CN103648519A

CN103648519A - 用于治疗ii型糖尿病患者的药物组合产品

Info

Publication number: CN103648519A
Application number: CN201280034724.7A
Authority: CN
Inventors: L.西尔维斯特雷; G.博卡; P.米奥塞克
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2014-03-19
Also published as: WO2012156312A1; RU2013155480A; KR20140041553A; AU2012257780B2; JP6005140B2; BR112013029256A2; JP2014518860A; CA2835336A1; RU2017129878A; CN109045283A; BR112013029256A8; AR086356A1; EP2709652A1; MX356728B; US20130040878A1; MX2013013198A

Abstract

本发明涉及用于治疗II型糖尿病患者的药物组合产品。

Description

用于治疗II型糖尿病患者的药物组合产品

技术领域

本发明的目标为用于治疗II型糖尿病患者的药物组合产品(pharmaceutical combination)，所述组合产品包含(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉来(lixisenatide))或者/和其药用盐，和(b)二甲双胍或者/和其药用盐，其中每日一次在晚餐之前给予所述化合物(a)。另一方面为治疗II型糖尿病患者的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐与二甲双胍的组合产品，其中每日一次在晚餐之前给予化合物(a)。

背景技术

在健康人体中，由胰腺释放胰岛素严格地与血糖浓度相关。如在进食后出现的血糖水平的增加会很快地被单独增加的胰岛素分泌所抵消。在禁食条件下，血浆胰岛素水平降至基础值，其足以保证向胰岛素敏感器官和组织持续提供葡萄糖并保持在夜间以低水平生成肝葡萄糖。

与I型糖尿病相反，在II型糖尿病中通常不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，用胰岛素进行的治疗被认为是最适当的疗法，并且视需要与口服给予的抗糖尿病药物组合。

历时若干年的血中葡萄糖水平升高而无初始症状，这表示存在显著的健康风险。美国大规模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications TrialResearch Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)清楚地证明，长期增加水平的血糖是糖尿病并发症发展的主要原因。糖尿病并发症的实例为微血管和大血管损伤，所述损伤本身可表现为视网膜病变、肾病或者神经病变且导致失明、肾衰竭和骨端丧失(loss of extremity)，且伴随有心血管疾病的风险增加。因此，可得到以下结论：糖尿病的改进疗法的主要目标在于将血糖尽可能接近地保持在生理范围内。

患有II型糖尿病的超重患者(例如具有≥30的体重指数(BMI)的患者)尤其存在风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重的风险重叠，这导致例如心血管疾病的增加(相比于具有正常体重的II型糖尿病患者而言)。因此，特别有必要的是在这些患者中治疗糖尿病同时降低体重。

二甲双胍为在治疗对饮食改变不应答的非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)中使用的双胍类降血糖药。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性并降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服给药。然而，在肥胖患者中通过二甲双胍控制II型糖尿病可能是不足的。因此，在这些患者中，可能需要用于控制II型糖尿病的其它措施。

化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010,利西拉来)为毒蜥外泌肽-4的衍生物。AVE0010在WO01/04156中被披露为序列号93：

序列号1:AVE0010(44AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

序列号2:毒蜥外泌肽-4(39AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

毒蜥外泌肽(Exendin)是可降低血糖浓度的一类肽。毒蜥外泌肽类似物AVE0010的特征在于天然毒蜥外泌肽-4序列的C-末端截断。AVE0010包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的六个C-末端赖氨酸残基。

发明内容

在本发明的上下文中，AVE0010包括其药用盐。本领域技术人员知晓AVE0010的药用盐。在本发明中采用的AVE0010的优选的药用盐为乙酸盐。

在本发明的实施例中，已经证实在作为二甲双胍的附加疗法(add-ontherapy)中，AVE0010(利西拉来)可在晚餐之前1小时或者在早餐之前1小时有效地给予。观察到显著改善的血糖控制和降低的体重：

·HbA1c显著降低。

·餐后葡萄糖控制和葡萄糖波动(glucose excursion)得到改善。

·明显更多的利西拉来患者实现了HbA1c目标。

·使用利西拉来显著改善了空腹血糖(FPG)。

·诱导了明显的体重减轻。

本发明的第一方面为用于治疗II型糖尿病患者的药物组合产品，所述组合产品包含

(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐，和

(b)二甲双胍或者/和其药用盐，

其中每日一次在晚餐之前给予所述化合物(a)。

在本发明的上下文中，“在晚餐之前给予”具体是指在晚餐之前约4小时、约3小时、约2小时、约1小时30分钟至约15分钟、至约30分钟或者至约40分钟的范围内给予，或者在晚餐之前约1小时给予。

优选的是在晚餐之前约2小时或者约1小时30分钟至约30分钟的范围内给予。更优选的是在晚餐之前约1小时给予。

本发明的另一方面为用于治疗II型糖尿病患者的药物组合产品，所述组合产品包含

(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐，和

(b)二甲双胍或者/和其药用盐，

其中每日一次在早餐之前给予所述化合物(a)。

在本发明的上下文中，“在早餐之前给予”具体是指在早餐之前约4小时、约3小时、约2小时、约1小时30分钟至约15分钟、至约30分钟或者至约40分钟的范围内给予，或者在早餐之前约1小时给予。

优选的是在早餐之前约2小时或者约1小时30分钟至约30分钟的范围内给予。更优选的是在早餐之前约1小时给予。

在本发明中，可将二甲双胍根据通常已知的二甲双胍给药方案来给予。例如，二甲双胍可每日一次或者每日两次给予。

二甲双胍的国际非专有药品名称为1,1-二甲基双胍(CAS号657-24-9)。在本发明中，术语"二甲双胍"包括其任何药用盐。

在本发明中，二甲双胍可口服给药。本领域技术人员知晓适于通过口服给药来治疗II型糖尿病的二甲双胍制剂。可向有此需要的受试者给予足以诱导治疗效果的量的二甲双胍。二甲双胍可以按至少1.0g/天或者至少1.5g/天的剂量来给予。对于口服给药，二甲双胍可配制为固体剂型，诸如片剂或者丸剂。二甲双胍可与适当的药用载体、助剂或者/和辅料来配制。

在本发明中，desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可在给予二甲双胍的附加疗法中给予。

在本发明中，术语"附加"、"附加治疗"和"附加疗法"涉及用二甲双胍和AVE0010治疗II型糖尿病。二甲双胍和AVE0010可在24小时的时间间隔内来给予。二甲双胍和AVE0010各自可以按每日一次的剂量来给予。二甲双胍和AVE0010可通过不同的给药途径来给予。二甲双胍可口服给予，AVE0010可肠胃外给予。

通过本发明的药物(medicament)治疗的患有II型糖尿病的受试者可为以下患有II型糖尿病的受试者，其中所述II型糖尿病通过单独使用二甲双胍的治疗(例如剂量为至少1.0g/天的二甲双胍或者至少1.5g/天的二甲双胍，保持3个月)未被充分控制。在本发明中，II型糖尿病并未被充分控制的受试者可具有范围为7%至10%的HbA1c值。

通过本发明药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可为肥胖受试者。在本发明中，肥胖受试者可具有至少30kg/m²的体重指数。

通过本发明药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可具有正常体重。在本发明中，具有正常体重的受试者可具有17kg/m²至25kg/m²或者17kg/m²至<30kg/m²范围的体重指数。

通过本发明药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可为成年受试者。所述受试者可具有至少18岁的年龄，可具有至少18至80岁范围的年龄，或者40至80岁的年龄，或者50至60岁的年龄。所述受试者的年龄可小于50岁。

