产,具有广阔的应用前景。
最后有必要在此说明的是:以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种20(S)-原人参二醇自微乳组合物,其特征在于:含有20(S)-原人参二醇和自微乳载体***,所述自微乳载体***由乳化剂、助乳化剂和油相组成,所述乳化剂至少含有一种HLB值大于10的非离子型乳化剂,所述助乳化剂至少含有一种一元醇或多元醇,所述油相至少含有一种碳原子数为15~25的油酯;其中:20(S)-原人参二醇在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为1~20%,乳化剂在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为20~60%,助乳化剂在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为5~30%,油相在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为10~40%,且所述乳化剂与助乳化剂的质量比为2:1~3:1。
2.根据权利要求1所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物,其特征在于:所述20(S)-原人参二醇在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为5~15%,乳化剂在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为30~50%,助乳化剂在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为10~25%,油相在所述自微乳组合物中所占的质量百分比为20~30%,且所述乳化剂与助乳化剂的质量比为2.5:1~2.7:1。
3.根据权利要求1或2所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物,其特征在于:所述乳化剂选自吐温80(Tween80)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40(Cremophor RH40)、聚氧乙烯氢化蓖麻油EL-P(Cremophor EL-P)及聚氧乙烯氢化蓖麻油EL-35(Cremophor EL-35)中的任意一种或几种。
4.根据权利要求3所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物,其特征在于:所述乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)与聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40(Cremophor RH40)按质量比为2:1~4:1形成的复配物。
5.根据权利要求1或2所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物,其特征在于:所述助乳化剂选自无水乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇及乙二醇单乙基醚(Transcutol P)中的任意一种或几种。
6.根据权利要求5所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物,其特征在于:所述助乳化剂为无水乙醇或乙二醇单乙基醚(Transcutol P)。
7.根据权利要求1或2所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物,其特征在于:所述油相选自油酸乙酯(Ethyl Oleate)、油酸(OleicAcid)、中链甘油三酯(Labrafac CC)、辛/葵酸甘油三酯(Labrafac Lipophile WL1349)、聚甘油-3-双油酸酯(Plurol Oleque CC497)及豆油中的任意一种或几种。
8.根据权利要求7所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物,其特征在于:所述油相为油酸乙酯或油酸分别与辛/葵酸甘油三酯(Labrafac Lipophile WL1349)按质量比为4:1~6:1形成的复合物。
9.一种制备权利要求1所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物的方法,其特征在于,包括如下操作:按配比称取20(S)-原人参二醇、乳化剂、助乳化剂和油相,在40~50℃搅拌0.5~1小时,即得20(S)-原人参二醇自微乳组合物。
10.一种制备权利要求1所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物的方法,其特征在于,包括如下操作:按配比称取20(S)-原人参二醇、乳化剂、助乳化剂和油相,在25~37℃进行震摇或旋涡震荡0.2~0.5小时后再在40~50℃搅拌0.5~1小时,即得20(S)-原人参二醇自微乳组合物。
11.一种权利要求1所述的20(S)-原人参二醇自微乳组合物的应用,其特征在于:用于制备以20(S)-原人参二醇为活性成分的***或抑郁症的口服制剂。
12.根据权利要求11所述的应用,其特征在于:所述口服制剂为胶囊剂。
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CN103800286B (zh) | 2015-12-16 |
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