CN1037276A - 具有抗体活性和广谱作用的产品,由它们组成的或含有它们的药物,应用它们治疗与细菌或毒素有关的疾病、应用它们杀灭原虫 - Google Patents
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Abstract
具有抗体作用的产品,该产品可以用非(人工主动)
免疫的哺乳动物分娩后开始30小时,最好是开始10
小时的初乳,通过用水稀释、巴氏消毒、除去酪蛋白和脂
肪、浓缩及稳定而得到。该产品具有高的免疫球蛋白
含量(>80%)和低的抗补体活性,可成功地用于治疗与
细菌或毒素有关的疾病,尤其可用于治疗与AIDS或
其它免疫缺陷病有关的严重腹泻、旅行者腹泻和婴儿
中毒性腹泻、胃肠溃疡以及慢性和急性的耶尔森氏
(Yersinia)菌属感染,也可用于杀灭原虫。
Description
本发明是关于免疫球蛋白产品,该免疫球蛋白产品具有较高的抗体活性,它可通过已知方法从非(人工主动)免疫的哺乳动物的初乳中获得。而且,本发明涉及含有该产品或由它组成的药物,以及应用它们治疗与细菌或毒素有关的疾病,特别是与艾滋病(AIDS)或其它免疫缺陷病有关的腹泻、旅行者腹泻和婴儿中毒性腹泻、胃和肠溃疡、慢性和急性耶尔森氏菌属感染,以及杀灭原虫等。
免疫球蛋白是一组具有高活性同时又很敏感的蛋白质,特别适于细菌和病毒病的预防和治疗。如果合适,可以应用特定的组合物形式对抗某些毒素。它们可以通过较精细的方法从人血浆中制得,或以更直接的方式从哺乳动物的乳或初乳中获得。
从人血浆得到的免疫球蛋白包括,如免疫球蛋白G,这种免疫球蛋白对于多种感染的预防和治疗是有效的。
已知的从乳或初乳中制得的含有免疫球蛋白的产物纯度稍低于由人血浆制取的产品。它们主要用作兽药治疗传染性疾病。
从乳或初乳中制取免疫球蛋白的许多方法至今已经公开。
例如,美国专利4,526,715介绍了一种从乳中通过几种层析分离步骤制备免疫球蛋白的方法。
美国专利3,128,230涉及从乳中制备可用于治疗各种细菌感染的产品方法。
美国专利4,265,925和美国专利1,573,995叙述了从乳血清中制备蛋白质浓缩物的方法,因为有热处理过程,经常引起较重的蛋白质变性。
最后,西德专利2,813,284和欧洲专利EP-A 0,046,909及EP-A 0,064,103叙述了从初乳中制备含免疫球蛋白产品的方法,该产品可作为抗感染药物。
按上述方法,开始从乳或从经过超免疫的哺乳动物(特别是牛)的初乳中制备有药效的免疫球蛋白产品。为了达到抗致病菌或抗致病病毒的效果,开始必须给动物注射一株或多株细菌,或它的抗原,以便能够产生一种抗体或一组特异性抗体。
用该方法获得的产物的活性与所应用(免疫)的细菌型别和数量有关。
为了能从乳中制备具有特异抗体活性的产物(例如抗细菌抗原),开始也得对动物用特异性抗原进行免疫。如此获得的乳才含有抗特异抗原的高滴度的抗体,该乳起到载体介质作用。
本发明的目的是通过一个简单和经济的方法制备具有高纯度和高抗体活性的免疫球蛋白产品,而且预先无需进行超免疫过程。它可用于人和用作兽药。
从非(人工主动)免疫的哺乳动物(特别是牛)中用已知方法制备初乳,可以实现本发明的目的。结果得到含免疫球蛋白〔Ig〕的产物,其纯度Ig占总蛋白含量的80%以上,且脂肪含量(<0.4%)和乳糖含量(<0.1%)均低,迄今为止,它比最有效的人体免疫球蛋白产物“五聚体球蛋白(R)”(Pentaglolin(R))有更高的抗体活性。因为抗补体活性极低,所以本发明的产物适用于人口服和用作兽药静脉注射。
本发明最好使用分娩后1至10小时的初乳。如,按常用的乳加工程序将得到的产物提纯和分离之后制成有用的形式,无论是溶液或以干粉在贮存时都是稳定的。
