CN103702664A - 通过两相控释***的含普瑞巴林的缓释片 - Google Patents

通过两相控释***的含普瑞巴林的缓释片 Download PDF

Info

Publication number
CN103702664A
CN103702664A CN201280036427.6A CN201280036427A CN103702664A CN 103702664 A CN103702664 A CN 103702664A CN 201280036427 A CN201280036427 A CN 201280036427A CN 103702664 A CN103702664 A CN 103702664A
Authority
CN
China
Prior art keywords
slow releasing
controlled release
releasing tablet
tablet
mutually
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280036427.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103702664B (zh
Inventor
禹政勳
罗云婌
郑杨洙
玄昌根
朴隆植
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yuhan Corp
Original Assignee
Yuhan Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yuhan Corp filed Critical Yuhan Corp
Publication of CN103702664A publication Critical patent/CN103702664A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103702664B publication Critical patent/CN103702664B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了一种具有两相控释***的缓释片，其由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相，和包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯的第二控释相组成，第一控释相均匀分散于第二控释相中。

Description

通过两相控释***的含普瑞巴林的缓释片
技术领域
本发明涉及一种具有两相控释***的缓释片，其由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相、和包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯的第二控释相组成，第一控释相均匀分散于第二控释相中。
背景技术
普瑞巴林（Pregabalin），化学名称为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，能结合钙通道的α-2-δ亚基（subunit），并与内源抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）有关，后者参与脑神经活动的调节。普瑞巴林有助于治疗癫痫、神经性疼痛和纤维肌痛等。普瑞巴林以速释（IR）剂型例如75mg、150mg或300mg含量的胶囊在市场销售，且通常一日两次施用于患者。
一日给药超过两次转变为一日一次的给药形式可以改善患者的服药依从性；降低由超过所要求的有效血药浓度的最高血药浓度和/或血药浓度的突然增加引起的任何副作用；并增加有效血药浓度的维持时间，由此增强药理效应。然而，在设计含普瑞巴林的一日一次给药的剂型时存在一些问题。因为普瑞巴林是通过L-氨基酸输送***进行吸收，其并不显示均匀的胃肠道吸收。并且，由于普瑞巴林的吸收发生在小肠上段，
那里驻留了大部分的L-氨基酸转运子，因此其平均吸收窗小于6小时（SuT-Z,Feng MR,Weber ML:Mediation of highly concentrative uptake ofpregabalin by L-type amino acid transport in Chinese hamster ovary andCaco-2cells.J Pharmacol Exp Ther2005,313:1406-1415）。因此，根据用于缓释剂型的常规技术，设计出可显示相当于一日两次给药的剂型的释放曲线的含普瑞巴林的一日一次给药的剂型是非常困难的。
可考虑将胃滞留药物递送***（Gastro-retentive drug delivery system）作为用于设计普瑞巴林缓释剂型的方法。胃滞留药物递送***分为三个***，即溶胀膨胀（expansion-by-swelling）***、漂浮（floating）或上漂浮（buoyant）***、和生物粘附***。作为胃滞留药物递送***，WO2007/052125公开了一种用于每日一次口服的含普瑞巴林、基质形成剂（matrix forming agent）和溶胀剂的缓释剂型。然而，由于WO2007/052125中公开的剂型被设计为通过简单的溶胀引起胃滞留，因此，根据患者各自的肠胃条件，例如根据患者各自的肠胃动力，对普瑞巴林吸收的个体差异（特别是达到最高血药浓度的时间，Tmax）很大。而且，根据患者的肠胃条件，不能排除穿过幽门的可能性，由此导致未能出现缓释模式。此外，还存在剂型的基质硬度在约24小时时降低的缺点。
