CN101254184B - 丹参酚酸b磷脂复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种丹参酚酸B磷脂复合物，由丹参酚酸B与磷脂复合而成，其中丹参酚酸B与磷脂的重量比为1∶1-4；本发明还公开了该丹参酚酸B磷脂复合物的制备方法，利用本发明的方法制备的丹参酚酸B磷脂复合物可有效提高丹参酚酸B的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切地说涉及一种丹参酚酸B的磷脂复合物及其制备方法。
背景技术
丹参为唇形科植物Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，具有祛淤止痛、活血通经、清心除烦之功效(National Pharmacopoeia Committee(国家药典委员会).Chinese Pharmacopoeia(中国药典)，Vol I.Beijing：Chemical Industry Press，2005：52-53.)。丹参主要含两类有效成分；一为脂溶性的二萜类化合物，二为水溶性的多聚酚酸类成分。实验研究证明，丹参水溶性成分具有多方面的药理活性，特别是表现出很强的抗氧化活性，这些药理作用吸引着研究人员开发出一批具有较高水平的药物应用于临床(Du GH，Zhang JT.Development of the water soluble ingredients in Salviamiltiorrhiza-Salvianolic acids.Bas Medi Sci&Cli(基础医学与临床)，2000，20：394-398.)。丹酚酸B为丹参中重要的水溶性有效成分之一，由三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成，在2005版中国药典中，已将丹酚酸B作为丹参片的指标成分。据报道，丹酚酸B有强烈的抗氧化和清除氧自由基的活性，其抗脂质过氧化作用约为维生素E的1000倍，对肾功能不全和肝损伤均有一定保护作用(Peng SX，Zhao SX，Liao QJ，et al.The Development ofMedical Chemistry(药物化学进展).Beijing：Chinese Medical Science andTechnology Press，2000：201-215.)。尽管丹参酚酸B有上述的药理作用，但具报道，其口服后在动物体内的绝对生物利用度只有2.3％(Yu-Tse Wu，Yen-FeiChen，Yen-Ju Hsieh，Ine Jaw，Ming-Shi Shiao，Tung-Hu Tsai.Bioavailability ofsalvianolic acid B in conscious and freely moving rats.Int.J.Pharm.326(2006)25-31.)。
近年来许多国外文献报道，将天然活性成分与磷脂在一定条件下进行复合，得到天然活性成分的磷脂复合物(phytosomes)，其理化性质和生物特性与原化合物相比均有不同程度的变化，具有较强的亲脂性，通过与磷脂复合而形成载体***，能改善一些药物在胃肠道中或经皮的吸收，可有效的提高天然活性成分的体内吸收，可获得较高的血药浓度且体内消除较慢，能显著的提高生物利用度。关于天然活性成分磷脂复合物生物利用度的研究，有水溶性及脂溶性均不好的水飞蓟素、多萜醇、积雪草苷、黄芩苷磷脂复合物等(吴建梅等，天然活性成分磷脂复合物药学研究概述，中国药学杂志，1998，33(1)：9-11)。与上述药物的磷脂复合物不同，本发明创造性的将水溶性很好的丹参酚酸B与磷脂形成复合物并通过微粒给药途径以提高其生物利用度.