为此,例如,从牛分娩后开始10小时得到的初乳,用蒸馏水按1∶3的比例进行稀释。巴氏消毒之后,从溶液中除去脂肪,接着沉淀并除去(如通过过滤)酪蛋白。用这方法获得的乳清浓缩至所需浓度。无菌过滤,得到产品的稳定的无菌溶液。
用喷雾干燥法也可以得到稳定的产品。结果得到干粉状产品。令人惊奇的是,在喷雾干燥所需温度下(进口温度约145-180℃,隹谖露仍?5-70℃),蛋白质并不发生变性。因而,在上述喷雾干燥条件下,没有形成通常在上述温度下会发生的极度的蛋白质聚集,故未增加蛋白质的抗补体活性。因此,既使应用该稳定方法,所得产品仍具有高的免疫球蛋白(Ig)含量(大于80%)和低的抗补体活性及完全的生物活性。
此外,可在应用上述方法之一的稳定步骤前后,用辛酸沉淀,以进一步提高免疫球蛋白的含量至90%以上,而抗补体活性不受影响。
用其它已知方法,也能从分娩后开始10小时得到的初乳中制备具有高抗体活性的免疫球蛋白的产物。例如可以使用西德专利3,342,718的特定方法。为此,首先使非(人工主动)免疫牛的初乳酸化及粗过滤(除去酪蛋白),随后用氯化钠溶液稀释。用该方法得到的上清液先初步过滤,随后浓缩、中和。为了稳定浓缩的乳清,可以进行无菌过滤或喷雾干燥,如果合适,也可用辛酸沉淀,以提高产品的纯度。
免疫球蛋白(Ig)产品的制备
实例1:
将取自产籽后开始10小时的110kg冰冻牛初乳于5-10℃化冻,并用蒸馏水以1∶3稀释。然后进行巴氏消毒和除去脂肪。得到270kg的脱脂乳。接着用1N HCl酸化,用滤布过滤除去沉淀的酪蛋白。所得上清液(186kg)再作超滤浓缩,可得到38kg浓缩物。
将上述浓缩物以常规稳定方法无菌过滤,或喷雾干燥,喷雾干燥进行时入口温度为175℃,出口温度为65℃。结果得到含有83%纯度的免疫球蛋白干粉,相当于总产量3.8kg的免疫球蛋白。
喷雾干燥前该产物的抗体活性与喷雾干燥后产物的抗体活性及用无菌过滤法稳定产物的抗体活性一致。
实例2:
将取自产籽后开始5小时的13升冰冻的牛初乳化冻。pH为6.27。用700ml1NHCl酸化后调到pH4.8。得到的上清液于40℃加热30分钟,然后于4℃贮存过夜。接着除去粗颗粒,上清液通过尼龙纱布滤器,用真空泵抽入贮存容器里,然后用0.9%浓度的氯化钠溶液稀释到总体积26升。
用该方法得到的上清液首先通过中空纤维柱初滤,上述的中空纤维平均孔径0.4μm,表面积为3m2,纤维直径为1.2mm,用100升0.9%浓度的氯化钠溶液滤过,使用压力超过大气压0.2-0.6巴。
在进行第一次粗滤的同时,使产生的滤液再通过由三个中空纤维柱组成的***进行第二次粗滤,每个柱的分离极限为10,000D,其表面积为1.4m2。在此***中,第一次粗滤的滤液得到初步浓缩,然后用100升0.9%浓度氯化钠溶液透析过滤,最后再浓缩到23升。除去滤液中的低分子量成分。
所得到的免疫球蛋白溶液蛋白质含量为6%(用缩二脲反应进行测定),用已知方法进行过滤消毒。
实例3:
按实例2方法制备25升牛初乳浓缩液。取10升含10%免疫球蛋白溶液的试样进行喷雾干燥,入口温度为145℃,出口温度为65℃,可得1270g白色的免疫球蛋白干粉。
干燥后产品的抗体活性和抗补体活性与喷雾干燥前以及实例2灭菌过滤的产品相当。
实例4:
在稳定步骤之前,将按实例1方法制备的200ml免疫球蛋白溶液在pH4.8和23℃条件下与2.5%辛酸混合5小时。接着过滤除去沉淀,上清液对0.9%NaCl溶液透析。
用这方法获得的免疫球蛋白含量>90%。抗补体活性相当于人IgG制品允许静脉注射的低值。
实例5:
按实例1方法从喷雾干燥的免疫球蛋白干粉制备200ml5%蛋白质浓度的无菌滤液。该溶液有如下的组成(5g干粉加入100mlH2O搅匀配成)
总蛋白质 4.2g/100ml
包括IgG 3.0g/100ml
IgA 0.35g/100ml
IgM 0.96g/100ml
pH 4.6
乳清蛋白 1.0%CAF(等面积
系数)