WO2006/078811公开了一种加巴喷丁（Gabapentin）和普瑞巴林的控释剂型，包含速释成分、缓释成分和延迟释放成分。然而，由于所述剂型不是胃滞留型，所产生的问题因此在于，其不仅在小肠上段（普瑞巴林的主要吸收部位）释放普瑞巴林，而且在例如胃和小肠下段的其它胃肠部位释放普瑞巴林。
发明内容
技术问题
本发明者为开发包含作为活性成分的具有有限吸收窗的普瑞巴林的缓释剂型进行了各种研究。特别是，本发明者为设计出显示能够最小化个体差异的控释曲线的胃滞留型缓释剂型进行了各种研究。我们新设计了两相控释***，其中用于控制普瑞巴林的释放同时促进漂浮性（floatability）的第一控释相均匀分散于同时具有溶胀性和漂浮性的第二控释相中。我们发现该两相控释***可以稳定地同时显示“溶胀性”和“漂浮性”；由此实现了有效的胃滞留，其能够最小化例如由不同的胃肠动力引起的个体差异。
因此，本发明的目的在于提供通过两相控释***的含普瑞巴林或其盐的缓释剂型。
解决问题的技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种具有两相控释***的缓释片，其由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相，和包含聚氧化乙烯作为溶胀聚合物的第二控释相组成，第一控释相均匀分散于第二控释相中。
在第一控释相中，所述聚氧化乙烯的平均分子量可以是100000至7000000；且基于药片的总重量，所述聚氧化乙烯的含量范围为10至70重量%。
在第一控释相中，所述羟丙基甲基纤维素的粘度可以是100至150000厘泊；且基于药片的总重量，所述羟丙基甲基纤维素的含量为5至40重量%。
第一控释相可进一步包含作为粘结剂的羟丙基纤维素；且第二控释相可进一步包含作为补充的漂浮剂（floating agent）的交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠。
在一个实施方案中，达到最高血药浓度的时间（Tmax）可以是口服本发明的缓释片之后4至8小时。在另一个实施方案中，当本发明的缓释片与水接触时可以被扩大到12mm的尺寸。在另一个实施方案中，本发明的缓释片可在与水接触后的30分钟内漂浮，且所得的漂浮状态可以维持至少12小时。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备具有两相控释***的缓释片的方法，所述方法包括（a）粒化普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的混合物；以及（b）将步骤（a）中获得的颗粒与聚氧化乙烯以及药学上可接受的赋形剂混合，随后压缩所得到的混合物。
在本发明的方法中，可以使用粘结剂溶液来进行粒化。
发明的有益效果
根据本发明的缓释片在口服时可以有效控制普瑞巴林的释放，同时显示出受控的且延长的释放曲线（即不显示其原来的突然释放）。在本发明的缓释片中，普瑞巴林的释放在第一控释相中受到控制，然后从第一控释相中释放出的普瑞巴林在经过第二控释相的过程中受到进一步的控制。也就是说，在本发明的缓释片中，普瑞巴林的释放受控于两相控释***。通过控制具有有限吸收窗的普瑞巴林释放机制，本发明的缓释片可以一日施用一次。特别地，第一控释相中的聚合物可以有效地增强漂浮性，从而同时确保接触水后提高了形状保持时间以及漂浮保持时间的“溶胀性”和“漂浮性”，因此使由胃肠动力不同引起的普瑞巴林吸收的个体差异（特别是达到最高血药浓度的时间，Tmax）最小化。并且，使得能够通过改变第一和/或第二控释相中的聚合物的量来控制释放时间和/或胃滞留特性从而控制最高血药浓度（Cmax）和生物利用度。
附图说明
图1显示了根据本发明制备的缓释片和比较例1的缓释片在开始溶出试验后6小时获得的外观。A：根据本发明制备的缓释片，B：比较例1的缓释片。
图2显示了对根据本发明（实施例5、13和20）和比较例配方制备的缓释片的药代动力学研究的结果。
图3显示了对根据本发明（实施例23、28和31）和比较例配方制备的缓释片的药代动力学研究的结果。
实施本发明的最佳方式
本发明提供了具有两相控释***的缓释片，所述两相控释***由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相和包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯的第二控释相组成，第一控释相均匀分散于第二控释相中。
本发明的缓释片为胃滞留药物递送***，其中所述药物（即普瑞巴林）在口服后于胃中停留预定时间内持续地释放，由此最大化普瑞巴林在小肠上段的吸收。在本发明的缓释片中，普瑞巴林的释放在第一控释相中受到控制，然后从第一控释相中释放出的普瑞巴林在经过第二控释相的过程中受到进一步的控制。也就是说，在本发明的缓释片中，普瑞巴林的释放受控于两相控释***。并且，第一控释相中的聚合物可以有效地增强漂浮性，从而同时确保在接触水后提高了形状保持时间以及漂浮保持时间的“溶胀性”和“漂浮性”，因此使由不同的胃肠动力引起的普瑞巴林吸收的个体差异（特别是达到最高血药浓度的时间，Tmax）最小化。此外，使得能够通过由改变第一和/或第二控释相中的聚合物的量来控制释放时间和/或胃滞留特性从而控制最高血药浓度（Cmax）和生物利用度。因此，通过控制具有有限吸收窗的普瑞巴林释放机制，本发明的缓释片可以一日施用一次。