经文献检索，目前尚未见有关通过制备丹参酚酸B的磷脂复合物以提高丹参酚酸B生物利用度的报道。
发明内容
针对丹参酚酸B生物利用度低，本发明要解决的问题是提供一种丹参酚酸B的磷脂复合物及其制备方法，以提高丹参酚酸B的生物利用度。
本发明的丹参酚酸B磷脂复合物，由丹参酚酸B与磷脂在一定条件下复合而成，其中，丹参酚酸B与磷脂的质量比为1∶1-1∶4。
其中，所述丹参酚酸B与磷脂的质量比优选为1∶2。
其中，所述磷脂是平均分子量为700-800的磷脂，包括包括大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂或合成磷脂，优选平均分子量为750的大豆卵磷脂。
所述制得的丹参酚酸B磷脂复合物的脂质体、纳米粒及其制剂，包括片剂、胶囊剂、混悬剂、粉针剂。
本发明的丹参酚酸B磷脂复合物的制备方法，包括下述顺序的步骤：(1)取丹参酚酸B以及相当于丹参酚酸B 1-4倍重量的磷脂，加入适量溶剂中；(2)于一定温度下磁力搅拌，得澄明溶液；(3)将溶液减压浓缩至干；(4)再加入适量复溶剂充分溶解后抽滤；(5)将滤液减压浓缩至干或将不溶物真空干燥即得丹参酚酸B磷脂复合物。
其中，步骤(1)所述溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷、乙醇、甲醇及其含有上述溶剂的各种比例的混合溶剂，优选乙酸乙酯。
其中，步骤(1)所述溶剂的用量应使丹参酚酸B的反应浓度为5-50mg/ml。
其中，步骤(2)所述温度为20-40℃，搅拌时间为1h-4h。
其中，步骤(3)所述减压浓缩温度为30-40℃。
其中，步骤(4)所述复溶剂包括水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷及其含有上述溶剂的各种比例的混合溶剂。
其中，步骤(5)所述减压浓缩或真空干燥温度为20-50℃。
本发明所得复合物在HPLC上显示与丹参酚酸B相同的保留时间，说明形成的是复合物，而不是新生成的化合物，该复合物与丹参酚酸B和磷脂的物理混合物在差热分析(DSC)、红外光谱(IR)、紫外光谱(UV)与X射线衍射谱中存在明显差别：DSC中混合物在吸热峰85℃左右后一直处于放热状态，且放热速度快慢不一，120℃左右时放热明显变慢，说明此温度时有吸热现象，抵消了部分放热，而复合物在110℃左右以后200℃前并没有明显的吸放热现象；IR中丹参酚酸B本身的酚-OH的吸收峰在3385.93cm-1，峰形较钝，与磷脂物理混合物后移至3383.93cm-1，峰形基本未变，而形成复合物后移至3388.99cm-1，峰形被很大程度钝化，说明丹参酚酸B的酚-OH可能与磷脂的某些基团发生了相互作用，磷脂本身的P＝O的吸收峰在1236.18cm-1，与丹参酚酸B物理混合后峰位基本未变，但峰形略微被钝化，而形成复合物后峰位移至1180.90cm-1，且明显被钝化，说明可能是丹参酚酸B的酚-OH与磷脂的P＝O发生了一定程度的缔合作用；UV扫描中，大豆卵磷脂在250-400nm波长范围内无吸收，丹参酚酸B及其磷脂复合物和物理混合物的紫外扫描图谱在254nm和288nm处均有吸收峰，且形状几乎相同，由此表明复合物中丹参酚酸B原有的发色团结构并未发生改变，也说明了丹参酚酸B磷脂复合物并不是一种新的化合物；X射线衍射图谱中，磷脂有明显的晶体衍射峰出现，与丹参酚酸B物理混合后，磷脂的特征晶体衍射峰仍然存在，而形成复合物后晶体衍射峰完全消失，亦没有新的晶体衍射峰出现，说明磷脂与丹参酚酸B发生了相互作用。形成了复合物，而不是新的化合物。以上四种图谱说明了所制备的丹参酚酸B磷脂复合物不是新生成的化合物，但也不同于其二者的简单物理混合物，而是以一种复合物的形式存在。
试验证明形成的复合物改善了丹参酚酸B的生物利用度。取雄性SD大鼠10只，随机分为两组，每组5只，禁食12小时后分别灌胃给予丹参酚酸B和丹参酚酸B磷脂复合物，给药剂量分别为相当于丹参酚酸B 500mg/kg和450mg/kg。于各药灌胃前及灌胃后15、30、45、60、75、90、120、180、240min由尾静脉取血0.25ml，置经肝素处理的离心管中，离心分离血浆，血浆样品处理后，以对羟基苯甲酸为内标，采用HPLC法分析丹参酚酸B及其磷脂复合物的血药浓度-时间数据，采用DAS软件来计算药代动力学参数。结果表明形成复合物后的血药浓度明显高于单独的丹参酚酸B，相对生物利用度＞300％，说明丹参酚酸B的磷脂复合物的确能促进丹参酚酸B在大鼠体内的吸收。