上述溶液与2.5%辛酸于PH4.8和23℃反应5小时,离心除去沉淀,上清液过滤。抗补体活性与相同浓度(5%)静脉注射的人IgG产品的活性一致。
通过上述类似方法获得的免疫球蛋白产物比五聚体球蛋白具有更高的抗毒素活性。
细菌毒性的中和作用
利用含各种细菌毒素的上清液,通过溶血抑制实验(HIT)测定细菌溶血毒素的中和作用。
实例6
将金黄色葡萄球菌Smith3在脑心浸出液营养肉汤中的过夜培养基离心10,000xg10分钟,上清液无菌过滤。将含有溶血毒素的无菌上清液用于溶血抑制试验。
按实例2方法制备的5%免疫球蛋白溶液用于毒素中和试验。为此,取0.1ml洗涤过的人红细胞与10μl金黄色葡萄球菌毒素和900到990ul的Nacl(0.9%)在37℃保温30分钟,每个样品加入10-100μl免疫球蛋白溶液(5%)。比较的制品是5%免疫球蛋白商品(五聚体球蛋白)。图1的溶血或溶血抑制作用结果是通过测定溶液在542nm处的消光值表示的。
实例7
按实例6所述方法进行,但取含革兰氏阴性细菌(绿脓杆菌)的毒素上清液用于毒素中和试验。按实例6和8方法测定溶血作用,范围在0和100μl的5%免疫球蛋白溶液用0.9%的Nacl作1∶10稀释。
实例8
应用含毒素的金黄色葡萄球菌上清液进行下述研究。应用按实例1方法(喷雾干燥)制备的产物(5%浓度溶液)进行毒素中和试验。同浓度的五聚体球蛋白用于溶血抑制试验的对照。溶血作用测定的范围是从0到100μl的免疫球蛋白溶液(5%)用Nacl作1∶10稀释。
实例6-8的实验结果见图1-3。
图1显示实例6中按实例2方法,从牛的初乳中制得的免疫球蛋白对金黄色葡萄球菌Smith3毒素的细菌溶血的中和作用,并以五聚体球蛋白作比较。
图2显示实例7中按实例2方法,从牛的初乳中制得的免疫球蛋白对绿脓杆菌毒素的中和作用。
图3显示了实例8中按实例1方法,用牛的初乳制得的免疫球蛋白对金黄色葡萄球菌毒素的中和作用,并以五聚体球蛋白作比较。
图1-3明显表明,从牛初乳获得的免疫球蛋白制品与从人血浆获得的五聚体球蛋白相比,对于毒素所致的溶血抑制作用更有效。
表1总结了实例6-8的实验结果。
表1
实例 50%溶血浓度 80%溶血浓度
6 PG(比较)*50μl 93μl
RG(发明)**10μl 50μl
7
RG(发明) 18μl 35μl
8 PG(比较) 42μl 80μl
RG(发明) 10μl 40μl
*PG:五聚体球蛋白
**RG:从牛初乳中制得的免疫球蛋白
实例6和实例8证明,对于50%溶血(毒素中和作用)所需已知的五聚体球蛋白的用量为本发明产品用量的三倍。为了达到80%毒素中和作用,必须使用二倍量的五聚体球蛋白。
实例7明显表明,本发明的免疫球蛋白即使在很低浓度(40μl),几乎可产生100%的毒素中和作用,对于革兰氏阴性细菌毒素的作用亦相同。
在相当大的浓度范围(最大为100μl的5%溶液),用五聚体球蛋白没有达到100%的溶血。与五聚体球蛋白相比,虽然从初乳中制备的免疫球蛋白产品纯度不是100%(80-90%),但根据本发明所述的其抗毒素活性而得到的治疗指数,至少是已知的五聚体球蛋白的二倍。
从表1和图3也明显看出,所选择的制备产物方法对于它的活性没有影响。通过乳品工业已知的方法或通过较特殊的制备方法(例如离心过滤法)均可得到所需的产品。
本发明的制品作为兽药可静脉给药;用于人可以口服给药。正如下面实例9~11所述,本发明产品无异常的毒性,并且能以液体或固体形式贮存。
耐受性-异常毒性
实例9
5只小白鼠一组,每只小白鼠腹腔注射5%浓度上述(实例6~8)免疫球蛋白溶液(0.1ml/只)。给药后观察3小时,并饲养5天。
结果:无动物死亡,无立即反应,给药后3小时无反应,未见变化。
剂量:0.29g/kg(小白鼠体重为17g)
实例10
5只小白鼠一组,用管饲法给每只小白鼠口服0.5ml5%溶液(pH4.6),给药后观察3小时,并饲养5天。