第一控释相包含羟丙基甲基纤维素，以控制普瑞巴林的释放并改善漂浮性。羟丙基甲基纤维素与水接触后膨胀以形成基质，由此控制普瑞巴林的释放；并且基于其自身的低密度改善了漂浮性。用于本发明的缓释片中的羟丙基甲基纤维素的粘度可以是100至150000厘泊，优选400至100000厘泊。基于药片的总重量，羟丙基甲基纤维素的含量可以是10至70重量%。当羟丙基甲基纤维素以低于10%的量使用时，活性成分的溶出可能会太快，以致无法表现出期望的缓释模式。当羟丙基甲基纤维素以高于70%的量使用时，由于形成厚的基质，活性成分的溶出可能会变慢，导致显示药物浓度低于合适的治疗浓度。第一控释相可进一步包含药学领域中常用的粘结剂，优选羟丙基纤维素。对粘结剂的量没有限制。也就是说，所使用的粘结剂的量可以足以形成第一控释相、例如颗粒状的第一控释相。
第二控释相包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯，以同时改善溶胀性和漂浮性从而增加胃滞留时间。聚氧化乙烯的平均分子量可以是100000至7000000，优选4000000至7000000。基于药片的总重量，聚氧化乙烯的量可以是5至40重量%。当聚氧化乙烯以低于5%的量使用时，可能不显示足够的溶胀。当聚氧化乙烯以高于40%的量使用时，可能难以控制药物的释放。
第二控释相可包含一个或多个药学领域中常用的赋形剂，如稀释剂、润滑剂等。例如，稀释剂包括微晶纤维素、乳糖等；润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸锌、胶体二氧化硅等。并且，第二控释相可进一步包含作为补充的漂浮剂的交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠。必要时，第二控释相可进一步包含作为防腐蚀剂的羟丙基甲基纤维素，以防止溶胀后可能的腐蚀。
可以用常规的涂膜剂涂覆本发明的缓释片。
在一个实施方案中，达到最高血药浓度的时间（Tmax）可以是口服本发明的缓释片之后的4至8小时。在另一个实施方案中，本发明的缓释片当与水接触时可以扩大到12mm的尺寸。在另一个实施方案中，本发明的缓释片可在与水接触后的30分钟内漂浮，且所得的漂浮状态可以维持至少12小时。在又一个实施方案中，当根据韩国药典（KoreanPharmacopeia）或美国药典（US Pharmacopeia）进行本发明的缓释片的体外溶出试验时，1小时内活性成分（即普瑞巴林）的释放量低于30%，4至6小时内的释放量（累积溶出率）为20%至75%；12小时内的释放量（累积溶出率）超过75%。
本发明还提供了制备具有两相控释***的缓释片的方法。可通过提供第一控释相，典型地为颗粒状的第一控释相，然后压缩第一控释相与其余成分来制备本发明的具有两相控释***的缓释片。例如，制备具有两相控释***的缓释片的方法可包括：（a）粒化普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的混合物；以及（b）将步骤（a）中获得的颗粒与聚氧化乙烯以及药学上可接受的赋形剂混合，随后压缩所得的混合物。
所述粒化可以使用粘结剂溶液来进行。在一个实施方案中，可以通过在湿法造粒机（例如高剪切混合器（High Shear Mixer）或一锅（One-pot））中使用粘结剂溶液（例如羟丙基纤维素的乙醇水溶液）粒化普瑞巴林（或其盐）和羟丙基甲基纤维素的混合物来进行步骤（a），以形成第一控释相。将所得的第一控释相与第二控释相的成分即聚氧化乙烯以及药学上可接受的赋形剂混合，随后压缩所得的混合物。所述药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、润滑剂（如硬脂酸镁、硬脂酸锌、胶体二氧化硅等）等。并且，第二控释相的成分可进一步包含作为补充的漂浮剂的交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠；和/或作为防腐蚀剂的羟丙基甲基纤维素。本发明的方法可以进一步包括用常规的涂膜剂进行涂覆。
根据下列实施例和实验例将进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
实施例1至34
根据表1至表5所示的成分和量来制备缓释片。表1至表5的量表示每一药片中每种成分的重量（mg）。将普瑞巴林和羟丙基甲基纤维素（MetoloseTM90SH-100,000cps SR,Shinetsu）装入高速搅拌器中，然后向其中加入粘结剂溶液（其通过在50%乙醇溶液中溶解羟丙基纤维素（HPCJF）来制备）。将混合物以250rpm旋转3分钟来造粒。干燥所得的颗粒，然后用铣床（milling machine）进行筛选。将得到的颗粒与聚氧化乙烯（Polyox301和/或Polyox303），以及补充的漂浮剂（交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠）、稀释剂（羟丙基纤维素或微晶纤维素）或润滑剂（胶体二氧化硅）混合5分钟。将硬脂酸镁与该混合物额外混合3分钟，随后进行压缩以得到缓释片。
<表1>
Figure BDA0000460340420000071
<表2>
