CN103747770A - 龋牙本质组织的检测和除去 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于检测和除去龋牙本质组织的部件套件，所述套件包含：(i)一种或多种为肼衍生物的化合物，和(ii)用于化学处理龋牙本质组织的装置。此外，本发明涉及一种制品，其含有有活性的龋溶解双组分液体、粘度增加物质和一种或多种为下述的肼衍生物的化合物，所述双组分液体呈第一种有活性的龋溶解组分和减少所述活性组分对粘膜的侵蚀性的第二种组分的形式。在有健康牙本质组织存在下，所述肼衍生物会选择性地和基本上不可逆地标记龋牙本质组织，这在龋除去的背景下是有用的。

Description

龋牙本质组织的检测和除去
技术领域
本发明涉及龋齿。具体地，本发明涉及当龋损伤已经进展到牙本质组织中时，通过化学处理来检测和选择性地除去龋齿。
背景技术
在龋损伤的治疗中，龋组织的大部分可以如下检查：通过使用触觉器械判断受影响的表面的硬度(所谓的探测)，和/或通过视觉观察被称作Maillard产物的众所周知的变色。但是，在健康牙本质附近的龋影响的表面（其被称作透明地带）没有变色。
对于早期龋（其中龋仅影响牙釉质），使用不同的疗法。在一种疗法中，使用机械装置诸如牙钻工具除去龋影响的组织。另一种疗法使用预防方法，诸如氟化反应。
初期的龋，即仅影响牙釉质的龋，通常被牙科医生检测为龋区域中降低的半透明性，且可以被观察为由多孔釉质造成的不透明区域。但是，牙齿之间的邻接近端间的区域中的龋的检测需要放射摄影分析。
在所有情况下，可能不会除去所有的龋组织。例如，当龋损伤已经进展到牙齿的牙本质中时，这可能发生。那么一些龋牙本质组织（cariousdentin tissue）可能仍然残留，并且该龋组织可能变成锁定在用于修复牙齿的填充物的下面。这当然会造成龋牙本质组织的进一步发展，由于它被隐藏在填充物下面的事实，该发展是不可见的。当受影响的个体变得知晓龋牙本质组织时，可能难以保存该牙齿，并且可能需要拔出或根填充。
该问题当然可以如下解决：从牙齿挖出更多的健康牙本质组织；即除了龋牙本质组织以外，还除去健康牙本质组织。但是，这会导致牙齿强度的减弱(即，分别是更少的晶体、羟磷灰石和更少的蛋白)，并且冠壁可能变得过薄。此外，这会导致牙再矿化过程的减少，其原因在于组织被合成材料（如复合材料）替代。取走组织会影响整个牙齿，包括无机部分和有机部分。
US 2007/0287122描述了一种处理残留龋的方法，所述方法包括下述步骤：a)用染色剂漂洗龋组织，所述染色剂被选择为容易吸收来自选择的激光源的能量；b)允许一些染色剂被龋组织吸收；c)漂洗该区域，在龋组织中剩下被吸收的染色剂；和d)通过用互补波长的激光消融来除去龋组织，随后使用酸蚀刻剩余的无机组织。
WO 2008/048170公开了一种借助于红外光谱法来确定龋牙本质组织的存在的方法，该方法是基于下述发现：与缺少酯基的健康牙本质组织不同，在龋组织中存在酯基。
WO 98/020838描述了用于化学-机械处理龋组织的双组分龋溶解液形式的制品，所述龋溶解液包含染料诸如赤藓红。
WO 2007/123880公开了用于早期龋检测的方法和套件，其中通过使光学地可检测的探针（诸如Hylight Fluor）与釉质龋结合，使用光学装置进行检测，可以检测早期龋齿。没有提及已经进展到牙本质组织中的龋齿（即龋牙本质组织）的检测。
本领域众所周知，健康牙本质组织包含酰胺基。这描述在，例如，Dorit、1LR.和Walker、W.F的Digestion and Nutrition:In Zoology，Saunders College,第247页，以及Voet,D.和Voet的Primary StructureDetermination In Biochemistry,G.E.,第2版,John Wiley&Sons,Inc.NY,第156页。
因此，需要这样的装置和方法：其允许在不影响或影响非常少的健康牙本质组织的情况下，检测和除去最多的龋牙本质组织。
发明内容
本发明的一个目的是，克服或至少减轻与现有技术有关的一些缺点。具体地，本发明的一个目的是，提供用于有效地且选择性地检测和除去龋牙本质组织的方式。
本发明是基于下述意外发现：在有健康牙本质存在下，在已经用源自肼的化合物（即肼衍生物）不可逆地和选择性地视觉上标记龋牙本质组织以后，通过化学装置可能选择性地除去龋牙本质组织。
令人惊奇地，发明人已经发现，为了治疗龋组织，通过化学装置可以选择性地除去被肼衍生物标记的龋牙本质组织。因此，当用肼标记龋牙本质组织并使其遭受化学装置来治疗龋牙本质组织时，所有龋牙本质组织都被除去，而不影响周围的健康牙本质组织。相比而言，与机械装置（诸如牙科医生的钻）相组合地使用肼衍生物，不可能选择性地检测和除去龋牙本质组织。
在第一个方面，本发明涉及用于检测和除去龋牙本质组织的部件套件，所述套件包含：(i)一种或多种为肼衍生物的化合物，和(ii)用于化学处理龋牙本质组织的装置。
在另一个方面，本发明涉及一种含有有活性的、龋溶解双组分液体和粘度增加物质的制品，所述双组分液体呈第一种有活性的龋溶解组分和降低所述活性组分对粘膜的侵蚀性的第二种组分的形式，所述制品另外包含一种或多种为肼衍生物的化合物。所述制品可以是液体，例如水性组合物。
在本发明的另一个方面提供了一种用于标记和除去龋牙本质组织的方法，其中使用用于检测和除去龋牙本质组织的部件套件（kits of parts），所述套件包含：(i)一种或多种为肼衍生物的化合物，和(ii)用于化学处理龋牙本质组织的装置。
