CN103702559B - 包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结合到毛发上的新型包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子，和这些粒子用于制备药物，特别是兽药的用途。所述粒子包含不带电聚丙烯酸酯和阳离子聚丙烯酸酯且最多10 μm大。

Description

包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子
本发明涉及结合到毛发上的新型包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子，和涉及这些粒子用于制备药物，特别是兽药的用途。
在本发明的内容中，术语活性化合物在下文中被理解为是指畜牧业中经典的药用和杀虫活性化合物和任何形式的有益药剂。
活性化合物的外部施用是兽药中优选的施用形式并特别用于配制防治体外寄生物的活性化合物以及透皮有效的活性化合物和调节被治疗动物的行为或互动动物的行为的活性化合物。为此，常常使用点涂(spot-on)或擦拭(wipe-on)制剂，其中活性化合物以液体形式或以喷雾形式施用到动物的皮毛或皮肤中或皮毛或皮肤上。在大多数情况下，此类制剂的作用持续时间仅限于数天或数周，在驱虫活性化合物的情况中有时为数小时。在许多情况下，活性化合物或该制剂的组分还可能造成皮肤刺激或广泛的局部炎症。因此，提供下述施用形式是有利的：其
· 能够实现更长的作用持续时间
· 造成极低(如果有的话)的皮肤刺激
· 容易制备
· 并且对动物皮毛或动物皮肤的功能或触觉性没有不利影响。
我们现在已经发现，在包含阳离子活性化合物的小尺寸微囊中可以实现这一点，其被施用到被治疗的动物的皮肤或毛发上并以受控和延迟方式释放活性化合物。
从施用到毛发或皮肤上的不带电和带电微粒中延迟释放活性化合物是化妆品或护肤产品应用领域中公知的。在这些应用领域中，该微粒本身也能影响毛发的性质。但是，在这些应用领域中尚未描述在数天或数周范围内的相对长时间的施用，此外，这不是这些应用的目的。
在制药用途中，也已知并描述了活性化合物包囊在阳离子微粒中。在此，常常使用季铵化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(例如来自Evonik Industries的商品名为“Eudragit® RS, RL”的聚合物)。但是，这些微粒主要用于药剂学中的口服形式并具有大约> 30微米至1000微米的尺寸，这太大而不适合施用在动物毛发上。此外，所述制备方法不产生具有适合根据本发明施用的尺寸的微粒。季铵化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯在毛发护理产品中和在透皮治疗***中的用途都是已知的。但是，在这些情况中，该聚合物不与微粒联合使用。
原则上可以通过将活性化合物以溶解在溶剂中的喷雾形式施用到动物皮毛上来避免活性化合物造成的皮肤刺激。这种应用也是本领域技术人员已知的并描述在文献中。但是，这通常不实现任何长效作用。
在下文中使用所选实例更详细描述现有技术。但是，所列方法和技术无一实现本发明的优点
· 用于延迟活性化合物释放的微粒，小到足以附着到毛发上，
· 通过用阳离子聚合物覆盖微粒表面，长时间附着到毛发上，
· 对毛发的功能和触觉性没有不利影响，和
· 通过乳化法简单制备。
季铵化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物型的水不溶性阳离子聚合物用作片剂和颗粒剂包衣中的成膜剂从而以非pH依赖性方式控制和延迟片剂的分解和活性化合物的释放(Evonik Industries: Eudragit® Application Guidelines, 第10版, Darmstadt,Germany；Evonik Industries AG, 2008)。
对本发明而言，季铵化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物优选被理解为是指以来自Evonik的商品名Eudragit® RS或Eudragit® RL(在2011年如此)获知的一类水不溶性聚合物。这些是具有低比例的季铵化铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物(化学名: 聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(trimethylammonioethyl methacrylate chloride))，其具有1:2:0.1的共聚比，CAS号:33434-24-1，商品名 Eudragit® RS，在Ph. Eur.中被描述为铵基甲基丙烯酸酯(ammoniomethacrylate)共聚物，B型；和聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵)，其具有1:2:0.2的共聚比，CAS号: 33434-24-1，商品名Eudragit® RL，在Ph. Eur.中被描述为铵基甲基丙烯酸酯共聚物，A型)。它们可以以水性分散体(Eudragit®RS, RL 30D)或以颗粒(Eudragit® RS, RL PO)的形式使用：
“Eudragit® RL, RS”型共聚物的通用结构式。
制造商声称Eudragit®型RS、RL的平均分子量为重均值Mw = 30 000 g/mol(Eudragit® RS)和Mw = 31 000 g/mol (Eudragit® RL)；玻璃化转变温度据称为65℃(Eudragit® RS)和70℃(Eudragit® RL)。(Evonik Industries: Eudragit ApplicationGuidelines 第10版, Darmstadt, Germany: Evonik Industries AG, 2008)。
阳离子聚合物已知良好附着到带负电荷的界面如毛发和皮肤上并能在其上成膜。这一原理用于头发定型液和护发产品。Eudragit®也用于此用途。例如EP 1092417描述了使用阳离子Eudragit®作为成膜聚合物，其可以以细分散形式掺入洗发水中并为毛发提供提高的强度和改进的定型。所述添加剂是发用化妆品活性化合物，如维生素，但不是药用活性化合物。WO97/45012描述了在包含杀外寄生物活性化合物，尤其是拟除虫菊酯类的制剂中使用成膜阳离子聚合物，其利用它们对毛发的亲合力，能使活性化合物更持久附着到毛发上。提到聚季铵盐型的阳离子聚合物(Polyquat 10,28,11)、阳离子瓜尔胶衍生物以及EudragitRS。对于一种制剂，描述了8天的杀外寄生物活性。但是，WO97/45012中提到的阳离子聚合物不能形成适用于本发明目的的微粒。因此，没有表现出用本发明的含活性化合物的微粒可实现的数周的作用持续时间。在皮肤和透皮治疗体系中也使用Eudragit®型的成膜丙烯酸酯共聚物。JP 03-077820例示了使用这些聚合物在合适溶剂，优选乙醇中的液体制剂，其另外包含抗菌或抗炎剂。同样提到驱虫剂作为活性化合物。该制剂以液体形式或喷雾形式施用到皮肤上。WO02/060417提出阳离子甲基丙烯酸酯共聚物作为透皮治疗体系的胶粘剂或粘合剂。该制剂包含增塑剂和药用活性化合物。另一实施方案是牙科施用在口腔粘膜上或用于治疗牙周袋。US 5438076和EP 0404558描述了与抗菌活性化合物和增塑剂一起在醇溶液中使用Eudragit® L、RL或RS。注意到从附着到粘膜上的薄膜中更持久释放活性化合物。该聚合物材料在水中的降低的溶解度是另一优点，因为延迟了被唾液除去，但仍确保生物降解。JP 63-130541描述了类似方法，其中将Eudragit®与抗菌活性化合物和亲水聚合物(纤维素醚, PVP)一起溶解在多元醇中，并与无阳离子聚合物的制品相比从形成的薄膜中更久释放活性化合物。在此类体系中，术语“持久释放/施用”始终是指数小时至数天的时期。以这种方式无法实现根据本发明的施用所需的时期。
原则上，附着到毛发或皮肤上的微粒能够经相对较长时间释放其中所含的活性化合物。但是，必须克服实现微粒相对长时间附着到毛发上的问题。由于毛发具有负表面电荷，通过a) 使该粒子呈阳离子性或b) 或为毛发提供阳离子涂层以使带负电荷的微粒由此结合到毛发上，可以促进附着。
在WO01/87243中显示了方法b)。其描述了在护发产品中使用PTFE微粒，通过在该制品中添加阳离子聚合物改进与毛发的附着。该公开提到阳离子化二烷基甲基丙烯酰胺。这些PTFE粒子改进毛发性质。在WO97/38667中采用类似方法。将由聚苯乙烯、PMMA和其它聚合物构成的直径0.2-1微米的微粒施用到毛发上。使用阳离子聚合物或阳离子表面活性剂(其用作基质聚合物或作为添加剂混入制剂中)实施粒子的阳离子化。该粒子用于改进毛发光泽。但是，没有实现并且没有描述持久附着数周。这些体系同样不用于施用活性化合物。
或者，可以用阳离子聚合物涂布阴离子微粒。US 5753264描述了包含活性化合物(充当驱虱剂的油、维生素)的油相与在水溶液中的阴离子表面活性剂的预制乳状液的制备和随后通过pH变换从酸性水溶液中与壳聚糖凝聚形成聚合物涂层。随后的交联导致<10微米的带阳离子电荷的极细微粒。这些微粒可施用到人发上。在体外试验中，表现出持续一周的拒斥作用。但是，没有证实该包囊乳状液与以未包囊形式施用的乳状液相比更长的作用持续时间。US 0142828显示，活性化合物，优选香精，以及驱虫剂，可通过形成水性初乳剂和随后缩聚引入脲/三聚氰胺甲醛树脂中。作为替代，提到明胶或聚丙烯酸酯聚合物的复合凝聚物。在第二步骤中，随后用阳离子聚合物涂布这些微粒。阳离子化淀粉、瓜尔胶、聚硅氧烷可用于此用途，但也提到聚酯。直径2-15微米的这些阳离子化囊可施用到毛发上并释放内容物。经证实，与未阳离子化的囊相比，可以在毛发上施用和释放明显更多的活性化合物。FR 2801811描述了类似方法，其中通过应用阳离子聚合物(聚季铵盐型)改变包含带负电荷的活性化合物的微囊的电荷，由此能将该微囊施用到带负电荷的织物纤维或毛发上。但是，这些申请没有提到使用季铵化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(Eudragit® RS, RL)。