通过本发明药物治疗的受试者优选不接受抗糖尿病治疗，例如通过胰岛素或者/和相关化合物进行的治疗。

通过本发明药物治疗的受试者可患有II型糖尿病达至少1年或者至少2年。具体地，在待治疗的受试者中，在开始通过本发明药物治疗前，II型糖尿病已经被诊断至少1年或者至少2年。

治疗的受试者可具有至少约8%或者至少约7.5%的HbA_1c值。所述受试者也可具有约7%至约10%的HbA_1c值。本发明的实施例证实了通过AVE0010的治疗使II型糖尿病患者的HbA_1c值降低。

在本发明另外的方面中，本申请所述的组合产品可用于改善血糖控制。在本发明中，血糖控制的改善具体是指餐后血糖浓度的改善、空腹血糖浓度的改善或者/和HbA_1c值的改善。

在本发明另外的方面中，本申请所述的组合产品可用于改善患有II型糖尿病的患者的HbA_1c值。改善HbA_1c值是指在例如治疗至少一个月、至少两个月或者至少三个月后，HbA_1c值降低为低于6.5%或者7%。

在本发明另外的方面中，本申请所述的组合产品可用于改善患有II型糖尿病的患者的葡萄糖耐量。改善葡萄糖耐量是指餐后血糖浓度通过本发明的活性剂得到降低。降低具体是指血糖浓度达到血糖正常值或者至少接近这些值。

在本发明中，血糖正常值为具体为60-140mg/dl(相应于3,3至7,8mM/L)的血糖浓度。该范围具体是指在禁食条件和餐后条件下的血糖浓度。

治疗的受试者可具有至少10mmol/L、至少12mmol/L或者至少14mmol/L的2小时餐后血糖浓度。这些血糖浓度超过了血糖正常浓度。

治疗的受试者可具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或者至少5mmol/L的葡萄糖波动。在本发明中，所述葡萄糖波动具体为2小时餐后血糖浓度和进食测试前30分钟的血糖浓度之间的差值。

“餐后”为糖尿病学(diabetology)领域的技术人员所熟知的术语。术语“餐后”具体描述了进食后的时期或者/和在试验条件下暴露于葡萄糖后的时期。在健康人体中，该时期的特征在于血糖浓度的增加以及随后的降低。术语“餐后”或者“餐后期”通常在进食或者/和暴露于葡萄糖之后的至多2小时结束。

本申请所述的治疗的受试者可具有至少8mmol/L、至少8.5mmol/L或者至少9mmol/L的空腹血糖浓度。这些血糖浓度超过血糖正常浓度。

在本发明的另一方面，本申请所述的组合产品可用于改善(即降低)患有II型糖尿病的患者的空腹血糖。降低具体是指所述血糖浓度达到血糖正常值或者至少接近这些值。

本发明的组合产品可用于治疗一种或者多种本申请所述的医学适应症，例如治疗本申请所述的II型糖尿病患者；或者用于治疗与II型糖尿病相关的病症，诸如改善血糖控制、降低空腹血糖浓度；或者用于改善葡萄糖波动、降低餐后血糖浓度、改善葡萄糖耐量、改善HbA_1c值、减轻体重或者/和预防体重增加。

在本发明中，可向有此需要的受试者给予足以诱导治疗效果的量的desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐。

在本发明中，desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可与适当的药用载体、助剂或者/和辅料来配制。

所述化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可肠胃外给予，例如通过注射(诸如通过肌内注射或者皮下注射)来给予。适当的注射装置例如所谓的"笔式注射器(pens)"是已知的，其包括装有活性成分的药筒和注射针头。所述化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可以按例如范围为每剂量10至15μg或者每剂量15至20μg的适当量来给予。

在本发明中，desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可以按范围为10至20μg、10至15μg或者15至20μg的每日剂量给予。DesPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可通过每日注射一次来给予。

在本发明中，desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐可以按液体组合物的形式来提供。本领域技术人员知晓适于肠胃外给药的AVE0010的液体组合物。本发明的液体组合物可具有酸性pH或者生理pH。酸性pH的优选范围为pH1–6.8、pH3.5-6.8或者pH3.5–5。生理pH的优选范围为pH2.5-8.5、pH4.0-8.5或者H6.0-8.5。所述pH可通过药用稀酸(通常为HCl)或者稀碱(通常为NaOH)来调节。

包含desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐的液体组合物可包含适当的防腐剂。适当的防腐剂可选自苯酚、间甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯。优选的防腐剂为间甲酚。

包含desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐的液体组合物可包含张度剂。适当的张度剂可选自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或者镁的化合物诸如CaCl₂。所述甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度范围可为100–250mM。NaCl的浓度至多可为150mM。优选的张度剂为甘油。

包含desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐的液体组合物可包含0.5μg/mL至20μg/mL优选1μg/ml至5μg/ml的蛋氨酸。优选地，所述液体组合物包含L-蛋氨酸。

本发明另一方面为本申请所述的药物组合产品，其用于诱导II型糖尿病患者的体重减轻或者/和预防II型糖尿病患者的体重增加。

本发明另一方面为用于诱导II型糖尿病患者的体重减轻或者/和预防II型糖尿病患者的体重增加的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐与二甲双胍的组合产品。具体地，可给予本申请所述的组合产品。在本发明的方法中，所述受试者可为本申请定义的受试者。

本发明另一方面为用于治疗II型糖尿病患者的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐与二甲双胍的组合产品，其中每日一次在晚餐之前给予desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐。具体的，可给予本申请所述的组合产品。在本发明的方法中，所述受试者可为本申请定义的受试者。

本发明另一方面为用于治疗II型糖尿病患者的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐与二甲双胍的组合产品，其中每日一次在早餐之前给予desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或者/和其药用盐。具体地，可给予本申请所述的组合产品。在本发明的方法中，所述受试者可为本申请定义的受试者。

本发明另一方面涉及本申请所述的组合产品在制备用于治疗本申请所述的医学适应症的药物中的用途。例如，本申请所述的组合产品可用于制备治疗II型糖尿病患者的药物，其中每日一次在晚餐之前给予本申请所述的化合物(a)。在另外的实例中，本申请所述的组合产品可用于制备治疗II型糖尿病患者的药物，其中每日一次在早餐之前给予本申请所述的化合物(a)。在另外的实例中，本申请所述的组合产品可用于制备诱导II型糖尿病患者的体重减轻或者/和预防II型糖尿病患者的体重增加的药物。本发明的组合产品也可用于制备治疗II型糖尿病患者或者治疗与II型糖尿病相关的病症(诸如改善血糖控制、降低空腹血糖浓度、改善葡萄糖波动、降低餐后血糖浓度、改善HbA_1c值或者/和改善葡萄糖耐量)的药物。所述药物可如本申请所述来配制。例如，所述药物可包括AVE0010或者/和其药用盐的肠胃外制剂和二甲双胍或者/和其药用盐的口服制剂。

通过下述实施例和附图进一步示例说明本发明。

附图说明

图1-研究设计

*一旦知道了预定的研究结束日期，研究机构必须与患者联系以安排治疗结束拜访(V70)(相对于研究结束日期±4周)以进行治疗结束评估且所述患者在该拜访前继续服用研究药物。

**在来自早晨注射组(arm)的患者中的4周随访期。

图2-逐步深入的测试操作

图3-由于任何原因导致的治疗中断的卡普兰-迈耶时间曲线–随机化群体

图4-通过拜访，HbA1c(%)自基线至第24周的平均变化曲线–mITT群体

LOCF=进行的最后一次观察

曲线包括以下时间的测量结果：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天。

图5-通过拜访，空腹血糖(mmol/L)自基线至第24周的平均变化曲线–mITT群体

LOCF=进行的最后一次观察

曲线包括以下时间的测量结果：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的1天。

图6-通过拜访，体重(kg)自基线至第24周的平均变化曲线–mITT群体

LOCF=进行的最后一次观察

图7-通过拜访，HbA1c(%)由基线的平均变化曲线–mITT群体

LOCF=进行的最后一次观察

该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+3天之后获得的测量结果。

对于第24周(LOCF)，该分析包括以下时间的测量结果：直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天。