在本发明的另一个方面提供了一种用于标记和除去龋牙本质组织的方法，其中使用含有有活性的龋溶解双组分液体、凝胶物质和一种或多种为肼衍生物的化合物的制品，所述双组分液体呈第一种有活性的龋溶解组分和降低所述活性组分对粘膜的侵蚀性的第二种组分的形式。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于标记和除去龋牙本质组织的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)通过将一种或多种为肼衍生物的化合物施用在一个或多个包含龋牙本质组织的牙齿上，标记龋牙本质组织，
(ii)将用于化学处理龋牙本质组织的装置施用于所述标记的龋组织，和
(iii)通过机械装置除去所述标记的龋牙本质组织。
在本发明的另一个方面提供了一种用于标记和除去龋牙本质组织的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)通过向一个或多个包含龋牙本质组织的牙齿施用制品来标记龋牙本质组织，所述制品含有有活性的龋溶解双组分液体、凝胶物质和作为一种或多种肼衍生物的化合物，所述双组分液体呈第一种有活性的龋溶解组分和降低所述活性组分对粘膜的侵蚀性的第二种组分的形式，和
(ii)通过机械装置除去所述标记的龋牙本质组织。
附图说明
图1a显示了以下组织的解卷积（deconvoluted）FTIR光谱：从2个牙齿收集的健康牙本质组织(曲线A和曲线B)，和从相同的2个牙齿收集的龋牙本质组织(曲线C和曲线D)。
图1b显示了FTIR光谱，其中已经从图1a的曲线C和曲线D中减去曲线B(健康牙本质组织)，得到曲线C′和曲线D′。
图2a显示了在与NaCl和NaOH一起温育以后，用5-(2-2-肼基-2-氧代乙基硫基)乙酰氨基)-2-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯甲酸处理过的牙齿切片的染色。
图2b显示了在用NaCl和NaOH处理以后，用萤光黄（LuciferYellow）钠盐处理过的牙齿切片的染色。用圆圈和(1)指示染色的区域。
图2c显示了在用NaCl和NaOH处理以后，用Alexa Fluor处理过的牙齿切片的染色。
图3a显示了针对健康牙本质组织样品S1(参考样品)得到的在3700-2600cm-1之间的FTIR光谱。用萤光黄处理S2和S3。
图3b显示了针对龋牙本质组织样品S4(参考样品)得到的在3700-2600cm-1之间的FTIR光谱。用萤光黄处理S5和S6。
图3c显示了针对健康牙本质组织样品S1(参考样品)得到的在1800-400cm-1之间的FTIR光谱。用萤光黄处理S2和S3。
图3d显示了针对健康牙本质组织样品S4(参考样品)得到的在1800-400cm-1之间的FTIR光谱。用萤光黄处理S5和S6。
图3e显示了针对龋牙本质组织样品S4(参考)得到的在1800-1680cm-1之间的FTIR光谱。用萤光黄处理S5和S6，并与健康牙本质组织S1(参考样品)进行对比。
图4a显示了龋牙本质组织的正TOF-SIMS光谱。上面的光谱显示了龋牙本质组织。下面的光谱显示了用肼衍生物萤光黄处理过的龋牙本质组织。
图4b显示了健康牙本质组织的正TOF-SIMS光谱。上面的光谱显示了健康牙本质组织。下面的光谱显示了用肼衍生物萤光黄处理过的健康牙本质组织。
发明详述
“龋牙本质组织的选择性除去”是指，仅除去龋牙本质组织；即不除去或基本上不除去其它组织。因此，不除去或除去非常少的健康牙本质组织。
“选择性标记”是指，所述标记仅发生在龋牙本质组织和肼衍生物之间，而不标记健康牙本质组织。
“不可逆标记”是指，已经与龋牙本质组织反应的肼衍生物在用例如水、NaCl水溶液或NaOH水溶液漂洗的过程中不会被除去。
尽管不希望受任何具体理论约束，据信，肼衍生物对龋牙本质组织的不可逆标记是由于龋组织和肼衍生物之间的一个或多个共价键形成。
由于龋牙本质组织含有酯基且健康牙本质组织含有酰胺基，已经预见到肼衍生物会与这二者中的羰基反应，尽管与酰胺更缓慢地反应。但是，无论如何将肼衍生物与健康牙本质组织混合时，本发明的发明人也没有观察到反应。
肼衍生物对龋牙本质组织的不可逆标记（可能通过龋牙本质组织和肼衍生物之间的共价键形成）具有以下优点：通过漂洗可以容易地除去多余的肼衍生物，而不会影响龋牙本质组织的标记程度。这允许更精确的龋除去，即在不影响健康牙本质组织的情况下除去尽可能多的龋牙本质组织，因为基本上所有的龋牙本质组织在漂洗以后保持被标记。
相比而言，在使用与龋牙本质组织形成非共价键的染料的常规方法中的漂洗步骤除了除去多余的染料以外还可能容易地导致大量染料的除去，从而导致仅一部分龋牙本质组织被标记。本发明的发明人已经发现，漂洗被染料（诸如仅与龋牙本质组织形成静电键的酸性红）标记的龋牙本质组织不仅导致多余染料的除去，而且导致与龋牙本质组织键合的染料的释放；即在漂洗以后，仅一部分龋牙本质组织被染料标记。当然，当希望除去所有龋牙本质组织时，这样的部分标记不是有益的。
在本发明中，使用化学装置来除去被肼衍生物标记的龋牙本质组织。在本文件中，用于化学处理龋牙本质组织的装置被定义为，可以用于软化和/或溶解龋牙本质组织以便除去它的任何制品或组合物。这样的装置是本领域众所周知的，且不会以不利的方式影响健康牙本质组织。因而，在除去龋组织的过程中，不必像例如基于激光的方法要求的那样保护在龋牙本质组织周围的健康牙本质组织。
在本发明的第一个方面，提供了一种用于检测和除去龋牙本质组织的部件套件，所述套件包含：(i)一种或多种为肼衍生物的化合物，和(ii)用于化学处理龋牙本质组织的装置。
在本发明的一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的部件套件，其中所述一种或多种为肼衍生物的化合物是式(I)的化合物
RNHNH2    (I)
其特征在于，R是含有生色团或者与NHNH2形成生色团的化学基团。在式(I)的化合物与龋牙本质组织反应之前、过程中或之后，可以形成所述生色团。
