CN103721244B - 干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗病毒药物的组合物领域,涉及干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂。所述的雾化吸入剂含有治疗有效量的干扰素α、硫酸庆大霉素,以及适宜量的可药用辅料;优选单次给药剂量中含有1-30μg的干扰素α,0.5-15mg的硫酸庆大霉素,以及适宜量的可药用辅料;更优选单次给药剂量中含有2.5-10μg的干扰素α,2-10mg的与硫酸庆大霉素,以及适宜量的可药用辅料。用本发明的干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂治疗病毒性肺炎,可较单独使用干扰素α或硫酸庆大霉素治疗明显提高疗效。
Description
技术领域
本发明涉及抗病毒药物的组合物及其在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用。
背景技术
病毒性肺炎是一种婴幼儿时期的常见病,严重危害婴幼儿的生命健康。据不完全统计,超过90%的婴幼儿在2岁以前感染过病毒性肺炎,其中80%以上病例在1岁以内,发病高峰年龄为2-6个月,1-6个月可见较重病例。婴幼儿因感染病毒性肺炎造成的死亡在发达国家为0.5%-2.0%,在发展中国家可达7%,在我国更是婴幼儿死亡的首要原因。此外,病毒性肺炎的传染性和再感染性很强,有报道表明家庭成员间可发生相继感染,已感染婴幼儿在10年内再感染发生率高达65%。
引起病毒性肺炎的病毒主要是腺病毒(adenovirus,ADV)和呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV),其次是流感病毒(influenza virus,IFV)和副流感病毒(parainfluenza virus,PIV),再次是巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)、肠道病毒(enterovirus,EV)、人类偏肺病毒(hMPV)等。由于这些病毒极易发生变异,加之在病毒感染后容易诱发进一步的细菌感染,从而给患儿造成混合感染和并发症,因此婴幼儿病毒性肺炎很难实现全面的特异防治,临床上缺乏有效的药物治疗。
化学药物是目前治疗病毒性肺炎的最主要药物,原因是临床使用时间最长,可迅速清除感染病毒;但化学药物治疗病毒性肺炎的缺点是停药后病情容易反弹,不能调节和提高患儿机体免疫力对抗病毒,且在长期使用过程中容易产生耐药性。目前临床上治疗病毒性肺炎的化学药物包括但不限于利巴韦林、更昔洛韦、奥司他韦、阿糖腺苷、金刚烷胺等。例如美国专利US5,290,540公开了利巴韦林用于治疗病毒性肺炎的方法。
中药对病毒性肺炎的治疗在近年的研究使用日益广泛,这源于中药药性的温和持久,并兼具免疫调节作用,但中药治疗病毒性肺炎周期长,且中药在很大程度上并不适宜于婴幼儿使用,另外中药的长期安全性问题也是一个不容忽视的问题。目前有报道临床研究用于病毒性肺炎治疗的中药包括但不限于大青叶、板蓝根、银花、连翘、射干、黄芩、黄连、麻黄、苦杏仁等。例如中国专利CN03131642.5公开了一种治疗小儿病毒性肺炎的清肺口服液制剂,其由麻黄、生石膏、苦杏仁、葶苈子、桑白皮、前胡、僵蚕、丹参、虎杖、拳参等中草药组成。又如中国专利CN02138175.5公开了一种治疗小儿病毒性肺炎的药物组合物,其由麻黄、苦杏仁、石膏、甘草、前胡、僵蚕、丹参、虎杖、拳参、葶苈子、桑白皮十一味中药组成。
伴随着生物技术药物的迅猛发展,近年来越来越多的研究关注生物技术药物对病毒性肺炎的治疗,其中使用的生物技术药物包括但不限于干扰素、白细胞介素、人血丙种球蛋白、胸腺肽、特异性抗病毒抗体等,尤其以干扰素使用的报道最多。生物技术药物,尤其是干扰素用于病毒性肺炎的治疗,作用持久,可调节和提高患儿机体免疫力对抗病毒,不易产生耐药性,安全性更高。例如中国专利CN03147580.9公开了一种治疗病毒性肺炎的重组人干扰素α喷雾剂,其由重组人干扰素α原液配以适当的保护剂、粘膜吸收促进剂、抑菌剂等制成,pH值在5.0-8.0。