图8-通过拜访，空腹血糖(mmol/L)由基线的平均变化曲线–mITT群体

LOCF=进行的最后一次观察

该分析排除了在引入补救药物之后和/或者在治疗停止+1天之后获得的测量结果。

对于第24周(LOCF)，该分析包括以下时间的测量结果：直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的1天。

图9-通过拜访，体重(kg)由基线的平均变化曲线–mITT群体

LOCF=进行的最后一次观察

具体实施方式

实施例

用于评估利西拉来与二甲双胍的组合产品在患有不能由二甲双胍充分控制的II型糖尿病充分控制的患者中的效力和安全性的随机化、双盲的、安慰剂-对照的、4-组、不平衡设计的、平行-组、多中心的多国研究

概述

随机化、双盲的、安慰剂-对照的、4-组、不平衡设计的、平行-组组、多中心的多国研究评估利西拉来与二甲双胍的组合产品在患有II型糖尿病(其不能由二甲双胍充分控制)的患者中的效力和安全性。每个患者的近似最小研究持续时间为79周(等于2周筛选+1周磨合(run-in)+24-周主要双盲治疗+可变的延长期+3天随访)。对来自早晨注射组的患者进行治疗后4周随访。所有患者的延长期在大约最后随机化患者的第76周拜访(V25)的预定日期时结束。

研究在16个国家的133个中心进行。该研究的主要目标是就历时24周的HbA_1c降低(绝对变化)而言，评估在早晨在早餐之前的1小时内注射的利西拉来对血糖控制的效力(与安慰剂相比)。

总计680名患者被随机分至四个治疗组的各组内(255名患者在利西拉来早晨注射组且255名患者在利西拉来晚间注射组，以及85名患者在安慰剂早晨注射组且85名患者在安慰剂晚间注射组)。将所有随机化的患者暴露于研究治疗中且其包括在改进的意向治疗(mITT)(modified intent-to-treat)群体中。所述安慰剂早晨注射组和晚间注射组在该分析中合并。所有治疗组的人口统计和基线特征是大体相似的，其中在合并的安慰剂组中有较少的西班牙以及女性患者。在整个治疗研究期间，169名(24.9%)患者过早地中断所述研究治疗，其中相比于合并的安慰剂组的百分比(24.7%)，利西拉来晚间注射组具有较高的百分比(27.5%)且利西拉来早晨注射组具有较低的百分比(22.4%)。在利西拉来治疗的患者中，治疗中断的主要原因是“不良事件”(相比于合并的安慰剂组的3.5%，晚间注射组为10.2%且早晨注射组为8.2%)以及随后的“其它原因”(相比于合并的安慰剂组的11.2%，每个利西拉来组各为8.6%)。

效力分析是基于24周治疗。就HbA₁而言，相比于在合并的安慰剂组中的自基线至第24周的最小二乘法(LS)平均变化为-0.38%，在利西拉来早晨注射组中的所述平均变化为-0.87%(相对于合并的安慰剂组的LS均差=-0.48%，p-值=<0.0001)，且在利西拉来晚间注射组中的所述平均变化为-0.75%(相对于合并的安慰剂组的LS均差=-0.37%,p-值=<0.0001)。在两个利西拉来组中在24周时达到HbA_1c≤6.5或者<7%的患者的百分比显著高于在合并的安慰剂组中的所述百分比(对于HbA_1c≤6.5%，相比于合并的安慰剂组中的10.4%而言，利西拉来早晨注射组中为23.8%且利西拉来晚间注射组为19.2%；对于HbA_1c<7%，相比于合并的安慰剂组中的22%而言，利西拉来早晨注射组中为43%且利西拉来晚间注射组为40.6%)。

用利西拉来治疗也改善了餐后血糖控制，这通过在早晨注射组中的2小时餐后葡萄糖(PPG)和葡萄糖波动的结果来证明(进食测试并未在晚间注射组中进行)。相比于LS均差为–4.51mmol/L(p-值<0.0001)的安慰剂组而言，在利西拉来组中，2-小时PPG自基线至第24周显著降低。相比于合并的安慰剂组(对于利西拉来早晨注射而言，LS均差=-0.94mmol/L,p-值=<0.0001；对于利西拉来晚间注射而言，LS均差=-0.56mmol/L,p-值=0.0046)而言，两个利西拉来组均证实了空腹血糖(FPG)自基线至第24周的统计学显著的降低。利西拉来早晨注射组中的体重的LS降低平均值为2.01kg且利西拉来晚间注射组中的该值为2.02kg，这相比于合并的安慰剂组中的1.64kg而言并未观察到显著差异。按照用于多因素调节的测试方案，由于体重分析没有显示统计学显著差异，所以针对随后效力变量的推理性测试是探索性的。在两个利西拉来组中都观察到通过HOMA-β评估的β-细胞功能的显著改善。当与合并的安慰剂组进行比较时，在利西拉来早晨注射组中的所述LS均差为12.12(p-值=0.0002，没有针对多因素进行调节)且在利西拉来晚间注射组中的所述LS均差为8.96(p-值=0.0071，没有针对多因素进行调节)。此外，在主要24周双盲治疗期期间，相比于合并的安慰剂组(10.6%)，两个利西拉来组中需要补救疗法(rescue therapy)的患者的比率均大幅降低(早晨注射组为2.7%且晚间注射组为3.9%)。就空腹血胰岛素(FPI)而言，在每个利西拉来组和合并的安慰剂组之间未观察到空腹血胰岛素临床上相关的差异。

安全性分析是基于整个研究治疗的。利西拉来是良好耐受的。利西拉来组中的治疗突发不良事件(TEAE)的发生率(早晨注射组为84.7%且晚间注射组为83.5%)高于合并的安慰剂组(75.3%)。利西拉来早晨注射组中的一名患者具有为胰腺癌的导致死亡的TEAE。利西拉来晚间组中的两名患者死于治疗后AE(分别为血胸和淋巴瘤)。总计58名患者具有至少一种严重的TEAE，其中利西拉来晚间注射组中的比率较高(10.2%)，随后是利西拉来早晨注射组(8.2%)和合并的安慰剂组(6.5%)。对于利西拉来-治疗的患者，最常见报道的TEAE为恶心(相比于合并的安慰剂组中的16名[9.4%]患者而言，早晨注射组中为64名[25.1%]患者且晚间注射组中为63名[24.7%]患者)，随后是头痛(相比于合并的安慰剂组中的28名[16.5%]患者而言，早晨注射组中为49名[19.2%]患者且晚间注射组中为42名[16.5%]患者)。相比于合并的安慰剂组中的20名(11.8%)患者而言，腹泻在早晨注射组中被报道为39名(15.3%)患者且在晚间注射组中为36名(14.1%)患者；且相比于合并的安慰剂组中的9名(5.3%)患者而言，呕吐在早晨注射组中被报道为35名(13.7%)患者且在晚间注射组中为40名(15.7%)患者。相比于4名(2.4%)安慰剂处理的患者而言，利西拉来早晨注射组中的18名(7.1%)患者以及利西拉来晚间注射组中的22名(8.6%)患者具有符合方案定义(per protocol definition)的症状性低血糖事件。所有症状性低血糖事件的强度均不是严重的。总计10名患者(利西拉来早晨注射组中为3名[1.2%]，利西拉来晚间注射组中为4名[1.6%]，且合并的安慰剂组中为3名[1.8%])已经报道了12个TEAE，其经ARAC判定为变应性反应。在这些TEAE中，3个事件(利西拉来早晨注射组中的一个患者具有过敏性反应和血管性水肿，且利西拉来晚间注射组中的一个患者具有荨麻疹)被判定为可能与IP相关。在该研究中未报道有急性胰腺炎病例。就安全性和耐受性而言，在利西拉来的早晨和晚间注射方案之间并不存在临床上相关的差异。