Figure BDA0000460340420000072
Figure BDA0000460340420000081
<表3>
<表4>
Figure BDA0000460340420000083
<表5>
比较例1
将普瑞巴林（300g）、Kollidon SR（256g）、Plasdone XL（280g）、Polyox N60K NF（224g）和Carbopol71G（56.5g）混合5分钟。将硬脂酸镁（5.5g）与上述混合物额外混合3分钟，随后进行压缩以获得药片。
实验例1：体外溶出试验
根据韩国药典的“溶出试验2（Dissolution Test2）（桨板法(PaddleMethod））”对实施例1至34中制备的药片进行溶出试验。使用900ml的0.06N HCl溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨板旋转速度进行溶出试验。分别在0.5、1、2、3、4、6、8、12、16和24分钟时从溶出介质中取出小份试样。用HPLC（在210nm）对每份试样进行分析，以计算溶出率。结果显示于表6至10中。如表6至10中所示，
根据本发明制备的药片显示出优异的缓释溶出模式。
<表6>
Figure BDA0000460340420000092
Figure BDA0000460340420000101
<表7>
Figure BDA0000460340420000102
<表8>
Figure BDA0000460340420000103
<表9>
Figure BDA0000460340420000104
Figure BDA0000460340420000111
<表10>
Figure BDA0000460340420000112
实验例2：起漂时间（floating-initiation time）和漂浮维持时间（floating-maintenance time）的测量
根据韩国药典的“溶出试验2（桨板法）”对上述实施例中制备的药片进行溶出试验。使用900ml的0.06N HCl溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨板旋转速度进行溶出试验。测量漂浮滞后时间（floating lag time），然后测量漂浮维持时间，直到24小时为止。结果显示于表11至13中，如表11至13所示，根据本发明制备的药片在30分钟内开始漂浮；且每一药片漂浮维持至少24小时。
<表11>
实施例5 实施例13 实施例20
漂浮滞后时间 3～6分钟 20～25分钟 12～15分钟
漂浮维持时间 24小时 24小时 24小时
<表12>
实施例23 实施例28 实施例31
漂浮滞后时间 3～6分钟 18～20分钟 8～10分钟
漂浮维持时间 24小时 24小时 24小时
<表13>
实施例32 实施例33 实施例34
漂浮滞后时间 4～10分钟 4～7分钟 6～7分钟
漂浮维持时间 24小时 24小时 24小时
实验例3：溶胀尺寸的测量
根据韩国药典的“溶出试验2（桨板法）”对上述实施例中制备的药片进行溶出试验。使用900ml的0.06N HCl溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨板旋转速度进行溶出试验。在开始溶出试验24小时后重新找到每一药片，然后测量其尺寸。结果显示于表14至16中。如表14至16所示，根据本发明制备的药片的尺寸增大到12mm以上，这种尺寸可允许胃滞留。
<表14>
实施例5 实施例13 实施例20
药片尺寸 30×20mm 32×22mm 25×15mm
<表15>
实施例23 实施例28 实施例31
药片尺寸 28×18mm 30×20mm 28×15mm
<表16>
实施例32 实施例33 实施例34
药片尺寸 32×13mm 29×15mm 30×15mm
实验例4：药片尺寸和含水量的比较
根据韩国药典的“溶出试验2（桨板法）”对实施例5、13、20和比较例1中制备的药片进行溶出试验。使用900ml的0.06N HCl溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨板旋转速度进行溶出试验。在开始溶出试验6小时后重新找到每一药片并拍照。并且，在开始溶解试验2、6和24小时后重新找到每一药片，然后在约1分钟内将溶出介质移除。测量每一药片的尺寸变化，并通过测量其含水量获得每一药片的重量变化。结果显示于表17中。
<表17>
Figure BDA0000460340420000121
Figure BDA0000460340420000131
如表17所示，相比比较例1的药片，实施例5、13和20中制备的药片显示出在尺寸变化和含水量方面更优异的性质。这些结果表明，本发明的药片可以增长胃滞留时间，由此有效控制药物释放。并且，如图1所示，根据本发明制备的药片（实施例5的药片）均匀溶胀，形成稳固基质；而比较例1的药片破碎成多块，没有形成稳固基质。
实验例5：根据旋转速度的溶出率的测量
根据韩国药典的“溶出试验2（桨板法）”对实施例5和比较例1中制备的药片进行溶出试验。使用900ml的0.06N HCl溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下分别以50rpm和200rpm的桨板旋转速度进行溶出试验。分别在1、2、3、4和6小时时从溶出介质中取出小份试样。用HPLC（在210nm）对每份试样进行分析，以计算溶出率。结果显示于表18中。