在本文件中，术语“生色团”是指，所述分子的产生颜色的部分。当分子的该部分吸收特定波长的可见光并传递或反射其它光时，产生颜色。
式(I)的肼衍生物本身或者在与龋牙本质组织反应以后，在日光中是人裸眼可见的，即所述肼衍生物会反射可见光。在本文件中，可见光被定义为，具有在约380nm至约750nm范围内的波长的电磁辐射。因此，无需光学仪器即可检测。
应当理解，式(I)的肼衍生物可以是，例如，卡巴肼或酰肼。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的部件套件，其中所述一种或多种为肼衍生物的化合物选自：
Figure BDA0000436664250000071
其中M或M+代表选自Li+、K+和Na+的单价金属离子，和
Figure BDA0000436664250000072
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据任一个前述方面、实施方案或权利要求所述的部件套件，其中所述肼衍生物是式(Ia)的化合物：
其中M代表选自Li+、K+和Na+的单价金属离子。当M是K+时，式(Ia)的化合物被命名为萤光黄。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据任一个前述方面、实施方案或权利要求所述的部件套件，其中所述肼衍生物是式(Ib)的化合物：
Figure BDA0000436664250000082
其中M+代表选自Li+、K+和Na+的单价金属离子。
当M+是Na+时，式(Ib)的化合物的商品名是Alexa594酰肼钠盐。
式(Ib)的化合物的化学名称是6-(2-羧基-5-(肼羰基)苯基)-1,2,2,10,10,11-六甲基-2,10-二氢-1H-吡喃并[3,2-g]二喹啉-11-鎓-4,8-二基)甲磺酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据任一个前述方面、实施方案或权利要求所述的部件套件，其中所述肼衍生物是式(Ic)的化合物：
Figure BDA0000436664250000091
其中M+代表选自Li+、K+和Na+的单价金属离子。
当M+是Na+时，式(Ic)的化合物的商品名是Alexa350。
在本发明的另一个实施方案中，提供了根据任一个前述方面、实施方案或权利要求所述的部件套件，其中所述肼衍生物是式(Id)的化合物：
Figure BDA0000436664250000092
式(Id)的化合物的商品名是5-(((2-(碳酰肼基)甲基)硫基)乙酰基)氨基荧光素，而由Chemdraw(CS Chemdraw Ultra,Cambridge Soft,USA)提供的化合物(Id)的化学名称是5-(2-2-肼基-2-氧代乙基硫基)乙酰氨基)-2-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯甲酸。
应当理解，在上文中或在下文中提及的肼衍生物可以与一种或多种其它肼衍生物混合。
肼衍生物的例子是HiLyte FluorTM488酰肼、HiLyte FluorTM555酰肼、HiLyte FluorTM594酰肼、HiLyte FluorTM647酰肼、HiLyte FluorTM680酰肼。
在本发明的另一个实施方案中，在上文中或在下文中提及的肼衍生物可以溶解或分散在溶剂（诸如水、甘油、丙二醇、矿物油、乙醇、丙酮、聚山梨酯80或任意类似的溶剂）中。
在本发明的另一个实施方案中，在上文中或在下文中提及的部件的套件还可以包含用于将所述肼衍生物施用至龋牙本质组织的工具。这样的工具的例子包括、但不限于：刷子、注射器、笔、纤维团或任何纤维网材料。
在本发明的另一个实施方案中，在上文中或在下文中提及的部件套件含有漂洗溶液或与漂洗溶液一起使用。例如，所述漂洗溶液可以是水、盐水或任何生理上可接受的水溶液。
在本发明的另一个实施方案中，所述部件套件包含麻醉剂，诸如利多卡因或苯佐卡因。所述麻醉剂可以与所述肼衍生物相混合，或者加入所述部件套件的化学装置中。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的部件套件，其中所述用于化学处理龋牙本质组织的装置是能够软化和/或溶解龋牙本质组织的制品。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的部件套件，其进一步包含用于机械除去龋牙本质组织的装置，所述龋牙本质组织已经被所述用于化学处理龋牙本质组织的装置软化和/或溶解。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的部件套件，其中所述用于化学处理龋牙本质组织的装置包含或者是这样的制品：其含有有活性的、龋溶解双组分液体和粘度增加物质，所述双组分液体呈第一种有活性的龋溶解组分和减少所述活性组分对粘膜的侵蚀性的第二种组分的形式。所述制品可以是液体制品，例如水性组合物。所述第一种有活性的龋溶解组分可以制备和保持为粉末（例如通过冷冻干燥），并随后与所述第二种组分混合。在与所述第二种组分混合之前，可以将所述粉末溶解在液体诸如水中。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的部件套件，其中所述有活性的龋溶解组分是Cl1+、次氯酸钾或次氯酸钠。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的部件套件，其中所述减少活性组分对粘膜的侵蚀性的组分包含氨基酸的混合物或氨基乙二醇、1-氨基-3,3-二甲基丙醇和1,5-二氨基戊醇的混合物。所述氨基酸可以是去质子化的，或者以两性离子形式存在。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的部件套件，其中所述氨基酸是3种具有不同电荷状态的氨基酸：1种中性，1种具有负净电荷，和1种具有正净电荷。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的部件套件，其中所述粘度增加物质是凝胶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的部件套件，其中所述凝胶是羧甲基纤维素或多糖物质。