但是由于前述患儿在感染病毒性肺炎后容易进一步诱发细菌性感染,从而给患儿造成混合感染和并发症,因此单独使用一种药物治疗婴幼儿病毒性肺炎的临床效果并不理想,产生了联合用药或两种以上药物有效成分的药物组合物用于病毒性肺炎的治疗。例如《中国实用医药》2009年3月第4卷第9期144-145页发表的文章“干扰素联合利巴韦林治疗小儿病毒性肺炎30例疗效观察”报道了干扰素联合利巴韦林治疗小儿病毒性肺炎的疗效,表明联合用药组治疗有效率为96.7%,而单独使用利巴韦林的对照组的有效率只有76.6%,两者具有统计学上的显著性差异。但联合用药或组合物用药用于病毒性肺炎的研究目前还不够***,且研究种类还较少,因此研究成果还不适于在临床上的规模化推广应用。
在治疗病毒性肺炎的药物递送***方面,雾化吸入剂是一种近年来在临床上发展起来的新的给药剂型。所谓雾化吸入剂,是指将药液经过雾化变成药雾,经吸入达呼吸***靶部位起治疗作用的剂型。雾化吸入剂的给药必须借助一定的雾化吸入装置,包括压缩雾化器、超声雾化器等。由于雾化吸入剂给药后不经过吸收可直接作用于呼吸***病变部位,从而相比其他剂型有明显更高的生物利用度与药效,因此雾化吸入剂已逐渐成为临床上治疗小儿病毒性肺炎的首选剂型。
此外,硫酸庆大霉素是一种临床上常用的氨基糖甙类抗生素药物,已有文献报道其雾化吸入后用于肺部疾病的治疗。例如《中华肺部疾病杂志(电子版)》2012年第5卷第2期第30-32页发表的文章“硫酸庆大霉素雾化吸入佐治急性支气管炎的临床疗效观察”报道了硫酸庆大霉素单独雾化吸入治疗急性支气管炎,方法是将86例急性支气管炎患者随机分为治疗组和对照组各43例,对照组常规抗感染及对症治疗;治疗组在常规抗感染及对症治疗的基础上加用硫酸庆大霉素雾化吸入治疗。结果治疗组咳嗽、咯痰、呼吸困难、发热消失时间及支气管炎治愈率、有效率均明显优于对照组(P<0.05)。
但现有技术中未见有干扰素α与硫酸庆大霉素联合使用治疗病毒性肺炎的报道。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂,以用于婴幼儿病毒性肺炎的治疗,进一步提高治疗效果。
在基础的实施方案中,本发明的干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂含有治疗有效量的干扰素α、硫酸庆大霉素,以及适宜量的可药用辅料。
雾化吸入剂的制备可选择本领域技术人员公知的方法,甚至是与注射液相类似的方法。但无论雾化吸入剂的组成,还是雾化吸入剂的制备均要充分考虑干扰素α与硫酸庆大霉素的稳定性,尤其是干扰素α的热稳定性、pH稳定性和硫酸庆大霉素的化学稳定性。
例如,辅料中应含有有利于干扰素α与硫酸庆大霉素稳定的缓冲溶液体系,这样的缓冲溶液体系的pH应该在5.0-8.0之间,这样的缓冲溶液体系包括但不局限于磷酸盐缓冲溶液体系、枸橼酸盐缓冲溶液体系;应含有干扰素α活性保护剂,以防止干扰素α活性在长期储存过程中降低或丧失,这样的保护剂包括但不局限于各种氨基酸、白蛋白和多元醇类物质,例如白蛋白、甘露醇、海藻糖、右旋糖酐。另外辅料中还优选含有渗透压调节剂,以将溶液的渗透压调节到与身体内基本等渗,这样的渗透压调节剂包括但不局限于NaCl、甘露醇;优选含有防止干扰素、硫酸庆大霉素和其他辅料沉淀和吸附的促溶剂,这样的促溶剂包括但不局限于吐温-80。此外,为了对雾化吸入剂起到全面的抑菌作用,辅料中还可含有防腐剂,这样的防腐剂包括但不局限于苯扎氯铵、尼泊金酯、苯甲醇等。
在雾化吸入剂的制备过程中,优选将难溶性辅料先用更加适宜的方法溶解后再和已经溶解的干扰素、硫酸庆大霉素及其他辅料混合。溶解过程中应快速混合,注意避免pH、温度等的急剧变化,从而引起药物活性成分干扰素α、硫酸庆大霉素的生物失活和/或化学降解。