<表18>
在50rpm和200rpm下的溶出率
Figure BDA0000460340420000132
如表18所示，当桨板的旋转速度提高时，实施例5的药片显示出小的溶出率差异。相比之下，当桨板的旋转速度提高时，比较例1的药片的溶出率、特别是初始溶出率显著增大。这些结果表明，相比现有技术中已知的缓释片，本发明的药片受到桨板旋转速度的影响更小；由此，本发明的药片受胃肠动力的影响更小，从而使个体差异最小化。
实验例6：比较药代动力学评价
使用比格犬对实施例5和比较例1中制备的药片比较药代动力学的评价。将禁食12小时的比格犬（体重：约10kg）分为两组，每组有4只犬（即n=4）。给犬喂食一顿由固体食物和液体营养素组成的混合饲料。喂食一小时后，每组犬分别口服实施例5的药片和比较例1的药片。在服用后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12和24小时时，使用肝素处理过的注射器采集血液（约0.5ml）。将采集到的血液用离心机以10000rpm分离1分钟，然后将分离的血清在-20℃下存储，用于分析。用LC/MS/MS分析血清中普瑞巴林的浓度。从血药浓度曲线获得的药代动力学参数显示于下面的表19中。
<表19>
参数 实施例5 比较例1
AUC0-24hr(μg·hr/mL) 321.3±59.4 275.0±83.1
Cmax(μg/mL) 26.6±5.0 20.0±6.8
Tmax(hr) 5.1±1.1(4.0～8.0) 6.1±4.5(1.5～12.0)
如表19所示，比较例1的药片比实施例5的药片显示出更大的变化。特别是，实施例5的药片达到最高血药浓度的时间（Tmax）仅为4至8小时，而比较例1的药片的Tmax为1.5至12小时。这些结果表明，本发明的药片受到胃肠动力的影响更小，从而使个体差异最小化。
实验例7：药代动力学研究
根据实验例6中的相同的方法，使用比格犬对实施例5、13、20、23、28和31中制备的药片进行药代动力学研究。使用市售LyricaTM胶囊150mg（Prizer Inc.）和LyricaTM胶囊75mg（Prizer Inc.）作为比较剂型。用LC/MS/MS分析血清中普瑞巴林的浓度。血药浓度曲线显示于图2和图3中；由其获得的药代动力学参数显示于下面的表20和表21中。
<表20>
Figure BDA0000460340420000141
<表21>
Figure BDA0000460340420000142
Figure BDA0000460340420000151
如图2和表20所示，与比较剂型的速释片（LyricaTM胶囊150mg）相比，实施例5、13和20的缓释片的吸收更为延迟。并且，实施例5、13和20的药片显示了与一日施用两次的比较剂型不同的延迟的Tmax值；并且分别显示出比较剂型的约2.0倍、1.9倍和1.5倍高的AUC0-24hr。类似地，如图3和表21所示，与比较剂型的速释片（LyricaTM胶囊75mg）相比，实施例23、28和31的缓释片的吸收更为延迟。并且，实施例23、28和31的药片显示了延迟的Tmax值；并且分别显示出比较剂型的约2.1倍、2.0倍和1.5倍高的AUC0-24hr。考虑到普瑞巴林是在小肠上段吸收，与比较剂型相比，本发明的缓释片可以在胃中停留更长的时间；且吸收量可受到控制。并且可以看出，即使剂量改变，得到的药片也可长时间停留在胃中；因此允许普瑞巴林的缓释。

Claims (12)

1.一种具有两相控释***的缓释片，其由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相，和包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯的第二控释相组成，所述第一控释相均匀分散于所述第二控释相中。
2.如权利要求1所述的缓释片，其中所述第一控释相中的羟丙基甲基纤维素的粘度为100至150000厘泊。
3.如权利要求2所述的缓释片，其中所述羟丙基甲基纤维素的含量为所述缓释片的总重量的10至70重量%。
4.如权利要求1所述的缓释片，其中所述第二控释相中的聚氧化乙烯的平均分子量为100000至7000000。
5.如权利要求4所述的缓释片，其中所述聚氧化乙烯的含量为所述缓释片的总重量的5至40重量%。
6.如权利要求1所述的缓释片，其中所述第一控释相进一步包含作为粘结剂的羟丙基纤维素。
7.如权利要求1所述的缓释片，其中所述第二控释相进一步包含作为补充的漂浮剂的交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠。
8.如权利要求1至7中任一项所述的缓释片，其中口服后达到最高血药浓度的时间（Tmax）为4至8小时。
9.如权利要求1至7中任一项所述的缓释片，其中当与水接触时，所述缓释片扩大至12mm的尺寸。
10.如权利要求1至7中任一项所述的缓释片，其中所述缓释片在与水接触后的30分钟内漂浮，且所得的漂浮状态维持至少12小时。
11.一种制备具有两相控释***的缓释片的方法，所述方法包括：（a）粒化普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的混合物；以及（b）将步骤（a）中获得的颗粒与聚氧化乙烯以及药学上可接受的赋形剂混合，随后压缩所得的混合物。
12.如权利要求11所述的制备具有两相控释***的缓释片的方法，其中使用粘结剂溶液来进行所述粒化。