在上文中或在下文中提及的凝胶物质会增加所述双组分液体的粘度，并且应当具有减少有活性的龋溶解组分对粘膜的侵蚀性影响的性能。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的制品，所述制品进一步包含一种或多种为肼衍生物的化合物。所述制品可以是液体制品诸如水性组合物。所述一种或多种为肼衍生物的化合物如在上文中或在下文中所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中定义的制品，其中所述龋溶解组分是浓度<1%(w/w)的NaOCl水溶液，且所述减少活性组分对粘膜的侵蚀性的组分包含谷氨酸、亮氨酸、赖氨酸、NaCl、作为高粘度羧甲纤维素的凝胶物质和一种或多种为肼衍生物的化合物。所述制品可以是液体制品诸如水性组合物。所述一种或多种为肼衍生物的化合物如在上文中或在下文中所定义。另外，所述制品可以包含TiO2。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中提及的部件套件或制品，其进一步包含染料。染料的例子包括、但不限于：赤藓红(E127B)和肼衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中提及的部件套件，其中所述用于化学处理龋组织的装置是制品
Figure BDA0000436664250000111
所述制品
Figure BDA0000436664250000112
是一种水性组合物，其包含浓度为1-2%(w/w)的第一活性组分NaOCl、具有9.5至10.5之间的pH和包含0.5-1.5%(w/w)的谷氨酸、亮氨酸和赖氨酸的混合物的第二组分、0.5%(w/w)的NaCl和2.5-5%(w/w)的高粘度羧甲基纤维素凝胶。所述组合物可以进一步包含Na2-Erythrocine(染料)。
在本发明的另一个方面，提供了在上文中或在下文中提及的部件套件，其中所述用于除去龋组织的化学装置是制品所述制品
Figure BDA0000436664250000122
是一种水性组合物，其包含浓度为1-2%(w/w)的第一活性组分NaOCl、具有9.5至10.5之间的pH和包含0.5-1.5%(w/w)的谷氨酸、亮氨酸和赖氨酸的混合物的第二组分、0.5%(w/w)的NaCl、0.03%(w/w)的TiO2和2.5-5%(w/w)的中等粘度羧甲基纤维素凝胶。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中提及的部件套件，其中所述用于化学处理龋牙本质组织的装置是制品
Figure BDA0000436664250000123
其中染料已经被式(I)的肼衍生物（诸如萤光黄）替代。因而，用于化学处理龋组织的装置可以是作为水性组合物的制品，所述水性组合物包含浓度为1-2%(w/w)的第一活性组分NaOCl、具有等于或小于10的pH和包含谷氨酸、亮氨酸和赖氨酸的混合物(0.2-0.4w/w)的第二组分、NaCl(0.3w/w)和高粘度羧甲基纤维素凝胶(3w/w)。所述组合物可以进一步包含Na2-Erythrocine(染料)。羧甲基纤维素的高粘度被定义为，在1%H2O(25℃)中的1500-3000厘泊(cP)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中提及的部件套件用于选择性地检测和治疗牙根龋的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中提及的部件套件用于选择性地检测和治疗牙根管（root canal）中的龋的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中提及的制品用于选择性地检测和治疗牙根龋的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中提及的制品用于选择性地检测和治疗牙根管中的龋（root caries）的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于化学处理龋的制品，所述制品含有有活性的龋溶解双组分液体、凝胶物质和作为一种或多种肼衍生物的化合物，所述双组分液体呈第一种有活性的龋溶解组分和降低所述活性组分对粘膜的侵蚀性的第二种组分的形式。所述肼衍生物可以是在上文中或在下文中定义的式(I)的肼衍生物。在一个实施方案中，所述肼衍生物是萤光黄。所述龋溶解组分可以是Cl1+、次氯酸钾或次氯酸钠。所述减少活性组分对粘膜的侵蚀性的组分可以是氨基酸的混合物或氨基乙二醇、1-氨基-3,3-二甲基丙醇和1,5-二氨基戊醇的混合物。所述减少活性组分对粘膜的侵蚀性的组分可以包含3种具有不同电荷状态的氨基酸：1种中性，1种具有负净电荷，和1种具有正净电荷。所述凝胶物质可以是羧甲基纤维素或多糖物质。所述羧甲基纤维素可以是高粘度羧甲基纤维素。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种作为水性组合物的制品，所述水性组合物包含浓度为1-2%(w/w)的第一活性组分NaOCl、具有等于或小于10的pH和包含谷氨酸、亮氨酸和赖氨酸的混合物(0.2-0.4w/w)的第二组分、NaCl0.3(w/w)、在高粘度羧甲基纤维素凝胶中的Na2-Erythrocine(染料)(3w/w)和萤光黄。所述制品可以进一步包含TiO2，例如以0.03%(w/w)的浓度。萤光黄的浓度可以是15-50mM。
