CN103709244B - 一种胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域,公开了一种胰岛素及其类似物结晶的纯化方法。本发明所述纯化方法采用易挥发、低毒性的有机溶剂在短时间内冲洗加淋洗胰岛素结晶或其类似物结晶,以彻底除去结晶中残留的微量的挥发性差且毒性高的有机溶剂,淋洗结束后通过干燥彻底地去除冲洗加淋洗引入的挥发性好的有机溶剂,从而解决结晶中不易挥发的有机溶剂残留的问题。本发明所述纯化方法操作简便快捷,纯化制得的胰岛素结晶或其类似物结晶终产品比未处理过的结晶纯度高,溶剂残留更低,而且颗粒更加均一,分散性更好,便于保存和分装。
Description
本申请要求于2012年9月29日提交中国专利局、申请号为201210380407.2、发明名称为“一种胰岛素结晶及或胰岛素其类似物结晶的纯化方法”的中国专利申请的优先权,其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及一种胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶的纯化方法。
背景技术
胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素,胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素,同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。胰岛素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现。1922年开始用于临床,使过去不治的糖尿病患者得到挽救。目前临床应用的胰岛素主要都是从猪、牛胰脏中提取的。但由于胰岛素治疗尚有局限性,一种新型胰岛素-胰岛素类似物应运而生。胰岛素类似物指既可模拟正常胰岛素的分泌,同时在结构上与胰岛素也相似的物质,较传统人胰岛素更适合人体生理需要。目前胰岛素类似物主要包括甘精胰岛素、地特胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素和德谷胰岛素。
在胰岛素及其类似物的制备过程中一般都要进行结晶步骤,由于结晶后的胰岛素及其类似物方便保存,因此结晶是现有胰岛素及其类似物的制备工艺中必不可少的一个环节。然而目前胰岛素及其类似物的结晶过程中大多均需添加酚类衍生物等有机溶剂,这些挥发性差且毒性高的有机溶剂的残留会严重影响胰岛素产品的质量。例如苯酚是一种有毒溶剂,挥发性较差,有强腐蚀性,对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用,同时还会抑制中枢神经***或损害肝、肾功能。在对目前的胰岛素类似物-甘精胰岛素在中国的两种上市产品进行苯酚分析,均发现有一定含量的苯酚。胰岛素及胰岛素类似物市场巨大,目前未有胰岛素晶体或胰岛素类似物结晶体杂质去除方面的文献报导,因此如何除去胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶中残留的挥发性差且毒性高的有机溶剂,提高胰岛素及胰岛素类似物药品的品质是当今技术面临的一大难题。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的是针对现有技术中的问题,提供一种胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶的纯化方法,纯化后的胰岛素结晶或胰岛素类似物晶体纯度高,溶剂残留低。
为实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
一种胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶的纯化方法,包括:
步骤1、取待纯化的胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶,加入有机溶剂冲洗晶体,搅拌至完全分散后抽滤,收集所得晶体。
步骤2、收集步骤1所得晶体,用有机溶剂淋洗,淋洗结束后完全抽干,进一步干燥即得;