CN201280036427.6A 2011-07-26 2012-07-20 通过两相控释***的含普瑞巴林的缓释片 Active CN103702664B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2011-0074011 2011-07-26
KR20110074011 2011-07-26
PCT/KR2012/005831 WO2013015578A1 (en) 2011-07-26 2012-07-20 Sustained release tablet comprising pregabalin through two-phase release-controlling system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103702664A true CN103702664A (zh) 2014-04-02
CN103702664B CN103702664B (zh) 2016-10-19

Family

ID=47601326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280036427.6A Active CN103702664B (zh) 2011-07-26 2012-07-20 通过两相控释***的含普瑞巴林的缓释片

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20140161880A1 (zh)
EP (1) EP2736499B1 (zh)
JP (1) JP6170918B2 (zh)
KR (1) KR101724024B1 (zh)
CN (1) CN103702664B (zh)
ES (1) ES2586057T3 (zh)
WO (1) WO2013015578A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104840443A (zh) * 2015-05-27 2015-08-19 齐鲁制药有限公司 含活性成分普瑞巴林的药物组合物
CN104906064A (zh) * 2015-05-15 2015-09-16 中国药科大学 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法
CN109069434A (zh) * 2017-02-01 2018-12-21 格里医药科技公司 含有普瑞巴林的高可膨胀的缓释的三层片剂
CN109044981A (zh) * 2018-08-07 2018-12-21 广州帝奇医药技术有限公司 一种普瑞巴林胃漂浮型缓释片及其制备方法
CN109475510A (zh) * 2016-07-17 2019-03-15 Mapi医药公司 普瑞巴林的延长释放剂型
US10258584B2 (en) 2014-10-24 2019-04-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pregabalin sustained-release preparation
WO2019238068A1 (zh) * 2018-06-13 2019-12-19 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2415460A1 (de) * 2010-08-03 2012-02-08 ratiopharm GmbH Orale Darreichungsform von Pregabalin
KR102221846B1 (ko) * 2014-04-07 2021-02-26 영진약품 주식회사 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6919119B2 (ja) * 2017-01-23 2021-08-18 日新製薬株式会社 ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
KR102039344B1 (ko) * 2017-02-01 2019-11-01 지엘팜텍주식회사 프레가발린 함유 경구용 서방성 삼중정제
KR20190111784A (ko) 2018-03-22 2019-10-02 닛토덴코 가부시키가이샤 프레가발린 함유 조성물의 제조 방법 및 프레가발린 함유 조성물
KR20210031910A (ko) * 2018-06-19 2021-03-23 싱가포르국립대학교 다양한 적응증에 대한 향상된 생체 이용률을 위한 5-하이드록시트립토판의 제형
KR20220048341A (ko) * 2020-10-12 2022-04-19 뉴지랩테라퓨틱스 주식회사 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 방출 조절 제형 및 이의 제조방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1295467A (zh) * 1998-03-19 2001-05-16 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送***和方法