本发明通过选择一磷脂为载体的方法制备了丹参酚酸B磷脂复合物，试验证明该复合物提高了丹参酚酸B的生物利用度，HPLC、DSC、IR、UV、X射线衍射分析均表明是形成了复合物，而不是单纯的物理混合物或新生成的化合物，通过对复合物在大鼠体内的药代动力学特点进行分析，发现丹参酚酸B制成磷脂复合物后其在体内的吸收极大的提高。这将有效解决丹参酚酸B在人体及动物体内生物利用度不高的问题，非常有利于这一具有多种生物活性的天然产物作为药物进一步走向临床。
附图说明
图1丹参酚酸B磷脂复合物与混合物的HPLC分析结果比较(a，丹参酚酸B；b，磷脂；c，复合物；d物理混合物，；采用的流动相条件为乙腈∶甲醇∶0.1％磷酸＝25∶10∶65)
图2丹参酚酸B磷脂复合物与混合物的DSC分析结果比较(a，丹参酚酸B；b，磷脂；c，复合物；d物理混合物)
图3丹参酚酸B磷脂复合物与混合物的IR分析结果比较(a，丹参酚酸B；b，磷脂；c，复合物；d物理混合物)
图4丹参酚酸B磷脂复合物与混合物的UV分析结果比较(a，丹参酚酸B；b，磷脂；c，复合物；d物理混合物)
图5丹参酚酸B磷脂复合物与混合物的X衍射分析结果比较(a，丹参酚酸B；b，磷脂；c，复合物；d物理混合物)
具体实施方式
实施例1
取丹参酚酸B30.2g，加入大豆卵磷脂60.4g，共同溶于1000ml乙酸乙酯，30℃搅拌2小时，得澄清棕色溶液40℃减压除去乙酸乙酯后，加入500ml二氯甲烷复溶，过滤除去沉淀后再减压蒸发除去二氯甲烷得棕黄色干燥物约90g，即为丹参酚酸B磷脂复合物。
采用流动相条件为乙腈∶甲醇∶0.1％磷酸＝25∶10∶65对丹参酚酸B，磷脂，丹参酚酸B磷脂复合物及混合物进行HPLC分析，其结果如附图1所示。结果表明，丹参酚酸B及其磷脂复合物在此条件下的色谱行为一致，保留时间为9.262min和9.113min，这说明丹参酚酸B与磷脂形成的是一种复合物，而不是新的化合物。
以AL2O3为参比物，升温速率：10℃/min，扫描范围：0-300℃，氮气流速为0.2ml/min，分别取丹参酚酸B，大豆卵磷脂，复合物及物理混合物1-10mg进行分析，结果见附图2。从DSC图谱可以看出，丹参酚酸B无明显的吸热峰，只在120℃左右有较弱的吸热以及在170℃左右有微弱的吸热。大豆卵磷脂有两个明显的吸热峰出现，139℃左右有一个钝峰，而在238℃左右出现一锐峰。与丹参酚酸B和磷脂相比，复合物及混合物的图谱发生了明显的变化，磷脂原来的吸热峰消失，复合物中吸热峰出现在72.2℃，且此后再无吸热现象，混合物中吸热峰出现在86.2℃，并在120℃左右有吸热现象，这与丹参酚酸B的吸热位相似。复合物的相变温度明显较磷脂降低，说明在丹参酚酸B和磷脂之间必然发生了相互作用，比如两者之间形成了氢键或存在范德华力，而混合物的相变温度也明显降低，但高于复合物，可能是由于混合物中部分的形成了复合物，但其均匀程度较复合物低。
对丹参酚酸B，磷脂，丹参酚酸B磷脂复合物及混合物进行红外扫描，结果见附图3。从图谱及数据可以看出，丹参酚酸B本身的酚-OH的吸收峰在3385.93cm-1，峰形较钝，与磷脂物理混合物后，峰形峰位基本未变，而形成复合物后峰形被很大程度钝化，形成一个范围很广的宽峰，说明丹参酚酸B的酚-OH可能与磷脂的某些基团发生了相互作用；磷脂本身的P＝O的吸收峰在1236.18cm-1，与丹参酚酸B物理混合后峰位基本未变，但峰形略微被钝化，而形成复合物后峰位移至1180.90cm-1，且明显被钝化，说明可能是丹参酚酸B的酚-OH与磷脂的P＝O发生了一定程度的缔合作用；丹参酚酸B本身羧基的C＝O吸收峰由于分子间相互聚合的原因出现在1718.74cm-1，形成复合物后移至1734cm-1左右，说明复合物的形成降低了丹参酚酸B分子间的相互聚合作用；而磷脂中C＝O吸收峰位于1734.34cm-1，与混合物和复合物中C＝O吸收峰位几乎没有变化，说明磷脂中的羰基并没有参与丹参酚酸B磷脂复合物的形成。以上说明，丹参酚酸B磷脂复合物的红外光谱不同与其物理混合物，着说明所制备的丹参酚酸B磷脂复合物的确不同与二者的简单混合，而是以一种复合物的形式存在的。