但是，所提到的方法需要若干工艺步骤生成阳离子微囊，它们因此不适合简单的工业制备。此外，所用阳离子聚合物必须是水溶性的。Eudragit® RS/RL是水不溶性的，因此不适合本文所述的技术。
另一些工艺开发的目的是在制备过程中为微囊本身提供阳离子表面电荷。WO01/35933描述了微囊的制备，其中将要包囊的材料(例如维生素)与涂料聚合物一起溶解在必须部分可溶于水的有机溶剂(在大多数情况下为乙酸乙酯)中。优选的涂料聚合物是PMMA。将这种溶液分散在包含乳化剂并已用有机溶剂饱和的水相中。通过溶剂萃取从该乳状液中除去溶剂，以致形成尺寸为3-300微米的微粒。但是，该微囊不带任何电荷。因此申请WO01/35933描述了一种工艺替代方案，其中所用涂料聚合物是Eudragit® RS PO，其在第二步骤中施用到初级粒子上。由此为微粒提供阳离子表面电荷。要强调的一个优点在于该方法不需要任何氯化烃作为溶剂。但是，所述方法的显著缺点在于该溶剂萃取法需要大量过量的水相。因此，所得分散体包含例如仅0.2%或0.4%固体，需要浓缩或干燥步骤。相反，本发明中所述的制备方法实现一锅法。可以可变调节聚合物相的体积比例以在除去有机溶剂后，如果有的话在添加其它配方组分后，形成可灌装到容器中或直接施用的分散体。WO01/35933的微囊可以根据本发明施用到皮肤或毛发上；但是，在所述尺寸下，它们不适合持久施用在毛发上。WO01/35933的实施例描述了直径40-100微米的粒度。对直径50-120微米的毛发而言，根据毛发类型，这样的粒子明显太大并且不适合持久附着在动物毛发上。此外，所得粒子为肉眼可见并因此改变动物皮毛的视觉外观。相反，使用本发明的制备方法，可容易实现0.1-3微米的合适和优选的粒度。此外，为了形成预制乳状液，在外水相中需要外部乳化剂。溶解在油相中的物质不能发挥自乳化作用。
EP 1407753和EP 1407754描述了将聚丙烯酰胺和丙烯酸的共聚物与三聚氰胺-甲醛树脂一起分散在水溶液中的方法。将芳香油引入这种溶液中。温度的提高引发油滴周围的缩聚。通过在反应阶段中添加阳离子聚合物，将这并入微粒的外层中。明确提到该缩聚物必须与胶囊壁的材料化学相容。可随后将这些阳离子微粒施用到织物上或掺入用在头发和皮肤上的洗发水中。一般而言，作为阳离子聚合物类别的实例提到聚酯。但是，没有描述Eudragit®型。WO02060399指出，将阳离子护发产品或阳离子聚合物(例如聚乙烯亚胺)与活性化合物和疏水基质聚合物一起熔融。这种熔体在包含表面活性剂的水溶液中乳化并冷却。该阳离子微粒具有0.1-0.5微米的尺寸并可掺入洗发水中。该粒子附着在头发上，经数小时释放成分。相反，EP 0369741描述了具有优选10-40微米直径的阳离子化多孔微粒，其孔隙可吸收护发物质、防晒剂、芳香油或驱虫剂。陈述5-65%的装载度。正电荷促进吸附在角蛋白材料上。该说明书提到可能使用甲基丙烯酸酯作为共聚物。但是，该制备方法是复杂的。需要至少四个步骤，包括悬浮液的聚合、用于生成多孔结构的多个洗涤步骤、粒子表面通过质子化而阳离子化和加载活性化合物。此外，尚未证实粒子长时间附着到头发上。
或者，WO98/28399描述了悬浮聚合作为适合生成直径10-150微米的聚合物粒子的方法，该聚合物粒子由任选与其它单体(如苯乙烯)共聚的疏水甲基丙烯酸酯构成。关于共聚，还使用阳离子单体，优选阳离子化(季铵化)甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(Eudragit®的组分)和交联单体。由此，为微粒提供它们的阳离子表面电荷。在聚合稳定剂存在下进行该悬浮聚合。优选使用聚乙烯醇或纤维素酯。对它们而言，这些含羟基的聚合物还可具有阳离子单体单元。该稳定剂在粒子形成过程中并入微粒壁中。由此为微粒提供由季烷基铵单元和羟基构成的功能表面。这种聚合物在微粒中的比例可以为1至25%。根据该发明，这种官能化增强与纤维，甚至角蛋白材料(羊毛纤维)的附着。这些粒子优选随后在动态溶胀法中加载活性化合物。提到杀虫剂、驱虫剂、香精、信息素和其它活性化合物。但是，或者该活性化合物也可以在聚合过程中并入形成的微粒中。形成的分散体几乎不含附聚物并在纤维上释放活性化合物数天。但是，这一申请没有描述在毛发上施用。在任何情况下，粒子对此用途而言太大。此外，这种方法另外需要复杂的聚合步骤和任选随后加载活性化合物。同样没有表明释放数周。所需自由基聚合可能对许多活性化合物的稳定性具有不利影响。
相反，本发明的实施方案明显代表更简单的方法并直接产生0.1-10微米(优选0.1- 3微米)的合适尺寸的载有活性化合物的阳离子带电微粒。此外，该粒子可包含各种比例的Eudragit®型。
原则上，用于生成包含活性化合物的季铵化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(商品名Eudragit® RS, RL)微粒的溶剂蒸发法是现有技术的一部分并已充分描述。但是，这些方法是为了开发延长活性化合物释放的口腔微囊而使用和优化。在此，将活性化合物和Eudragit®聚合物溶解在有机溶剂中并分散到水相或油相中。水相包含乳化剂，优选聚乙烯醇或阴离子或非离子表面活性剂。如果使用油相，例如石蜡油，通常使用硬脂酸酯(盐)。在减压下除去溶剂(也可以使用溶剂转移法)后，微粒留在该分散体中。在大多数情况下，尺寸为10-1000微米。作为这种方法的一个实例，可以提到IL 73597。在此，所用有机溶剂是四氢呋喃(THF)。在WO92/01443中，Eudragit® S 100和Eudragit® RS 100与优选碱性活性化合物一起溶解在作为溶剂的二氯甲烷中并优选分散在包含硬脂酸镁的矿物油中。在溶剂蒸发后，微粒细微分散在该分散体中。该粒子具有大约0-150微米的尺寸，< 50微米是优选的。活性化合物的释放被延迟并大致独立于环境的pH。Drug Development and IndustrialPharmacy 16(13), 2057-2075 (1990)描述了如何将硝苯地平与聚合物Eudragit® RS和RL一起溶解在二氯甲烷中。借助桨式搅拌器，将这种溶液分散在水相中(乳化剂聚乙烯醇)并蒸发溶剂。粒度取决于搅拌速度、聚合物的比例、乳化剂的比例、油相的粘度等。关于这一主题有许多出版物。Journal of Controlled Release, 16, 311-318 (1991)研究了水相中的乳化剂对包囊的5-氨基水杨酸(在CH2Cl2相中的固体分散体)的释放的影响。在所提到的参考文献中，在大多数情况下使用常规搅拌装置生成乳状液。这些申请和出版物声称，溶解在水相中的乳化剂是制备乳状液和因此制备微粒所必需的。
大量文献中可提到的另一些实例是：
- Eudragit® RS and RL (acrylic resin) microcapsules as pH insensitiveand sustained release preparations of Ketoprofen；Goto S.等人.；J.Microencpasulation 3(4), 1986, 293-304
- Evaluation of the sustained release properties of Eudragit® RS, RLand S (acrylic resins) microcapsules containing Ketoprofen beagle dogs；GotoS.等人., J. Microencapsulation 5(4), 1988, 343-360
- A novel method for preparation of Eudragit® RL microcapsules；Satturwar P.M.等人., J. Microencapsulation 19(4), 2002, 407-413。
但是，所有这些方法都产生太大而不适合施用到毛发上的微粒。这些出版物也没有表明这些粒子长时间结合到表面上。此外，为了制备乳状液，在外水相中需要乳化剂。没有描述Eudragit®聚合物型的自乳化作用并且没有在上述方法中起效。
在WO09/056280中描述了使活性化合物粒子附着到动物毛发上的完全不同的方法。在此使用功能抗体。微粒在表面上用羧基官能化。通过这些基团，抗体在多步骤法中化学结合到微粒上。这些抗体具有能够特异性结合到各种物种的毛发上的可变域。但是，由于要求将抗体化学结合到表面上并在应用所需的时期内保持功能性，这种方法同样被认为是复杂和昂贵的。
根据本发明，不需要用于介导微粒结合在动物毛发上的功能抗体。
因此，所列方法和技术无一可实现本发明的优点：a) 生成在附着到毛发上后延迟活性化合物释放的微粒，b) 通过用阳离子聚合物覆盖微粒表面，持久附着到毛发上，c) 微粒的尺寸足够小，以致对毛发性质没有不利影响，和d) 通过乳化法简单制备微粒。
因此，本发明的一个目的是开发施用形式用于药物(优选兽药)的局部施用，其可以满足下列复杂的要求项：
a) 能够经数天或数周缓慢释放活性化合物，
b) 能够基本避免皮肤刺激，
c) 对皮毛或皮肤的功能和触觉性没有不利影响，及
d) 同时容易制造。
通过本发明实现这一目的。本发明涉及：
1. 具有至多10微米的粒度d(v,90)的粒子，其包含
a) 不带电聚丙烯酸酯，和
b) 具有带正电荷的官能团的阳离子聚丙烯酸酯，
其中所述粒子
c) 包含一种或多种活性化合物，且
d) 可任选包含其它聚合物、辅助剂或添加剂。
2. 根据项1的粒子，其具有0.1-3微米的粒度d(v,90)。