1.目标

1.1初级目标

该研究的初级目标是就HbA_1c降低(绝对变化)而言，评估利西拉来与二甲双胍的附加治疗当在早晨在进食前1小时内使用时相比于安慰剂在患有用二甲双胍未充分控制的II型糖尿病的患者中历时24周对血糖控制的效力。

1.2重要的次级目标

该研究的次级目标是：

·就HbA_1c降低而言，评估利西拉来相比于安慰剂当在晚间在进食前1小时内被给予时对血糖控制的作用。

·评估利西拉来对以下方面的作用：

-达到HbA_1c<7%或者HbA_1c<6.5%的患者的百分比，

-早晨注射组中的2-小时餐后血糖(PPG)，

-空腹血糖(FPG)，

-体重，

-由HOMA-β评估的β-细胞功能，

-空腹血胰岛素(FPI)。

·评估利西拉来的安全性和耐受性。

2试验设计

这是随机化、双盲的、安慰剂-对照的、4-组、不平衡设计(3:1:3:1)的、平行-组、多中心的多国研究：早晨注射(255名利西拉来治疗的患者与85名安慰剂处理的患者)和晚间注射(255名利西拉来治疗的患者与85名安慰剂处理的患者)。该研究在活性物治疗和安慰剂处理方面为双盲的。研究药物体积(即活性药物或者相匹配的安慰剂的剂量)以及注射时间(早晨与晚间)是知情的。通过筛选HbA_1c值(<8%,≥8%)和体重指数(BMI)值(<30kg/m²,≥30kg/m²)来对患者进行分层。

每个患者的近似最小双盲研究时期为79周(等于2周筛选+1周磨合+24周主要双盲治疗+可变的延长期+3天随访)。4-周随访仅在来自早晨注射组的患者中进行。完成24-周主要双盲治疗期的患者经历了可变的双盲延长期，对于所有患者，所述延长期约在最后的随机化患者的第76周拜访(V25)的预定日期时结束。

标准化的进食激发测试(challenge test)仅在早晨注射组的患者中进行。

3.初级和关键的次级终点

3.1初级终点

初级效力变量为自基线至第24周HbA_1c的绝对变化，其被定义为：第24周时的HbA_1c值-基线时的HbA_1c值。

如果患者永久中断所述治疗，或者在主要24周双盲治疗期过程中接受补救疗法，或者在第24周时不具有HbA_1c值，则将在主要24周双盲治疗进行期的最后一次基线后治疗进行中HbA_1c测量值用作第24周的HbA_1c值(末次观测值结转(Last Observation Carried Fowrward)[LOCF]操作)。

3.2次级终点

3.2.1关键效力终点

对于次级效力变量，采用与针对初级效力变量用于处理缺失评估/早期中断的操作相同的操作。

连续变量

仅对于早晨注射组而言，在标准化进食后2-小时PPG(mmol/L)在基线至第24周的变化，

FPG(mmol/L)在基线至第24周的变化，

体重(kg)在基线至第24周的变化，

经HOMA-β评估的β-细胞功能在自基线至第24周的变化，

FPI(pmol/L)在基线至第24周的变化，

在早晨注射组中，在标准化进食后，葡萄糖波动(2-小时PPG-在给予研究药物之前的进食测试前30分钟的血糖)在基线至第24周的变化。

分类变量

在第24周具有HbA_1c<7%的患者的百分比，

在第24周具有HbA_1c≤6.5%的患者的百分比，

在主要24周双盲治疗期过程中需要补救疗法的患者的百分比，

自基线至第24周具有≥5%体重减轻(kg)的患者的百分比。

3.2.2安全性终点

安全性分析是基于所报道的TEAE以及其它安全性信息，包括症状性低血糖和严重的症状性低血糖、在注射部位的局部耐受性、变应性事件(由ARAC判定)、可疑的胰腺炎、降钙素增加、生命体征、12-导联心电图(12-leadECG)和试验室测试。

也采集了主要的心血管事件并由心血管事件判定委员会(CAC)进行判定。将来自该研究和其它利西拉来III期研究的由CAC所判定且证实的事件汇集，用于在基于统计学分析计划的单独报道中进行分析和总结，从而进行利西拉来的总体心血管评估。KRM/CSR并未提供来自该研究的经判定且证实的CV事件的总结。

4样本量计算假定

样本量/功效计算是基于初级效力变量(HbA_1c自基线至第24周的绝对变化)而进行的。

总计680名患者(利西拉来早晨或者晚间注射组中各255名且安慰剂早晨或者晚间注射组中各85名)提供了97%(或者87%)的功效，从而检测出利西拉来和安慰剂之间，HbA_1c自基线至第24周的绝对变化的差异为0.5%(或者0.4%)。该计算使用双侧检验以5%的显著水平假定了通常的标准偏差为1.3%。样本量计算是基于两个样本的t检验且使用

Advisor5.0来进行。标准偏差由先前进行的糖尿病研究(基于相似设计的研究所公开的数据以及未公开的内部数据)以保守方式进行评估，其考虑了早期遗漏的信息。

5统计学方法

5.1分析群体

改进的意向治疗(mITT)群体由所有随机化的患者组成，所述患者接受至少一种剂量的双盲研究产品(IP)且具有效力变量的基线评估和至少一次基线后评估。

将安全性群体定义为接受至少一种剂量的双盲IP的所有随机化患者。

5.2初级效力分析

使用协方差分析(ANCOVA)模型来分析初级效力变量(HbA_1c自基线至第24周的变化)，所述模型具有治疗组(利西拉来的早晨注射组和安慰剂的早晨注射组、利西拉来的晚间注射组和安慰剂的晚间注射组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0%)的随机化分级、筛选BMI(<30,≥30kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且适于基线HbA_1c值作为相关变异自基线至第24周。每个利西拉来组和安慰剂合并组之间的差异及其双侧95%置信区间以及p-值在ANCOVA的框架内进行评估。在ANCOVA模型中，安慰剂的早晨和晚间注射组作为分开的治疗包括在内，但是当使用适当对照(例如当将利西拉来早晨注射组与安慰剂合并组进行比较时，按照安慰剂早晨注射组、安慰剂晚间注射组、利西拉来早晨注射组和利西拉来晚间注射组的顺序为[-0.5,-0.5,1,0])给出结果且进行比较时，其合并为一个组。

采用分步测试操作以保证I型误差控制。首先，将利西拉来早晨注射组与合并的安慰剂组进行比较(初级目标)。如果测试为统计学显著的，则将利西拉来晚间注射组与合并的安慰剂组进行比较(次级目标)。

对初级效力变量的初级分析是基于mITT群体以及针对效力变量在主要24-周双盲治疗进行期所获得的测量结果来进行的。将对于效力变量(除了来自标准化进食测试的那些变量之外)的主要24周双盲治疗期定义为由第一次给予双盲IP直至在第12次拜访/第24周拜访(或者第169天(如果第12次拜访/第24周拜访缺失))时或者在第12次拜访/第24周拜访(或者第169天)之前的最后一次给予双盲IP注射之后的至多3天(除了中心实验室采用的FPG、FPI和HOMA-β为至多1天之外)或者直至引入补救疗法(以最早发生的为准)之间的时间。将对于来自进食激发测试的效力变量(包括PPG和葡萄糖波动)的所述主要24周双盲治疗进行期定义为由第一次给予双盲IP直至在第12次拜访/第24周拜访(或者第169天(如果第12次拜访/第24周拜访缺失))时或者在第12次拜访/第24周拜访(或者第169天)之前的最后一次给予双盲IP注射的日期或者直至引入补救疗法(以最早发生的为准)之间的时间。通过以下方式使用LOCF操作：采用最后可用的基线后治疗进行中HbA_1c测量(在补救疗法事件中开始采用新的药物之前)作为第24周的HbA_1c值。