其中,所述待纯化的胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶含有酚类衍生物;所述有机溶剂为乙醇、乙腈、正丙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种,或乙醇、乙腈、正丙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种与水的混合物,且混合物中水的含量小于50v/v%;所述冲洗晶体与淋洗晶体的时间之和≤120min。
胰岛素及其类似物属于蛋白质激素,而蛋白类的样品不同于一般化学样品,由于蛋白质具有一定的空间结构,强酸、强碱、重金属盐、尿素、胍、去污剂、三氯乙酸、有机溶剂、高温、射线、超声波、剧烈振荡或搅拌等因素都易使蛋白质发生变性,因此采用常用的去杂方式无法在去除胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶中挥发性差且毒性高的有机溶剂的同时保证胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶的蛋白活性。
本发明采用易挥发低毒性的有机溶剂冲洗待纯化的胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶以除去结晶中残留的大量的挥发性差且毒性相对较高的酚类衍生物等有机溶剂杂质,进一步用易挥发低毒性的有机溶剂淋洗胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶,以彻底除去结晶中残留的微量的挥发性差且毒性高的有机溶剂,淋洗结束后完全抽干胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶然后通过干燥彻底地去除冲洗加淋洗引入的挥发性好的有机溶剂,从而解决结晶中不易挥发的有机溶剂残留的问题。本发明所述纯化方法整个过程均在常温或低温下操作,并且用有机溶剂冲洗加淋洗胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶的时间较短,最后通过干燥将易挥发有机溶剂去除,整过程可以有效防止蛋白变性。通过本发明得到的胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶终产品相比于未处理过的结晶纯度高,溶剂残留更低,而且颗粒更加均一,分散性更好,便于保存和分装。
作为优选,步骤2所述淋洗晶体为用有机溶剂分次冲洗步骤1所得晶体。所述分次具体为至少两次以上,可以为三次、四次。在每次冲洗晶体的有机溶剂足量的前提下,冲洗的次数越多,结晶中残留的挥发性差且毒性高的有机溶剂去除的越彻底。
进一步的,在一些实施例中,所述淋洗晶体的具体操作为取有机溶剂分次滴加在晶体上冲洗然后在每次冲洗后抽滤,或者为取有机溶剂滴加在晶体上并在每次冲洗的同时抽滤。
作为优选,所述冲洗晶体的有机溶剂用量为晶体体积的5-15倍,更优选为8-10倍。
作为优选,所述淋洗晶体的有机溶剂用量为晶体体积的5-10倍,更优选为6-8倍。
本发明所述纯化方法中所述挥发性好的有机溶剂为所述有机溶剂为乙醇、乙腈、正丙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种,或乙醇、乙腈、正丙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种与水的混合物,且混合物中水的含量小于50v/v%。如异丙醇、丙酮、80%乙醇、85%乙醇,90%乙醇等均可以有效去除结晶中有机溶剂的残留。
作为优选,所述有机溶剂为80~100%乙腈,80~100%乙醇或80~100%正丙醇的一种或几种。
为了避免长时间的有机溶剂处理使胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶变性,本发明所述纯化方法所述冲洗晶体与淋洗晶体的时间之和≤120min,优选为≤45min。在一些实施例中所述冲洗晶体时间为20min,所述淋洗时间为8min。在另一些实施例中所述冲洗晶体时间为15min,淋洗时间为20min。
更优选的,所述冲洗晶体与淋洗晶体的时间之和≤15min。在一些实施例中所述冲洗晶体时间为10min,所述淋洗时间为5min。在另一些实施例中所述冲洗晶体时间为5min,淋洗时间为10min。
进一步的,本发明所述纯化方法所述胰岛素类似物结晶为甘精胰岛素结晶、地特胰岛素结晶、赖脯胰岛素结晶、门冬胰岛素结晶或德谷胰岛素结晶。