3. 根据项1或2的粒子，其中所述阳离子聚丙烯酸酯b)是季铵化甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯共聚物。
4. 根据项3的粒子，其中所述阳离子聚丙烯酸酯b)是丙烯酸(甲基、乙基)酯、甲基丙烯酸(甲基、乙基)酯和单氯甲烷季铵化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(以商品名Eudragit RS或Eudragit RL为人所知)的共聚物。
5. 根据前述任一项的粒子，其中所述不带电聚丙烯酸酯a)是聚(甲基丙烯酸甲酯)。
6. 根据前述任一项的粒子，其中所述不带电聚丙烯酸酯a)与所述阳离子聚丙烯酸酯b)的混合比为5:95 (w/w)至95:5 (w/w)，优选70:30 (w/w)至95:5 (w/w)，特别优选80:20 (w/w)至90:10 (w/w)。
7. 根据前述任一项的粒子，其包含占所述粒子质量的0.1-50重量%，优选1-20重量%，特别优选5-15重量%的活性化合物。
8. 根据前述任一项的粒子，其中所述不带电聚丙烯酸酯具有1000 g/mol至1 000000 g/mol，优选20 000至600 000 g/mol，特别优选50 000-150 000 g/mol的重均分子量。
9. 根据前述任一项的粒子，其包含占所述粒子总质量的0.1-50重量%的一种或多种其它聚合物，优选聚苯乙烯。
10. 根据前述任一项的粒子，其包含一种或多种增塑剂、表面活性剂、助溶剂，它们的总和为微粒总质量的0.1-40重量%，优选5-30重量%，特别优选5-20重量%。
11. 根据前述任一项的粒子，其包含氟氯苯菊酯作为活性化合物。
12. 根据前述任一项的粒子，其包含驱虫剂，优选埃卡瑞丁或N,N-二乙基-间甲苯甲酰胺作为活性化合物。
13. 根据前述任一项的粒子，其包含芳基吡咯烷，优选N-[[4-[3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1-吡咯烷基]-2-(三氟甲基)苯基]甲基]丙烯酰胺(CAS No.: 1221692-86-9)作为活性化合物。
14. 制备根据前述任一项的粒子的方法，其包括下列步骤：
(i) 制备组分a)至d)在与水即使混溶也差混溶的溶剂或溶剂混合物(1)中的溶液，
(ii) 将溶液(i)分散在任选包含添加剂和溶剂或溶剂混合物(1)的水相中至饱和，以获得稳定的细乳状液，
(iii) 如下从所述乳状液微滴中除去溶剂或溶剂混合物(1)
- I) 蒸发(溶剂蒸发法)，以获得水性悬浮液，或
- II) 喷雾干燥，以获得干粉。
15. 组合物，其包含根据项1至13中任一项的粒子。
16. 根据项15的组合物，其中将所述粒子分散在分散介质中。
17. 根据项1至13中任一项的粒子用于制备用于控制动物上的寄生虫的组合物的用途。
18. 根据项15或16的组合物用于驱逐动物上的节肢动物的用途。
19. 根据项15或16的组合物，其用于控制动物上的寄生虫。
20. 根据项15或16的组合物，其用于驱逐动物上的节肢动物。
本发明的粒子具有通过使用Malvern Mastersizer® 2000的激光衍射测得的d(v,90)< 10 微米，优选d(v,90) < 5微米，特别优选d(v,90) < 3微米的粒度。本发明的粒子的粒度优选为至少d(v,90) > 0.1微米，特别优选d(v,90) > 0.3微米，特别优选d(v,90) >0.5微米。除非另行指明，所有粒度是通过激光衍射(Malvern Mastersizer® 2000)测得的d(v,90)值。d(v,90)被理解为是指基于体积的粒度分布，其中所有粒子的90%具有小于或等于这一值的尺寸。相应地理解术语d(v,50), d(v,10)等。通过使用来自Malvern的Mastersizer® 2000仪器(分散单元Hydro 2000G)和夫琅和费衍射(Fraunhoferdiffraction)评估模式的激光衍射法进行测量，因为该活性化合物粒子的折光指数未知。在此，将合适量的样品溶液在搅拌下预分散在2-3毫升分散介质(水或0.1%二辛基磺基丁二酸钠水溶液)中。在搅拌(300 rpm)和泵送(900 rpm)下，然后将该分散体转移到该仪器的分散单元中并测量。评估软件以d(v,0.5), d(v,0.9)等值报道粒度。
带电和不带电的聚丙烯酸酯形成嵌入的活性化合物的基质。
不带电的聚合物(在一些出版物和申请中也被称作中性聚合物)或不带电聚丙烯酸酯，大致被理解为在布朗斯台德酸/碱术语的意义上不含可以在水性体系中质子化或脱质子化的任何基团的聚合物，特别是聚丙烯酸酯。此外，其也是指不含永久阴离子或阳离子基团，因此在酸性或碱性水溶液中保持它们的电荷状态的所有聚合物，特别是聚丙烯酸酯。因此，它们不溶于水，这是用于本发明的不带电聚丙烯酸酯的另一基本性质。相应地，由此形成的微粒在水中和在动物皮毛的微环境(microclimate)中保持完整，它们也不会在任何可测得的程度上溶胀。仅以这种方式，微粒中所含的活性化合物可通过扩散以延迟和受控方式释放。关于上述定义，不带电聚丙烯酸酯是否包含(例如由于制造方法)极小比例的带电、可质子化或可脱质子化的基团是不重要的。在例如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的情况中，它们可能包含小比例的未酯化羧基。这些可以被视为一种不需要的“污染”，在评估聚丙烯酸酯对本发明而言是否“不带电”时，它们不计入考虑。对本发明而言不带电聚丙烯酸酯不仅是丙烯酸酯的聚合物(在该词语的较窄意中的聚丙烯酸酯)，还是丙烯酸酯的衍生物的聚合物。该酯优选是烷基酯，该烷基优选含有1至4个碳；极特别优选的是甲酯。该衍生物特别是聚(烷基)丙烯酸烷基酯，其中该烷基丙烯酸的烷基取代基和该酯的烷基彼此独立地可以为具有1至4个碳原子的烷基；在每种情况下特别优选的是甲基。特别优选使用聚(烷基)丙烯酸烷基酯并可以由下列通式表示：
R1 = 烷基，优选具有1至4个碳原子，特别是-CH3
R2 = 烷基，优选具有1至4个碳原子，特别是-CH3。
用作基质的极特别优选的不带电聚丙烯酸酯是聚甲基丙烯酸甲酯(聚(甲基丙烯酸甲酯)，PMMA)。
作为用作基质的不带电聚丙烯酸酯，也可以使用上述不带电聚丙烯酸酯的不带电共聚物或不同的不带电聚丙烯酸酯的混合物。
基质的不带电聚丙烯酸酯(例如PMMA)的摩尔质量可以在宽界限内变动。可以有利地使用Mw = 1000 g/mol至1 000 000 g/mol的分子量(重均)。但是，特别合适的是20 000-600 000 g/mol，在此又特别优选为50 000-150 000 g/mol的平均分子量范围。具有低分子量的聚丙烯酸酯聚合物特别适合混合以降低微粒的玻璃化转变温度或生成d(v,90) < 2微米的特别小的微粒(为此，优选使用分子量Mw < 10 000 g/mol)。如上文已经陈述，该微粒任选还包含各种比例的其它不带电聚烷基丙烯酸烷基酯。
相反，阴离子聚合物，尤其是阴离子聚丙烯酸酯，不用于本发明目的。阴离子聚合物被理解为是指含有可以在含水环境中在布朗斯台德酸的意义上脱质子的官能团和/或含有永久带负电荷的官能团的聚合物。可提到的一个具体实例是Eudragit® S型。这种聚合物不合适，因为它们减弱、中和微粒的表面正电荷或甚至将其转化成负电荷，这会减轻微粒在带正电荷的毛发表面上的附着。
阳离子聚丙烯酸酯带有带正电荷的官能团，并优选是该词语的较窄意中的聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯或由它们衍生的共聚物。该酯的烷基和(如果有的话)该烷基丙烯酸的烷基取代基彼此独立地是指具有1至4个碳原子的烷基；在每种情况下特别优选是甲基。该带正电荷的基团优选经由酯基连接到聚丙烯酸酯骨架上。通常，氨基或铵基经由具有1至4个碳原子的烷基链(优选亚乙基链)连接到该酯基的氧上。该带正电荷的基团优选是三烷基化并质子化或四烷基化的氨基，所述烷基彼此独立地具有1至4个碳原子，优选1或2个碳原子。极特别优选的是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸(乙基,甲基)酯和甲基丙烯酸(乙基,甲基)酯的水不溶性阳离子共聚物，商品名为Eudragit® RS或RL(制造商和销售商：EVONIK Industries, 在2011年如此)，其中该叔氨基被一氯甲烷季铵化(CAS No. 33434-24-1；上文已详细描述了Eudragit® RL和RS型的聚合物)。该阳离子聚丙烯酸酯优选具有20000至40 000，优选25 000至35 000的重均分子量。该阳离子聚丙烯酸酯是本发明的粒子的单独组分；其不与基质的不带电聚丙烯酸酯共聚。
令人惊讶地，此类阳离子聚合物提供能与不带电聚丙烯酸酯基质聚合物结合实现该施用形式的所有四个复杂要求a)至d)的性质属性。阳离子聚合物，特别是Eudragit® RS,RL的使用实现简单制备方法，其生成具有阳离子表面电荷的小微粒并可从水性制剂中有效附着到带负电荷的动物毛发上并足够小，以致它们不会在干燥后不利地影响皮毛的光学或触觉性质。此外，也可以在干燥后实现粒子在动物毛发上的持久附着。通过合并各种比率的不同聚合物类型(基质聚合物和阳离子聚丙烯酸酯)，可以改变粒度和实现活性化合物从粒子中的延迟、连续和更持久释放。可以在聚合物比例的5-95重量%，优选5 - 30重量%，但特别优选10-20重量%的宽界限内改变阳离子聚合物的比例。
本发明的粒子也可以被称作微囊，活性化合物储存或包封在其中。在粒子中，活性化合物以分子分散形式溶解或以分散形式悬浮。相应地，微粒构成活性化合物储器。该聚合物基质还可包含其它聚合物和添加剂。作为本发明的另一特征，可以提到阳离子聚丙烯酸酯以及其它添加剂与一种或多种基质聚合物可混溶。必须选择其它添加剂和聚合物以在粒子的聚合物基质内没有相分离。所述添加剂(例如其它聚合物或增塑剂)在微粒中的比例可以高达粒子总重量的总共40%。