5.3次级效力分析

一旦对于两个比较而言初级效力变量是统计学显著的(α=0.05)，则进行测试操作以测试在早晨注射组中在标准化进食测试之后2-小时PPG(mmol/L)自基线至第24周的变化，然后按照下述优先次序以2个单独的分组来测试剩余的次级效力变量：早晨注射组对合并的安慰剂组以及晚间注射组对合并的安慰剂组。当发现终点不是统计学显著(α=0.05)的时，立即停止测试(Fehler:Referenz nicht gefunden)。

使用与章节5.2中就初级效力终点的初级分析所描述的方法和ANCOVA模型类似的方法来分析如章节3.2.1中所描述的在第24周时的所有连续次级效力变量。提供了利西拉来和安慰剂之间的治疗均差的经调节的评估以及双侧95%置信区间。

使用以随机化级别(筛选HbA_1c[<8.0,≥8%]和筛选BMI[<30,≥30kg/m²])分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法来分析第24周时的下述分类次级效力变量：

在第24周时具有HbA_1c<7.0%的患者的百分比，

在第24周时具有HbA_1c≤6.5%的患者的百分比，

在主要24-周双盲治疗期需要补救疗法的患者的百分比。

在第24周时具有自基线起≥5%体重减轻的患者的数目和百分比由照治疗组给出。

在治疗结束时的所有次级终点仅通过描述性统计学(CSR中提供的平均值、标准偏差、中位值和范围)来评价。

5.4安全性分析

安全性分析主要基于整个研究的治疗进行期。整个研究的治疗进行期定义为由第一次给予双盲IP直至在整个研究时期(不考虑补救情况)的最后一次给予IP之后的至多3天之间的时间。所述3-天间隔是基于IP的半衰期而选择的(约半衰期的5倍)。

此外，24-周双盲治疗期的安全性分析在CSR中汇总。

由治疗组给出安全性结果的汇总(描述性统计学或者频率表)。

6结果

6.1研究患者

6.1.1患者责任

该研究在16个国家(澳大利亚、加拿大、智利、捷克、德国、克罗地亚、墨西哥、摩洛哥、菲律宾、罗马尼亚、俄罗斯、南非、西班牙、乌克兰、美国和委内瑞拉)的133个中心进行。筛选了总计1374名患者且将680名患者随机分至四个治疗组的各组。对于非随机化的最常见的原因是HbA_1c值在筛选拜访时不在按照方案定义的范围内(1374名筛选的患者中的483名[35.2%]患者)。

使所有680名随机化患者暴露于研究治疗并包括在mITT群体中。表1提供了包括在每个分析群体中的患者数目。

表1-分析群体–随机化群体

注意：根据实际接受的治疗(其为经治疗的)对安全性群体患者进行制表。

对于效力群体，根据他们的随机化治疗(其为随机化的)对患者进行制表。

6.1.2研究分配

表2提供了每个治疗组的患者的汇总。在整个治疗期过程中，169名(24.9%)患者过早中断研究治疗，其中相比于合并的安慰剂组(24.7%)，利西拉来晚间注射组具有较高的百分比(27.5%)且利西拉来早晨注射组具有较低的百分比(22.4%)。在利西拉来治疗的患者中，治疗中断的主要原因是“不良事件”(相比于合并的安慰剂组的3.5%，晚间注射组为10.2%且早晨注射组为8.2%)和“其它原因”(相比于合并的安慰剂组的11.2%，每个利西拉来组分别为8.6%)。对于主要24周治疗期而言观察到相似的结果，其中总计65名(9.6%)患者过早中断研究治疗(相比于合并的安慰剂组的7.1%而言，利西拉来晚间注射组中为12.2%，利西拉来早晨注射组中为8.6%)，其中主要原因也为利西拉来组的“不良事件”(相比于合并的安慰剂组的1.2%而言，晚间注射组为5.1%且早晨注射组为4.7%)。对于整个治疗期的由于任何原因导致的治疗中断的开始时间描述于图3中。相比于利西拉来早晨注射组和合并的安慰剂组(它们是相似的)而言，在整个治疗期过程中在利西拉来晚间注射组中观察到更高的中断率。

利西拉来晚间注射组中的两名患者并未统计于表22中，这是因为它们的治疗是由于在治疗后的期间出现的AE而中断的。

6.1.3人口统计和基线特征

对于安全性群体，所有治疗组的人口统计和基线特征是大体相似的(表3)，只是在合并的安慰剂组中有较少的西班牙以及女性患者。年龄中位值为55岁且56.9%为女性。研究群体主要为白种人(88.8%)。大部分患者(65.1%)为肥胖的。

疾病特征(包括糖尿病史)在治疗组之间是大体相当的(表4)。在所有治疗组中，糖尿病的持续时间中位值为4.74年且在糖尿病发作时的年龄中位值为48岁。平均而言，患者使用二甲双胍达3.61年且每日二甲双胍剂量的中位值为2000mg。

对于安全性群体，治疗组之间在基线时的HbA_1c、2-小时PPG、FPG、体重、HOMA-β是大体相当的(表5)。基线时的平均HbA_1c为8.06%。

6.1.4剂量和持续时间

平均治疗暴露在治疗组之间是相似的：在合并的安慰剂组为549.9天(78.6周)，在利西拉来早晨注射组为543.9天(77.7周)且在利西拉来晚间注射组为515.6天(73.7周)(表6)。在510名利西拉来-治疗的患者中，使450名(早晨注射组为90.2%且晚间注射组为86.3%)暴露于IP24周(169天)或者更长时间，且使310名(分别为62.4%和59.2%)暴露18个月(547天)或者更长时间。五名患者并未在CRF页的“治疗结束”处记录最后给药日期且因此他们的暴露持续时间按照SAP数据处理协定被设定为缺失。

在双盲治疗结束时，利西拉来组中达到20μg目标每日剂量的患者的比例(早晨注射组为91.4%且晚间注射组为91.8%)低于合并的安慰剂组的比例(97.6%)(表7)。相似的结果在24-周双盲治疗期结束时观察到，其中每个利西拉来组为92.2%，而合并的安慰剂组为97.1%(表8)。滴定结束时的剂量在表30中给出。

6.2效力

6.2.1初级效力终点

主要分析

表9汇总了使用ANCOVA分析得到的主要效力参数的结果，即HbA_1c自基线至第24周(LOCF)的变化。

根据先前具体说明的初级分析，相比于合并的安慰剂组，在两个利西拉来组中都证实了HbA_1c自基线至第24周的统计学显著的降低(对于利西拉来早晨注射组，LS均差=-0.48%，p-值=<0.0001；对于利西拉来晚间注射组，LS均差=-0.37%，p-值=<0.0001)。

表9-HbA1c自基线至第24周的平均变化(%)–mITT群体

^(a)协方差分析(ANCOVA)模型，其中以治疗组(利西拉来的早晨注射组和安慰剂的早晨注射组、利西拉来的晚间注射组和安慰剂的晚间注射组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0%)的随机化分级、筛选BMI(<30,≥30kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且以基线HbA_1c值作为相关变异。

每个利西拉来组以及安慰剂合并组之间的比较通过适当的对比来实现。

LOCF=进行的最后一次观察。

所述分析包括：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天所获得的测量结果。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