本发明所述纯化方法在完全抽干胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶后进一步通过干燥彻底地去除冲洗加淋洗引入的挥发性好的有机溶剂。作为优选,所述干燥为真空干燥或冷冻干燥。
作为优选,所述酚类衍生物为苯酚、间甲酚或间苯二酚。
本发明所述胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶可以为精制的商品化的产品,也可以是本领域技术人员已知的方法制备的胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶。
在具体实施例中本发明通过高效液相色谱(HPLC)和药效学证明本发明所述胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶活性和纯化以前并未发生改变。
本发明提供了一种胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶的纯化方法,采用易挥发、低毒性的有机溶剂在短时间内冲洗加淋洗胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶,以彻底除去结晶中残留的微量的挥发性差且毒性高的有机溶剂,淋洗结束后通过干燥彻底地去除冲洗加淋洗引入的挥发性好的有机溶剂,从而解决结晶中不易挥发的有机溶剂残留的问题。本发明所述纯化方法操作简便快捷,纯化制得的胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶终产品比未处理过的结晶纯度高,溶剂残留更低,而且颗粒更加均一,分散性更好,便于保存和分装。
附图说明
图1示无水乙醇处理前后甘精胰岛素晶体降糖效果的比较结果图。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶的纯化方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
实施例1:
取用苯酚、氯化锌等制备的甘精胰岛素结晶,加入约结晶10倍体积的乙腈冲洗晶体10min,搅拌使晶体完全分散后,打开真空泵抽滤,同时再用约8倍体积的乙腈淋洗5min。淋洗结束后完全抽干,取出结晶,放入冻干盘中冻干。HPLC法检测的乙腈处理前后甘精胰岛素晶体中的苯酚含量,结果见表1。并对最终的甘精胰岛素晶体冻干产品中乙腈溶残参照国家标准品采用气相色谱检测,结果见表2。
表1乙腈处理前后甘精胰岛素晶体中的苯酚含量
表2甘精胰岛素晶体冻干产品中乙腈的含量
由表1结果可见,乙腈冲洗后的甘精胰岛素晶体中未检出苯酚残留,说明乙腈可有效地去除了结晶中有机溶剂的残留,说明乙腈去除结晶中苯酚的效果是非常显著的。由表2结果可见,最终甘精胰岛素晶体冻干终产品中乙腈的残留未检出,远低于国家标准。
实施例2:
取实施例1所述甘精胰岛素结晶,加入约结晶8倍体积的无水乙醇冲洗晶体20min,搅拌使完全分散后,打开真空泵抽滤,同时再用约5倍体积的无水乙醇淋洗8min,淋洗结束后完全抽干,取出结晶,放入冻干盘中冻干。HPLC法检测的无水乙醇处理前后甘精胰岛素晶体中的苯酚含量,结果见表3,并对最终的甘精胰岛素晶体冻干产品中乙醇溶残参照国家标准品采用气相色谱检测,结果见表4。
表3无水乙醇处理前后甘精胰岛素晶体中的苯酚含量
表4甘精胰岛素晶体冻干产品中乙腈的含量
由表3结果可见,无水乙醇冲洗后的甘精胰岛素晶体中未检出苯酚残留,说明无水乙醇可有效地去除了结晶中有机溶剂的残留,说明无水乙醇去除结晶中苯酚的效果是非常显著的。由表4结果可见,最终甘精胰岛素晶体冻干终产品中乙醇的残留量已经非常微少,远低于国家标准。
实施例3:
取用间甲酚、氯化锌制备的胰岛素结晶,加入约结晶15倍体积的95%乙醇冲洗晶体15min,搅拌使完全分散后,打开真空泵抽滤,同时再用约10倍体积的95%乙醇淋洗20min,淋洗结束后完全抽干,取出结晶,放入冻干盘中,加少量冰水浸泡。HPLC法检测的95%乙醇处理前后胰岛素晶体中的间甲酚含量,结果见表5。并对最终的胰岛素晶体冻干产品中乙醇溶残参照国家标准品采用气相色谱检测,结果见表6。
表595%乙醇处理前后胰岛素晶体中的间甲酚含量
表6胰岛素晶体冻干产品中乙醇的含量