可以通过各种方法进行粒子的制备。可以通过制备方法修饰根据本发明的粒子性质。因此，溶剂蒸发法是用于获得具有根据本发明的粒度和改性表面的粒子的优选方法。在文献中有这一方法的许多描述，存在不同的变化。在此，将粒子的组分溶解在与水不混溶的有机溶剂中，然后在大多数情况下借助乳化剂将溶剂分散在水相中，以最初形成乳状液。通过升温这种乳状液，蒸发有机相并除去溶解的组分的溶剂基质。通过以合适的方式调节温度，可以从微粒中几乎完全除去溶剂。乳状液微滴的固体保持微粒形式。由此将乳状液转化成悬浮液。如果需要，可以向这种悬浮液中加入其它配制组分。在装瓶后，所得制剂可以直接施用。因此，可以在一个步骤(一锅法)中制备该制剂。可以通过随后的洗涤和过滤步骤提纯和分离粒子，如果这有利于该施用的话。
在根据本发明的情况中，随后的施用要求粒子的阳离子表面电荷。这通过阳离子聚丙烯酸酯实现。阳离子聚丙烯酸酯与基质聚合物、一种或多种活性化合物和任选的添加剂一起溶解在油相中。在本发明中，有机溶剂与水相的体积比可以在宽范围内变动。因此，10:90至50:50(有机溶剂: 水相)的体积比是可行的。优选的是20:80至40:60的有机相:水相体积比，由此使用合适的分散条件(例如在使用高性能分散装置和/或高压均化器时)和改变能量输入，可以改变该乳状液的微滴尺寸和因此最终改变微粒尺寸。该有机溶剂必须与水相差混溶(即使混溶)，并且必须在比水的沸点低的温度下蒸发。卤代烃以及乙酸乙酯特别可满足这些要求。出于本发明目的，优选的是二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯。
根据本发明，该阳离子聚丙烯酸酯现在充当乳化剂。例如，优选使用的水不溶性阳离子Eudragit® RL(RS)在本发明的用途中除与基质聚合物的相容性外还具有非常好的乳化性质，因此可以生成特别细分散的水包油乳状液微滴。这特别令人惊讶，因为根据传统教导，合适的乳化剂必须大体可溶于水相以生成水包油乳状液。在除去溶剂后，包含活性化合物的微粒以水性分散体形式存在。该微粒现在也具有阳离子表面电荷。因此，以水性分散体制剂形式施用的微粒现在可优选结合在动物毛发的带负电荷的表面上。Eudragit® RS, RL型季铵化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物的性质导致特别好地附着到毛发上并确保微粒甚至在该水性制剂基质干燥后也持久附着到干动物毛发上。这避免活性化合物与皮肤直接接触，一些活性化合物的皮肤刺激作用不会生效。此外，在此期间，活性化合物以延迟方式从该微囊中释放。该微粒的释放性质可另外和在宽范围内通过其它添加剂(例如增塑剂、添加其它聚合物类型、基质聚合物/Eudragit®比率)改变。
所用高性能分散装置可以是例如来自IKA Werke GmbH & Co. KG的Ultra Turrax® T25。在本发明的微粒制备过程中典型的操作范围是大约10 000 rpm的转数及1-3分钟的施用期。所用高压均化器可以是例如来自Microfluidics的M110Y型。在本发明内容中，作为标准，使用500巴的压力(流动压力)和200至100微米的相互作用室孔径制备微粒。
制备本发明的粒子的另一次优选的方法是喷雾干燥。为此，采用乳液蒸发法的步骤，并在溶解后，将粒子组分转化成乳状液。后者可使用双流体喷嘴雾化和干燥。
次优选、但也可行的是随后通过动态溶胀法加载粒子。为此，将空白对照(placebo)粒子(即根据本发明但还不含任何活性化合物的粒子)分散在合适的溶剂中。该溶剂必须溶解活性化合物并溶胀该粒子。由于这种溶胀过程和通过建立有利于有机聚合物相的分配平衡，活性化合物可以扩散到粒子中。通过缓慢除去溶剂，粒子的溶胀衰退且活性化合物留在该微囊中。
优选使用可外用的活性化合物。可提到的实例是选自以下的活性化合物：杀虫剂、杀寄生虫剂、杀螨剂、杀真菌剂、驱虫剂、皮肤病学活性化合物或通过改变行为发挥作用的活性化合物。此类改变行为的活性化合物包括例如信息素或与生殖行为相关的类似的气味物质。
另一些体系仅适用于带电的活性化合物；但是，本发明的粒子也适用于不带电的活性化合物。因此，包含不带电的活性化合物的本发明的粒子构成本发明的一个实施方案。“不带电的活性化合物”是不含任何永久带正电荷或带负电荷的基团(即中性的)并以这种中性不带电形式存在于该粒子中的活性化合物。如果该化合物可根据pH以带电形式存在，“不带电的活性化合物”优选被认为是在pH 5-9，特别是pH 6-8下主要以中性不带电形式存在的那些。
原则上，可根据本发明使用适合外用并且本领域技术人员可想到的所有活性化合物。相应地，下文中提到的活性化合物和活性化合物类别仅作为实例提到并且不被视为是限制性的。
优选使用对抗动物和人体上的体外寄生物的活性化合物，特别是具有杀虫和/或杀螨作用的活性化合物。
可提到的活性化合物的一个优选类别是除虫菊酯类以及拟除虫菊酯类，例如：氰戊菊酯 [α-(对-Cl-苯基)异戊酸 α-氰基-3-苯氧基苄酯]、氟氯苯菊酯 [3-[2-(4-氯苯基)-2-氯乙烯基]-2,2-二甲基环丙酸 (α-氰基-4-氟-3-苯氧基)苄酯]及其对映异构体和立体异构体、氟氯氰菊酯 [2,2-二甲基-3-(2,2-二氯乙烯基)环丙烷甲酸 (α-氰基-4-氟-3-苯氧基)苄酯]、苄氯菊酯 [顺式,反式-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酸 3-苯氧基苄酯]、氯氰菊酯[2,2-二甲基-3-(2,2-二氯乙烯基)环丙烷甲酸 α-氰基-3-苯氧基苄酯]、溴氰菊酯[顺式,反式-3-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酸 α-氰基-3-苯氧基苄酯]、氟胺氰菊酯 [2-(2-氯-α,α,α-三氟-对-甲苯胺基)-3-甲基丁酸 2-氰基-3-苯氧基苄酯]。优选使用具有杀螨作用的拟除虫菊酯类。特别优选的是α-氰基拟除虫菊酯类，特别是α-氰基-3-苯基苄基醇和4-氟-α-氰基-3-苯氧基苄基醇的酯。在这些中，氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯或特别是氟氯苯菊酯尤其优选。
可提到的另一α-氰基拟除虫菊酯是苯氰菊酯。拟除虫菊酯类还包括醚菊酯，尽管其具有略微不同的基本结构。
活性化合物的另一优选类别是驱虫剂。驱虫剂是通常通过嗅觉被生物体察觉并驱逐这种生物体而非直接杀死它的活性化合物。例如，拟除虫菊酯类具有驱虫和杀虫或杀螨作用。另一些驱虫剂几乎没有相关的杀虫或杀螨作用。优选使用从动物和人类中驱逐有害或讨厌的昆虫如蚊子、苍蝇、跳蚤或螨，如蜱或壁虱的驱虫剂。作为驱虫剂类的优选实例，在此可以提到下列：DEET(二乙基甲苯甲酰胺)、埃卡瑞丁(icaridin)、丁基乙酰基氨基丙酸乙酯(IR3535, MERCK)。要局部施用的传统商业制剂的作用持续时间在大多数情况下仅限于数小时。
此外，芳基吡咯烷构成可包封在本发明的微粒中的活性化合物的另一优选类别。在此，特别可提到N-[[4-[3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1-吡咯烷基]-2-(三氟­甲基)苯基]甲基]丙烯酰胺(CAS No.: 1221692-86-9)。
在杀虫剂类别中，被提到可优选使用杀外寄生物节肢动物的领域中所用的那些，如多杀菌素、N-苯基吡唑类、氨基甲酸酯类、磷酸酯类和膦酸酯类、生长抑制剂、保幼激素和这些活性化合物相互间的混合物。也可以添加其它增效剂。对本申请而言，增效剂被理解为是指本身没有所需活性但作为混合成分提高活性化合物的活性的化合物。
可提到的氨基甲酸酯类是取代苯基和萘基氨基甲酸酯类。
可优选提到的磷酸酯是通用名为辛硫磷、杀螟硫磷、敌敌畏、敌百虫和马拉硫磷的化合物。
如果适当，根据本发明提到的所有活性化合物可以以立体异构体混合物的形式，例如以非对映异构体或外消旋物混合物的形式，或者以富集或基本纯的立体异构体，例如对映异构体的形式使用。
当然，在本发明的粒子中也可以使用活性化合物的组合。
在本发明的粒子中，活性化合物通常以0.1-50重量%，优选1-20重量%，特别优选5-15重量%的浓度存在，在所有情况下以粒子的重量计。
活性化合物并入微粒中的先决条件是与聚合物基质的相容性。在下文中，聚合物基质被理解为是指基质聚合物聚丙烯酸酯(优选PMMA)和阳离子聚丙烯酸酯(优选Eudragit® RL/RS)和任选加入的任何其它聚合物的混合物。如果活性化合物以分子分散形式溶解存在于粒子中或至少以微粒无定形形式(即非晶形式)存在于粒子中，有利于从微粒中持久释放活性化合物。特别优选的是活性化合物在固溶体意义上分子分散分布在基质聚合物中。这在一种情况下由活性化合物和聚合物基质的主要在热力学混溶性意义上的相容性提供。这种混溶性的优点在于防止活性化合物从基质快速扩散到粒子表面(相分离原理)。例如当在DSC/DTA图中没有发现活性化合物的熔融峰时，可以证实分子分散分布。另一方法是通过X-射线衍射法分析。在这种方法中，通过不存在衍射峰识别混溶性。但是，对本发明而言，不应排除至少一定比例的活性化合物可能以包封在聚合物基质中的晶体形式存在，由此例如可以进一步改变释放速率。
但是，对本发明而言，活性化合物的使用不限于以热力学稳定方式与聚合物基质相容的活性化合物。为了制造本发明的包含活性化合物的微粒，还可以使用本领域技术人员已知的提高活性化合物与聚合物基质的分子混溶性的所有方法。如液体溶液的情况中那样，一种或多种增溶剂可用于此目的。这可以例如通过添加其它聚合物、增塑剂、助溶剂、润湿剂(表面活性剂)或其它活性化合物实现，它们防止该微粒中的活性化合物或其它组分分层、相分离或结晶。通过添加这些物质，也可以调节活性化合物从微粒中的释放行为。一般而言，所述低分子量添加剂的添加降低玻璃化转变温度并因此提高活性化合物在基质中的扩散速率，因此，如果需要，可以实现加速释放。