由于在药物活性成分干扰素α、硫酸庆大霉素和辅料混合后,药物活性成分之间,辅料之间,以及每一药物活性成分和辅料之间有可能会发生相互作用,引起药物活性成分的生物失活和/或化学降解,从而降低雾化吸入剂的临床使用效果,甚至给雾化吸入剂的临床使用带来安全性问题,所以需要对混合得到的雾化吸入剂进行必要的检测,以确认这样的生物失活和/或化学降解不存在或很少存在。所述的雾化吸入剂的必要的检测手段包括但不局限于外观检测(观察干扰素α、硫酸庆大霉素和辅料混合后是否有颜色的变化、气体的出现和/或沉淀的产生)、pH检测、干扰素α生物活性检测、干扰素α含量检测、干扰素α分子量检测、干扰素αN末端序列检测、干扰素αC末端序列检测、干扰素α氨基酸组成分析检测、硫酸庆大霉素含量检测、硫酸庆大霉素纯度检测等。优选进行干扰素α活性检测、干扰素α分子量检测、硫酸庆大霉素纯度/含量检测。
干扰素α活性检测优选采用《中华人民共和国药典2010版(三部)》规定的标准方法(即附录X C规定的“干扰素生物学活性测定法”)。
干扰素α分子量检测应采用质谱法而不是电泳法,因为质谱法可以检测到干扰素氨基酸序列上的微小变化(干扰素序列上几个氨基酸的降解或替换就会导致干扰素分子量的变化,从而可被质谱检测检测到),而电泳法的灵敏度则达不到。
硫酸庆大霉素纯度/含量检测可以采用化学滴定法、紫外分光光度法、高效液相色谱法(HPLC)等方法,但优选采用HPLC法,更优先采用反相HPLC法,并最优选采用《中华人民共和国药典2010版(二部)》中规定的标准反相HPLC法。因为采用HPLC法可以保证检出硫酸庆大霉素的降解产物,也可使硫酸庆大霉素与辅料、降解产物、相关物质(主要是硫酸小诺霉素和硫酸西索米星)在检测中能充分分离,从而防止辅料、降解产物、相关物质对硫酸庆大霉素含量检测的影响。为了确定某一保留时间的色谱峰是硫酸庆大霉素、硫酸庆大霉素降解产物、相关物质峰还是可溶性辅料成分峰,可以在相同的色谱条件下分别上硫酸庆大霉素、相关物质和各可溶性辅料标准品,通过保留时间比对进行确定。
根据本领域技术人员公知常识,在采用HPLC法对硫酸庆大霉素进行含量检测时,需要在HPLC填料柱上分别上同体积不同浓度的硫酸庆大霉素标准品或同浓度不同体积的硫酸庆大霉素标准品以绘制工作曲线。
在上述各种检测中,如果需要进行溶解处理,应采用温和的条件防止溶解过程中干扰素α、硫酸庆大霉素生物失活和/或化学降解;为了消除可能存在的沉淀物对检测的影响,需要对沉淀物进行过滤或离心处理;为了消除大分子干扰素α对小分子硫酸庆大霉素纯度/含量检测的影响,可以用超滤法除去溶液中的干扰素α;为了消除小分子可溶性物质对干扰素α检测的影响,可以用超滤、透析等方法除去溶液中的小分子物质。
在一种优选的实施方案中,本发明的干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂单次给药剂量(例如0.25ml、0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml或5ml)中含有1-30μg的干扰素α,0.5-15mg的硫酸庆大霉素,以及适宜量的可药用辅料。
在一种优选的实施方案中,本发明的干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂单次给药剂量(例如0.25ml、0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml或5ml)中含有2.5-10μg的干扰素α,2-10mg的硫酸庆大霉素,以及适宜量的可药用辅料。
在一种优选的实施方案中,本发明的干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂中的干扰素α是干扰素α2a、干扰素2b和干扰素α1b中的一种或以任意比例混合的几种。
在一种优选的实施方案中,本发明的干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂中的干扰素α是干扰素α1b。