由表5结果可见,95%乙醇冲洗后的甘精胰岛素晶体中未检出苯酚残留,说明95%乙醇可有效地去除了结晶中有机溶剂的残留,说明95%乙醇去除结晶中苯酚的效果是非常显著的。由表6结果可见,最终甘精胰岛素晶体冻干终产品中乙醇的残留量已经非常微少,远低于国家标准。
实施例4:
取用间苯二酚、氯化锌制备门冬胰岛素晶体。获得的结晶抽滤回收晶体,待抽干后,关闭真空泵,加入约结晶5倍体积的正丙醇冲洗晶体5min,搅拌使完全分散后,打开真空泵抽滤,同时再用约6倍体积的正丙醇淋洗10min,淋洗结束后完全抽干,取出结晶,放入冻干盘中,加少量冰水浸泡。HPLC法检测的正丙醇处理前后门冬胰岛素晶体中的间苯二酚含量,结果见表7。并对最终的门冬胰岛素晶体冻干产品中正丙醇溶残参照国家标准品采用气相色谱检测,结果见表8。
表7正丙醇处理前后门冬胰岛素晶体中的间苯二酚含量
表8门冬胰岛素晶体冻干产品中正丙醇的含量
由表7结果可见,正丙醇冲洗后的门冬胰岛素晶体中未检出间苯二酚残留,说明正丙醇有效地去除了结晶中有机溶剂的残留。由表8结果可见,最终的门冬胰岛素晶体冻干产品中正丙醇的残留量已经非常微少,远低于国家标准。
实施例5
将实施例1用无水乙醇处理前的甘精胰岛素结晶(样品A)与处理后的甘精胰岛素结晶(样品B)各称取0.1mg,混合后使用2mL水溶解,进行HPLC检测,样品A与样品B的色谱图一致,均得到单一峰。
实施例6
参照中国药典.二部[S].2010:附录,119-122的所述方法。首先将实施例1用无水乙醇处理前的甘精胰岛素结晶(样品A)与处理后的甘精胰岛素结晶(样品B)分别配制成为2U/mL的样品。根据药典方法将家兔分成生理盐水对照组,样品A组和样品B组,每组各10只。
家兔禁食18~20小时后,分别自各组家兔的耳缘静脉取血,测定基础血糖。之后各组兔自相同部位的皮下按0.25ml/kg的剂量分别注入甘精胰岛素样品A、样品B,对照组注射胰岛素稀释液,于注射后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、24h,分别自各兔耳缘静脉取血样,用血糖仪器检测血糖,并密切观察家兔行动变化。计算每组每一个时间各兔血糖百分比的平均值。统计结果见图1.
由图1结果可见,相比于对照组,使用甘精胰岛素样品A与甘精胰岛素样品B均有显著的降糖效果,且延缓作用持续了8个小时。甘精胰岛素样品A与甘精胰岛素样品B降糖效果并无明显差异,B组平均降糖结果比A组效果要好点,估计为动物模型个体差异及误差所致。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (7)
1.一种胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶的纯化方法,其特征在于,包括:
步骤1、取待纯化的胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶,加入有机溶剂冲洗晶体,搅拌至完全分散后抽滤,收集所得晶体;
步骤2、收集步骤1所得晶体,用有机溶剂淋洗,淋洗结束后完全抽干,进一步干燥即得;
其中,所述待纯化的胰岛素结晶或胰岛素类似物结晶含有酚类衍生物;所述有机溶剂为乙醇、乙腈、正丙醇中的一种或几种,或乙醇、乙腈、正丙醇中的一种或几种与水的混合物,且混合物中水的含量小于50v/v%;所述冲洗晶体与淋洗晶体的时间之和≤45min;所述冲洗晶体的有机溶剂用量为晶体体积的5-15倍,所述淋洗晶体的有机溶剂用量为晶体体积的5-10倍。
2.根据权利要求1所述纯化方法,其特征在于,步骤2所述淋洗晶体为用有机溶剂分次冲洗步骤1所得晶体。
3.根据权利要求1所述纯化方法,其特征在于,步骤2所述淋洗晶体的具体操作为取有机溶剂分次滴加在晶体上冲洗然后在每次冲洗后抽滤,或者为取有机溶剂滴加在晶体上并在每次冲洗的同时抽滤。
4.根据权利要求1所述纯化方法,其特征在于,所述冲洗晶体的有机溶剂用量为晶体体积的8-10倍。
5.根据权利要求1所述纯化方法,其特征在于,所述淋洗晶体的有机溶剂用量为晶体体积的6-8倍。
6.根据权利要求1所述纯化方法,其特征在于,所述有机溶剂为80~100%乙腈,80~100%乙醇或80~100%正丙醇的一种或几种。
7.根据权利要求1所述纯化方法,其特征在于,所述酚类衍生物为苯酚、间甲酚或间苯二酚。
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