任选的附加聚合物通常是与基质聚合物聚丙烯酸酯和阳离子聚丙烯酸酯和并入微粒中的活性化合物混溶的所有类型的聚合物。优选使用其它聚乙烯基树脂，如聚乙烯基吡咯烷酮、聚氯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮/聚乙酸乙烯酯共聚物(商品名Luviskol)，但特别是聚苯乙烯。在此也可以提到聚合的(至少部分疏水的)碳水化合物的衍生物，例如纤维素醚、纤维素酯、疏水化淀粉，以及聚乙二醇(聚氧化乙烯、聚乙二醇，CAS No. 25322-68-3)。它们的比例可以为微粒总质量的最多50重量%；优选使用10-40重量%。
本发明的微粒可包含增塑剂。可与基质聚合物混溶并为本领域技术人员已知的具有所需作用、降低玻璃化转变温度和/或提高活性化合物与基质聚合物的混溶性的所有可药用化合物都适合用作增塑剂。由此也可以提高活性化合物从微囊中的释放速率。可提到的实例是：邻苯二甲酸酯和对苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、卵磷脂、磷酸酯、己二酸酯、苯甲酸苄酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、抗坏血酸棕榈酸酯、油酸乙酯和多元醇(如甘油和丙二醇)的脂肪酸酯(miglycols)。优选使用苯甲酸苄酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯。通常以实现玻璃化转变温度的预期降低和释放速率的提高所需的量加入增塑剂。所需的量可以在宽范围内变动；但是，以粒子总质量计的40重量%的上限已被发现是有用的。用量优选在10至30重量%之间变化。
本发明的微粒还可包含可与聚合物材料混溶、充当增溶剂以及充当增塑剂、还可能对活性化合物在粒子相和分散介质之间的分配系数具有影响的可药用助溶剂。但是，可用于此用途的助溶剂的分配平衡必须主要在聚合物/活性化合物/溶剂相这一边以避免在乳化过程中扩散到外水相中。这些助溶剂通常以聚合物比例的优选5至20重量%的比例使用。可以提到例如可药用的相对长链醇，如正丁醇、苄醇，或酯，如三醋精、油酸乙酯、苯甲酸苄酯，作为合适的助溶剂。也可以使用上文提到的溶剂的混合物作为助溶剂。当然也可以使用可用于此用途的其它助溶剂。特别优选苯甲酸苄酯。
此外，本发明的微粒还可包含可与聚合物材料混溶的可药用表面活性化合物(表面活性剂)，所述表面活性剂同样可充当增溶剂和增塑剂，也可能对活性化合物在粒子相和分散介质之间的分配系数具有影响。但是，可用于此用途的表面活性化合物的分配平衡在此也必须主要在聚合物/活性化合物/溶剂相这一边以避免在乳化过程中扩散到外水相中。可以使用具有<8的HLB值(亲水-亲脂平衡值，通过Griffin法测定)的主要疏水表面活性剂和润湿剂。这些表面活性剂和润湿剂通常可以以聚合物比例的优选5至20重量%的比例使用。优选的是非离子表面活性化合物。可提到的实例是：脂肪烷基聚乙二醇醚、烷基酚聚乙二醇醚、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯(在所有情况下具有低乙氧基化程度)、烷基多糖苷、脂肪酸N-甲基葡糖胺(fatty acid N-methylglucamides)、疏水聚山梨醇酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、卵磷脂和具有较高聚氧化丙烯比例的泊洛沙姆。当然也可以使用本领域技术人员已知的具有所需作用、降低玻璃化转变温度和/或提高活性化合物与基质聚合物的混溶性的其它表面活性化合物(表面活性剂)。
如果活性化合物优选以分子分散形式存在于聚合载体基质中，它们可通过从基质扩散到微粒的周围环境中而释放。该扩散对于在动物上的持久作用是决定性的。可以通过调节活性化合物在微粒中的扩散速率来实现释放持续时间。在此也可以根据本发明使用本领域技术人员已知的所有方法。在上述段落中，已经提到降低基质聚合物的玻璃化转变温度的增塑剂、助溶剂、表面活性剂和其它添加剂的添加。在此可另外提到的改性的一个特定选项是使用具有不同分子量的聚合物。具有低分子量的聚合物的添加同样降低玻璃化转变温度并可因此调节活性化合物在聚合物基质中的扩散速率并因此也调节释放速率(也参见实施例4)。
当然，本发明的微粒可包含本领域技术人员已知的提高包囊化合物或其它活性化合物的稳定性或改进微粒的稠度的所有其它添加剂，只要它们可与基质材料混溶。可提到的实例是：抗氧化剂、防腐剂、填料。
特别适合并入微粒中的抗氧化剂是更疏水的代表。可提到的实例是：酚(生育酚，如维生素E，例如，丁基羟基茴香醚，丁基羟基甲苯，胆汁酸酯如，例如，没食子酸辛酯和没食子酸十二烷基酯，抗坏血酸棕榈酸酯，以及其它合适的有机酸酯，巯基化合物，例如硫代甘油，硫代乳酸酯。所述抗氧化剂可以在足以确保抗氧化剂防护作用的所有浓度范围内使用；常规浓度范围是0.01-0.1重量%。
更疏水的防腐剂是例如：苄醇、正丁醇、酚、甲酚、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯，特别是对羟基苯甲酸丙酯。所述防腐剂可以在足以确保抗微生物作用的所有浓度范围内使用；但常规浓度范围是0.01-5重量%。
通常将本发明的微粒引入合适的施用形式(制剂)中。它们可以以粉末形式施用，但优选以分散体形式，更确切地以悬浮液形式施用于动物。在分散体中，优选的是水性分散体。已描述的制备方法提供即用型水性分散体作为该制剂的基础。本领域技术人员已知的影响其贮存期、稳定性和可施用性的所有药物辅助剂和添加剂现在可添加到这种悬浮液中。当然，该辅助剂和添加剂应与分散介质相容；即在优选水性分散介质的情况中，该辅助剂和添加剂应主要亲水并因此可与水混溶。可提到的辅助剂和添加剂是例如分散剂、润湿剂(表面活性剂)、铺展剂(spreading agent)、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、消泡剂。也可以使用增稠剂和调质(texturizing)成分以使该分散体制剂的流变性质适应要求。如果一定比例(其可调节至固定值)的活性化合物已经以饱和溶解形式存在于分散体的外部相中由此确保在施用该制剂后立即发挥对寄生虫的所需击倒作用，将混溶性有机溶剂添加到外部相中是调节活性化合物从微粒中的释放模式的另一手段。
适用于该微粒的分散介质通常是不会溶解微粒并且不会从微粒中溶出活性化合物的含添加剂的均质溶剂和溶剂混合物。优选使用水或水和水混溶性溶剂的混合物，其中可以按需要改变水与水混溶性溶剂的混合比，只要微粒不会大量溶解或溶胀且活性化合物不会从微粒中溶出。为了防止活性化合物从微粒中溶出，该分散介质还可包含最多至饱和限的溶解的活性化合物。含水分散介质通常包含至少50重量%，优选70至95重量%的水。微粒在这种分散介质中的浓度可以在宽范围内变化。已经发现1-30重量%的粒子浓度是合适的。优选1-20重量%，特别优选5 - 15重量%。
本领域技术人员已知的吸附在微粒表面上或促进微粒均匀分布在分散体制剂中的所有添加剂都适合用作分散剂：可作为优选提到聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素醚和酯以及泊洛沙姆(聚乙二醇/聚丙二醇/聚乙二醇三嵌段共聚物)。所述分散剂优选在0.05-3重量%的浓度范围内使用。
选自润湿剂和表面活性剂的可能的添加剂优选是具有大于8的HLB值的较亲水、非离子型和阳离子型的代表，例如脂肪烷基聚乙二醇醚、烷基酚聚乙二醇醚、烷基多糖苷、聚乙氧基化脂肪酸甘油酯、聚乙氧基化脂肪酸酯、脂肪酸N-甲基葡糖胺(fatty acid N-methylglucamides)、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚乙氧基化蓖麻油衍生物。作为优选提到聚乙氧基化山梨糖醇酐脂肪酸酯和泊洛沙姆。阴离子表面活性剂吸附在微粒表面上并减少阳离子表面电荷。因此，它们较不合适。分散剂和润湿剂以及表面活性剂的合适的使用浓度取决于制剂中的粒子浓度和微粒的总表面积并可以在宽范围内变化。优选选择成胶束的润湿剂和表面活性剂的浓度以便不超过临界胶束形成浓度(cmc)。
水混溶性化合物，例如非离子型表面活性剂和硅酮表面活性剂优选用作铺展剂，但在低浓度下，仍与分散剂以及油性体系混溶，如肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸酯、脂肪醇、己二酸酯、甘油三酯。0.01-1重量%的浓度范围通常已被发现适合该铺展剂。但是，这些浓度，以及下列段落中的那些，不应被理解为限制性的并可随辅助剂和其它配制组分而变。
防腐剂也可存在于该液体制剂中。由于它们的阳离子电荷，季铵化合物特别合适，因为吸附在粒子表面上时，它们不减少其正电荷。在此例如可提到苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶鎓。可用的其它防腐剂的实例是下面提到的那些：脂肪醇，如苄醇，乙醇，丁醇，酚，甲酚，氯丁醇，对羟基苯甲酸酯，特别是羧酸，如山梨酸、苯甲酸、乳酸、丙酸的甲酯和丙酯、盐或游离酸。防腐剂以制药上常规的和对微生物有效的量添加。所用浓度范围是例如0.01-5重量%。它们可以独自添加或与增效剂一起添加。可用的增效剂是例如：柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸或乙二胺四乙酸的钠盐。
如果溶解在连续水相中的活性化合物或其它辅助剂对氧化敏感，添加抗氧化剂是有用的。可用的抗氧化剂是例如：亚硫酸盐(亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠)，有机硫化物(胱氨酸、半胱氨酸、半胱胺、甲硫氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代乳酸)，酚，生育酚如维生素E，丁基羟基茴香醚，丁基羟基甲苯，胆汁酸酯，例如没食子酸辛酯和没食子酸十二烷基酯，有机酸(抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸)和它们的盐和酯。抗氧化剂通常以0.01 - 1重量%的量添加。