在本发明的另一个方面提供了一种用于标记和除去龋牙本质组织的方法，其中使用用于检测和除去龋牙本质组织的部件套件，所述套件包含：(i)一种或多种为肼衍生物的化合物，和(ii)用于化学处理龋牙本质组织的装置。所述一种或多种肼衍生物可以是在上文中或在下文中定义的式(I)的化合物。
在本发明的另一个方面提供了一种用于标记和除去龋牙本质组织的方法，其中使用含有有活性的龋溶解双组分液体、凝胶物质和一种或多种为肼衍生物的化合物的制品，所述双组分液体呈第一种有活性的龋溶解组分和降低所述活性组分对粘膜的侵蚀性的第二种组分的形式。所述肼衍生物可以是在上文中或在下文中定义的式(I)的肼衍生物。在一个实施方案中，所述肼衍生物是萤光黄。所述龋溶解组分可以是Cl1+、次氯酸钾或次氯酸钠。所述减少活性组分对粘膜的侵蚀性的组分可以是氨基酸的混合物或氨基乙二醇、1-氨基-3,3-二甲基丙醇和1,5-二氨基戊醇的混合物。所述减少活性组分对粘膜的侵蚀性的组分可以包含3种具有不同电荷状态的氨基酸：1种中性，1种具有负净电荷，和1种具有正净电荷。所述凝胶物质可以是羧甲基纤维素或多糖物质。所述羧甲基纤维素可以是高粘度羧甲基纤维素。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于标记和除去龋牙本质组织的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)通过将一种或多种为肼衍生物的化合物施用在一个或多个包含龋牙本质组织的牙齿上，标记龋牙本质组织，
(ii)将用于化学处理龋牙本质组织的装置施用于所述标记的龋组织，和
(iii)通过机械装置除去所述标记的龋牙本质组织。
在本发明的另一个方面提供了一种用于标记和除去龋牙本质组织的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)通过向一个或多个包含龋牙本质组织的牙齿施用制品来标记龋牙本质组织，所述制品含有有活性的龋溶解双组分液体、凝胶物质和作为一种或多种肼衍生物的化合物，所述双组分液体呈第一种有活性的龋溶解组分和降低所述活性组分对粘膜的侵蚀性的第二种组分的形式，和
(ii)通过机械装置除去所述标记的龋牙本质组织。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于标记和处理牙根龋的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)通过将一种或多种为肼衍生物的化合物施用在受龋影响的表面上，标记龋组织，
(ii)将用于化学处理的装置施用于所述标记的龋组织，和
(iii)通过机械装置除去所述标记的龋牙本质组织。
在本发明的另一个方面提供了一种用于标记和处理牙根龋的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)通过向一个或多个包含龋牙本质组织的牙齿施用制品来标记龋牙本质组织，所述制品含有有活性的龋溶解双组分液体、凝胶物质和作为一种或多种肼衍生物的化合物，所述双组分液体呈第一种有活性的龋溶解组分和降低所述活性组分对粘膜的侵蚀性的第二种组分的形式，和
(ii)通过机械装置除去所述标记的龋牙本质组织。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于标记和处理牙根管的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)通过在牙根管中施用一种或多种为肼衍生物的化合物，标记龋组织，
(ii)将用于化学处理龋组织的装置施用于所述标记的龋组织，和
(iii)通过机械装置除去所述标记的龋牙本质组织。
在本发明的另一个方面提供了一种用于标记和处理牙根管的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)通过向一个或多个包含龋牙本质组织的牙齿施用制品来标记龋组织，所述制品含有有活性的龋溶解双组分液体、凝胶物质和作为一种或多种肼衍生物的化合物，所述双组分液体呈第一种有活性的龋溶解组分和降低所述活性组分对粘膜的侵蚀性的第二种组分的形式，和
(iii)通过机械装置除去所述标记的龋组织。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中描述的方法，所述方法进一步包含漂洗步骤，例如在步骤(i)、步骤(ii)和/或步骤(iii)之后。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中描述的方法，其中所述用于机械除去标记的龋牙本质组织的装置是刮削器械。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在上文中或在下文中描述的方法，其中所述一种或多种肼衍生物如在上文中或在下文中所述。
在另一个实施方案中提供了一种用于标记和除去龋牙本质组织的方法，所述方法包括：可能在有健康牙本质存在下，用在上文中或在下文中定义的肼衍生物标记龋组织。例如，所述肼衍生物可以是在上文中或在下文中定义的式(I)的化合物。所述方法可以进一步包括漂洗步骤。此外，所述方法可以包括：用在上文中或在下文中定义的用于处理龋牙本质组织的化学装置，处理标记的龋组织。例如，所述化学装置可以是制品
Figure BDA0000436664250000151
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于标记和除去龋牙本质组织的方法，其中使用在上文中或在下文中描述的部件套件或制品。