图4示例说明了在主要24周双盲治疗期过程中HbA_1c随时间自基线的变化平均值(±SE)。附录中的图7显示了HbA_1c自基线直至第76周随时间的变化平均值(±SE)。在超过24周的时间内保持HbA_1c的降低。

次级分析

表10汇总了在第24周时分别具有HbA_1c≤6.5%或者<7%的治疗应答的患者的比例。治疗应答在利西拉来组中是类似的。使用CMH方法对HbA_1c应答者进行的分析显示了在每个利西拉来组与合并的安慰剂组之间的统计学显著的治疗差异(对于第24周时HbA_1c≤6.5%而言，利西拉来早晨注射组的p-值=0.0003且对于利西拉来晚间注射组，p-值=0.0120；对于第24周时HbA_1c<7%而言，两个利西拉来组的p-值=<0.0001)。

表10-在第24周时具有HbA1c值≤6.5%或者<7%的患者的数目(%)-mITT群体

^(a)Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法，以筛选HbA_1c(<8.0,≥8%)的随机化级别和筛选体重指数(<30,≥30kg/m²)的随机化级别进行分层。

6.2.2关键次级效力终点

对2-小时PPG、FPG、体重、HOMA-β、FPI和葡萄糖波动进行的ANCOVA分析在本章节给出。图5和图6示例说明了在主要24-周双盲治疗期过程中FPG和体重随时间的自基线的平均(±SE)变化。FPG和体重自基线直至第76周随时间的平均(±SE)变化分别在附录中描述于图8和图9中。在主要24周双盲治疗期过程中获得补救的患者的百分比在表16中给出。

相比于安慰剂早晨注射组而言，2-小时PPG的统计学显著的改善在利西拉来早晨注射组中得到证实，其中LS均差为-4.51mmol/L(p-值<0.0001)(表11)。相比于合并的安慰剂组而言，用利西拉来治疗很大程度上降低了在标准化进食后自基线至第24周的葡萄糖波动(LS均差=-3.88mmol/L，95%CI(-4.818至-2.939)(表18)。

对于FPG，相比于合并的安慰剂组而言，两个利西拉来组都显示了自基线至第24周的统计学显著的降低(在利西拉来早晨注射组，LS均差=-0.94mmol/L且p-值=<0.0001；在利西拉来晚间注射组，LS均差=-0.56mmol/L且p-值=0.0046)(表12)。

相比于合并的安慰剂组的1.64kg而言，利西拉来早晨注射组的体重的LS降低平均值为2.01kg且利西拉来晚间注射组的为2.02kg，未观察到显著的差异(表13)。两个利西拉来组中，具有自基线至第24周的≥5%体重减轻的患者的百分比(早晨注射组为14.9%且晚间注射组为19.3%)高于合并的安慰剂组(11.3%)(表14)。

按照用于多因素调节的测试方案，由于体重分析不能显示统计学显著的差异，所以探究了针对随后效力变量的推理性测试(错误！未找到引用源。)。

通过HOMA-β评估的β-细胞功能的显著改善在两个利西拉来组中都观察到。相比于合并的安慰剂组，利西拉来早晨注射组的LS均差为2.12(p-值=0.0002，没有针对多因素的调节)且晚间注射组为8.96(p-值=0.0071，没有针对多因素的调节)(表15)。

相比于合并的安慰剂组(10.6%)，两个利西拉来组具有显著降低的在主要24周双盲治疗期需要补救疗法的患者的比例(早晨注射为2.7%且晚间注射为3.9%)(表16)。

在每个利西拉来组和合并的安慰剂组之间未观察到FPI临床上相关的差异(表17)。

表11-早晨注射组中2-小时餐后血糖自基线至第24周的平均变化(mmol/L)–mITT群体

^(a)协方差分析(ANCOVA)模型，其中将治疗组(利西拉来和安慰剂的早晨注射组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0%)的随机化分级、筛选体重指数(<30,≥30kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且将基线时的2-小时餐后血糖值作为相关变异。

LOCF=进行的最后一次观察。

所述分析包括：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前最后一次给予双盲研究产品注射的日期所获得的测量结果。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

表12-空腹血糖自基线至第24周的平均变化(mmol/L)-mITT群体

^(a)协方差分析(ANCOVA)模型，其中将治疗组(利西拉来和安慰剂的早晨注射组、利西拉来和安慰剂的晚间注射组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0%)的随机化分级、筛选体重指数(<30,≥30kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且将基线空腹血糖值作为相关变异。

LOCF=进行的最后一次观察。

所述分析包括：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天之前在最后一次给予双盲研究产品注射之后的1天所获得的测量结果。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

表13-体重自基线至第24周的平均变化(kg)-mITT群体

^(a)协方差分析(ANCOVA)模型，其中将治疗组(利西拉来和安慰剂的早晨注射组、利西拉来和安慰剂的晚间注射组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0%)的随机化分级、筛选体重指数(<30,≥30kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且将基线体重作为相关变异。

LOCF=进行的最后一次观察。

所述分析包括：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前在最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天所获得的测量结果。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

表14-具有自基线至第24周的>=5%体重减轻的患者的数目(%)-mITT群体

^(a)协方差分析(ANCOVA)模型，其中将治疗组(利西拉来和安慰剂的早晨注射组、利西拉来和安慰剂的晚间

注射组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0%)的随机化分级、筛选体重指数(<30,≥30kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且将基线HOMA-β值作为相关变异。

LOCF=进行的最后一次观察。

所述分析包括：在引入补救药物之前，且直至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前在最后一次给予双盲研究产品注射之后的1天所获得的测量结果。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

表16-在主要24-周双盲治疗期需要补救疗法的患者的数目(%)-mITT群体

^(a)通过筛选HbA_1c(<8.0,≥8%)的随机化级别和筛选体重指数(<30,≥30kg/m²)的随机化级别进行分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法。

表17-空腹血胰岛素自基线至第24周的平均变化(pmol/L)–mITT群体

^(a)协方差分析(ANCOVA)模型，其中将治疗组(利西拉来和安慰剂的早晨注射组、利西拉来和安慰剂的晚间注射组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0%)的随机化分级、筛选体重指数(<30,≥30kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且将基线空腹血胰岛素值作为相关变异。

LOCF=进行的最后一次观察。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

表18-早晨注射组中葡萄糖波动(mmol/L)自基线至第24周的平均变化–mITT群体

^(a)协方差分析(ANCOVA)模型，其中将治疗组(利西拉来和安慰剂的早晨注射组)、筛选HbA_1c(<8.0,≥8.0%)的随机化分级、筛选体重指数(<30,≥30kg/m²)值的随机化分级以及国家作为固定效应且将基线葡萄糖波动值作为相关变异。

LOCF=进行的最后一次观察。

葡萄糖波动=2-小时餐后血糖-在研究药物给药前的进食测试之前30分钟的血糖。

包括具有基线和第24周(LOCF)测量结果的患者。

6.3安全性

在整个研究的治疗期进行间所观察的不良事件的概述提供于表19中。利西拉来治疗的患者中经历TEAE的患者的比例(早晨注射组为84.7%且晚间注射组为83.5%)高于合并的安慰剂组的比例(75.3%)。利西拉来晚间组中的一名患者具有导致死亡的为胰腺癌的TEAE。利西拉来晚间组中的两名患者死于治疗后的AE(分别为血胸和淋巴瘤)。利西拉来晚间注射组具有较高比例的严重TEAE(10.2%)，随后是利西拉来早晨注射组(8.2%)和合并的安慰剂组(6.5%)。相似的结果也在导致治疗中断的TEAE中观察到，其中：相比于合并的安慰剂组的3.5%而言，利西拉来晚间注射组为9.4%，利西拉来早晨注射组为8.2%。表20、表21和表22分别通过主要SOC、HLGT、HLT和PT汇总了导致死亡的TEAE、严重TEAE和导致治疗中断的TEAE。在两个利西拉来治疗组中最常见的导致治疗中断的TEAE为恶心(早晨注射组为6名[2.4%]患者且晚间注射组为7名[2.7%])，而合并的安慰剂组中没有患者由于恶心而中断治疗。