增稠剂和调质成分是无机增稠剂，如膨润土、胶态硅酸、硬脂酸铝，和有机增稠剂，如纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素4000，聚乙烯醇和它们的共聚物，聚丙烯酸(卡波姆)，聚丙烯酸酯如聚甲基丙烯酸乙酯，微粉化纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，聚合烃，例如黄原胶、藻酸盐、***胶，多肽如明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，淀粉衍生物，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物。这些物质种类的混合物特别有利。在大多数情况下，0.01-5重量%的量足以实现所需增稠作用。
调节剂是药学上常规的酸或碱。所述碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物(例如NaOH、KOH)、碱式盐例如氯化铵、碱性氨基酸例如精氨酸、胆碱、葡甲胺、乙醇胺、或缓冲剂例如三(羟基甲基)氨基甲烷、柠檬酸缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。所述酸包括例如盐酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、己二酸、甲磺酸、辛酸、亚麻酸、葡糖酸内酯以及酸性氨基酸例如天冬氨酸。
消泡剂优选是基于硅酮的那些，例如二甲硅油或西甲硅油(simeticone)。在此，甚至0.001-0.01重量%的极少量通常有效。
水混溶性溶剂在该分散体制剂的水相中的使用是有用的，例如用以将活性化合物在连续相中的饱和浓度调节至所需值。但是，必须小心选择添加剂，并且必须限制它们的浓度，因为溶剂和助溶剂绝不能损害微粒的完整性和从微粒中溶出相对大量的活性化合物。如果加入水混溶性溶剂，用量优选为5-30重量%。合适的溶剂是例如：生理学可接受的溶剂，如醇，例如一元烷醇(例如乙醇或正丁醇)，多元醇，如二醇(例如乙二醇、丙二醇、四甘醇/四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油；芳族取代醇，如苄醇、苯乙醇、苯氧基乙醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醚，如亚烷基二醇烷基醚(例如二丙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚)；酮，如丙酮、甲乙酮；环亚甲基甘油醚(glycerol formal)，丙酮缩甘油(2,2-二甲基-4-羟基甲基-1,3-二氧戊环)，N-甲基吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺，异山梨醇二甲基醚(dimethyl isosorbite)，丙二醇单月桂酸酯(lauroglycol)，碳酸亚丙酯，二甲基甲酰胺以及所述溶剂的混合物。
为了制备本发明的液体制剂，例如使用常规搅拌釜或其它合适的装置将适当量的所需组分互相混合。如果这些成分需要，可以在保护性气氛下或使用其它隔氧方法进行操作。
由于它们的正表面电荷，作为水性分散体制剂施用的本发明的微粒快速和优选吸附在动物毛发的带负电荷的表面上，并且由于根据本发明使用的阳离子聚丙烯酸酯的特定性质，保持附着在动物皮毛上数天和数周。在这整个时期内，可以从微粒中释放活性化合物，由此长时间表现出其治疗或保护作用。由于该微粒附着在动物毛发上，基本避免与皮肤直接接触并且许多活性化合物的皮肤刺激作用不会生效。此外，由于该微粒的小尺寸，不会不利地影响皮毛的视觉和触觉性。本发明的另一优点在于可以在分散体制剂中混合包含不同活性化合物的微粒以便可以在一个制剂中联合施用原本化学不相容的活性化合物。
粒子从水性悬浮液中，例如以喷雾、点涂(spot-on)、浇泼(pour-on)、泵喷雾、气雾喷雾或擦拭制剂的形式施用到皮毛上。擦拭制剂是该制剂(有利地使用合适的涂施器)涂铺在动物皮毛上或并入动物皮毛中的施用形式。在此，优选的是浇泼和擦拭制剂或泵喷雾施用。作为特别优选可提到擦拭施用。为此，使用该微粒的活性化合物含量确定所需粒子量。使用微粒悬浮液中的固体浓度计算所需施用体积。为了更简单施用，将表面活性剂(例如Tween 20，0.01%)添加到水性分散体中。这能够更好润湿皮毛。将该制剂喷在皮毛上或擦入皮毛中。为此，使用合适的涂施器。
本发明的制剂优选适合外用于动物，优选温血动物，例如鸟类或特别是哺乳动物。这些可以是家畜和益兽(useful animal)以及动物园动物、实验室动物、试验动物和宠物。
益兽和种畜(breeding animal)包括哺乳动物，例如山羊、骆驼、水牛、驴、兔子、黇鹿、驯鹿，毛皮动物，例如貂、南美栗鼠、浣熊，以及特别是牛、马、绵羊、猪。
实验室动物和试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。
宠物包括狗、猫和马。
特别强调施用于猫、狗或马。
根据本发明，施用于动物包括施用于人类。
可以预防性和治疗性进行施用。
最后，本发明的粒子和包含它们的组合物的用途和活性谱取决于其中所含的一种或多种活性化合物；各自的活性谱和应用领域原则上是本领域技术人员已知的。本发明的粒子和它们的制剂优选用于控制动物上的寄生虫，特别是体外寄生物。可提到的寄生虫是昆虫，例如跳蚤、虱子、蚊子、苍蝇等，和螨，例如蜱和壁虱。特别强调用于防跳蚤和蜱。
下列实施例意在例示本发明。
实施例
实施例1
使用乳液蒸发法制备粒子。可以从下表中看出该粒子的组成。
表1 进料
进料 量
软化水 160 ml
二氯甲烷 40 ml
PMMA 3.70 g
Eudragit® RS 100 0.74 g
氟氯苯菊酯 0.88 g
将氟氯苯菊酯, PMMA(Terez® PMMA 5003, Ter Hell Plastics GmbH, Mw = 94000 g/mol)和Eudragit® RS 100(Mw = ~ 30 000 g/mol；Evonik Industries AG)溶解在有机相(二氯甲烷)中。使用Ultra Turrax®(T25, IKA® Werke GmbH & Co. KG)，通过缓慢添加(9500 rpm, 2 min.)将有机相分散在水相中。这产生稳定乳状液，其随后使用高压均化器(Microfluidizer M110Y，微流体，在500巴的流动压力下)更剧烈均化。通过在使用磁搅拌器搅拌下温和加热(最高60℃)，除去有机相。溶解的组分硬化，以产生粒子悬浮液。这随后使用搅拌池(Millipore耐溶剂搅拌池，47 mm膜，目录号XFUF04701；Millipore GmbH)和合适的过滤器(Pall Ultipor N66 / 0.2 μm, 目录号NRG047100；Pall Corporation)过滤并在后继洗涤步骤中用水提纯。随后表征该粒子：
a) 通过激光衍射(Mastersizer® 2000, Malvern Instruments Ltd.)和扫描电子显微术(Sirion 100T, FEI Company)进行粒度分析。关于结果，参见表2、图1和图2。
表2 粒度和分析测定的活性化合物含量
样品 D(v,10) [μm] D(v,50) [μm] D(v,80) [μm] D(v,90) [μm] 活性化合物含量[%]
12-PMMA 0.18 0.61 0.89 1.03 15.0
b) 活性化合物含量
通过HPLC分析测定活性化合物含量。这得出15.0%的粒子活性化合物含量。
c) 释放
将该制剂施用到狗的皮毛上，粒子附着在此并释放活性化合物。这些特殊释放条件难以体外再现。相应地，选择提供可靠的可再现结果的释放模型，但其只能比较不同制剂，因为其不能反映复杂的体外释放参数。发现比例70/30的甲醇/水混合物合适。这种释放介质不溶解粒子，并且粒子不溶胀。
关于释放实验，将粒子分散在5毫升释放介质中并在室温下连续摇振7天(stage7，平行样品布置；Multi Wrist® Shaker, Lab-Line Instruments)。
该释放以~ 10%的突释效应开始。随后，以稳定方式释放活性化合物。对数表示法产生具有R2 = 0.9557的测定系数的直线。该释放曲线表明，在7天(168小时)后释放存在的活性化合物的大约45%(图3)。
d) 玻璃化转变温度
使用DSC分析，可以证实粒子结构多么均匀。在不均匀的情况中，会看出许多热反应。如果粒子组分足够相容，只应观察到一个吸热反应。在这种情况中，存在玻璃化转变。此外，乳化剂Eudragit® RS 100(第一曲线，Tg起始 = 41℃)和活性化合物(未显示，因为Tg不可测得)已被发现是增塑剂，因为它们与空白对照粒子(第三曲线，Tg起始 = 92℃)和与纯聚合物(第二曲线，Tg起始= 105℃)相比，降低载有活性化合物的粒子的玻璃化转变温度(第四曲线，Tg起始 = 65℃)(图4)。
使用开放的40微升铝坩埚(DSC 822e, STARe SW 9.20, Mettler Toledo GmbH)进行测定。为此，将样品以10 K/min的升温步幅从20℃加热至200℃。以相同方式将样品从200℃冷却至20℃，然后再加热。
实施例2
优化或修改的另一选项在于选择所用的基质聚合物。可以将另一聚合物添加到所用PMMA中。因此，使用实施例1的制备方法，但将聚苯乙烯(MW = ~ 265 800 g/mol；PS 158,BASF)添加到基质聚合物中。由此可以制备90/10、80/20或60/40 的PMMA和聚苯乙烯的混合物(见表3)。为了证实这两种聚合物的混溶性，制备空白对照粒子。添加活性化合物氟氯苯菊酯重复这些制剂之一。该活性化合物可以毫无问题地并入。