应当理解，可以重复使用在上文中或在下文中描述的方法。
下述实施例解释而不是限制本发明。
实施例
在以下实施例中使用的化学试剂分别购自Ultradent、Sigma、Aldrich和Invitrogen。
SEEK购自Ultradent Products(USA)，萤光黄（即上面的化合物Ia，其中M是K+）购自Sigma。酸性红1购自Aldrich。Alexa
Figure BDA0000436664250000162
594钠盐、Alexa350和5-(((2-(碳酰肼基)甲基)硫基)乙酰基)氨基荧光素购自Invitrogen。
酸性红1的化学结构如下所示。
Figure BDA0000436664250000161
缩写
FTIR      傅里叶变换红外光谱法
TOF SIMS  飞行时间次级电离质谱法
FT        傅里叶变换
IR        红外光谱法
u         质荷比
s         秒
nm        纳米
KeV       千电子伏
pA        皮安培
amu       原子质量单位
MQ        超纯水，得自Milli-Q-systems,Milli Pore(USA)
cP        厘泊
w/w       溶质重量/溶液重量
M         mol/升
mM       mmol/升
实施例1
选择2个由于它们的严重龋组织状态而被拔出的、先前没有经过牙齿修复的人恒牙，并在拔出后1周内用FTIR分析。除去龋齿损伤的最外面部分。将剩余的牙齿龋组织分成2层：1个具有变色的、软的且被感染的牙齿龋组织的外层，和1个被观察为未染色的内层，所述内层通过触觉操作下挖至剩余的健康牙本质的估测硬度。对于每个牙齿，从健康牙本质取1个样品，并从龋组织的内层取另一个样品。在净化水中温育以后，将它们在环境温度放置至干燥。每个牙齿样品的干重是大约1mg。然后将每个样品与溴化钾(KBr)混合，随后进行FTIR检查，总团粒（pellet）重量为100mg。使用Mattson Cygnus100FTIR分光光度计，以4cm-1分辨率进行IR分析。将仪器用分析仪器质量空气净化以除去大气CO2和H2O，干燥，并用Balstron75-60型调节器纯化。使用FTIR软件，对光谱进行基线校正。对于所有光谱，选择相同的波数位置。每个光谱得自100次扫描。为了增强和进一步观测峰或特定肩峰，使用傅里叶自解卷积技术，然后用设定为参考的完好健康牙本质进行光谱减法。
图1a显示了得到的解卷积FTIR光谱。曲线A和B源自从2个拔出的牙齿的健康牙本质组织取的样品。曲线C和D源自从2个拔出的牙齿的龋组织内层取的样品。仔细检查表明，曲线C和D表现出在1740cm-1的小峰(“肩”)。该峰在曲线A和B中缺失。在1740cm-1的峰在龋组织中的存在，以前已经报道在WO 2008/048170中，且已经归因于酯基在龋组织中的存在。
图1b显示了FTIR光谱，其中已经从图1a的曲线C和曲线D中减去曲线B，得到曲线C′和曲线D′。在1740cm-1的峰在曲线C’和D’中非常清楚地出现。这明确地证实，酯基仅存在于龋牙本质组织中，而不存在于健康牙本质组织中。
实施例2
该实验的目的是，观察在下挖至临床上指示无龋的表面以后，添加的染料SEEK、酸性红1、萤光黄、萤光黄和酸性红1的组合、或5-(2-2-肼基-2-氧代乙基硫基)乙酰氨基)-2-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯甲酸、Alexa594和Alexa350是否结合龋表面。历时4天进行实验。
将完整的龋感染的牙齿加入原丙烯基凝胶中，后者在硬化后被用作支持物，然后锯割(锯的商标为Zaw Micro Tone,德国)。将具有150μm厚度的切片在每种要试验的染料中放置过夜(第1天)。在第2天，通过用MQ水漂洗切片来洗掉染料，并在显微镜(6.7×；可见光)下、在UV中(无显微镜)或在荧光显微镜(100×)下拍摄牙齿切片的照片。此后，将盐水溶液(NaCl,1M)加给切片，并温育过夜。在第3天，用MQ水洗涤切片，此后如上所述使用相同的检测操作。最后将牙齿切片暴露于NaOH的水溶液(0.5M)过夜。然后如前所述重复洗涤和检测路径(第4天)。
在与1M NaCl一起温育以后的切片检查(第2天)表明，用酸性红1处理的切片变色，并且仅残余微量染色。在用NaOH洗涤以后(第4天)，使用可见光没有检测到用酸性红1处理过的切片的着色，用显微镜几乎没有检测到。相比而言，通过荧光显微术检测到，用萤光黄、萤光黄和酸性红的组合、1,5-(2-2-肼基-2-氧代乙基硫基)乙酰氨基)-2-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯甲酸、Alexa
Figure BDA0000436664250000182
594和Alexa350处理过的切片在第4天以后仍然含有染料。并且，用SEEK处理过的切片保持被染色，尽管颜色似乎扩散至釉质、健康牙本质和牙根。
图2a显示了在与NaCl和NaOH一起温育以后，用5-(2-2-肼基-2-氧代乙基硫基)乙酰氨基)-2-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯甲酸处理过的牙齿切片的染色。
图2b显示了在用NaCl和NaOH处理以后，用萤光黄钠盐处理过的牙齿切片的染色。用圆圈和(1)指示染色的区域。
图2c显示了在用NaCl和NaOH处理以后，用Alexa Fluor处理过的牙齿切片的染色。
结论是，酸性红1以可逆方式结合被感染的牙齿的龋组织，而5-(2-2-肼基-2-氧代乙基硫基)乙酰氨基)-2-(3-羟基-6-氧代-6H-呫吨-9-基)苯甲酸、萤光黄、Alexa