对丹参酚酸B，磷脂，丹参酚酸B磷脂复合物及混合物进行紫外扫描，结果见附图4。由紫外扫描结果可以看出，大豆卵磷脂在250-400nm波长范围内无吸收；丹参酚酸B及其磷脂复合物和物理混合物的紫外扫描图谱形状几乎相同，在254nm和288nm处均有吸收峰。由此表明丹参酚酸B与磷脂形成复合物后，其原有的发色团结构并未发生改变，也说明了丹参酚酸B磷脂复合物并不是一种新的化合物。
对丹参酚酸B，磷脂，丹参酚酸B磷脂复合物及混合物进行X-射线衍射分析，结果见附图5。从图谱可以看出，丹参酚酸B及其磷脂复合物均为无定型特征，物理混合物中有部分磷脂的晶体衍射峰，而形成复合物后磷脂的晶体衍射峰消失，由此可以看出复合物与简单的物理混合物有着明显的区别，同时这也表明发生复合反应时可能由于丹参酚酸B与磷脂极性端发生一定的相互作用，即定向结合，而使丹参酚酸B和磷脂实际上处于一种高度分散的状态，其自身的晶体特征被抑制。
实施例2
取丹参酚酸B5.5g，加入大豆卵磷脂5.5g，共同溶于1000ml丙酮中，30℃搅拌1小时，得澄清棕色溶液30℃减压除去丙酮后，加入500ml二氯甲烷复溶，过滤除去沉淀后再减压蒸发除去二氯甲烷得棕黄色干燥物约11g，即为丹参酚酸B磷脂复合物。
实施例3
取丹参酚酸B30g，加入大豆卵磷脂120g，共同溶于600ml氯仿中，30℃搅拌4小时，得澄清棕色溶液35℃减压除去氯仿后，加入500ml二氯甲烷复溶，过滤除去沉淀后再减压蒸发除去二氯甲烷得棕黄色干燥物约150g，即为丹参酚酸B磷脂复合物。
实施例4
丹参酚酸B磷脂复合物纳米粒的制备：
取丹参酚酸B磷脂复合物30g，溶解于250ml无水乙醇中，加入30ml大豆油，充分分散后迅速注入室温搅拌下1100ml含表面活性剂F68的水液中，形成乳状液，45℃减压除去乙醇后经高压乳匀得纳米粒。
取少量上述纳米粒复分散后并稀释至一定浓度，室温干燥后用扫描电子显微镜观察，其结果见附图6。从扫描电镜结果可以看出，丹参酚酸B磷脂复合物的纳米粒制备成功，其外观为类球形，粒径在200nm左右。
实施例5
丹参酚酸B磷脂复合物药代动力学及生物利用度研究
实验动物：雄性SD大鼠10只，体重200-300g。给药方案：实验鼠被随机分为两组，紧食12小时后两组分别灌胃给予丹参酚酸B和丹参酚酸B磷脂复合物，给药剂量分别相当于丹参酚酸B 500mg/kg和450mg/kg。样品采集：于各药给药前及服药后15、30、45、60、75、90、120、180、240、300、360、420min由尾静脉取血0.25ml，置经肝素处理的离心管中，离心分离血浆，于-20℃冰箱中保存直至分析。血浆样品处理：事先向干净离心管中加入30μl内标溶液(20μg/ml的对羟基苯甲酸甲醇溶液)，30℃避光空气流吹干甲醇，加入100μl血浆样品和一滴1mol/L HCL，旋涡混匀后超声5min再混匀，加入350μl乙酸乙酯旋涡萃取1min，离心(10000rpm/min)1min，取上层有机相于另一干净离心管中，重复萃取过程一次，合并有机相，于30℃避光空气流吹干，残留物加60μl纯净水旋涡震荡1min，离心(10000rpm/min)1min后取20μl进HPLC。
血浆样品分析：
色谱条件：色谱柱：Diamonsil C18不锈钢柱(5μm，200mm×4.6mm)；流动相：乙腈∶甲醇∶0.1％磷酸＝25∶10∶65；流速：1ml/min；柱温：35℃；进样量：20μl。
方法评价：以丹参酚酸B考察线性关系，丹参酚酸B线性范围：0.5-5μg/ml(r＝0.994)。专属性考察表明血浆中内源性物质并不干扰测定结果，内标与标准品分离度良好。该方法丹参酚酸B高、中、低三种浓度的回收率分别为81.14％、86.07％、83.56％，日内、日间RSD分别为3.8％、3.1％、8.2％；2.8％、7.9％、5.9％。
血药浓度测定结果见表1：
表1丹参酚酸B及其磷脂复合物大鼠经灌胃给药在不同时间的血药浓度(mean±s，n＝5)
| 时间(min) | 浓度(μg/ml)/丹参酚酸B | 浓度(μg/ml)复合物 |
| 15 | 0.6887±0.1043 | 0.9645±0.1851 |
| 30 | 0.8052±0.1421 | 1.5626±0.3305 |
| 时间(min) | 浓度(μg/ml)/丹参酚酸B | 浓度(μg/ml)复合物 |