表3 进料
进料 量a) 90/10 量b) 80/20 量c) 60/40 量d) 80/20含活性化合物
软化水 80 ml 80 ml 80 ml 80 ml
二氯甲烷 20 ml 20 ml 20 ml 20 ml
PMMA 1.68 g 1.49 g 1.12 g 1.49 g
聚苯乙烯(PS158；BASF) 0.19 g 0.37 g 0.75 g 0.37 g
Eudragit® RS 100 0.33 g 0.33 g 0.33 g 0.33 g
氟氯苯菊酯 - - - 0.38 g
检测由该制剂制成的粒子的粒度分布和玻璃化转变温度。为了比较，也测定纯聚合物的玻璃化转变温度(表4)。
表4 粒度和玻璃化转变温度
样品 Tg [℃] D(v,10) [μm] D(v,50) [μm] D(v,80) [μm] D(v,90) [μm]
PMMA/PS 90/10 93.35 0.49 0.75 0.98 1.11
PMMA/PS 80/20 90.99 0.54 0.77 0.97 1.09
PMMA/PS 60/40 89.88 0.45 0.82 1.19 1.41
PMMA/PS 80/20，含氟氯苯菊酯 71.06 0.37 0.72 1.07 1.28
PS 85.40
PMMA 102.91
图5显示含有混合物PMMA/PS 60/40的空白对照粒子的扫描电子显微镜照片。
实施例3
如实施例1中所述进行粒子的制备，只是将有机溶剂二氯甲烷换成不同的溶剂。在此实施例中，为了溶解该粒子的组分，使用乙酸乙酯。显示含和不含活性化合物(AC)的制剂的数据。
表5 进料
进料 量 a) 不含AC 量 b) 含AC
软化水 80 ml 80 ml
乙酸乙酯 20 ml 20 ml
PMMA 1.85 g 1.85 g
Eudragit® RS 100 0.33 g 0.33 g
氟氯苯菊酯 - 0.38 g
关于该实验的进一步进程，采用相同步骤；但是，为了蒸发溶剂，必须将该乳状液加热至75℃。粒度分布显示在表6中。
表6 粒度分布
制剂 D(v,10) [μm] D(v,50) [μm] D(v,80) [μm] D(v,90) [μm]
a) 不含AC 0.26 0.55 0.95 1.31
b) 含AC 0.45 0.77 1.08 1.26
扫描电子显微镜照片显示在图6中。
实施例4
使用实施例1的制备方法制备微粒。组成显示在表7中。所用基质聚合物是各种分子量的聚甲基丙烯酸甲酯(Mw = 2000至600 000 Da)。也将活性化合物氟氯苯菊酯换成芳基吡咯烷衍生物N-[[4-[3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1-吡咯烷基]-2-(三氟­甲基)苯基]甲基]丙烯酰胺(CAS No.: 1221692-86-9)。这种活性化合物也可毫无问题地并入微粒中。
表7 进料
进料 量
软化水 160 ml
二氯甲烷 40 ml
PMMA (Mw = 2000-600 000 Da) 3.70 g
Eudragit® RS 100 0.65 g
芳基吡咯烷衍生物 0.77 g
表8显示所得粒度分布和玻璃化转变温度。
表8 粒度分布和玻璃化转变温度
基质聚合物的配方 Tg [℃] 活性化合物含量[%] D(v,10) [μm] D(v,50) [μm] D(v,80) [μm] D(v,90) [μm]
PMMA Mw 2000 58 14.9 0.19 0.84 1.41 1.97
PMMA Mw 12 000 79 14.6 0.31 0.73 1.28 1.71
PMMA Mw 80 000 86 15.5 0.18 0.67 0.97 1.12
PMMA Mw 600 000 92 13.0 1.09 2.23 3.38 4.08
DSC分析显示在图7中(如实施例1中所述的方法)。
随着分子量提高，观察到玻璃化转变温度提高。
实施例5
增塑剂也可用于改变粒子的性质。在此，如实施例1中所述进行制备。将增塑剂共溶在有机相中。具有提高的增塑剂含量的制剂的组成显示在下表中。在这种情况中，增塑剂是苯甲酸苄酯，其也用作兽药中的肠道外注射剂的溶剂。
表9 具有不同增塑剂浓度的制剂的进料
进料 量 a) 10% 量 b) 20% 量 c) 30%
软化水 80 ml 80 ml 80 ml
二氯甲烷 20 ml 20 ml 20 ml
PMMA 1.85 g 1.85 g 1.85 g
Eudragit® RS 100 0.33 g 0.33 g 0.33 g
苯甲酸苄酯 0.24 g 0.54 g 0.93 g
增塑剂可以以各种浓度混入该制剂中。由此可以改变玻璃化转变温度。由增塑剂浓度引起的玻璃化转变温度与粒度分布一起显示在表10中。
表10 粒度分布和玻璃化转变温度
增塑剂的比例[%] Tg [℃] D(v,10) [μm] D(v,50) [μm] D(v,80) [μm] D(v,90) [μm]
10 69 1.01 1.51 1.94 2.18
20 46 1.00 1.50 1.92 2.17
30 26 0.96 1.44 1.85 2.08
下列物质同样适合用作增塑剂：乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、Hexamoll®(BASF)。这些也随着浓度提高而降低玻璃化转变温度。
实施例6
除了杀虫剂的包囊，也可以包囊驱虫剂，如活性化合物埃卡瑞丁。但是，该活性化合物在水中的溶解度必须计入考虑。因此，采用实施例1的方法，但此外，水相用活性化合物饱和。组成显示在下表中。
表11 进料
进料 量
软化水 160 ml
二氯甲烷 40 ml
PMMA 3.70 g
Gafquat® 755N 0.74 g
埃卡瑞丁 0.88 g
埃卡瑞丁(直至饱和水相) 2 g
将粒子组分溶解在有机相中。水相用活性化合物饱和。使用Ultra Turrax® (9500rpm, 2 min)将有机相分散在水相中。通过加热(45℃)和用磁搅拌器搅拌除去溶剂，然后用水洗涤粒子悬浮液，过滤并干燥。粒度分布显示在表12中。
表12 粒度分布
样品 D(v,10) [μm] D(v,50) [μm] D(v,80) [μm] D(v,90) [μm]
PMMA/埃卡瑞丁 0.85 1.31 1.72 1.95
所得粒子显示在图8中。
实施例7
作为另一驱虫剂，可以包囊DEET(N,N-二乙基-间甲苯甲酰胺)。该活性化合物在水中的溶解度必须计入考虑以确保成功包囊。如实施例6中所述进行制备，在此水相也用活性化合物饱和。粒度分布显示在表13中。
表13 粒度分布
样品 D(v,10) [μm] D(v,50) [μm] D(v,80) [μm] D(v,90) [μm]
PMMA/DEET 0.39 0.70 0.95 1.09
实施例8
改变有机相/水相比并优化以有利于有机相。因此，使用占非水相的相同量的PMMA，可以提高所得粒子的量。如实施例1中所述进行粒子的制备。除各种空白对照制剂外，也生成治疗(verum)粒子。各制剂的组成显示在表14中。
表14 进料
。
对包含活性化合物的制剂而言，对于粒度可见下列粒度分布(表15)。
表15 粒度分布
。
实施例9(对比例)
聚季铵盐-11
根据实施例6的制备方法制备微粒。代替共聚物Eudragit® RS 100，使用水溶性阳离子聚合物聚季铵盐-11(Gafquat® 755N, ISP, Cas No.: 53633-54-8，乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的季铵化共聚物，参见WO97/45012)：
“Gafquat® 755N”型共聚物的通用结构式。
组成显示在表16中。
表16 进料
进料 量
软化水 160 ml
二氯甲烷 40 ml
PMMA 3.70 g
Gafquat® 755N 0.74 g
埃卡瑞丁 0.88 g
埃卡瑞丁(直至饱和水相) 2 g
不可能制备具有均匀粒度分布的稳定乳状液。在溶剂蒸发后，该聚合物形成聚集体并几乎无可识别的任何单独的微囊。在使微流化器作用于乳状液后获取的光显微照片显示在图9中，所得悬浮液显示在图10中。
不同于水不溶性Eudragit® RS 100，水溶性Gafquat® 755N不适用于制备稳定悬浮液。
实施例10(对比例):
聚季铵盐-28
根据实施例6的制备方法制备微粒。代替共聚物Eudragit® RS 100，使用水溶性阳离子聚合物聚季铵盐-28(Gafquat® HS-100, ISP, CAS No.: 131954-48-8，乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酰胺基丙基三甲基氯化铵的共聚物，参见WO97/45012)：
“Gafquat® HS-100”型共聚物的通用结构式。
组成显示在表17中。
表17 进料
进料 量
软化水 160 ml
二氯甲烷 40 ml
PMMA 3.70 g
Gafquat® HS-100 0.74 g
埃卡瑞丁 0.88 g
埃卡瑞丁(直至饱和水相) 2 g
不可能制备具有均匀粒度分布的稳定乳状液。在溶剂蒸发后，该聚合物形成聚集体并几乎无可识别的任何单独的微囊。在使微流化器作用于乳状液后获取的光显微照片显示在图11中，所得悬浮液显示在图12中。
不同于水不溶性Eudragit® RS 100，水溶性Gafquat® HS-100不适用于制备稳定悬浮液。
实施例11(对比例):
PMMA
仅使用PMMA，不使用Eudragit。
通过实施例6的制备方法制备微粒。但是，不使用共聚物Eudragit® RS 100进行实验。组成显示在表18中。
表18 进料
进料 量