Figure BDA0000436664250000191
和Alexa350不可逆地结合被感染的牙齿的龋牙本质组织。酸性红1可逆地结合的原因可以是，它仅能够形成与龋组织的静电键。SEEK以非特异性的方式结合龋组织、健康牙本质和牙根。
实施例3
选择由于它们的严重龋组织状态而被拔出的、先前没有经过牙齿修复的人恒牙，并在拔出后1周内用FTIR分析。除去龋齿损伤的最外面部分。将剩余的牙齿龋组织分成2层：1个具有变色的、软的且被感染的牙齿龋组织的外层，和1个被观察为未染色的内层，所述内层通过触觉操作控制下挖至剩余的健康牙本质的硬表面。
收集得自最内层的健康牙本质组织和龋牙本质组织。然后将该健康牙本质组织样品和龋牙本质组织样品各自分成3个样品。
如下分开和处理健康牙本质组织样品（26mg)。将样品1（在下文中称作S1）(11mg)在净化水中重复洗涤，并置于真空下，定义为未处理的样品，即参考样品。将第二个样品（在下文中称作样品S2）(8mg)用净化水充分洗涤。此后，将样品S2与肼衍生物萤光黄的水溶液（13mM）混合，其在反应过夜后，用水和盐水（NaCl,1M）洗涤。通过紫外灯检查结合的肼衍生物萤光黄的荧光。接着加入NaOH水溶液（0.5M）2次以将样品S2去质子化，最后用MQ水再次漂洗，并真空干燥。使用最后一步来确定键合是否具有静电特征。将第三个样品（在下文中称作样品S3）(7mg)和最后的操作用NaBH4（0.5M的在乙醇中溶液）处理，并用浓乙醇洗涤以还原醛和酮，然后加入肼衍生物萤光黄的水溶液（13mM），用净化水重复漂洗，然后干燥和分析。
以与上面的健康牙本质样品相同的方式，处理龋牙本质组织样品。将样品命名为S4、S5和S6。对样品S4进行与上面样品S1相同的处理。对样品S5进行与上面样品S2相同的处理。对样品S6进行与上面样品S3相同的处理。
因而，在拔出后1周内用FTIR分析了共计6个样品(3个得自健康牙本质组织，3个得自龋牙本质组织)。用Nicolet6700FTIR分光光度计进行IR分析。使用Smart Orbit金刚石微-ATR(衰减全反射)附件从样品直接获取光谱。
将仪器用分析仪器质量空气净化以除去大气CO2和H2O，干燥，并用Balstron75-60型调节器纯化。
使用FTIR软件，对光谱进行基线校正。对于所有光谱，选择相同的波数位置。每个光谱得自100次扫描，分辨率为4cm-1。
图3a显示了针对样品S1、S2和S3得到的在3700-2600cm-1之间的FTIR光谱。S1、S2和S3显示相同的峰。
图3b显示了针对样品S4、S5和S6得到的在3700-2600cm-1之间的FTIR光谱。S4、S5和S6显示相同的峰，不同于在2850cm-1区域中的健康牙本质组织样品。
图3c显示了针对样品S1、S2和S3得到的在1800-400cm-1之间的FTIR光谱。从S1、S2和S3得到的曲线没有表现出在1740cm-1的峰。
图3d显示了针对样品S4、S5和S6得到的在1800-400cm-1之间的FTIR光谱。从S4得到的曲线表现出在1740cm-1的峰，从S5和S6得到的曲线没有表现出在1740cm-1的峰。
图3e显示了样品S4、S5、S6和S1(牙本质参考)在波数1800-1680cm-1处的FTIR光谱的增强区域。
从图3a和3c可以得出结论，在健康牙本质和肼衍生物萤光黄之间没有发生反应。从图3d可以得出结论，在龋牙本质组织和肼衍生物萤光黄之间已经发生反应，因为样品S5和S6不再存在1740cm-1的峰。因此，肼衍生物萤光黄与龋牙本质组织选择性地反应。
实施例4
对由龋组织最内层组成的样品组进行FTIR-ATR和TOF-SIMS分析，所述龋组织最内层以工作牙科医生的精确度进行选择和估测。从4-6个牙齿的龋组织内层收集样品(37mg)。将收集的样品分成2个亚组，其中将1个亚组暴露于肼衍生物萤光黄并用TOF-SIMS进一步分析，将另一个亚组仅用FTIR-ATR分析。将肼衍生物萤光黄的水溶液(1.8mM)加给内层龋组织(19mg)，并在暴露1小时后，用NaOH水溶液(0.5M)和净化水洗涤，然后真空干燥。从拔出至下挖至干燥和研磨物质的事件持续数小时。进行FTIR-ATR和TOF-SIMS。如在上面实施例3中所述，进行FTIR-ATR。飞行时间次级质谱法是一种灵敏表面分析，其会给出下至物质中的约1nm的表面的分子组成的信息。所述方法是基于在将脉冲初级离子束投射至样品支持物以后，从样品表面发射的带电荷的次级质量离子的分离。使用的初级离子是具有0.12pA的束(电流)的25KeVBi3+。将每个样品附着于双面胶带，并用TOF-SIMS仪器(TOF-SIMS IV,CAMECA/IONTOF,GmbH,德国)分析。从样品的不同区域（大小为200×200μm2）记录正次级离子质谱图，并在质量分析器中分离，接下来与得自连接至TOF-SIMS仪器的Ion Spec应用程序(IonTof,GmbH,德国,4.1版)的已知质谱图进行对比。也记录负次级离子质谱图，但是没有给出其它信息。
每个次级离子光谱范围的数据获取时间是100s。
图4a显示了龋牙本质组织的正TOF-SIMS光谱。针对已经研磨、但是没有进行肼处理的龋牙本质组织样品(即龋牙本质组织参考)，记录了上面的光谱。针对已经用肼衍生物萤光黄处理的龋牙本质组织样品，记录了下面的光谱。
图4b显示了健康牙本质组织的正TOF-SIMS光谱。针对已经研磨、但是没有进行肼处理的健康牙本质组织样品(即健康牙本质组织参考)，记录了上面的光谱。针对已经用肼衍生物萤光黄处理的健康牙本质组织样品，记录了下面的光谱。