结果:无动物死亡,无立即反应,直至5小时无反应,未见变化。
剂量:1.47g/kg(小白鼠体重为17g)
实例11
3只小白鼠一组,用管饲法给每只小白鼠口服1.0ml10%悬浮液(pH4.6)。
结果:直至1小时,或在3小时和24小时之后,未见任何立即反应。5天后所有动物均无变化。
剂量:1.0ml10%溶液(0.1g/动物)相当于5.0g/kg剂量或350g/70kg(小白鼠的体重为20g)。
从初乳中得到的本发明免疫球蛋白产品能够以十分简便和经济的方式制备,并且对于各种细菌毒素具有出乎意料的高效抗毒作用。它具有十分好的耐受性(无异常毒性),并且能够以高纯度(>90%)的液体和固体粉末形式稳定地贮存。
实例12
惊奇地发现,本发明的产品非常适用于治疗由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或其他的免疫缺陷所致的严重腹泻。由下面表Ⅱ可见,服用本发明的产品,在很短的时间内即可以明显减少每天腹泻的次数,甚至使腹泻完全停止。给每个患有获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病人每天服用10g本发明的产品,用药10天。
本发明的产品可以单独服用,或者与其他抗腹泻药或其他必需的药物或合适的治疗措施联合应用,在很短的时间内明显地减少腹泻的次数,结果使患者的一般状况显著改善。
实例13
本发明的产品还令人惊奇地适用于所谓旅行者腹泻和毒素所致的婴儿腹泻。
实验室的研究发现,本发明的产品尤其含有抗Verotoxin(VT1)40KD蛋白的抗体。除Verotoxin2之外,VT1或类志贺氏痢疾杆菌Ⅰ型毒素是婴儿肠道致病性大肠杆菌(EPEC)和肠出血性大肠杆菌(EHEC)最重要的细胞外毒素。
此外,本发明的产品还含有抗不耐热肠毒素30KD和20KD蛋白的抗体,该肠毒素是由“旅游者腹泻”病原之一的肠毒性大肠杆菌(ETEC)产生的。
因此,本发明的产品实际上含有抗肠道致病性大肠杆菌(产生肠毒素的ETEC,使婴儿致病的EPEC,致肠道出血的EHEC)产生的各种毒素的抗体。由于上述疾病是很普遍的,而且至少部分可能是由于用抗生素治疗的结果,即用抗生素治疗时,由于病人体内(细菌)毒素的释放,常常产生一些有害的作用。基于上述特殊理由,本发明产品是明显有益的。
图4表明了不同浓度下应用免疫印渍技术所得到的研究结果。
实例14
与胃炎有关的十二指肠溃疡和胃溃疡一向是用铋盐或抗生素进行治疗。用铋盐治疗副作用小,但效果不佳;加用抗生素联合治疗虽然效果好,但由于其副作用,几乎不能常规应用。因此,需要研究副作用小同时有效的简单治疗方法。按照现代知识,幽门弯曲杆菌是上述疾病和无溃疡性消化不良的重要致病原因。幽门弯曲杆菌的特征在于有120KD外膜蛋白、69KD特异的鞭毛抗原(鞭毛蛋白)和45KD尿素酶。
现在惊奇地发现,本发明的产品在高浓度下也有抗上述三种蛋白的抗体作用。
应用免疫印渍技术,本发明的产品在其蛋白质含量为4mg/ml时,未稀释和作1∶10,1∶100稀释时均能被检测出来。与碱性磷酸酶结合的牛血清IgG对检测结果有影响。图5所示的转移证明,本发明的产品在1∶10稀释时与上述三种蛋白质都进行反应,在1∶100稀释时仍明显地与鞭毛蛋白和尿素酶反应。
此外,本发明的产品还含有与幽门弯曲杆菌反应的大量抗体。
因此,本发明的产品还令人惊奇地非常适用于治疗幽门弯曲杆菌的感染。
实例15
耶尔森氏菌感染不仅引起急性腹泻,而且特别值得注意的是常常导致亚急性和慢性腹泻,此时细菌培养常为阴性,但用免疫组织学技术却仍可检出病原体。伴有IgA抗体试验阳性(表明存在感染)的最重要的疾病是活动性关节炎、结节性红斑、眼色素层炎、慢性肠炎等。