附录中的表32给出了在整个研究的治疗进行期间出现在合并的安慰剂组或者任何单独的利西拉来组的至少1%的患者中的TEAE发生率。恶心是在两个利西拉来-治疗组中最频繁报道的TEAE(早晨注射组为64名[25.1%]患者且晚间注射组为63名[24.7%]患者)。十六名安慰剂处理的患者(9.4%)报道了恶心。在利西拉来治疗的患者中的第二大最频繁报道的TEAE为头痛(早晨注射组为49名[19.2%]患者且晚间注射组为42名[16.5%]患者)，随后是腹泻(早晨注射组为39名[15.3%]患者且晚间注射组为36名[14.1%]患者)以及呕吐(早晨注射组为35名[13.7%]患者且晚间注射组为40名[15.7%]患者)。在合并的安慰剂组中，28名[16.5%]患者报道了头痛，20名[11.8%]患者报道了腹泻且9名[5.3%]患者报道了呕吐。

患者#276407001(利西拉来早晨注射)，73岁男性，其具有左侧颅内动脉瘤、良性***增生、心房纤维颤动和痔疮的病史，在2010年1月15日发展有黄疸(在首次给予研究药物之后32周)。该患者感觉不适且具有家族性问题，这导致其考虑中断参与该研究。2010年2月12日，发现其出现具有高水平肿瘤标记物(导致可能具有胰腺癌)的黄疸并且住院。并未对其给予矫正治疗，且研究性药物治疗自2010年2月12日起永久中断。CT检查证实了胰腺癌的高度可能性。2010年2月24日，对其进行针对胰腺顶部的恶性肿瘤的手术。该患者于2010年4月12日起开始进行化学治疗，其作为门诊病人。该患者于2010年5月23日尝试使用片剂***。化学治疗(10个周期，直到2010年7月)不成功且中断。2010年10月上旬，该患者经历了肠梗阻且进行了手术。在转移至晚期病人医院后，该患者于2010年11月2日死于恶性肿瘤。死亡是临床上所预期的，并未对其尝试复苏且并未进行尸体解剖。根据研究者的报告，因果评估为"不相关的"。赞助者的因果评估为"排除的"。

在整个研究的治疗进行期间，相比于合并的安慰剂组中的4名(2.4%)患者，利西拉来早晨注射组中18名(7.1%)患者、利西拉来晚间注射组中22名(8.6%)患者报道了至少一个符合方案定义的症状性低血糖事件(表23)。所有症状性低血糖事件在强度上均不是严重的。12名其它患者(利西拉来早晨注射组中5名，利西拉来早晨注射组中6名且合并的安慰剂组中1名)报道了低血糖(表32)，但是这些事件并未满足方案特指的定义(对于除2名病例外的所有病例，相关的葡萄糖值≥60mg/dL，其中1名不具有恢复的葡萄糖值(不适用计算器测量)且1名仅具有记录的症状)。

每个利西拉来组中各17名(6.7%)患者以及合并的安慰剂组中6名(3.5%)患者经历了注射部位反应AE(表24)。在变应性反应判定之后，注射部位反应AE通过搜索由研究者报道的术语编码的PT或者来自ARAC诊断的PT中的术语“注射部位”来鉴定。这些反应在强度上均不是严重的或者重度的。利西拉来晚间注射组中仅1个事件(被报道为“过敏性疹”并在来自研究者报道的术语中编码为PT“过敏性皮炎”)导致IP中断。将该事件递送至ARAC但是并未判定为变应性反应；来自ARAC诊断的编码的术语为注射部位的局部反应。

在整个研究的治疗进行期间，36名患者的总计41个事件由研究者报道为可能的变应性事件并递送至ARAC以进行判定。在这些事件中，10名患者(利西拉来早晨注射组中3名[1.2%]患者，利西拉来晚间注射组中4名[1.6%]患者，且合并的安慰剂组中3名[1.8%]患者)中的12个事件由ARAC判定为变应性反应，其中2名患者中的3个事件(利西拉来早晨注射组中的1名具有过敏性反应和血管性水肿且利西拉来晚间注射组中的1名具有荨麻疹)经判定为可能与IP相关(表25)。

患者#124411018(利西拉来早晨注射组)，53岁男性，其具有药物过敏、血脂障碍、高血压、肥胖、胃食管返流疾病、良性***增生、背部疼痛和鼻成形术的病史，在研究第13天发展有皮肤反应。所述事件被报道为“斑丘疹”和“血管性水肿”并分别编码为PT“斑丘疹”和“血管性水肿”。两个事件在第二天变得严重并且IP永久性中断。施用抗组织胺类和类固醇的矫正治疗并且所述事件分别在发作后的8天和5天消退。所述事件由ARAC判定分别为过敏性反应和血管性水肿，其均可能与IP相关。

患者#484401005(利西拉来晚间注射组)，63岁女性，其具有子宫切除、阑尾切除术、骨质疏松症、高甘油三酯血症和剖腹产的病史，在2009年6月27日发展有伴有疹(荨麻疹)的中等强度的全身性搔痒(可能与IP相关)，在开始IP后约6个月。该患者对在诊所服用的抗组织胺类药物(IM和口服给药的氯吡拉敏，以及口服给药的氯苯那敏)良好响应。在2009年6月26日中断IP。该不严重的过敏性事件在约6周内得到恢复。该事件由ARAC判定为荨麻疹，其可能与IP相关。

按照方案，对淀粉酶和/或者脂肪酶高于正常范围上限(ULN)的两倍的任何增加(已经通过反复的测量得到证实)进行监测并记录“可疑的胰腺炎”的预指定AE表格中。在整个研究的治疗进行期间，利西拉来早晨注射组中的3名(1.2%)患者、利西拉来晚间注射组中的9名(3.5%)患者以及合并的安慰剂组中的1名(0.6%)患者报道了15个具有预指定AE形式的TEAE(表26)。在这些患者中，利西拉来晚间注射组中的1名患者报道了可疑的胰腺炎。

·患者#152402015(利西拉来晚间注射组)，55岁男性，其具有血脂障碍和高血压的病史，在首次给药IP之后的第170天(2009年12月29日)发展有具有升高水平的淀粉酶(149U/L)和脂肪酶(411U/L)的“可疑的胰腺炎”。仅淀粉酶的高于2xULN的增加(2.2ULN，2009年12月29日)在再测试中未被证实；之后，淀粉酶水平在1.2和1.5xULN之间浮动。脂肪酶水平在2个时间升高：6.5xULN(2009年12月29日)和4.2xULN(2010年12月25日)，但在这两日的任一日中进行的再测试中均未被证实；所有其它的脂肪酶值保持在0.4和1.2xULN之间。在报道可能的胰腺炎之前，患者经历了某种上腹部痛，但是其在无矫正治疗的情况下得到恢复并且持续给予IP。该事件被编码为PT“胰腺炎”且由研究者评估为与IP相关，其导致IP的永久性中断。根据可用的信息，似乎未进行额外的探究以证实胰腺炎的诊断。该患者也具有自发性尿氯增多。在无矫正治疗的情况下，该事件在约2个半月之后消退。