这些光谱表明，龋牙本质组织参考保持在652.56u的最大质量，而已经用肼萤光黄处理的龋牙本质组织保持直到1505.56u的质量。萤光黄具有不高于600u的质量(未显示)。因此可以得出结论：在652.56u针对龋牙本质组织参考样品观察到的更高质量(图4a，上面的光谱)源自与肼衍生物萤光黄共价键合的龋牙本质组织的结构(图4a，下面的光谱)。观察到的质量单位图谱（重复相差106个质量单位，与C5NO2对应）可以归因于与龋组织共价结合的萤光黄。对于健康牙本质样品，没有检测到该图谱。用萤光黄处理的健康牙本质样品的正质谱图(图4b，下面的光谱)类似于未处理的健康牙本质样品的正质谱图(图4b，上面的光谱)。二者都保持具有56质量单位差异的重复质量，该差异与矿物的CaO有关。因此得出结论：萤光黄不与健康牙本质反应。因此，肼衍生物萤光黄选择性地与龋牙本质组织反应。
实施例5
用
Figure BDA0000436664250000221
处理每个前磨牙（pre molar tooth）的龋牙本质组织以得到空腔，随后用肼衍生物Alexa594的水溶液染色。肼衍生物Alexa594的水溶液的浓度为15-50mM。所以，所述空腔表现出强烈的暗淡蓝色。将
Figure BDA0000436664250000222
加入空腔，并用得自Mediteam Dental AB的手用器械进行挖除，以达到无龋水平。用MQ水漂洗，并拍摄照片，表明表面看起来无龋。牙科医生执行该表面的触觉控制，并证实该表面无龋。为了绝对确定没有残留龋，尝试用Alexa594对表面进一步染色，在空腔中心处产生非常轻微的染色。对轻微染色的表面进行
Figure BDA0000436664250000223
处理，随后用手用器械挖除。最后尝试用Alexa594对如此得到的表面染色，但是没有发生染色。因此得出结论：已经除去牙齿的所有龋牙本质组织。结论是，肼衍生物诸如Alexa594可以与针对龋牙本质组织的化学装置（诸如
Figure BDA0000436664250000224
）联合使用，用于选择性地检测和除去龋牙本质组织。此外，结论是，就检测龋牙本质组织而言，Alexa594染色是比牙科医生执行的触觉控制更好的且更灵敏的方法。
实施例6
用肼衍生物Alexa594的水溶液（浓度为15-50mM）将每个磨牙的龋牙本质组织染色，然后用牙科医生的钻进行机械处理，直到视觉上不再检测出染色。加入肼衍生物Alexa594的水溶液（浓度为15-50mM），并产生染色。对染色的表面进行钻孔，直到视觉上不再检测出染色。牙科医生用触觉器械在视觉上检查该表面，并得出该表面没有龋的结论。令人惊奇地，肼衍生物Alexa594的水溶液（浓度为15-50mM）向无龋表面的添加会导致染色。再次将染色的表面钻孔，直到不再观察到染色。添加肼衍生物Alexa594的水溶液（浓度为15-50mM），并导致染色。将在本实施例中如上所述的钻孔和染色重复几次。结果是，在已经进行钻孔后，总是发生染色。结论是，与牙科医生的钻联合使用肼衍生物不可能选择性地检测和除去龋牙本质组织。认为选择性地检测和除去龋牙本质组织的不成功尝试可以归因于涂片层的形成。这不同于在实施例5中描述的与用于处理龋牙本质组织的化学装置联合使用肼衍生物成功地选择性地检测和除去龋牙本质组织。

Claims (15)

1.一种用于检测和除去龋牙本质组织的部件套件，所述套件包含：(i)一种或多种为肼衍生物的化合物，和(ii)用于化学处理龋牙本质组织的装置。
2.根据权利要求1所述的部件套件，其中所述一种或多种为肼衍生物的化合物是式(I)的化合物
RNHNH2    (I)
其特征在于，R是含有生色团或者与NHNH2形成生色团的化学基团。
3.根据权利要求1或2所述的部件套件，其中所述一种或多种为肼衍生物的化合物选自：
Figure FDA0000436664240000011
Figure FDA0000436664240000021
其中M或M+代表选自Li+、K+和Na+的单价金属离子，和
Figure FDA0000436664240000022
4.根据任一项前述权利要求所述的部件套件，其中所述用于化学处理龋牙本质组织的装置是能够软化和/或溶解龋牙本质组织的制品。
5.根据任一项前述权利要求所述的部件套件，所述部件套件进一步包含用于机械除去龋牙本质组织的装置，所述龋牙本质组织已经被所述用于化学处理龋牙本质组织的装置软化和/或溶解。
6.根据任一项前述权利要求所述的部件套件，其中所述用于化学处理的装置包含这样的制品：其含有有活性的、龋溶解双组分液体和粘度增加物质，所述双组分液体呈第一种有活性的龋溶解组分和减少所述活性组分对粘膜的侵蚀性的第二种组分的形式。
7.根据权利要求6所述的部件套件，其中所述有活性的龋溶解组分是Cl1+、次氯酸钾或次氯酸钠。
8.根据权利要求6或7所述的部件套件，其中所述减少活性组分对粘膜的侵蚀性的组分包含氨基酸或氨基乙二醇、1-氨基-3,3-二甲基丙醇和1,5-二氨基戊醇的混合物。
9.根据权利要求8所述的部件套件，其中所述氨基酸是3种具有不同电荷状态的氨基酸：1种中性，1种具有负净电荷，和1种具有正净电荷。
10.根据权利要求5-9中的任一项所述的部件套件，其中所述粘度增加物质是凝胶。
11.根据权利要求10所述的部件套件，其中所述凝胶是羧甲基纤维素或多糖物质。
12.在权利要求6-11中的任一项中定义的制品，所述制品进一步包含一种或多种为肼衍生物的化合物。
13.在权利要求12中定义的制品，其中所述一种或多种为肼衍生物的化合物如在权利要求2或3中所定义。
14.在权利要求12或13中定义的制品，其中所述制品是一种水性组合物，其包含浓度为1-2%(w/w)的第一活性组分NaOCl、具有9.5至10.5之间的pH和包含谷氨酸、亮氨酸和赖氨酸的混合物(0.5-1.5w/w)的第二组分、NaCl(0.5%w/w)和高粘度羧甲基纤维素凝胶(3%w/w)。
15.根据权利要求14所述的制品，所述制品进一步包含TiO2。
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