实验表明,不管种类如何,耶尔森氏菌属均含有所谓YOP抗原(尤其是47KDYOP2b,37KDYOP3,26KD YOP5)。应用上述分离的抗原和免疫印渍技术对本发明的产品进行了检查。样品为原液(蛋白质含量4mg/ml)和1∶10及1∶100稀释液。图6表明,在所应用的各种浓度下产品均与三种抗原发生反应。在上述试验中,应用标记碱性磷酸酯酶的特异性抗牛IgG(H和L链)(稀释为1∶1500和1∶3000)进行染色。
由于用该法测定的抗原与耶尔森氏菌属的种和血清型无关,因此本发明的产品还非常适用于治疗耶尔森氏菌属感染。
实例16
本发明的产品还令人惊奇地适用于杀灭原虫(例如隐孢子虫、等孢子球虫或兔弓形虫),到目前为止,还没有办法能够在各种情况下治愈上述疾病。
隐孢子虫 可使免疫缺陷患者发生严重腹泻,并且用已知药物不能有效地治疗。4名严重腹泻患者(其***物中能检查出隐孢子虫)饮用本发明产品的溶液连续10天,每天10g,治疗后4名患者中未检出隐孢子虫特定的抗原。
Claims (27)
1、具有抗体活性的产品,该产品可以从分娩后开始30小时非(人工主动)免疫的哺乳动物的初乳中通过下述步骤得到:
a 用蒸馏水稀释初乳
b 稀释的初乳进行巴氏消毒
c 除去脂肪
d 沉淀并除去酪蛋白
e 浓缩初乳的乳清
f 稳定初乳的乳清。
2、按照权利要求1所述的产品,其特征在于应用分娩后开始10小时的初乳。
3、按照权利要求1或2所述的产品,其特征在于为使其稳定,将初乳清过滤消毒。
4、按照权利要求1或2所述的产品,其特征在于为使其稳定,将初乳清喷雾干燥。
5、按照权利要求1-4中任何一项所述的产品,其特征在于从牛的初乳中得到产品。
6、按照权利要求1-5中一项所述的产品,其特征在于在稳定之前或之后,产品另外用辛酸处理。
7、按照权利要求1-6中任何一项所述的产品,其特征在于以总的蛋白含量为基础,它含有至少50%,最好至少80%的免疫球蛋白。
8、口服应用权利要求1-7中任何一项所述的产品。
9、作为兽药,静脉注射应用权利要求1-8中任何一项所述的产品。
10、由权利要求1-7中任何一项所述产品组成的用于治疗与AIDS或其它免疫缺陷病有关的腹泻的药物。
11、含有权利要求1-7中任何一项所述产品的用于治疗与AIDS或其他免疫缺陷有关的腹泻的药物。
12、应用权利要求1-7中任何一项所述产品制备控制与AIDS或其他免疫缺陷有关的腹泻的药物。
13、由权利要求1-7中任何一项所述产品组成的治疗旅行者腹泻的药物。
14、含有权利要求1-7中任何一项所述产品的治疗旅行者腹泻的药物。
15、应用权利要求1-7中任何一项所述产品制备治疗旅行者腹泻的药物。
16、由权利要求1-7中任何一项所述产品组成的用于治疗婴儿中毒性腹泻的药物。
17、含有权利要求1-7中任何一项所述产品用于治疗婴儿中毒性腹泻的药物。
18、应用权利要求1-7中任何一项所述产品制备治疗婴儿中毒性腹泻的药物。
19、由权利要求1-7中任何一项所述产品组成的用于治疗胃肠溃疡和非溃疡性消化不良的药物。
20、含有权利要求1-7中任何一项所述产品用于治疗胃肠溃疡和非溃疡性消化不良的┪铩?
21、应用权利要求1-7中任何一项所述产品制备治疗胃肠溃疡和非溃疡性消化不良的药物。
22、由权利要求1-7中任何一项所述产品组成的用于治疗慢性和急性耶尔森氏(Yersinia)菌原感染的药物。
23、含有权利要求1-7中任何一项所述产品用于治疗慢性和急性耶尔森氏(Yersinia)菌属感染的药物。
24、应用权利要求1-7中任何一项所述产品制备治疗慢性和急性耶尔森氏(Yersinia)菌属感染的药物。
25、由权利要求1-7中任何一项所述产品组成的杀灭原虫的药物。
26、含有权利要求1-7中任何一项所述产品用于杀灭原虫的药物。
27、应用权利要求1-7中任何一项产品制备杀灭原虫的药物。
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