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20070196396A1 (en) * 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
KR20080001772A (ko) * 2006-06-30 2008-01-04 주식회사유한양행 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제 및 그의제조방법
CN101484153A (zh) * 2005-12-29 2009-07-15 迪伯迈公司 一种胃滞留加巴喷丁剂型及其使用方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6337091B1 (en) * 1997-10-27 2002-01-08 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents
US20070184104A1 (en) * 2001-10-25 2007-08-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
JP2005132803A (ja) * 2003-10-31 2005-05-26 Ono Pharmaceut Co Ltd 胃内滞留固形剤
NL2000281C2 (nl) * 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
EP2119442A4 (en) * 2006-12-28 2010-12-15 Astellas Pharma Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH TACROLIMUS MAINTAINED RELEASE
JP2008169173A (ja) * 2007-01-15 2008-07-24 Kissei Pharmaceut Co Ltd 炭水化物分解酵素阻害剤の胃内滞留型徐放性製剤
EP2217217B1 (en) * 2007-11-23 2018-05-30 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of pregabalin
KR101573889B1 (ko) * 2009-10-09 2015-12-04 영진약품공업주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
KR101317592B1 (ko) * 2009-10-28 2013-10-15 씨제이제일제당 (주) 프레가발린, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 위체류형 서방성 제제
KR101648490B1 (ko) * 2009-11-02 2016-08-17 한미사이언스 주식회사 위체류 약물 전달시스템을 이용한 서방성 경구용 제제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1295467A (zh) * 1998-03-19 2001-05-16 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送***和方法
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20070196396A1 (en) * 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
CN101484153A (zh) * 2005-12-29 2009-07-15 迪伯迈公司 一种胃滞留加巴喷丁剂型及其使用方法
KR20080001772A (ko) * 2006-06-30 2008-01-04 주식회사유한양행 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제 및 그의제조방법

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10258584B2 (en) 2014-10-24 2019-04-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pregabalin sustained-release preparation
CN104906064A (zh) * 2015-05-15 2015-09-16 中国药科大学 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法
CN104906064B (zh) * 2015-05-15 2017-12-22 中国药科大学 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法
CN104840443A (zh) * 2015-05-27 2015-08-19 齐鲁制药有限公司 含活性成分普瑞巴林的药物组合物
CN104840443B (zh) * 2015-05-27 2018-04-27 齐鲁制药有限公司 含活性成分普瑞巴林的药物组合物
CN109475510A (zh) * 2016-07-17 2019-03-15 Mapi医药公司 普瑞巴林的延长释放剂型