在治疗进行期间具有淀粉酶或者脂肪酶≥3ULN的至少一个值的患者汇总于表27中。总计15名患者经历了升高的脂肪酶(≥3ULN)：利西拉来早晨注射组中2名[0.8%]患者，利西拉来晚间注射组中9名[3.5%]患者且合并的安慰剂组中4名[2.4%]患者。利西拉来晚间注射组中的四名(1.6%)患者以及合并的安慰剂组中的1名患者(0.6%)具有升高的淀粉酶≥3ULN，而在利西拉来早晨注射组中均未出现该情况。在整个研究中没有一名患者同时具有脂肪酶和淀粉酶≥3ULN。

根据方案，对任何≥20pg/mL的降钙素值(由重复的测量证实)进行监测且就“降钙素增加≥20pg/mL”将其报道为预指定的AE形式。在整个研究的治疗进行期间，利西拉来早晨注射组中的5名(2%)患者、利西拉来晚间注射组中的4名(1.6%)患者和合并的安慰剂组中的3名(1.8%)患者报道了具有预指定AE形式的TEAE(表28)。在经历了血中降钙素增加的8名利西拉来-治疗的患者中，晚间组的1名患者具有降钙素值≥50ng/L，早晨组以及晚间注射组中各有3名患者具有降钙素值≥20但<50ng/L，且早晨组的1名患者具有降钙素值<20ng/L。在合并的安慰剂组中，1名患者具有降钙素值<20ng/L且2名患者具有降钙素值≥20但<50ng/L。此外，利西拉来晚间注射组中的1名患者被诊断在甲状腺左叶中具有瘤，其被编码为PT“甲状腺新生物”。她的降钙素水平被报道为<20ng/L且该事件由研究者评估为不与IP相关。

患者#203402006(利西拉来晚间注射组)，64岁女性，其具有频繁的支气管炎、肥胖、高血压、血脂障碍、心房纤维颤动和高凝血的病史，在首次给药IP之后的V3(随机化)具有升高的降钙素值(108ng/L,21.7ULN)，这导致在约4个月后IP中断。在IP中断后，她的降钙素水平保持高于100ng/L。甲状腺专家常规地对她进行随访且其经历了若干次具体探究(超声：慢性淋巴细胞性甲状腺炎，不存在伴有甲状腺机能减退的甲状腺肿)。

在研究过程中，利西拉来合并组中总计4名患者(0.6%)报道了为甲状腺新生物的TEAE，而在安慰剂合并组中无患者报道。

患者#804403024(利西拉来早晨注射组)，54岁女性，其具有高血压和阑尾切除术的病史，在随机化后的约13个月后在2010年9月10日发展有肝性脂肪变性，且由于急性心肌梗塞而于2010年10月19日至2010年11月8日住院，且于2010年9月16日通过甲状腺超声扫描发现在甲状腺左叶中具有瘤(24x18mm)；其与IP不相关，对其进行追踪。降钙素水平在整个研究中略微升高，但是不超过2xULN(9.9ng/L)。该不良事件是不严重的，编码为PT"甲状腺新生物"，强度为中度的，未给予矫正治疗且AE并未恢复。

患者#036412010(利西拉来早晨注射组)，65岁男性，其具有高血压、睡眠呼吸暂停综合征、哮喘、***癌、***、双膝关节成形术和非恶性***切除病史，于2009年7月27日开始IP且于2010年4月15日发展有轻微的右侧甲状腺新生物，由于降钙素水平的持续的轻微升高，对其进行进一步研究：偶联有细针抽吸(FNA)的超声扫描显示出在两个叶片的多个异种甲状腺瘤状物，且仅发生良性变化而无恶性变化。约7个月后(2010年11月26日)，再次进行的FNA显示怀疑出现Hurtle或者髓细胞型新生物，具有细胞学特征倾向于前者。在2010年12月23日，病情恶化且被评估为"医学上重要的"，且于2010年12月29日中断IP。对于调节的目的，治疗编码被药物警戒性打破：所述患者接受利西拉来。根据研究者，所述患者在进入研究前不具有甲状腺多结节的病史，且无甲状腺疾病的家族史。在进入研究时，并未检验降钙素。他的降钙素值为1.3ULN(V3，IP给药前)且存在最小的且非持续的降钙素水平升高趋势(在整个研究中，范围：1.5-1.7ULN)。在2011年1月11日，外科手术小组检验了患者以进行右侧甲状腺切除术。在2011年2月15日，患者由于具有大的甲状腺肿而住院，且进行了右侧偏侧甲状腺切除术：组织学报道了嗜酸瘤细胞(Hurtle细胞)腺瘤且细胞胶体结节为良性的。患者于2011年2月15日自右侧甲状腺结节新生物恢复。基于药物使用和甲状腺新生物诊断的暂时关系，不应排除因果关系。

患者#124413013(利西拉来早晨注射组)，62岁男性，其具有阑尾切除术、***机能障碍、上髁炎和高血压的病史，在研究中在随机化后1年诊断具有甲状腺结节，其被编码为PT"甲状腺新生物"。其为具有轻微强度的不严重的AE，根据研究者，其与IP相关。然而，按照方案继续进行所述研究治疗。降钙素值在整个研究中是正常的。不存在甲状腺机能减退和甲状腺机能亢进的征象，且所述患者由作为甲状腺专家的PI进行随访。在医疗史中并无个人或者家族性甲状腺疾病的记录。所述甲状腺结节在无矫正治疗的情况下在小于2个月内得到恢复。

患者#152404019(利西拉来早晨注射组)，58岁女性，其具有***、消化不良、静脉曲张、子宫肌瘤、子宫切除、胆囊切除术、骨质疏松症、剖腹产、高血压和血脂障碍的病史，且在研究中在随机化后17个月诊断具有实体甲状腺结节。该AE被编码为PT"甲状腺新生物"。其为具有轻度强度的不严重的AE，根据研究者，其与IP不相关。按照方案继续进行所述研究治疗。降钙素值在整个研究中是正常的。不存在甲状腺机能减退和甲状腺机能亢进的征象，且尚未对甲状腺进行具体探究。在医疗史中并无个人或者家族性甲状腺疾病的记录。所述甲状腺结节在无矫正治疗的情况下得到恢复。在一个时间(V25，2010年12月3日)观察到散发性低钠血症(113mmol/L)，在再测试中并未被证实，且在一周内钠血恢复至正常水平(未作解释)。

在研究中，在IP中断后，针对“降钙素增加≥20pg/mL”未报道预指定不良事件形式的AE。

根据在基线水平的降钙素的4个预先定义的类别，在整个研究的治疗进行期间具有至少一个血清降钙素测量结果的患者汇总于表29中。总计17名患者具有降钙素值≥20ng/L：利西拉来早晨注射组中的4名(1.7%)患者、利西拉来晚间组中的8名(3.5%)患者以及合并的安慰剂组中的5名(3.1%)患者。在这些患者中，10名患者(利西拉来早晨注射组中3名患者，利西拉来晚间注射组中4名患者以及合并的安慰剂组中3名患者)报道了具有预指定AE形式的TEAE(表28)。12名利西拉来治疗的患者中的五名以及5名安慰剂处理的患者中的3名具有降钙素值≥20ng/L，但是并未报道具有预指定AE形式的TEAE，这是由于未证实的升高。在利西拉来治疗的患者中，早晨组和晚间注射组中各有1名患者具有单一值≥50ng/L且利西拉来晚间注射组中的3名患者具有单一值≥20但<50ng/L。在合并的安慰剂组中，2名患者具有单一值≥20但<50ng/L且第三名患者具有2个测量结果≥20但<50ng/L，但是两个重复的测试均为<20ng/L。应当指出的是，在大部分患者已经在该研究中进行随机化后，降钙素测量以操作方案修改的形式来执行。因此，基线降钙素值对于大多数患者而言并不可用。