本发明的另一个目的是提供干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂在制备治疗病毒性肺炎的药物中的应用。利用本发明的雾化吸入剂治疗病毒性肺炎,可较单独使用干扰素α或硫酸庆大霉素治疗病毒性肺炎取得明显更好的治疗效果。
具体实施方式
通过如下的实施例对本发明的实施作进一步说明,但本发明的实施方式并不局限于如下的实施例。
实施例1:干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂的制备
按如下表1的方法制备干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂。其中“安福隆”(商品名)为天津华立达生物工程有限公司生产的规格为50μg/ml/支的重组人干扰素α2b注射液;“运德素”(商品名)为北京三元基因工程有限公司生产的规格为50μg/ml/支的重组人干扰素α1b注射液,硫酸庆大霉素注射液为正大天晴药业集团股份有限公司生产,规格为8万单位(80mg)/2ml/支。以上各商品名在后续实施例中如无特别指出,含义与本实施例中的含义相同。
表1干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂的制备
实施例2:干扰素α与硫酸庆大霉素混合后的硫酸庆大霉素纯度和含量检测
将按实施例1的方法制备得到的各干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂分别先用0.45微米微孔滤膜过滤,然后分别再用截留分子量为3000Da的Millipore超滤离心管进行超滤处理,滤过液分别取20μl上反相高效液相色谱柱,检测条件按《中华人民共和国药典2010版(三部)》正文第976页硫酸庆大霉素下“庆大霉素C组分”项中的规定。由此检测和计算得到的各样品中硫酸庆大霉素的纯度和含量结果分别如下表2和表3所示。
表2干扰素α与硫酸庆大霉素混合后的硫酸庆大霉素纯度测定计算结果
编号 | 混合后0小时 | 混合后12小时 | 混合后24小时 | 混合后48小时 |
雾化吸入剂1 | 96.6% | 96.5% | 96.6% | 96.5% |
雾化吸入剂2 | 96.8% | 96.9% | 96.9% | 96.7% |
雾化吸入剂3 | 96.9% | 96.8% | 96.7% | 96.8% |
雾化吸入剂4 | 96.5% | 96.5% | 96.5% | 96.5% |
雾化吸入剂5 | 96.8% | 96.8% | 96.7% | 96.9% |
雾化吸入剂6 | 96.6% | 96.5% | 96.5% | 96.4% |
雾化吸入剂7 | 96.5% | 96.6% | 96.6% | 96.6% |
雾化吸入剂8 | 96.7% | 96.6% | 96.6% | 96.6% |
雾化吸入剂9 | 96.9% | 96.9% | 96.8% | 96.8% |
雾化吸入剂10 | 96.6% | 96.6% | 96.7% | 96.7% |
雾化吸入剂11 | 96.8% | 96.8% | 96.7% | 96.7% |
雾化吸入剂12 | 96.8% | 96.7% | 96.6% | 96.7% |
表3干扰素α与硫酸庆大霉素混合后的硫酸庆大霉素含量测定计算结果
可见,干扰素α与硫酸庆大霉素混合后对硫酸庆大霉素的纯度和含量没有影响,说明干扰素α与硫酸庆大霉素混合后硫酸庆大霉素没有发生化学降解。
实施例3:干扰素α与硫酸庆大霉素混合后的干扰素α分子量检测
将按实施例1的方法制备得到的各干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂在放置预设的时间后的取样分别先用0.45微米微孔滤膜过滤,然后分别对100倍体积的去离子水进行透析(透析袋截留分子量为7000Da)处理,期间换去离子水一次。对透析液分别进行MALDI-TOF质谱分子量检测,记录分子量25000Da以下的检测结果,如下表4所示。在各次测定结果中均只检测到一个分子量数值,说明干扰素α与硫酸庆大霉素混合后未出现干扰素α降解产物。