| 45 | 0.9022±0.1391 | 2.0414±0.2870 |
| 60 | 0.7409±0.1573 | 2.6143±0.2029 |
| 75 | 0.6869±0.1676 | 3.4113±0.2779 |
| 90 | 0.6219±0.2331 | 2.4119±0.1890 |
| 120 | 0.4488±0.1132 | 1.9990±0.2751 |
| 180 | 0.4547±0.1351 | 1.9320±0.3799 |
| 240 | 0.3773±0.0864 | 1.2874±0.4127 |
| 300 | -- | 0.8035±0.4012 |
| 360 | -- | 0.5128±0.4325 |
| 420 | -- | 0.3827±0.4673 |
药动学参数计算：
丹参酚酸B及其磷脂复合物的血药浓度-时间数据采用DAS软件经计算机拟合并计算药代动力学参数。大鼠经灌胃给予丹参酚酸B及其磷脂复合物的药代动力学过程均符合二室模型，主要药代动力学参数见表2：
表2丹参酚酸B及其磷脂复合物大鼠经灌胃给药的药代动力学参数
| 参数 | 丹参酚酸B | 磷脂复合物 |
| AUC(μg/ml)*min | 257.421 | 664.382 |
| Tmax(min) | 45 | 75 |
| Cmax(μg/ml) | 0.9022 | 3.4113 |
将两组主要药代动力学参数进行t检验，结果显示AUC(μg/ml)*min、Cmax(μg/ml)均存在显著性差异(P＜0.05)，可认为丹参酚酸B磷脂复合物能够明显提高丹参酚酸B在大鼠体内的生物利用度，相对生物利用度为286.77％。
Claims (8)
1.一种丹参酚酸B磷脂复合物，其特征在于由丹参酚酸B和磷脂制成，其中丹参酚酸B与磷脂的重量比为1∶1～1∶4，所述磷脂是平均分子量为700～800的磷脂，选自大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
2.如权利要求1所述的丹参酚酸B磷脂复合物，其特征在于丹参酚酸B与磷脂的重量比为1∶2。
3.如权利要求1所述的丹参酚酸B磷脂复合物，其特征在于所述磷脂是平均分子量为750的大豆卵磷脂。
4.如权利要求1～3任一项所述的丹参酚酸B磷脂复合物的制备方法，包括下述顺序的步骤：
(1)取丹参酚酸B以及相当于丹参酚酸B 1～4倍重量的磷脂，加入适量溶剂中，所述溶剂的用量应使丹参酚酸B的反应浓度为5～50mg/ml；
(2)于20～40℃下磁力搅拌1h～4h，得澄明溶液；
(3)将溶液减压浓缩至干，所述减压浓缩温度为30～40℃；
(4)再加入适量复溶剂充分溶解后抽滤；
(5)将滤液减压浓缩至干即得丹参酚酸B磷脂复合物，所述减压浓缩温度为20～50℃。
5.如权利要求4所述丹参酚酸B磷脂复合物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷、乙醇、甲醇或上述溶剂的各种比例的混合溶剂。
6.如权利要求4所述丹参酚酸B磷脂复合物的制备方法，其特征在于步骤(4)所述复溶剂选自丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷或上述溶剂的各种比例的混合溶剂。
7.含有如权利要求1～3任一项所述的丹参酚酸B磷脂复合物的纳米粒。
8.含有如权利要求1～3任一项所述的丹参酚酸B磷脂复合物的制剂，所述制剂选自片剂、胶囊剂、混悬剂、粉针剂。
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| 吴建梅.天然活性成分磷脂复合物药学研究概述.中国药学杂志33 1.1998,33(1),第9页左栏第1段、第3段，第10页右栏最后1段. |
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| Publication number | Publication date |
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| CN101254184A (zh) | 2008-09-03 |
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