软化水 160 ml
二氯甲烷 40 ml
PMMA 3.70 g
埃卡瑞丁 0.88 g
埃卡瑞丁(直至饱和水相) 2 g
不可能制备稳定乳状液，存在相分离。光显微照片显示在图13中。
实施例12(对比例):
Eudragit ® RS 100
仅使用Eudragit® RS 100作为聚合物相，但不使用不带电聚合物PMMA。通过实施例6的方法制备微粒。代替聚合物PMMA，仅使用Eudragit® RS 100。组成显示在表19中。
表19 进料
进料 量
软化水 160 ml
二氯甲烷 40 ml
Eudragit® RS100 4.0
埃卡瑞丁 0.88 g
埃卡瑞丁(直至饱和水相) 2 g
在这种情况中，形成微粒；但是，这些大多以附聚物形式存在于分散体中，所述附聚物甚至在长时间超声处理后也不可再分散。使用来自Malvern的Mastersizer 3000测定粒度分布(评估：夫琅和费衍射(Fraunhofer diffraction)，微粒的折光指数1.59；溶剂的折光指数1.33，以100%超声处理)。
粒度分布显示在表20中。
表20 粒度分布
样品 超声处理[min] D(v,10) [μm] D(v,50) [μm] D(v,90) [μm] D(v,97) [μm]
Eudragit® RS 100/埃卡瑞丁 0 8.26 216 449 546
6 1.22 8.93 25.4 34.0
16 1.26 7.37 20.9 27.6
无超声处理的分散体的粒度分布显示在图14中，图15显示该分散体在超声处理16分钟后的粒度分布。
在电子显微图像中，在分散体干燥后，不再可识别出任何单独粒子(图16)。
因此，仅用阳离子成膜聚合物Eudragit® RS 100制成的包含活性化合物的微粒分散体不能用于本发明以实现所涉目的。
生物实施例
在体内实验中测试实验室制剂(实施例1)。为此，在每种情况中为制剂组和对照组提供三只比格犬。在30毫升水性分散体中包含66毫克包囊活性化合物的喷雾制剂中测试微粒，将其喷到犬身上。
将具有与治疗(verum)粒子相同的组成、仅将活性化合物换成荧光染料(Uvitex®OB)的荧光粒子添加到实验制剂中。这些荧光粒子无活性并仅用于皮毛上的粒子的更快速和更容易的可视化。因此，借助荧光显微镜，可以检查皮毛上是否仍有粒子。
进行的体外实验包括九只比格犬，有雌性和雄性。这些动物21-30个月大，体重在8.8至15.5千克之间。通过耳标号识别。这些犬没有任何临床症状、健康并习惯于它们在实验过程中的饲养条件。如果对实验制剂产生意外反应或如果动物由于任何其它原因生病，将其从研究中排除。将这些犬养在独立的笼子中以避免交叉反应。根据固定程序，这些犬在每种情况中殖入血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguiineus)种的25个雌性和25个雄性蜱(棕色犬蜱)。为了确保蜱的更好叮咬，为此将这些犬麻醉。该研究安排显示在下表中。
表21 动物实验中的程序安排
。
在治疗前24小时(研究日 = SD -1)，将蜱置于犬身上。在实验开始前不久(SD 0)，计数留在犬只上的蜱并记录数量。根据犬只上存在的蜱数量，将动物分成治疗组和对照组。在实验开始时，在各组中应存在大致相同数量的蜱，以致起始条件尽可能相等。治疗组中的犬全身均匀喷涂实验制剂。没有处理对照组。出于安全原因，在施用后2和4小时，检查犬只的健康状况。在制剂施用后48小时进行犬只上仍存在的活蜱的计数和除去。在SD 2、7、23、50、63检测效力。在研究日SD 2、7、14和42，从犬只上取下毛发样品(大约100毫克/样品)并分析检测活性化合物氟氯苯菊酯。为了能作出关于氟氯苯菊酯粒子在犬只上的留存的代表性陈述，从身体的不同区域上取下皮毛样品。用显微镜检查各毛发。在荧光显微镜下，载有荧光染料Uvitex® OB的空白对照粒子变得可见。在实验过程中，犬毛上的经由静电相互作用附着到皮毛上的粒子数下降。荧光粒子只有指示功能。在这种展示中，不可能看见治疗(verum)粒子。
显微镜照片能够图示和快速简单检查毛发上的粒子。此外，以分析法后处理样品。为此，用5毫升乙腈覆盖皮毛样品。由此，从留在皮毛上的粒子中提取活性化合物氟氯苯菊酯整夜。过滤一部分乙腈并通过HPLC分析后处理。结果显示在图17中。
由犬只上的蜱数量如下计算几何平均值和效力：
在各研究日在各犬只(犬ID = 犬识别号；耳标的最后四位)上计数的蜱数量显示在表22中。
表22 动物实验的结果
。
SD 0是用粒子制剂喷涂犬只的日子。在SD 2，计数留在犬只上的蜱。在该实验的进一步过程中，用蜱进一步侵扰犬只，并在48小时后计数蜱。不用实验制剂另外喷涂犬只。可通过所用实验动物数和生物实验的已知高变异性解释研究日之间效力的相对较高差异。尽管如此，表22清楚表明直到SD 50仍注意到对蜱的良好活性。仅在SD 50和63之间，活性才显著损失。因此，使用根据本发明的实施例1的制剂，可以实现7周的抗蜱作用持续时间。
附图目录：
图1 在水中的粒度分析，通过夫琅和费衍射评估
图2 粒子12-PMMA的扫描电子显微照片
图3 从PMMA粒子中释放氟氯苯菊酯
图4 DSC分析
图5 PMMA/PS 60/40
图6 由乙酸乙酯制成的空白对照粒子
图7 DSC分析
图8 载有埃卡瑞丁的PMMA粒子
图9 含聚季铵盐-11的乳状液
图10 含聚季铵盐-11的悬浮液
图11 含聚季铵盐-28的乳状液
图12 含聚季铵盐-28的悬浮液
图13 含PMMA的不稳定乳状液(聚结微滴/相分离)
图14 在0分钟超声处理后的分散体的粒度分布
图15 在16分钟超声处理后的分散体的粒度分布
图16 薄膜涂布的Eudragit® RS 100粒子的SEM照片
图17 实验过程中皮毛上的氟氯苯菊酯含量的变化。

Claims (25)

1.具有最多10微米的粒度d(v，90)的粒子，其包含
a)不带电聚甲基丙烯酸烷基酯，其中所述烷基为具有1-4个碳原子的烷基，和
b)具有带正电荷的官能团的水不溶性阳离子聚丙烯酸酯，
其中所述粒子
c)包含一种或多种活性化合物，且
d)可任选包含其它聚合物、辅助剂或添加剂。
2.根据权利要求1的粒子，其具有0.1-3微米的粒度d(v，90)。
3.根据权利要求1或2的粒子，其中所述水不溶性阳离子聚丙烯酸酯b)是季铵化甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯共聚物。
4.根据权利要求3的粒子，其中所述水不溶性阳离子聚丙烯酸酯b)是丙烯酸甲基、乙基酯、甲基丙烯酸甲基、乙基酯和单氯甲烷-季铵化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物。
5.根据权利要求1或2的粒子，其中所述不带电聚甲基丙烯酸烷基酯a)是聚甲基丙烯酸甲酯。
6.根据权利要求1或2的粒子，其中所述不带电聚甲基丙烯酸烷基酯a)与所述水不溶性阳离子聚丙烯酸酯b)的混合比为5∶95(w/w)至95∶5(w/w)。
7.根据权利要求1或2的粒子，其包含占所述粒子质量的0.1-50重量％的活性化合物。
8.根据权利要求1或2的粒子，其中所述不带电聚甲基丙烯酸烷基酯具有1000g/mol直至1 000 000g/mol的重均分子量。
9.根据权利要求1或2的粒子，其包含占所述粒子总质量的0.1-50重量％的一种或多种其它聚合物。
10.根据权利要求1或2的粒子，其包含一种或多种增塑剂、表面活性剂、助溶剂，它们的总和为微粒总质量的0.1-40重量％。
11.根据权利要求1或2的粒子，其包含氟氯苯菊酯作为活性化合物。
12.根据权利要求1或2的粒子，其包含驱虫剂作为活性化合物。
13.根据权利要求1或2的粒子，其中所述不带电聚甲基丙烯酸烷基酯a)与所述水不溶性阳离子聚丙烯酸酯b)的混合比为70∶30(w/w)至95∶5(w/w)。
14.根据权利要求1或2的粒子，其中所述不带电聚甲基丙烯酸烷基酯a)与所述水不溶性阳离子聚丙烯酸酯b)的混合比为80∶20(w/w)至90∶10(w/w)。
15.根据权利要求1或2的粒子，其包含占所述粒子质量的1-20重量％的活性化合物。
16.根据权利要求1或2的粒子，其包含占所述粒子质量的5-15重量％的活性化合物。
17.根据权利要求1或2的粒子，其中所述不带电聚甲基丙烯酸烷基酯具有20 000至600000g/mol的重均分子量。
18.根据权利要求1或2的粒子，其中所述不带电聚甲基丙烯酸烷基酯具有50 000-150000g/mol的重均分子量。
19.根据权利要求1或2的粒子，其包含占所述粒子总质量的0.1-50重量％的聚苯乙烯。
20.根据权利要求1或2的粒子，其包含一种或多种增塑剂、表面活性剂、助溶剂，它们的总和为微粒总质量的5-30重量％。
21.根据权利要求l或2的粒子，其包含一种或多种增塑剂、表面活性剂、助溶剂，它们的总和为微粒总质量的5-20重量％。
22.根据权利要求1或2的粒子，其包含埃卡瑞丁或N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺作为活性化合物。
23.制备根据权利要求1-22中任一项的粒子的方法，其包括下列步骤：
(i)制备组分a)至d)在溶剂或溶剂混合物(1)中的溶液，所述溶剂或溶剂混合物(1)与水即使混溶，混溶程度也差，
(ii)将溶液(i)分散在任选包含添加剂和溶剂或溶剂混合物(1)的水相中至饱和，以获得稳定的细乳状液，
(iii)如下从所述乳状液微滴中除去溶剂或溶剂混合物(1)
-I)以溶剂蒸发法蒸发，以获得水性悬浮液，或
-II)喷雾干燥，以获得干粉。
24.组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项的粒子。
25.根据权利要求1至22中任一项的粒子用于制备用于控制动物上的寄生虫的组合物的用途。
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