CN103665104B - 一种mmaf中间体五肽的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物中间体领域的一种MMAF中间体五肽的合成方法，包括以下步骤：(1)以1eq的Val-Dil-Dap-Phe-OMe和3.0eq的Boc-N-Me-Val为原料，加入二氯甲烷溶解；(2)在0℃下，加入3.0eq的N,N-二异丙基乙胺、1.1eq的EDCI（1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐）和1.1eq的HOBT(1-羟基苯并***)，在25℃下搅拌18h；(3)加水稀释反应体系，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，脱除溶剂后得到粗产物；⑷经过柱纯化得到MMAF中间体五肽。本发明设计合理，其采用EDCI和HOBT作为缩合剂，其合成过程简单，产品易于纯化且产品纯度高达95%以上，产品收率高达84%，同时，降低了生产成本。

Description

一种MMAF中间体五肽的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，尤其是一种MMAF中间体五肽的合成方法。
背景技术
MMAF(Monomethyl Auristantin F)是一种新的抗有丝***的Auristantin衍生物，C末端具有带有电荷的苯丙氨酸残基，与未带电荷的MMAE相比，它能最小化细胞信号通路的损伤，最小化细胞毒性。
抗体-药物偶联剂(Antibody-drug conjugates,以下简称ADCs药物)的市场非常巨大，世界各大制药公司不惜巨资投入到ADCs药物的研发中来。ADCs药物由重组抗体、化学药以及“连接物”组成。做为ADCs药物组成部分的化学药MMAF近几年来受到人们的青睐，但是目前制备技术使用的缩合剂（如氰基磷酸二乙酯）价格高、收率低，难以满足MMAF的市场需求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种MMAF中间体五肽的合成方法，解决了难于制备高纯度MMAF中间体五肽的问题以及制造成本高的问题。
本发明解决其技术问题是采取以下技术方案实现的：
一种MMAF中间体五肽的合成方法，包括以下步骤：
(1)以1eq的Val-Dil-Dap-Phe-OMe和3.0eq的Boc-N-Me-Val为原料，加入二氯甲烷溶解；
(2)在0℃下，加入3.0eq的N,N-二异丙基乙胺、1.1eq的EDCI和1.1eq的HOBT，在25℃下搅拌18h；
(3)加水稀释反应体系，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，脱除溶剂后得到粗产物；
(4)将粗产物进行柱纯化得到MMAF中间体五肽。
而且，所述步骤(2)是通过加入EDCI和HOBT作为缩合剂来完成的。
而且，所述步骤(3)用乙酸乙酯萃取的次数为三次。
本发明的优点和积极效果是：
1、本合成方法通过加入缩合剂EDCI和HOBT进行合成，其合成过程简单，产品易于纯化且产品纯度高达95%以上，产品收率高达84%，远远高于现有产品的60%收率。
2、本合成方法使用的缩合剂EDCI和HOBT成本低廉，远远低于现有缩合剂氰基磷酸二乙酯(DEPC)的价格，降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明的合成工艺路线图。
具体实施方式
以下结合附图对发明做进一步详述
一种MMAF中间体五肽的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
步骤1、将Val-il-Dap-Phe-OMe（4.9g，7.74mmol）和Boc-N-Me-Val(5.36g,23.22mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(DCM)（90mL）溶解。
步骤2、将上述反应体系降温到0℃，然后依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)（3.8mL，23.22mmol）、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.64g,8.52mmol)和1-羟基苯并***(HOBT)(1.15g,8.52mmol)，加料完毕后，反应体系在25℃搅拌18个小时。
步骤3、向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯(EA)（50mL）萃取三次；有机相用饱和NaCl（100mL）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，脱除溶剂得到粗产物。
步骤4、将粗产物进行柱纯化得到5.51g的MMAF中间体五肽（N-Boc-Me-Val-Val-Dil-Dap-Phe-Ome），收率84%。
将本方法制备出的MMAF中间体五肽（N-Boc-Me-Val-Val-Dil-Dap-Phe-Ome）进行核磁共振氢谱1H NMR(300MHz,CDCl3)检测，其检测结果为：
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ7.20–7.29(m,5H),6.99-7.08(m,1H),6.63-6.67(m,1H),4.68-4.86(m,3H),3.86-3.98(m,2H),3.80(s,1H),3.72(s,3H),3.31-3.46(m,11H),3.00–3.20(m,4H),2.89(s,3H),2.81(s,3H),2.37-2.45(m,4H),2.18–2.27(m,2H),1.47–1.56(m,11H),1.16-1.18(m,3H),0.78-1.07(m,18H).
可以看出，本方法制备出的MMAF中间体五肽（N-Boc-Me-Val-Val-Dil-Dap-Phe-Ome）的纯度可达95%以上。
需要强调的是，本发明所述的实施方式是说明性的，而不是限定性的，因此本发明并不限于具体实施方式中所述的实施例，凡是由本领域技术人员根据本发明的技术方案得出的其他实施方式，同样属于本发明保护的范围。

Claims (2)

1.一种MMAF中间体五肽的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
⑴以1eq的Val-Dil-Dap-Phe-OMe和3.0eq的Boc-N-Me-Val为原料，加入二氯甲烷溶解；
⑵在0℃下，加入3.0eq的N,N-二异丙基乙胺、1.1eq的EDCI和1.1eq的HOBT，在25℃下搅拌18h；
⑶加水稀释反应体系，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，脱除溶剂后得到粗产物；
⑷将粗产物进行柱纯化得到MMAF中间体五肽。
2.根据权利要求1所述的一种MMAF中间体五肽的合成方法，其特征在于：所述步骤⑶用乙酸乙酯萃取的次数为三次。
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