表4干扰素α与硫酸庆大霉素混合后的干扰素α分子量测定结果
实施例4:干扰素α与硫酸庆大霉素混合后的干扰素α活性检测
将按实施例1的方法制备得到的各干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂按《中华人民共和国药典2010版(三部)》附录X C规定的“干扰素生物学活性测定法”分别测定其中的干扰素α的活性。测定结果如下表5所示。
表5干扰素α与硫酸庆大霉素混合后的干扰素α活性测定结果
上述检测结果说明干扰素α与硫酸庆大霉素混合后对干扰素α的活性没有影响。
综合实施例3和实施例4的检测结果,说明干扰素α与硫酸庆大霉素混合后干扰素α没有发生生物失活和化学降解。
实施例5:干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂治疗病毒性肺炎的动物试验
1)RSV病毒培养
将呼吸道合胞病毒标准株RSV-Long(引自北京儿科研究所)接种于Hep-2细胞上,待细胞病变达80%以上时收获,将病毒液冻存于液氮中,用时于37℃
融化,1000rpm离心10分钟,取上清液备用。
2)RSV小鼠感染模型的建立
取96只小鼠均用***麻醉后,分别经鼻腔滴入106PFU/ml RSV病毒液0.1ml,每天滴病毒1次,共滴2次,第3天小鼠出现竖毛、烦躁不安、呼吸急促、腹肌抽搐阳性反应,表明RSV感染小鼠模型建立成功。
3)分组及给药
将上述96只小鼠随机分为16组,每组6只,雌雄各半。组1至组12分别每日超声雾化吸入前述实施例所述的雾化吸入剂1至雾化吸入剂12各1ml(加入生理盐水稀释至3ml后雾化吸入);组13每日超声雾化吸入注射规格为50μg/ml/支的“安福隆”一支(加入生理盐水稀释至3ml后雾化吸入);组14每日超声雾化吸入注射规格为50μg/ml/支的“运德素”一支(加入生理盐水稀释至3ml后雾化吸入);组15每日超声雾化吸入正大天晴药业集团股份有限公司生产的规格为8万单位(80mg)/2ml/支的硫酸庆大霉素注射液一支(加入生理盐水稀释至3ml后雾化吸入);组16每日超声雾化吸入生理盐水3ml。所有各组每日均只超声雾化吸入1次,共超声雾化吸入5次(5天)。5天后取小鼠血进行BALF白细胞计数,各组6只小鼠的平均结果如下表6所示。
表6BALF白细胞计数结果
Claims (8)
1.干扰素α与硫酸庆大霉素的雾化吸入剂,其特征是所述的雾化吸入剂由干扰素α、硫酸庆大霉素,以及适宜量的可药用辅料组成,单次给药剂量0.25ml、0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml或5ml中含有1-30μg的干扰素α,0.5-15mg的硫酸庆大霉素。
2.根据权利要求1所述的雾化吸入剂,其特征是单次给药剂量0.25ml、0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml或5ml中含有2.5-10μg的干扰素α,2-10mg的硫酸庆大霉素。
3.根据权利要求1所述的雾化吸入剂,其特征是所述的可药用辅料包含干扰素α活性保护剂,选自白蛋白、甘露醇、海藻糖、右旋糖酐中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的雾化吸入剂,其特征是所述的可药用辅料包含渗透压调节剂,选自NaCl、甘露醇中的一种或两种的组合。
5.根据权利要求1所述的雾化吸入剂,其特征是所述的可药用辅料包含防腐剂,选自苯扎氯铵、尼泊金酯、苯甲醇中的一种或几种的组合。
6.根据权利要求1所述的雾化吸入剂,其特征是所述的干扰素α是干扰素α2a、干扰素α2b和干扰素α1b中的一种或以任意比例混合的几种。
7.根据权利要求6所述的雾化吸入剂,其特征是所述的干扰素α是干扰素α1b。
8.根据权利要求1-7之一所述的雾化吸入剂在制备治疗病毒性肺炎的药物中的应用。
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