CN109475510B (zh) * 2016-07-17 2023-03-10 Mapi医药公司 普瑞巴林的延长释放剂型
CN109069434A (zh) * 2017-02-01 2018-12-21 格里医药科技公司 含有普瑞巴林的高可膨胀的缓释的三层片剂
CN109069434B (zh) * 2017-02-01 2021-05-25 格里医药科技公司 含有普瑞巴林的高可膨胀的缓释的三层片剂
WO2019238068A1 (zh) * 2018-06-13 2019-12-19 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
CN111741748A (zh) * 2018-06-13 2020-10-02 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
US11938222B2 (en) 2018-06-13 2024-03-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Pregabalin sustained release composition and method for preparing the same
CN109044981A (zh) * 2018-08-07 2018-12-21 广州帝奇医药技术有限公司 一种普瑞巴林胃漂浮型缓释片及其制备方法
CN109044981B (zh) * 2018-08-07 2021-02-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种普瑞巴林胃漂浮型缓释片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2586057T3 (es) 2016-10-11
EP2736499A4 (en) 2015-04-01
US20140161880A1 (en) 2014-06-12
KR101724024B1 (ko) 2017-04-06
JP6170918B2 (ja) 2017-07-26
EP2736499A1 (en) 2014-06-04
EP2736499B1 (en) 2016-05-11
CN103702664B (zh) 2016-10-19
JP2014521639A (ja) 2014-08-28
KR20130012923A (ko) 2013-02-05
WO2013015578A1 (en) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103702664B (zh) 通过两相控释***的含普瑞巴林的缓释片
KR101484382B1 (ko) 수의학적 조성물
CN101257894A (zh) 高水溶性药物的缓释药物组合物
CN111840239B (zh) 一种普瑞巴林缓释制剂
CN102198110A (zh) 富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片及其制备方法
JP2023055940A (ja) 改善されたブロモクリプチン製剤
CN108159011A (zh) 一种双相控释的普瑞巴林胃滞留缓释片及其制备方法
US10632077B2 (en) Pregabalin-containing, oral sustained-release triple layer tablet
KR20170119651A (ko) 고-부하, 제어-방출 마그네슘 경구 제형 및 이의 제조방법 및 사용방법
WO2017029225A1 (en) Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
WO2022194198A1 (zh) 一种拉考沙胺药物组合物、其制备方法及应用
CN110833530A (zh) 一种盐酸达泊西汀口崩片及其制备方法和应用
KR20150044670A (ko) 제어방출되는 프로피온산 계열의 약제학적 조성물
WO2018062955A1 (ko) 라코사미드 서방성 제제
US11007153B2 (en) Pregabalin-containing, high swellable, sustained-release triple layer tablet
US20180147150A1 (en) Sustained release tablet comprising pregabalin through two-phase release-controlling system
WO2009052251A1 (en) Pharmaceutical solid hybrids
CN101129358B (zh) 莫吉司坦缓释片及其制备方法
GB2624861A (en) Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN118319871A (zh) 一种司美格鲁肽药物组合物
WO2012062691A1 (en) Pharmaceutical compositions for treating hcv infections

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant