CN103596930A - 用作醛固酮合酶抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

用作醛固酮合酶抑制剂的吡唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)：

Description

用作醛固酮合酶抑制剂的吡唑衍生物
本发明涉及可用于抑制醛固酮合酶的化合物和盐及其药物组合物。
醛固酮合酶是产生醛固酮的限速酶。血浆醛固酮水平升高已经与导致慢性肾脏疾病的进行性肾脏疾病相关。已经观察到在大鼠中输注醛固酮产生肾脏纤维化和蛋白尿升高-肾脏损伤的标记。肾脏疾病的动物模型已经显示醛固酮合酶抑制剂可用于治疗肾脏疾病。
肾脏疾病的主要原因是糖尿病，其导致糖尿病性肾病和高血压。也已经显示醛固酮合酶抑制剂可用于治疗顽固性高血压，特别当与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB类)组合时。研究也已显示患有充血性心脏衰竭(CHF)的患者中醛固酮水平显著升高。醛固酮阻断已被证实可以改善CHF患者的存活。
醛固酮合酶抑制剂已公开于，例如，美国专利5,057,521和欧洲专利公开号0 165 904中。醛固酮合酶抑制剂化合物也具有抑制皮质醇、睾酮和/或***产生的潜能。皮质醇、睾酮和/或***的抑制是目前醛固酮合酶抑制剂不期望的副作用。因此，需要发现新的醛固酮合酶抑制剂。另外，也存在发现相比于抑制皮质醇、睾酮和/或***产生，选择性抑制醛固酮产生的新的醛固酮合酶抑制剂的需要。
本发明提供了可替代的醛固酮合酶抑制剂。此外，本发明提供了可以相比于皮质醇、睾酮和/或***的产生，选择性抑制醛固酮产生的化合物。
本发明提供了下式的化合物或其药学可接受的盐：
Figure 854550DEST_PATH_IMAGE001
其中
n是0、1或2；
m是1或2；
R1和R2 独立地选自氢、–CH3、和–CH2CH3；
R3是氢、–CN、–F、–Cl、–CH3、–OCH3、或–CF3；
R4在每种情况下独立地选自–F、–Cl、–Br、–CH3、–OCH3、–CF3和–CN。
本发明提供了治疗慢性肾脏疾病的方法，所述方法包括将有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐施用于需要其的患者。
本发明也提供了治疗糖尿病性肾病的方法，所述方法包括将有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐施用于需要其的患者。
本发明进一步提供了治疗充血性心脏衰竭或高血压的方法，所述方法包括将有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐施用于需要其的患者。
本发明另外提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在特定实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种其他的治疗剂。
进一步，本发明还提供了本发明的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗，特别是用于治疗慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、充血性心脏衰竭或高血压。
此外，本发明提供了用于治疗慢性肾脏疾病的本发明的化合物或其药学可接受的盐。本发明也提供了用于治疗糖尿病性肾病的本发明的化合物或其药学可接受的盐糖尿病性肾病。本发明进一步提供了用于治疗充血性心脏衰竭和高血压的本发明的化合物或其药学可接受的盐。
更进一步，本发明提供了本发明的化合物或其药学可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、充血性心脏衰竭或高血压。
本发明也提供了治疗慢性肾脏疾病的方法，包括共同施用有效量的本发明的化合物和一种或多种血管紧张素转化酶(ACE抑制剂)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、或盐皮质激素受体(MR)拮抗剂。ACE抑制剂包括贝那普利(benazepril)(在美国作为Lotensin®销售)、卡托普利(captopril)(在美国作为Capoten®销售)、依那普利(enalapril)/依那普利(enalaprilat)(在美国作为口服和可注射的Vasotec®销售)、福辛普利(fosinopril)(在美国作为Monopril®销售)、赖诺普利(lisinopril)(在美国作为Zestril®和Prinivil®销售)、莫昔普利(moexipril)(在美国作为Univasc®销售)、培哚普利(perindopril)(在美国作为Aceon®销售)、喹那普利(quinapril)(在美国作为Accupril®销售)、雷米普利(ramipril)(在美国作为Altace®销售)和群多普利(trandolapril)(在美国作为Mavik®销售)。ARB类包括坎地沙坦(candesartan)(在美国作为Atacand®销售)、厄贝沙坦(irbesartan)(在美国作为Avapro®销售)、奥美沙坦(olmesartan)(在美国作为Benicar ®销售)、氯沙坦(losartan)(在美国作为Cozaar ®销售)、缬沙坦(valsartan)(在美国作为Diovan®销售)、替米沙坦(telmisartan)(在美国作为Micardis ®销售)和依普罗沙坦(eprosartan)(在美国作为Teveten ®销售)。本发明进一步提供治疗糖尿病或高血压或充血性心脏衰竭的方法，所述方法包含共同施用有效量的本发明的化合物和利尿剂。利尿剂包括托拉塞米(torsemide)(在美国作为Demadex®销售)、呋塞米(furosemide)(在美国作为Lasix®销售)、布美他尼(bumetanide)(在美国作为Bumex ®销售)、利尿酸(ethacrynic acid)(在美国作为Edecrin®销售)、托拉塞米(torsemide)(在美国作为Demadex ®销售)、阿米洛利(amiloride)(在美国作为Midamor®销售)、乙酰唑胺(acetazolamide)(在美国作为Diamox®销售)、帕马溴(pamabrom)(在美国作为Aqua-Ban®销售)、甘露醇(在美国作为Aridol®或Osmitrol®销售)、氨苯蝶啶(traimterene)(在美国作为Dyrenium®销售)、螺内酯(spironolactone)(在美国作为Aldactone®销售)、阿米洛利(amiloride)(在美国作为Midamor®销售)、吲达帕胺(indapamide)(在美国作为Lozol®销售)、氢***(hydrochlorothiazide)(在美国作为HydroDIURIL®销售)、美托拉宗(metolazone)(在美国作为Zaroxolyn®或Mykrox®销售)、甲***(methylclothiazide)(在美国作为Aquatensen®或Enduron®销售)、氢***(hydrocholorthiazide)(在美国作为Aquazide H® 或Esidrix®或Microzide®销售)、***(chlorothiazide)(在美国作为Diuril®销售)、苄氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)(在美国作为Naturetin®销售)、泊利噻嗪(polythiazide)(在美国作为Renese®销售)、氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)(在美国作为Saluron®销售)和氯噻酮(chlorthalidone)(在美国作为Thalitone®销售)。对于完整的列表，还参见例如Physician ’ s Desk Reference, 2012编著, PDR Network (2011)。
图1是4-[(4R)-6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基]苯甲腈半水合物的代表性的X射线粉末衍射(XRD)图的光谱图。该XRD光谱图如以下实施例la中所述获得。图2是4-[(4R)-6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基]苯甲腈；磷酸的代表性XRD图的光谱图。该XRD光谱图如以下实施例lb中所述获得。
术语“氮保护基团”意指对设计的反应条件稳定且但可以通过与再生胺相容的试剂和反应条件选择性去除的部分。此类基团是本领域技术人员众所周知的并描述于文献中。参见例如，Greene和Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第三版,第7章, John Wiley and Sons Inc., (1999)。
技术人员将理解，本发明的化合物可以如下I和I(a)中描述的互变异构形式存在。当本申请案中给出本发明化合物的一种特定互变异构体的任何涉及内容时，应理解为其包括两种互变异构形式和其所有混合物。
Figure 771690DEST_PATH_IMAGE002
本领域技术人员将理解为，本发明的化合物包括含有至少一个手性中心的核心，所述手性中心在下式I(b)中由“*”表示：
Figure 613744DEST_PATH_IMAGE003
尽管本发明考虑所有个体对映异构体以及包含外消旋体的所述化合物的对映异构体的混合物，但是具有如下面I(c)中示例的绝对构型的化合物是本发明的优选化合物。
Figure 8953DEST_PATH_IMAGE004
本发明化合物的异构体从本文中采用和公开的色谱分离方法首先洗脱(较短保留时间)的开始标记为异构体1、异构体2等。
另外，技术人员将理解为在本发明化合物中可通过选择某些变量而形成另外的手性中心。本发明考虑所有个体对映异构体和非对映异构体，以及所述化合物的对映异构体和非对映异构体的混合物，包括外消旋体。
技术人员也将理解为所有手性中心的Cahn-Ingold-Prelog (R)或(S)命名将根据具体化合物的取代模式而变化。单一对映异构体或非对映异构体可以使用手性试剂开始制备，或通过立体选择性或立体特异性合成方法开始制备。或者，单一对映异构体或非对映异构体可以通过标准的手性色谱或结晶技术，在本发明化合物合成中任何适当点从混合物中分离。
本发明的化合物是环戊基吡唑类或四氢吲唑类，并且因此，与许多无机酸和有机酸中的任一种反应，以形成药学可接受的酸加成盐。药学可接受的盐和用于制备它们的常见方法在本领域是众所周知的。参见例如，P. Stahl,等Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, 等, “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, 1977年1月。本发明的优选的药学可接受的盐是那些与盐酸或磷酸形成的那些盐。
本发明化合物优选配制为通过多种途径施用的药物组合物。最优选地，此类化合物用于口服施用。这种药物组合物和制备其的方法在本领域是众所周知的。参见例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro,等编著，第19版, Mack Publishing Co., 1995)。
本发明的化合物通常在宽剂量范围内是有效的。例如，每天剂量通常落入约0.01至约30 mg/kg的体重范围内。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是更合适的，而在其它情况下，可以使用更大的剂量，不会引起任何有害的副作用，因此，上述剂量范围不意在以任何方式限制本发明的范围。应该理解，医生将按照有关情况来确定实际给予化合物的量，所述有关情况包括待治疗的病症，选择的施用途径，施用的一种或多种实际化合物，个体患者的年龄、体重和响应，和患者症状的严重程度。
如本文所用，术语“治疗”(“treating”)和“治疗”(“treat”)指在需要其的患者中，减缓或延迟疾病(诸如肾病)的进程。糖尿病和高血压是慢性肾脏疾病的两个主要原因。在许多患有慢性肾脏疾病的患者中，糖尿病和高血压共同存在。患有慢性肾脏疾病(糖尿病性肾病)的糖尿病患者有可能加速进展至ESRD。他们还处于死亡的高风险中，主要是由于心血管并发症诸如心脏病导致的。慢性肾脏疾病基于肾小球滤过速率进行分类，其中滤过速率从阶段1降至阶段5或ESRD。对于醛固酮合酶文献的综述，参见例如，参见J. Am. Soc. Nephrol 14, 2395-2401 (2003); Kidney International, 21, 98-101 (1982);和Circulation 111, 3087-3094 (2005)。如本文所用，术语“慢性肾脏疾病”是指持续超过三个月的肾病。
如文中所用，短语“有效量”意指足以以一个或多个剂量治疗本文描述的状况或其有害作用的本发明化合物的量或足以抑制醛固酮合酶以实现本发明目的的本发明化合物的量。
如本文中所用，短语“共同施用”意指如合格的护理者所决定的时间期间内分开、同时或相继施用本发明的化合物和本文描述的另一种化合物。
如本文所用，“患者”是指哺乳动物，优选人。
尽管本发明所有示例性化合物都是有用的醛固酮合酶抑制剂，但是优选某些类别的化合物。以下段落描述此类优选类别：
a）R1和R2全部是–CH3；
b）R1和R2全部是氢；
c）R1是–CH3且R2是氢；
d）m是1；
e）m是2；
f）R3是–CN；
g）R3是–F；
h）R3是–Cl；
i）R3是–CH3；
j）R3是氢；
k）n是0；
l）n是1；
m）n是2；
n）R4是–F；
o）R4是–Cl；
p）R4是–Br；
q）R4是–CH3；
r）R4是–CN；
s）R4取代基在相对于R3的间位；
t）R3是–CN且R4是–F；
u）R3是–CN且R4是–Cl；
v）R3是–F或–Cl且R4是–F、–Cl、或–Br；
w）R3是–Cl 且R4是–F；
x）R3是–Cl且R4是–Cl；
y）R3是–F且R4是–F；
z）R3是–F且R4是–Cl；
aa）本发明的化合物是游离碱；
bb）本发明的化合物是盐酸盐；
cc）本发明的化合物是磷酸盐。
本发明的化合物的优选的实施方案涉及下式的本发明的化合物或其药学可接受的盐，
Figure 885642DEST_PATH_IMAGE005
其中n是0、1或2；R1和R2独立地选自氢、–CH3、和–CH2CH3；R3是氢、–CN、–F、–Cl或–CF3；R4在每种情况下独立地选自–F、–Cl、–Br、–CH3、–CF3和 –CN。
本发明的化合物的另一个优选的实施方案涉及下式的本发明的化合物或其药学可接受的盐，
Figure 708105DEST_PATH_IMAGE006
其中n是0或1；R1和R2独立地选自氢和–CH3；R3是氢、–CN、卤素(Cl)、–OCH3、–CH3；R4在每种情况下独立地选自卤素(F)、–CH3和–OCH3。
本发明的化合物的进一步优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是0或1；m是1或2；R1和R2独立地选自氢、–CH3、和–CH2CH3；R3是–CN；R4在每种情况下独立地选自–F、–Cl、–Br、–CH3、和–OCH3；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的另外优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是0或1；m是1；R1和R2独立地选自氢、–CH3、和–CH2CH3；R3是–CN；R4是–F、–Cl、或–Br；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的另一个优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是0或1；m是2；R1和R2独立地选自氢和–CH3；R3是–CN；R4是–F、–Cl、–Br、–CH3、或–OCH3；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的进一步优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是1；m是1或2；R1和R2独立地选自氢和–CH3；R3是–CN；R4是–F、–Cl、–Br、或–CH3；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的另外优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是1；m是1；R1和R2是–CH3；R3是–CN；R4是–F、–Cl、或–Br；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的另一个优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是1；m是2；R1和R2独立地选自氢和–CH3；R3是–CN；R4是–F、–Cl、–Br、或–CH3；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的进一步优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是1；m是1或2；R1和R2是–CH3；R3是–CN；R4是–F；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的另外优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是1；m是2；R1和R2是–CH3；R3是–CN；R4是–F；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的另一个优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是0、1或2；m是1或2；R1和R2独立地选自氢和–CH3；R3是–F或–Cl；R4在每种情况下独立地选自–F、–Cl、–Br、–CH3、和–CF3；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的另外优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是0、1或2；m是1；R1和R2独立地选自氢和–CH3；R3是–F或–Cl；R4在每种情况下独立地选自–F、–Cl、–Br、–CH3、和–CF3；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的进一步优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是0、1或2；m是2；R1和R2独立地选自氢和–CH3；R3是–F或–Cl；R4在每种情况下独立地选自–F、–Cl、–Br、–CH3、和–CF3；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的另一个优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中n是0、1或2；m是1；R1和R2独立地选自氢和–CH3；R3是氢；R4在每种情况下独立地选自–F、–Cl、–Br、–CH3、和–CN；或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的进一步优选的实施方案涉及本发明的化合物，其中m是1；R1和R2是–CH3；R3是–CN；n是0或1；R4是–F，或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的尤其优选的实施方案是4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)苯甲腈：
Figure 975138DEST_PATH_IMAGE007
或其药学可接受的盐。
本发明的化合物的另一个尤其优选的实施方案是4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈:
Figure 236355DEST_PATH_IMAGE008
或其药学可接受的盐。
本发明的进一步尤其优选的化合物是4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈。
本发明的另一个尤其优选的化合物是4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈：
Figure 905234DEST_PATH_IMAGE009
或其药学可接受的盐。
本发明的进一步尤其优选的化合物是4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈，异构体1，或其药学可接受的盐。
本发明的另外的尤其优选的化合物是4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈。
本发明的甚至进一步尤其优选的化合物是4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈，异构体1。
本发明的化合物是醛固酮合酶的抑制剂。因此，本发明提供了抑制醛固酮合酶的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用醛固酮合酶抑制量的本发明的化合物。优选的是，待通过施用本发明的化合物治疗的患者是哺乳动物，优选人。
作为醛固酮合酶的抑制剂，本发明的化合物被认为可用于治疗慢性肾脏疾病、糖尿病性神经病变、充血性心脏衰竭和高血压。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了治疗慢性肾脏疾病的方法，所述方法包括将本发明的化合物施用于需要其的患者。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物提供了用于治疗糖尿病性肾病的方法，所述方法包括将有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐施用于需要其的患者。
在又另一个优选实施方案中，本发明提供了用于治疗慢性肾脏疾病的方法，所述方法包括将本发明的化合物和ACE抑制剂共同施用于需要其的患者。
在一个另外优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗慢性肾脏疾病的方法，所述方法包括将本发明的化合物和ARB共同施用于需要其的患者。
本发明的化合物或其盐可以通过本领域已知的各种程序制备，其中一些在以下方案、制备和实施例中示例。每一描述的途径的具体合成步骤可以不同方式组合，或与来自不同方案的步骤结合，以制备本发明的化合物或其盐。在以下方案中每一步骤的产物可以通过常规方法回收，所述常规方法包括萃取、蒸发、沉淀、层析、过滤、研磨或结晶。
为了清楚起见，在以下方案中留下某些立体化学中心未具体指明并且消除了某些取代基，但并不意在以任何方式限制所述方案的教导。此外，各个异构体、对映异构体或非对映异构体可以在本发明化合物合成中通过方法诸如手性色谱，在任何适当点进行分离。此外，在以下方案中描述的中间体含有许多氮保护基团。该可变保护基团在每次出现时可以根据特定反应条件和待进行的特定转换而相同或不同。保护和去保护条件是技术人员众所周知的，并且描述于文献中。参见例如，Greene和Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第三版, 第7章, John Wiley and Sons Inc., (1999)。
本文使用的缩写根据Aldrichimica Acta, Vol.17, No. 1, 1984进行定义。其他缩写定义如下：“ACN”是指乙腈；“BINAP”是指2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘；“Bredereck氏试剂”是指叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷；“Rh2Cl2(COD)2”是指环辛二烯氯化铑二聚体；“CMV”是指巨细胞病毒；”DCM”是指二氯甲烷；“DMEA”是指二甲基乙胺；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“DMF-DMA”是指二甲基甲酰胺-缩二甲醇或1,1-二甲氧基- N,N -二甲基-甲胺；“DMEM”是指Dulbecco氏改性的Eagle氏培养基；“DMSO”是指二甲基亚砜；“DOC”是指11-去氧皮质酮；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙基醇或乙醇；“Ex”是指实施例；“FA”是指甲酸；”快速层析”是指在硅胶上纯化；“HEC”是指羟基乙基纤维素；“IS”是指内部标准品；“IPA”是指异丙基醇或异丙醇；“LiHMDS”是指双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；“MeOH”是指甲基醇或甲醇；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“NMP”是指N-甲基吡咯烷酮；“PdAllylCl”是指π-烯丙基氯化钯(II)二聚体；“Pd2(dba)3”是指三(二苄叉基丙酮)二钯；“膦配体”是指二-叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦；“Prep”是指制备；“SFC”是指超临界流体色谱法；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；“THP”是指四氢吡喃基；“Tr”是指保留时间；和“Tosyl”是指甲苯磺酰基。
在以下方案中，除非另外说明，否则所有取代基均如先前定义。试剂和起始材料通常对于本领域普通技术人员是可容易获得的。其他可以通过类似于已知的结构上类似的化合物的合成和在后续的制备和实施例中描述的步骤(包括任何新的步骤)的有机和杂环化学的标准技术进行制备。
Figure 960915DEST_PATH_IMAGE010
方案I描述适当的式(1)化合物与芳基硼酸(2)进行1,4迈克尔加成的烷基化作用，得到化合物(3)，所述化合物(3)可以用 Bredereck氏试剂和肼处理，以得到化合物(I)。各个基团如先前定义。
例如，技术人员将理解存在多种可用于促进1,4迈克尔加成反应的条件。因此，合适的催化剂，诸如双(1,5-环辛二烯氯化铑)、双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)或三氯化锑与钯(II)催化剂，诸如乙酸钯可以与适当的芳基硼酸(2)一起使用。合适的膦试剂，诸如外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘或手性binap(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘可以用于尝试进行手性加成。适当的无机碱(诸如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钾)、或有机碱(诸如三乙胺)与适当的溶剂(诸如THF与异丙醇、二氧杂环己烷和水)、或酸(诸如乙酸)可用于促进该反应，以得到式(3，步骤1)的化合物。然后该酮可以用二甲基甲酰胺-缩二甲醇或叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(Bredereck氏试剂)烷基化，以得到二甲基氨基亚甲基加合物，化合物(4，步骤2)，其然后可以使用肼、水合肼或盐酸肼环化，以形成吡唑，以在步骤4中得到本发明的化合物。或者，式(3)的化合物可以通过与Bredereck氏试剂反应直接转化成本发明的化合物，而不需分离中间化合物(4)，然后与肼试剂原位反应，得到本发明的化合物，步骤3。
或者，当R1和R2都是氢时，在碱(六甲基二甲硅烷基叠氮化锂)存在下，可以使用碘代烷基试剂引进偕位(gem)二烷基官能团。
或者，作为吡唑的位置异构体混合物的经适当保护的四氢吲唑-4-酮可以通过层析分离或作为混合物进行反应。吡唑保护基团可以存在于任一氮原子上并且可以任意分配。本领域技术人员将理解，吡唑保护基团的位置可以互换，而不影响随后显示的反应的结果。“PG”是氨基的保护基团。此类保护基团是本领域中众所周知和理解的。化合物5可以使用Grignard试剂烷基化，以得到5,6-二氢-2H-吲唑-4-醇(6，步骤5)，所述Grignard试剂使用适当溶剂(诸如THF)中的异丙基氯化镁或异丙基溴化镁处理经适当取代的4-碘苯基类似物而制备。在一个实施方案中，醇化合物(carbinols)(6)可以通过用醇溶剂(诸如甲醇)中的酸(诸如HC1或TFA)处理，在单一转换反应中脱水或去保护，得到烯烃(7，步骤6)。然后化合物(7)可以通过加氢还原，以得到化合物(8，步骤7)。或者，该顺序反应可以逐步地通过使用DCM中的TFA处理(6)完成，获得的烯烃通过使用催化剂(诸如Pt(OH)2)加氢还原，并且使用碱(诸如MeOH中的KOH)去保护，得到化合物(8)。
Figure 514573DEST_PATH_IMAGE012
方案III描述适当的式(9)化合物与芳基硼酸的烷基化作用，得到化合物(10)，其在加氢和去保护后得到本发明的化合物。本领域技术人员可以理解，可以调换步骤10的顺序以得到化合物(8)。
例如，经保护的四氢吲唑-4-酮位置异构体(5)可以进行层析分离或作为混合物与合适的碱(诸如LiHMDS)在极性非质子溶剂(诸如THF)中反应，并且获得的烯醇酯用N-苯基双(三氟甲磺酰胺)淬灭，以得到作为位置异构体混合物的三氟甲磺酸烯醇酯(9，步骤8)，其可以层析分离或作为混合物反应。化合物9可以在Suzuki-Miyaura交联偶联条件下与适当的硼酸(2)反应，得到化合物10，步骤9。技术人员将认识到存在许多可用于促进此类交联偶联反应的条件。因此，合适的钯试剂包括四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)和三环己基膦、(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)或乙酸钯(II)。合适的碱包括碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾或磷酸三钾一水合物。化合物(10)可以被氢化，并且获得的产物去保护，以得到式(I，步骤10)的化合物。本领域技术人员可以理解，可以调换最后两个转换反应，以得到化合物(8)。
制备例和实施例
以下制备例和实施例进一步示例本发明。
除非做出相反说明，否则本文中示例的化合物使用Symyx® Draw version 3.2 (Symyx Solutions, Inc.)或IUPACNAME ACDLABS进行命名和编号。
制备例1
5,5-二甲基环戊-2-烯-1-酮
将2,2-二甲基环戊酮 (50.0 g, 445.75 mmol)添加至磷酸烯丙基二乙酯(165.4 g, 846.92 mmol)在叔戊醇(557mL)中的溶液中。添加碳酸钾(75.5 g, 537.12 mmol)和Pd(OAc)2 (5 g, 22.29 mmol)，并在80℃将该混合物加热12小时。使该混合物冷却至环境温度，用丙酮(500mL)稀释，通过硅藻土过滤，并浓缩至干燥。在真空下(60℃，在20mmHg)蒸馏该粗材料，得到标题化合物(30 g, 61%, 272.34 mmol)。
Figure 37958DEST_PATH_IMAGE013
制备例2
(4,5-二氟-2-甲基-苯基)硼酸
在-78℃下，在氩气气氛下，将正丁基锂(4.6 mL, 11.5 mmol)经一小时逐滴添加至无水四氢呋喃(30mL)中的1-溴-4,5-二氟-2-甲基苯(2.0 g, 9.6 mmol)和硼酸三甲酯(1.5 g, 14.5 mmol)的混合物中。在相同温度下再搅拌该反应混合物一小时，用1 N HCl淬灭和酸化。用乙酸乙酯(3×)萃取获得的混合物。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空下浓缩。
制备例3
(+/-)-4-(3,3-二甲基-4-氧代-环戊基)苯甲腈
将双(1,5-环辛二烯氯化铑) (1.09 g, 2.18 mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (3.05 g, 4.90 mmol)添加至四氢呋喃(72 mL)中，并且在氮气气氛下搅拌该混合物30分钟。在60℃下将该溶液添加至4-氰基苯基硼酸 (80.04 g, 544.68 mmol)、5,5-二甲基环戊-2-烯-1-酮 (24 g, 217.87 mmol)、碳酸钾 (40.65 g, 294.13 mmol)、四氢呋喃 (144 mL)和异丙醇 (16.7 mL)的混合物中。将该混合物在60℃下搅拌16小时，然后浓缩至干燥。将该粗混合物倒入水(500mL)中并用乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取。该有机萃取物经MgSO4干燥，通过硅胶过滤，并浓缩至干燥。将该残余物通过硅胶快速层析法纯化，用6:1己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(41 g, 88%, 192.24 mmol)。
Figure 771745DEST_PATH_IMAGE015
制备例4
(+/-)-3-(3,4-二氟苯基)环戊酮
在氩气气氛下将3,4-二氟苯基硼酸 (9.47g, 60 mmol)、环戊-2-烯酮 (4.93g, 60 mmol)、三氯化锑 (1.37g, 6 mmol)、乙酸钠 (9.84g, 120 mmol)和乙酸钯 (1.35g, 6 mmol) 添加至乙酸(300mL)中。在环境温度下搅拌该反应过夜。过滤该反应混合物，并倒入水中。用乙酸乙酯(3x)萃取该物质，用饱和碳酸氢钠(3x)、盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶层析法纯化该物质，用10%乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到作为黄色油状物的标题化合物(6.9g, 58%)。
Figure 752656DEST_PATH_IMAGE017
Figure 87823DEST_PATH_IMAGE018
以下化合物基本上如对于(+/-)-3-(3,4-二氟苯基)环戊酮所述进行制备。
表1
制备例 化学名 1H NMR (300 MHz) δ或ES/MS
5 (+/-)-3-(4-氯-3-氟苯基)环戊酮
Figure 816744DEST_PATH_IMAGE019
6 (+/-)-3-(3, 4-二氯苯基)环戊酮
Figure 957875DEST_PATH_IMAGE020
7 (+/-)-2-氯-4-(3-氧代环戊基)苯甲腈
Figure 455853DEST_PATH_IMAGE021
8 (+/-)-3-(4-三氟甲基苯基)环戊酮
Figure 227500DEST_PATH_IMAGE022
9 (+/-)-3-氯-4-(3,3-二甲基-4-氧代-环戊基)苯甲腈
Figure 240455DEST_PATH_IMAGE023
10 (+/-)-4-(4,5-二氟-2-甲基-苯基)-2,2-二甲基-环戊酮
11 (+/-)-2-氟-4-(3,3-二甲基-4-氧代-环戊基)苯甲腈
Figure 475444DEST_PATH_IMAGE025
12 (+/-)-3-(4-氯苯基)环戊酮
Figure 480310DEST_PATH_IMAGE026
13 (+/-)-4-(3-氧代环戊基)苯甲腈
Figure 918244DEST_PATH_IMAGE027
14 (+/-)-3-(4-氟苯基)环戊酮
Figure 401178DEST_PATH_IMAGE028
15 (+/-)-4-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-环戊酮
16 (+/-)-4-(3-氯苯基)-2,2-二甲基-环戊酮
17 (+/-)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-2,2-二甲基-环戊酮
18 (+/-)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-2,2-二甲基-环戊酮
Figure 199053DEST_PATH_IMAGE032
19 (+/-)-4-(3-溴-5-氟-苯基)-2,2-二甲基-环戊酮
Figure 322867DEST_PATH_IMAGE033
20 (+/-)-4-(3,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-环戊酮
Figure 607217DEST_PATH_IMAGE034
21 (+/-)-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-环戊酮
Figure 82061DEST_PATH_IMAGE035
22 (+/-)-4-(2-氯苯基)-2,2-二甲基-环戊酮
23 (+/-)4-(3-氯-4-氟-苯基)-2,2-二甲基-环戊酮
Figure 291643DEST_PATH_IMAGE037
24 (+/-)-2,2-二甲基-4-苯基-环戊酮
25 (+/-)-3-(3,3-二甲基-4-氧代-环戊基)苯甲腈
Figure 443455DEST_PATH_IMAGE039
制备例26
(+/-)-(2Z)-3-(3,4-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环戊酮
将N,N-二甲基甲酰胺 缩二甲醇 (80 mL)添加至(+/-)-3-(3, 4-二氟苯基)环戊酮 (6.9 g, 35 mmol)中，并且在80℃下搅拌过夜。使该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。通过硅胶快速层析法纯化该残余物，用2%甲醇/氯仿洗脱，得到作为黄色油状物的粗混合物(8.5g, 96%)。
Figure 71883DEST_PATH_IMAGE040
以下化合物基本上如对于(+/-)-(2Z)-3-(3,4-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环戊酮所述进行制备。
表2
制备例 化学名 ES/MS (m/z) (M+1)
27 (+/-)-(2Z)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环戊酮 268
28 (+/-)-(2Z)-3-(3,4-二氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环戊酮a 284
29 (+/-)-2-氯-4-[(2Z)-2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-环戊基]苯甲腈b 275
30 (+/-)-(2Z)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环戊酮
31 (+/-)-3-氯-4-[(2Z)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代-环戊基]苯甲腈 303
32 (+/-)-(5Z)-4-(4,5-二氟-2-甲基-苯基)-5-(二甲基氨基亚甲基)-2,2-二甲基-环戊酮
33 (+/-)-2-氟-4-[(2Z)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代-环戊基]苯甲腈 287
34 (+/-)-(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环戊酮c 250
35 (+/-)-4-[(2Z)-2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-环戊基]苯甲腈 241
36 (+/-)-(2Z)-3-(4-氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环戊酮 234
37 (+/-)-4-[(2Z)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代-环戊基]苯甲腈a 269
a. 该反应真空浓缩后，用乙酸乙酯和水稀释该残余物。分离有机相并用乙酸乙酯萃取水相三次。合并有机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。用50%乙酸乙酯和石油醚和随后的2%甲醇/二氯甲烷进行快速层析法洗脱，得到标题化合物。
b. 如(a)中相同操作。用50%乙酸乙酯和石油醚和随后的4%甲醇/二氯甲烷进行快速层析法洗脱，得到标题化合物。
c. 该反应使用甲苯中的丁氧基-N, N, N ’, N ’-四甲基甲二胺进行，并加热至60℃，过夜。该操作描述于(a)中，并且该层析使用2%甲醇/二氯甲烷。
制备例38
(+/-)-4-[(2Z)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4,4-二乙基-3-氧代-环戊基]苯甲腈
在-30℃下，在氩气气氛下，将六甲基二甲硅烷基叠氮化锂 (40 mL, 40 mmol)逐滴添加至(+/-)-4-[(2Z)-2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-环戊基]苯甲腈 (0.96 g, 4 mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中，并搅拌一小时。在相同温度下，将碘乙烷 (12.48 g, 80 mmol)逐滴添加至混合物中，并使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。通过添加饱和氯化铵(100 mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取获得的混合物。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩，以得到作为黑色固体的粗产物(0.99 g, 83.4%)。不进一步纯化即用于下一步骤。
以下化合物基本上如对于(+/-)-4-[(2Z)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4,4-二乙基-3-氧代-环戊基]苯甲腈所述进行制备。
表3
Figure 734125DEST_PATH_IMAGE043
制备例40
(3S)-3-(3-氯苯基)环戊酮
将双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I) (0.20 g, 0.53 mmol)和(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (0.30 g, 0.48 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷 (18 mL)中。用氮气使溶液脱气，持续2小时。将3-氯苯基硼酸 (4.95 g, 31.67 mmol)溶解于二氧杂环己烷(24 mL)和水(6mL)中。再使混合物脱气2小时。合并两种溶液并在氮气流中搅拌两小时。经由注射器相继将2-环戊烯酮 (2.0 g, 24.36 mmol)和三乙胺 (2.1 mL, 15.07 mmol)添加至该反应。在氮气流下搅拌该反应直至完成。将该反应通过硅藻土垫过滤并在真空下浓缩。残余物经由硅胶快速层析法纯化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到作为透明黄色油状物的标题化合物(4.23 g, 89.2%)。
Figure 183561DEST_PATH_IMAGE044
Figure 553363DEST_PATH_IMAGE045
以下化合物基本上如对于(3S)-3-(3-氯苯基)环戊酮所述进行制备。
表4
Figure 506275DEST_PATH_IMAGE047
制备例45
4-(4-氯-2-氟-苯基)-2,2-二甲基-环戊酮
将5,5-二甲基环戊-2-烯-1-酮 (42.0 g, 343.15 mmol)、4-氯-2-氟苯基硼酸 (94.47 g, 514.72 mmol)、乙酸钠 (56.30 g, 686.30 mmol)、乙酸 (1130 mL)、Pd(OAc)2 (7.70 g, 34.31 mmol)和三氯化锑 (7.83 g, 34.31 mmol)的溶液在环境温度下搅拌16小时。将溶剂蒸发至小体积并使用甲苯去除残余的乙酸。添加MTBE(500 mL)并将获得的沉淀过滤掉并丢弃。用水(500 mL)、NaHCO3水溶液(2x300 mL)洗涤MTBE溶液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶快速层析法纯化，用己烷至己烷10% MTBE洗脱，得到标题化合物(72 g, 87%)。
Figure 303330DEST_PATH_IMAGE048
Figure 974483DEST_PATH_IMAGE049
制备例46
4-(3,3-二甲基-4-氧代-环戊基)-3-氟-苯甲腈
在125℃下，将二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(1.75 g, 4.11 mmol)添加至4-(4-氯-2-氟-苯基)-2,2-二甲基-环戊酮 (33 g, 137.10 mmol)、氰化锌 (9.66 g, 82.26 mmol)和N-甲基吡咯烷酮 (148.50 mL)的溶液中并搅拌混合物15分钟。将π-烯丙基氯化钯(II)二聚体(0.76 g, 4.11 mmol)添加至该溶液中并搅拌该混合物30分钟。添加硅藻土(15g)并使混合物冷却至室温。将混合物通过硅藻土过滤并用MTBE(450 mL)洗涤。添加水(450 mL)并使用MTBE (150 mL)萃取该混合物。用盐水洗涤该混合物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到标题化合物(34 g, 97%)。
Figure 147975DEST_PATH_IMAGE050
Figure 158656DEST_PATH_IMAGE051
制备例47
1-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-酮和2-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-酮
将2,5,6,7-四氢-吲唑-4-酮 (12.8 g, 91.2 mmol)添加至二氯甲烷 (500 mL)和三乙胺 (25.4 mL, 182.4 mmol)中。然后添加对甲苯磺酰氯 (17.74 g, 91.2 mmol)并在室温下搅拌混合物16小时。用1.0 N HCl将该暗色溶液的pH调整至pH 3，并将该混合物转移至分液漏斗中。有机相用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发至干燥。残余物通过硅胶层析法纯化，用1:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到作为1.5:1比率的位置异构体的标题化合物(9.0 g, 34%)。
Figure 188929DEST_PATH_IMAGE052
制备例48
4-[4-羟基-1-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]苯甲腈和4-[4-羟基-2-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]苯甲腈
将4-碘苯甲腈 (6.21 g, 26.84 mmol)添加至THF (40.0 mL)中并冷却至0℃。添加异丙基氯化镁 (16.11 mL, 32.1 mmol)，并在0℃在氮气气氛下搅拌60分钟。将1-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-酮和2-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-酮 (6.24 g, 21.5 mmol)的1.5:1混合物溶解于THF中，并在0℃将该溶液逐滴添加至阴离子中，然后使其温热至室温。用HCl (3.0 mL, 1 N)淬灭该黄褐色溶液并浓缩至干燥。残余物通过硅胶层析法纯化，用60%己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。以相同的规模进行第二次该反应，并合并两次反应的产物，得到作为位置异构体混合物的标题化合物(8.98 g, 53%)。
Figure 285061DEST_PATH_IMAGE053
以下化合物基本上通过4-[4-羟基-1-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]苯甲腈和4-[4-羟基-2-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]苯甲腈的方法，使用适当的芳基卤化物进行制备。
表5
制备例 芳基卤化物 化学名 ES/MS (m/z) (M+1)
49 4-甲苯基溴化镁 (2.0 eq) 4-(对甲苯基)-1-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-醇和4-(对甲苯基)-2-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-醇 383, 364 (M-18)
50 对碘苯甲醚(2.0 eq) 4-(4-甲氧基苯基)-2-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-醇和4-(4-甲氧基苯基)-1-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-醇 399, 381 (M – 18)
51 4-氯苯基溴化镁(2.0 eq) 4-(4-氯苯基)-1-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-醇和4-(4-氯苯基)-2-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-醇 405, 404
制备例52
4-(6,7-二氢-2H-吲唑-4-基)苯甲腈
将4-[4-羟基-1-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]苯甲腈和4-[4-羟基-2-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]苯甲腈 (8.56 g, 21.7 mmol)的混合物添加至二氧杂环己烷中的4.0 M HCl (20.0 mL, 80.0 mmol)中，加热至80℃，持续2.0 h并浓缩至干燥。将残余物溶解于二氯甲烷/水中，分层，有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶层析法用80%乙酸乙酯/己烷纯化，得到标题化合物(3.21 g, 67%)。
Figure 58982DEST_PATH_IMAGE054
以下化合物基本上通过4-(6,7-二氢-2H-吲唑-4-基)苯甲腈的方法进行制备。
表6
制备例 化学名 ES/MS (m/z) (M+1)
53 4-(对甲苯基)-6,7-二氢-1H-吲唑 211
54 4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吲唑 227
制备例55
4-(4-氯苯基)-2-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢吲唑
将4-(4-氯苯基)-2-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-醇(0.76 g, 1.89 mmol)添加至二氯甲烷 (20.0 mL)、三乙基硅烷 (6.04 mL, 37.7 mmol)和TFA (0.16 mL, 2.07 mmol)中并在室温下搅拌2.0 h。该反应用饱和NaHCO3淬灭，分层，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，得到标题化合物(0.622 g, 86%)。
Figure 63027DEST_PATH_IMAGE056
制备例56
4-(4-氯苯基)-2-(对甲苯基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲唑
将4-(4-氯苯基)-2-(对甲苯基磺酰基)-6,7-二氢吲唑 (0.62 g, 1.89 mmol)添加至乙醇 (20.0 mL)和乙酸乙酯 (10 mL)中。添加氧化铂(IV) (0.22 g)，并且反应在40 psi的氢气下，在室温下搅拌6.0 h。该混合物通过硅藻土塞过滤并在减压下蒸发，得到标题化合物(0.503 g, 80%)。
Figure 708772DEST_PATH_IMAGE057
制备例57
1-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢-5H-吲唑-4-酮和2-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢-5H-吲唑-4-酮
将2,5,6,7-四氢-吲唑-4-酮 (US2009/11180 A1) (5.0 g, 36.7 mmol)添加至二氢吡喃 (3.4 g, 40.4 mmol)在CH2Cl2 (100 mL)中的溶液中，并且用对甲苯磺酸 (0.1 g, 0.58 mmol)处理该混合物，并在室温下搅拌3天。添加饱和的NaHCO3溶液，并将内容物转移至分液漏斗中。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过硅胶层析法纯化，用CH2Cl2洗脱，得到作为位置异构体混合物的标题化合物(5.32 g, 66%)。
Figure 6078DEST_PATH_IMAGE059
制备例58
三氟甲磺酸(1-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)酯
和三氟甲烷磺酸(2-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)酯
将1-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢-5H-吲唑-4-酮和2-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢-5H-吲唑-4-酮 (2.03 g, 9.22 mmol)添加至THF (100 mL)中，使该溶液冷却至-78℃，并用LiHMDS (10.14 mL, 10.14 mmol)处理。在搅拌1小时后，在-78℃逐滴添加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺) (3.68 g, 10.14 mmol)在THF (20 mL)中的溶液，并使得经17小时温热至室温。该反应用饱和NH4Cl淬灭，用二***稀释，并且有机相用0.1 N HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。残余物通过硅胶层析法纯化，用85:15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到作为位置异构体的3:1混合物的标题化合物(2.3 g, 51%)。
Figure 315837DEST_PATH_IMAGE060
制备例59
3-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈
将三氟甲磺酸(1-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)酯、三氟甲磺酸(2-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)酯 (1.0 g, 2.84 mmol)和(4-氰基-2-甲基苯基)硼酸 (0.502 g, 3.12 mmol)添加至二氧杂环己烷 (80.0 mL)和Na2CO3 (0.601 mg, 5.68 mmol, 2.0 M)中并用氮气流脱气。该溶液用四(三苯基膦)钯(0.33 g, 0.28 mmol)处理，并在氮气下加热至80℃，持续17小时。使该混合物冷却至环境温度，并通过硅藻土塞过滤。滤液用乙酸乙酯稀释并分层。有机相用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过硅胶层析法纯化，用9:1己烷/乙酸乙酯至4:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到作为单一位置异构体的标题化合物之一(0.492 g, 55%)。
Figure 448878DEST_PATH_IMAGE061
以下化合物基本上通过3-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈的方法，使用适当的硼酸进行制备。
表 7
制备例 硼酸 化学名 ES/MS (m/z) (M+1)
60 (4-氰基-3-甲氧基苯基)硼酸 2-甲氧基-4-(1-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈或2-甲氧基-4-(2-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈 336
制备例61
3-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氢吡喃-2-基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-基)苯甲腈
将3-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈 (0.492 g, 1.54 mmol)和5 % Pd/C wt/wt% (0.15 g) 添加至EtOH (20.0 mL)中，并在45-35 psi的氢气下搅拌该混合物72小时。将该反应物通过硅藻土塞过滤并浓缩至干燥。残余物通过硅胶层析法纯化，用7:3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到作为单一位置异构体的标题化合物之一(0.162 g, 33%)。
Figure 502285DEST_PATH_IMAGE062
以下化合物基本上通过3-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氢吡喃-2-基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-基)苯甲腈的方法进行制备。
表8
制备例 化学名 ES/MS (m/z) (M+1)
62 2-甲氧基-4-(1-四氢吡喃-2-基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-基)苯甲腈或2-甲氧基-4-(2-四氢吡喃-2-基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-基)苯甲腈 338
制备例63
2-氟-4-(1-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈和2-氟-4-(2-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈
将(1-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)三氟甲磺酸酯、(2-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)三氟甲磺酸酯 (0.201 g, 0.57 mmol)和(4-氰基-3-氟苯基)硼酸 (0.103 g, 0.63 mmol)添加至二氧杂环己烷 (7.0 mL)和Na2CO3 (0.12 mg, 1.14 mmol, 2.0 M)中，并用氮气流使该混合物脱气。溶液用四(三苯基膦)钯(0.07 g, 0.06 mmol)处理，并在氮气下加热至80℃，持续6小时，和在室温下另外持续72小时。该反应用水淬灭，用乙酸乙酯稀释，分离有机层，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物不进一步纯化即用在下一步反应中(0.231 g, 125%)。
制备例64
4-(6,7-二氢-1H-吲唑-4-基)-2-氟-苯甲腈
将2-氟-4-(1-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈和2-氟-4-(2-四氢吡喃-2-基-6,7-二氢吲唑-4-基)苯甲腈 (0.23 g, 0.71 mmol)和H2SO4 (0.08 mL, 1.43 mmol)添加至CH3CN (5.0 mL)中，并在室温下搅拌该溶液6.0小时。添加Na2CO3水溶液以碱化该反应，然后该反应用乙酸乙酯稀释，分层，并用乙酸乙酯(3x)反萃取水相。合并有机相，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶快速层析法纯化，用99:1 CH2Cl2/MeOH洗脱，得到标题化合物(0.102 g, 60%)。
制备例65
(+/-)-(反)- 4-(4-甲基-3-氧代-环己基)苯甲腈
和
制备例66
(+/-)-(顺)-4-(4-甲基-3-氧代-环己基)苯甲腈
将双(1,5-环辛二烯氯化铑) (0.06 g, 0.12 mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (0.18 g, 0.29 mmol)添加至四氢呋喃 (40 mL)中，并在氮气气氛下搅拌该混合物30分钟。在60℃下将该溶液添加至4-氰基苯基硼酸 (2.31 g, 15.69 mmol)、6-甲基环己-2-烯-1-酮 (Journal of Organic Chemistry, 1980 45(10), 1852-1863) (1.28 g, 11.62 mmol)、碳酸钾 (2.19 g, 15.69 mmol)和异丙醇 (1.1 mL)的混合物中。将该混合物在60℃下搅拌16小时，然后浓缩至干燥。将该粗混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。该有机萃取物经MgSO4干燥，通过硅胶过滤，并浓缩至干燥。残余物通过硅胶快速层析法纯化，用20% EtOAc/己烷洗脱，得到作为第一洗脱异构体(反)-4-(4-甲基-3-氧代-环己基)苯甲腈 (0.55 g, 22%)和作为第二洗脱异构体(顺)- 4-(4-甲基-3-氧代-环己基)苯甲腈 (0.55 g, 22%)。
Figure 885042DEST_PATH_IMAGE064
制备例67
(+/-)-(顺/反)- 4-[7-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈
将(顺)-4-(4-甲基-3-氧代-环己基)苯甲腈 (0.55 g, 2.58 mmol) 添加至甲苯 (10.0 mL)和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷 (0.67 mL, 3.22 mmol)中，并在120℃下搅拌16小时。使该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物添加至MeOH (10.0 mL)和肼(0.07 mL, 2.32 mmol)中，并在80℃下搅拌1.0小时。使该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。残余物通过硅胶层析法(35%-55% EtOAc/己烷)纯化，得到(+/-)-(顺/反)- 4-[7-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈 (0.360 g, 58%)。
Figure 177483DEST_PATH_IMAGE065
制备例68
(+/-)-4-(4,4-二甲基-3-氧代-环己基)-3-甲基-苯甲腈
在氩气气氛下，将4-氰基-2-甲基苯基硼酸 (0.81 g, 5 mmol)、6,6-二甲基环己-2-烯酮 (Canadian Journal of Chemistry, 1981, 59, 2096-2115) (0.55 g, 5 mmol)、SbCl3 (0.11 g, 0.5 mmol)、乙酸钠 (0.82 g, 10 mmol)和乙酸钯 (0.11 g, 0.5 mmol)添加至乙酸 (30 mL)中。在室温下搅拌该反应混合物，持续三天。过滤该混合物并将滤液倒入水(150 mL)中。分离有机相并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取水相。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3x100 mL)、盐水(3x50 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将该残余物通过硅胶管柱层析法纯化，用石油醚:EtOAc = 10:1洗脱，得到作为淡黄色固体的标题化合物(0.6 g, 50%)。
Figure 96897DEST_PATH_IMAGE066
以下化合物基本上通过(+/-)-4-(4,4-二甲基-3-氧代-环己基)-3-甲基-苯甲腈的方法进行制备。
表 9
制备例 化学名 GC/MS (m/z) (M+1)
69 (+/-)-4-(4,4-二甲基-3-氧代-环己基)-3-氟-苯甲腈 245
70 (+/-)-4-(4,4-二甲基-3-氧代-环己基)-2-氟-苯甲腈 a
Figure 791184DEST_PATH_IMAGE067
Figure 505062DEST_PATH_IMAGE068
。
制备例71
(+/-)-4-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑
将4-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吲唑 (0.141 g, 0.62 mmol)溶解于EtOH (10 mL)和THF (4 mL)中，并添加5% Pd/C (0.090 g)。在氢气(40psi)下搅拌该混合物4小时。将混合物通过硅藻土过滤，并蒸发该滤液至干燥。将残余物通过硅胶层析法纯化，用98:2 CH2Cl2:MeOH洗脱，得到标题化合物(0.121g, 85%)。
Figure 550378DEST_PATH_IMAGE069
实施例1
4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈
将DMF-DMA (46.26 g, 388.22 mmol) 添加至(+/-) 4-(3,3-二甲基-4-氧代-环戊基)苯甲腈 (46 g, 213.52 mmol)中，并在100℃下搅拌该混合物16小时。通过真空去除过量DMF-DMA。添加异丙醇(248 mL)，然后添加一水合肼(10.69 g, 324.61 mmol)和乙酸 (11.12 mL)。在80℃加热该混合物12小时。使该混合物冷却至环境温度，并蒸发溶剂至干燥。添加水(50 mL)并使用DCM(3x50 mL)萃取该混合物。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将该残余物通过硅胶快速层析法纯化，用1:1己烷：乙酸乙酯洗脱。通过使用40% IPA / 60%正己烷(2% DMEA)的手性HPLC Chiralpak AD (柱尺寸20 µm, 8 X 25 cm，流速300 mL/min，UV检测254 nm和负载率5 g/5 min)纯化对映异构体的混合物。通过收集在5.53分钟洗脱的级分，获得R对映异构体(异构体1)。
该R对映异构体进一步通过硅胶快速层析法纯化，用4:1己烷-丙酮洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(9.2 g, 38.77 mmol)。
Figure 556697DEST_PATH_IMAGE071
实施例1a
4-[(4R)-6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基]苯甲腈半水合物
Figure 644739DEST_PATH_IMAGE072
将4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈 (45 mg, 0.190 mmol)悬浮于水(1 mL)中并在环境温度下制浆，持续1小时。真空过滤固体并空气干燥，得到标题化合物(35 mg, 76%)。
X-射线粉末衍射
结晶固体的XRD图在配备有CuKa源(λ = 1.54060 Å)和Vantec检测器在35 kV和50 mA下操作的Bruker D4 Endeavor X-射线粉末衍射仪上获得。在4和40°(以2θ计)之间，用0.0087°的步长(以2θ计)和0.5秒/步的扫描速率，和0.6mm散度，5.28mm固定的反散射和9.5mm检测器狭缝扫描该样品。将干燥粉末填装在石英样品架上，并使用载玻片获得光滑的表面。在结晶学技术中众所周知的是，对于任何给定晶形，衍射峰的相对强度可能随因素诸如结晶形态学和习性引起的优选取向而不同。当存在优选取向的效应时，峰强度改变，但多晶形物的特征峰位置不变。参见，例如The U. S. Pharmacopeia 33 - National Formulary 28 Chapter < 941> Characterization of Crystalline Solids by X-ray Powder Diffraction (XRPD) Official 2010年10月1日-2011年2月1日。此外，在结晶学技术中也众所周知的是，对于任何给定晶形，角峰位置可能稍微改变。例如，由于分析样品时的温度或湿度的变化、样品移位或内部标准的存在或不存在，峰位置可以移动。在本情况下，± 0.2 (以2θ计)的峰位置变化将考虑这些潜在变化而不妨碍明确鉴定指定的晶形。可以基于特征峰(通常为较显著的峰)的任何独特的组合(以° 2θ为单位)确认晶形。在室温和相对湿度下收集的晶形衍射图基于在8.85和26.77度(2-θ)的NIST 675标准峰进行调整。
标题化合物的制备样品通过使用CuKa照射而具有如下表1中所述衍射峰(2-θ值)的XRD图表征。具体而言，该图含有在23.75的峰和一个或多个选自12.19、15.53、17.23、17.78 和20.61的峰，和0.2度的衍射角的公差。
实施例1b
4-[(4R)-6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基]苯甲腈；磷酸
Figure 172989DEST_PATH_IMAGE074
将4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈 (445 mg)溶解于乙酸异丙酯 (1 mL )中。将15 M 磷酸 (150 µL, 1.2 eq)逐滴添加至该混合物中。注意到局部迅速结晶，在水浴中短暂超音波处理沉淀出一大块亮白色固体。通过添加乙酸异丙酯(3 mL)将该团块破碎，得到松散浆料。然后真空过滤固体并空气干燥，得到标题化合物(585 mg, 93%)。
X-射线粉末衍射
结晶固体的XRD图如实施例1a中所述进行制备。
标题化合物通过使用CuKa照射而具有如下表1中所述衍射峰(2-θ值)的XRD图表征。具体而言，该图含有在5.56的峰和一个或多个选自12.69、16.97、18.25、19.39 和22.92的峰，和0.2度的衍射角的公差。
Figure 638606DEST_PATH_IMAGE075
实施例2
4-[(4S)-6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基]苯甲腈
Figure 897549DEST_PATH_IMAGE076
实施例2基本上通过实施例1描述的方法，通过收集在10.25 min洗脱的级分而制备。收集的级分进一步用80%己烷和20%丙酮通过硅胶层析法纯化，得到该标题化合物(2 g)。
实施例3
(+/-)-4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑
Figure 651878DEST_PATH_IMAGE077
将((+/-)-4-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-环戊酮 (0.250 g, 1.12 mmol)溶解于异丙醇 (5mL)中并搅拌。将叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷 (0.33 mL, 1.57 mmol)逐滴添加至反应中。在100℃在密封小瓶中加热反应，持续12小时，冷却至室温并浓缩至干燥。用异丙醇(5 mL)稀释残余物。将水合肼(0.11 mL, 2.25 mmol)添加至该反应中并在密封小瓶中加热至100℃，持续5小时。在真空下浓缩该反应。残余物通过硅胶快速层析法纯化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得作为黄色膜的标题化合物(0.035 g, 13%)。
Figure 451207DEST_PATH_IMAGE078
以下实施例基本上如针对(+/-)-4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑所述进行制备。
表 10
Figure 974592DEST_PATH_IMAGE079
实施例14
(+/-)-4-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑
Figure 442800DEST_PATH_IMAGE081
将水合肼 (15 mL)添加至(+/-)-(2Z)-3-(3,4-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环戊酮 (8.5 g, 34 mmol)在乙醇 (200 mL)中的混合物中，并将混合物加热至80℃，持续过夜。使该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。使用CXTH仪器(具有DAISO 10 µC18 250 x 50 mm柱，9 mL注射，70 mL/min的流速，214 nm的波长和0.1% TFA/H2O中10-80%乙腈的流动相)通过制备型HPLC纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(2.1g, 28%)。
Figure 45819DEST_PATH_IMAGE082
以下实施例基本上如针对(+/-)-4-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑所述进行制备。
表 11
实施例编号 化学名 结构 ES/MS (m/z) (M+1)
15 (+/-)-4-(4-氯-3-氟苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑
Figure 689290DEST_PATH_IMAGE083
 237
16 (+/-)-4-(3,4-二氯苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑盐酸盐 a
Figure 24457DEST_PATH_IMAGE084
 254
17 (+/-)-2-氯-4-(1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-4-基)苯甲腈盐酸盐a
Figure 815695DEST_PATH_IMAGE085
 244
18 (+/-)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑 253
19 (+/-)-3-氯-4-(6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-4-基)苯甲腈b
Figure 392487DEST_PATH_IMAGE087
 272
20 (+/-)-4-(4,5-二氟-2-甲基苯基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑c
Figure 960872DEST_PATH_IMAGE088
 263
21 (+/-)-4-(6,6-二乙基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-4-基)苯甲腈盐酸盐a,c 266
22 (+/-)-4-(6-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-4-基)苯甲腈盐酸盐a,c
Figure 121912DEST_PATH_IMAGE090
 224
23 (+/-)-2-氟-4-(6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-4-基)苯甲腈盐酸盐 a
Figure 474395DEST_PATH_IMAGE091
 256
24 (+/-)-4-(4-氯苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑
Figure 416944DEST_PATH_IMAGE092
 219
25 (+/-)-4-(1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 917195DEST_PATH_IMAGE093
 210.2
26 (+/-)-4-(4-氟苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑c
Figure 337812DEST_PATH_IMAGE094
 203.2
a. 完成和真空浓缩之后，残余物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将其用硅胶层析法纯化，用2:1石油醚：乙酸乙酯洗脱。然后使粗产物进行上述制备型HPLC条件，并用乙酸乙酯中的HC1酸化，得到作为标题化合物的白色固体。
b. 使用催化量的乙酸。在室温下进行该反应，持续12小时。
c. 使用盐酸肼替代水合肼。
实施例27
4-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，异构体1
Figure 872699DEST_PATH_IMAGE095
使用具有20% 3A EtOH:80% CO2，在230 nmUV下流速为5.0 mL/min的Chiralcel® OJ-H 4.6 x 150 mm柱，使外消旋物经过手性色谱，得到纯对映异构体，异构体1。然后其通过硅胶层析法纯化，用25%–50%乙酸乙酯/甲苯的分级梯度洗脱，得到标题化合物(0.121 g, 6.1%)。
Figure 720569DEST_PATH_IMAGE096
以下实施例基本上如针对4-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑异构体1所述进行制备。
表 12
实施例编号 化学名 结构 ES/MS (m/z) (M+1)
28 4-(4-氟苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，异构体1a
Figure 645800DEST_PATH_IMAGE097
 203.2
29 4-(4-氯-3-氟苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑 异构体1b
Figure 932425DEST_PATH_IMAGE098
 237.2
30 4-(3,4-氯-3-氟苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑 异构体2b
Figure 259501DEST_PATH_IMAGE098
 237.2
31 2-氟-4-(6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-4-基)苯甲腈，异构体1c
Figure 606168DEST_PATH_IMAGE099
 256
32 4-(4-氯苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，异构体1d
Figure 18695DEST_PATH_IMAGE092
 219
33 4-(1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-4-基)苯甲腈，异构体1e
Figure 781115DEST_PATH_IMAGE093
 210
34 4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑，异构体1f
Figure 25014DEST_PATH_IMAGE100
 247
35 4-(3-氯苯基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，异构体1g
Figure 480266DEST_PATH_IMAGE101
 247
36 4-(4-氯-3-氟苯基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，异构体1h
Figure 442406DEST_PATH_IMAGE102
 265
37 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，异构体1i
Figure 8517DEST_PATH_IMAGE103
 265
38 4-(4-氯-2-氟苯基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，异构体2i
Figure 44606DEST_PATH_IMAGE103
 265
39 4-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，异构体1k
Figure 733076DEST_PATH_IMAGE104
 231
40 4-(2-氯苯基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，异构体2l
Figure 120195DEST_PATH_IMAGE105
 247
41 4-苯基-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，异构体 1m 213
42 3-(6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑)苯甲腈 异构体1n
Figure 442909DEST_PATH_IMAGE107
 238
a. Chiralcel® OJ-H柱，20% MeOH/CO2, 5 mL/min, 225 nM。
b. Chiralcel® OJ-H柱，20% IPA(0.2%异丙基胺/CO2, 5 mL/min, 225 nM。
c. Chiralpak® AD-H柱，0.2% DMEA/甲醇，30 mL/min, 225 nM。
d. Chiracel® OJ-H柱，20% EtOH/CO2, 5 mL/min, 225 nM。
e. Chiralpak® IC柱，30% IPA/CO2, 5 mL/min, 230 nM。在手性色谱层析之后，以具有1-3% MeOH/氯仿的分级梯度层析产物，使用2% MeOH/氯仿第2次层析并使用***结晶，以得到最终产物。
f. Chiralpak® AD-H柱，100% MeOH, 30 mL/min, 225 nM。
g. Chiralpak® AD-H柱，100% MeOH, 30 mL/min, 225 nM。
h. Chiralpak® AD-H柱，15% MeOH/CO2, 70 mL/min, 225 nM。
i. Chiralpak® OD-H柱，10% MeOH/CO2, 70 mL/min, 225 nM。
k. Chiralpak® AD-H柱，100%乙醇，18 mL/min, 225 nM。
l. Chiralpak® AD-H柱，20% IPA/CO2, 70 mL/min, 225 nM。
m. Chiralpak® AD-H柱，20%乙醇/CO2, 70 mL/min, 225 nM。
n. Chiralpak® AD-H柱，4/1乙醇/ACN, 25 mL/min, 225 nM。
实施例43
(4R)-4-(3-氯苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑
Figure 302281DEST_PATH_IMAGE108
将(3S)-3-(3-氯苯基)环戊酮 (1.5 g, 7.71 mmol)溶解于异丙醇 (20 mL)中并搅拌。将叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷 (1.91 mL, 9.25 mmol)逐滴添加至反应中。加热反应至125℃，持续12小时。然后使其冷却至室温并浓缩至干燥。用异丙醇(20 mL)稀释残余物。将水合肼(0.37 mL, 11.56 mmol)添加至反应中并加热该反应至100℃，持续5小时。在真空中浓缩反应并经由硅胶层析法纯化残余物，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得作为黄色膜的标题产物(1.099 g)。该物质经由手性色谱进一步纯化，采用Chiralpak AD-H柱，用流速为70 mL/min的20%甲醇/CO2洗脱，并在225 nM处UV检测。分离作为透明油状物的标题化合物(0.442g, 26.2%)。
以下实施例基本上如针对(4R)-4-(3-氯苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑所述进行制备。
表 13
Figure 84609DEST_PATH_IMAGE110
a. Chiralpak AD-H管柱，100% MeOH, 30 mL/min, 225 nM。
实施例48
(+/-)-4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈
Figure 181045DEST_PATH_IMAGE111
将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺 (42.05 g, 352.84 mmol) 添加至4-(3,3-二甲基-4-氧代-环戊基)-3-氟-苯甲腈 (34 g, 117.61 mmol)中并在90℃搅拌混合物16小时。使该混合物冷却至环境温度，并蒸发过量DMF-DMA至干燥。将异丙醇 (163.20 mL)、一水合肼 (11.78 g. 235.22 mmol)和乙酸 (20.22 mL, 352.84 mmol)添加至粗残余物中并在70℃下搅拌混合物2小时。使该混合物冷却至环境温度，并蒸发溶剂至干燥。将混合物倒入水(200mL)中并用MTBE(2 × 200 mL)萃取。用盐水洗涤混合物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶快速层析法纯化，用己烷和10% IPA洗脱，得到该标题化合物(30 g, 99%)。
Figure 149001DEST_PATH_IMAGE112
Figure 245133DEST_PATH_IMAGE113
实施例49
4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈，异构体1
Figure 753474DEST_PATH_IMAGE114
在使用CO2 (100巴)和MeOH与0.2% DMEA的Chiralcel® OD-H柱(柱尺寸5 µm，2*25 cm，流速65 mL/min，在215 nm UV检测，和负载量60 mg/注射(各5.1 min))上，通过手性超临界流体色谱法(SFC)纯化外消旋 4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈 (14.4 g, 56.41 mmol)，得到作为黄色固体的标题化合物，RT = 2.4 min，(5.5 g, 38%)。
Figure 884242DEST_PATH_IMAGE115
Figure 85416DEST_PATH_IMAGE116
实施例50
4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈，异构体2
Figure 668844DEST_PATH_IMAGE117
使用针对异构体1描述的手性色谱条件分离4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈异构体2。
Figure 918560DEST_PATH_IMAGE118
实施例51
(+/-)-4-[6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基]苯甲腈盐酸盐
Figure 966150DEST_PATH_IMAGE119
将盐酸肼 (4.17g, 60 mmol)添加至乙醇(100 mL)和乙酸(4滴)中的(+/-)-4-[(2Z)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代-环戊基]苯甲腈(3.2g, 20 mmol)中，并加热反应至80℃，持续3小时。然后使反应冷却至室温并在真空下浓缩。残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液之间分配。分层，并用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速层析法纯化，用1:2乙酸乙酯：石油醚洗脱。用乙酸乙酯中的HCl处理获得的物质，以提供标题化合物(2.3 g, 70%)。
Figure 275909DEST_PATH_IMAGE120
实施例52
(+/-)-4-[4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈
Figure 408950DEST_PATH_IMAGE121
将4-(6,7-二氢-2H-吲唑-4-基)苯甲腈 (3.21 g, 14.5 mmol)添加至THF (10 mL)、MeOH (10 mL)和5 % Pd/C (0.2 g)中，并在室温下，在H2汽球下加氢，持续两小时。将反应物通过硅藻土垫过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶快速层析法纯化，用50%-70%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(3.15 g, 97%)。
实施例53
4-[(4R)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈
Figure 462356DEST_PATH_IMAGE122
通过手性层析法(Chiralpak AD-H, 0.46 ×15 cm 100% MeOH/0.2% DMEA, 0.6 mL/min, 250 nm)纯化外消旋混合物，得到作为第二洗脱异构体的标题化合物(1.19 g, 38%)，Tr = 3.21 min。
Figure 302136DEST_PATH_IMAGE123
Figure 845113DEST_PATH_IMAGE124
以下实施例基本上通过4-[(4R)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈的方法进行制备。
表 14
Figure 137554DEST_PATH_IMAGE125
a. 手性色谱条件：(4.6×150 mm, Chiralcel® OJ-H, 100% MeOH, 0.2% DMEA, 1.0 mL/min, 225 nm，第2洗脱对映异构体，Tr = 3.726 min)
b. 手性色谱条件：(4.6×150 mm, Chiralcel® AD-H, 100% EtOH, 0.2% DMEA, 1.0 mL/min, 225 nm，第2洗脱对映异构体，Tr = 3.289 min)。
实施例56
4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑异构体2
Figure 56969DEST_PATH_IMAGE126
将4-(4-氯苯基)-2-(对甲苯基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲唑(0.4 g, 1.04 mmol) 添加至KOH (0.29 g, 5.21 mmol)在MeOH (25 mL)中的溶液中，并将该溶液加热至65℃，持续2小时。使溶液冷却至环境温度，在减压下去除溶剂并用水稀释获得的固体。添加HCl至pH4，用乙酸乙酯萃取该混合物，分层并用乙酸乙酯再萃取水相。合并有机层，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。通过手性色谱法(Chiralpak AD-H, 4.6×150 mm, 100% EtOH 0.2% DMEA, 225 mm, Tr = 3.318 min)纯化残余物，得到作为第二洗脱异构体的标题化合物(93 mg, 38%)。
Figure 751255DEST_PATH_IMAGE127
实施例57
3-甲基-4-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)苯甲腈-异构体2
Figure 402816DEST_PATH_IMAGE128
将3-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-基)苯甲腈或3-甲基-4-(2-四氢吡喃-2-基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-基)苯甲腈(0.16 g, 0.5 mmol)和H2SO4 (0.11 mL, 1.99 mmol)添加至CH3CN (5.0 mL)中，并在室温下搅拌该溶液，持续24小时。添加Na2CO3水溶液直至碱性pH。其用乙酸乙酯稀释，分层，并用乙酸乙酯(3x)反萃取水层。合并有机相，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶快速层析法纯化，用6:4己烷/乙酸乙酯洗脱，得到外消旋混合物(0.088 g, 73%)。通过手性色谱法(Chiralpak AD-H, 4.6×150 mm, 100% EtOH 0.2% DMEA, 225 mm, Tr = 4.168 min)获得单一对映异构体，得到作为第二洗脱异构体的标题化合物(0.032 g, 27%)。
Figure 510450DEST_PATH_IMAGE129
以下实施例基本上通过3-甲基-4-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)苯甲腈异构体2的方法进行制备。
表 15
实施例编号 化学名 结构 ES/MS (m/z) (M+1)
58 2-甲氧基-4-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)苯甲腈，异构体2
Figure 905659DEST_PATH_IMAGE130
 254
a. 通过手性色谱法(Chiralcel® AD-H, 4.6×150 mm, 100% MeOH, 0.2% DMEA, 1.0 mL/min, 225 nm，第2洗脱对映异构体，Tr = 3.608 min) 纯化对映异构体。
实施例59
(+/-)-2-氟-4-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)苯甲腈
Figure 516769DEST_PATH_IMAGE131
将4-(6,7-二氢-1H-吲唑-4-基)-2-氟-苯甲腈 (0.102 g, 0.43 mmol) 5 % Pd/C wt/wt% (0.04 g) 添加至MeOH (5.0 mL)中，并在45-35 psi的氢气下搅拌混合物3小时。将该反应物通过硅藻土塞过滤并浓缩至干燥。残余物通过硅胶层析法纯化，用1:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.021 g, 18%)。
Figure 604811DEST_PATH_IMAGE132
实施例60
(+/-)-(反)- 4-[7-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈
Figure 871844DEST_PATH_IMAGE133
将(+/-)-(反)-4-(4-甲基-3-氧代-环己基)苯甲腈 (0.55 g, 2.58 mmol) 添加至甲苯 (10.0 mL)和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷 (0.67 mL, 3.22 mmol)中，并在120℃下搅拌16小时。使该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物添加至MeOH (10.0 mL)和肼(0.07 mL, 2.32 mmol)中，并在80℃下搅拌1.0小时。使该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。残余物通过硅胶层析法(35%-55% EtOAc/己烷)纯化，得到(+/-)-(反)-4-[7-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈 (0.18 g, 29%)。
实施例61
4-[7-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈-异构体2
和
实施例62
4-[7-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈-异构体4
Figure 536360DEST_PATH_IMAGE135
合并(+/-)-(顺/反)- 4-[7-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈 (0.36 g,1.52 mmol)和(+/-)-(反)-4-[7-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈 (0.18 g, 0.76 mmol)，并通过手性色谱法(Chiralpak AD-H, 4.6×150 mm, 100% EtOH 0.2% DMEA, 225 mm)获得单一对映异构体，得到作为第二洗脱异构体的(顺)- 4-[7-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈-异构体2 (0.05 g, 27%)。ES/MS m/z 238 (M+H), Tr = 2.988 min。(反)- 4-[7-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-4-基]苯甲腈-异构体4，实施例61 (0.07 g, 19%)。
Figure 857620DEST_PATH_IMAGE136
实施例63
(+/-)-4-(7,7-二甲基-2,4,5,6-四氢吲唑-4-基)-3-甲基-苯甲腈盐酸盐
Figure 346371DEST_PATH_IMAGE137
将4-(4,4-二甲基-3-氧代-环己基)-3-甲基-苯甲腈 (0.6 g, 2.49 mmol)/N, N-二甲基甲酰胺缩二甲醇 (50 mL)在90℃下搅拌两天。使该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。用乙酸乙酯(50 mL)和水(50mL)稀释残余物。分离有机相并用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速层析法纯化，用石油醚:EtOAc 1:1至MeOH:DCM =1:30洗脱，得到4-[(2Z)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代-环己基]-3-甲基-苯甲腈 (0.2 g, 27%)。
将盐酸肼 (0.14 g, 2 mmol) 添加至乙醇 (30 mL)中的4-[(2Z)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4,4-二甲基-3-氧代-环己基]-3-甲基-苯甲腈 (0.2 g, 0.67 mmol)中，然后将乙酸(两滴)添加至混合物中。完成添加后，在80℃搅拌反应混合物3小时。使该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。用乙酸乙酯(50 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释残余物。分离有机相并用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析法纯化(用石油醚:EtOAc=2:l至1:1洗脱),得到标题化合物。将产物添加至HCl/乙酸乙酯中并在真空下浓缩，得到标题化合物的盐酸盐(0.12 g, 67%)。
Figure 348962DEST_PATH_IMAGE138
实施例64
4-(7,7-二甲基-2,4,5,6-四氢吲唑-4-基)-3-甲基-苯甲腈，异构体2
Figure 934664DEST_PATH_IMAGE139
通过手性色谱法(Chiralpak AD-H, 4.6×150 mm, 3:2 MeOH/CH3CN 0.2%异丙基胺, 225 mm, 1.0 mL/min, Tr = 3.503 min)获得单一对映异构体，得到作为第二洗脱异构体的标题化合物(0.038 g, 31%)。
以下实施例基本上通过3-甲基-4-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)苯甲腈的方法进行制备。
表 16
实施例编号 化学名 结构 ES/MS (m/z) (M+1)
65 (+/-)-4-(7,7-二甲基-2,4,5,6-四氢吲唑-4-基)-3-氟-苯甲腈盐酸盐
Figure 340554DEST_PATH_IMAGE141
 270
66 4-(7,7-二甲基-2,4,5,6-四氢吲唑-4-基)-3-氟-苯甲腈-异构体2a
Figure 943574DEST_PATH_IMAGE142
 270
67 (+/-)-4-(7,7-二甲基-2,4,5,6-四氢吲唑-4-基)-2-氟-苯甲腈b
Figure 321466DEST_PATH_IMAGE143
 270
a. 通过手性色谱法(Chiralcel® AD-H, 4.6×150 mm, 100% MeOH, 0.2%异丙基胺, 1.0 mL/min, 225 nm，第2洗脱对映异构体，Tr = 4.175 min)纯化对映异构体。
b. 步骤1-在120℃下，使用甲苯中的叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷 (1.0 eq)，持续26小时。
在以下测定中采用的试剂易于从商业来源获得或可以易于由本领域技术人员合成。本文中使用的对比化合物是法倔唑(fadrozole)和LCI699。法倔唑是由日本的Novartis Corporation以商品名AFEMA®(Novartis Corporation的商标)销售的用于治疗乳腺癌的芳香酶抑制剂；(www.righthealth.com/topic/Fadrozole visited May 26, 2011)。LCI 699是Novartis Corporation正在开发的试验药物(Thompson Reuters Pharma Drug Report LCI699, ©Thompson Reuters 2011)。法倔唑和LCI699的结构式如下显示。
醛固酮合酶抑制剂测定
在CMV启动子和用于在哺乳动物细胞中筛选的新霉素抗生素抗性基因下，使用含有人cyp11B2 cDNA的哺乳动物表达载体转染，建立组成型表达人cyp11B2的中国仓鼠成纤维细胞(V79, ATCC™)。在T225 cm2烧瓶中用脂质体(lipofectamine)转染试剂和人cyp11B2 cDNA转染V79细胞。用1 mg/mL的筛选抗生素遗传霉素筛选阳性克隆。
通过在培养基中添加1 µM DOC而起始从转染细胞产生醛固酮。在24小时孵育后，收集100 µL细胞培养基并使用液相色谱-质谱(LC-MS)法测定培养基中的醛固酮浓度。首先使用具有96-尖端头的Beckman Coulter FX液体处理***(经调整以用于使用有机溶剂)以将内标(IS)溶液添加至每孔(在15% ACN/水中的10 µL的100 ng/mL d7-醛固酮，(C/D/N Isotopes, Inc. Quebec, Canada))萃取培养基。然后使用FX，用EtOAc (150 µl)萃取所述孔3次，在新的96孔板中合并有机层。在GeneVac HT-4中或在氮气下干燥溶剂。然后使用FX，在15% ACN/水(60 µl)中重构所述样品，并加热密封所述板。LC-MS方法采用具有二元泵的Agilent LC，在Betasil 2.1 x 10 mm C18柱上产生水与ACN的梯度(各含有0.1%甲酸)，流速为1 mL/min。注射25 µl样品的等分样品，并起始1分钟内20-100% ACN+0.1%甲酸(FA)的梯度。醛固酮在0.7 min时洗脱。保持起始条件1分钟，以重新平衡柱。采用ABI 4000串联质谱仪，以负离子模式进行MS/MS分析。MS/MS方法监测针对醛固酮的两个多反应监测(MRM)转换(359.19/331.09 & 359.19/188.8)和针对IS的两个多反应监测转换(367.19/339.3 & 367.19/194.1)。将每次转换的峰下面积加和在一起，以包含分别来自醛固酮和IS的信号。将这些面积的比率与各板的对照相比，得到各样品的％抑制值。醛固酮的检测限为40 pg/mL。
为了测定检测化合物对醛固酮产生的抑制，将V79-hcyp11B2细胞以20,000个细胞/每孔接种在96孔板中。将DOC和各种浓度的检测化合物以1:3稀释度增量添加至细胞培养基中。在孵育24小时之后，收集100 µl细胞培养基并如上所述测定醛固酮浓度。将数据拟合至4参数-拟合逻辑曲线，以测定IC50值。
本发明的实施例证实了有效的醛固酮合酶抑制作用，其IC50为约<0.900 µM。代表性化合物显示在表1中。
表17*
Figure 447871DEST_PATH_IMAGE145
*这些数据是来自独立实验的结果。以几何平均值表示的以上数据显示，本发明的实施例是体外有效的醛固酮合酶抑制剂。
大鼠中醛固酮合酶的抑制
使用大鼠钠缺陷饲料模型评估化合物对大鼠中醛固酮产生的影响。使用6-7周龄且约175-190克的雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan Laboratories, Indianapolis, IN, USA)进行研究。在正常光循环期下(12小时光和12小时暗)将大鼠单独圈养，并自由摄取饲料(Harlan Teklad 90228钠缺陷饲料)和饮水。按照体重将大鼠随机分组，并置于Teklad 90228上7天。在第7天，以10 mL/kg对大鼠口服给药媒介物(1%羟乙基纤维素(HEC) / 0.25% Tween80 / 0.05%消泡剂(AF)或***胶10% w/v /消泡剂1510-US 0.05% v/v去离子水(DIW))、阳性对照(1 mg/Kg，法倔唑)或检测化合物。在给药后3小时，大鼠在异氟烷麻醉下，从眼眶放血(约0.5 mL)。在给药后6小时，用CO2使大鼠安乐死，并通过心脏穿刺放血。使血液样品凝结至少30分钟，并制备血清，且储存在约-80℃直至进行测定。通过质谱法分析醛固酮、类固醇和化合物暴露。
在大鼠的Na缺陷饲料模型中，实施例1和49对醛固酮产生的影响示例在下表18中。
表 18
Figure 792264DEST_PATH_IMAGE146
该数据显示实施例1和49在体内抑制醛固酮产生。
皮质醇抑制测定
在CMV启动子和用于在哺乳动物细胞中筛选的新霉素抗生素抗性基因下，使用含有人cyp11B1 cDNA的哺乳动物表达载体转染，建立组成型表达人cyp11B1的中国仓鼠成纤维细胞(V79)。在T225 cm2烧瓶中用脂质体转染试剂和人cyp11B1 cDNA转染V79细胞。用1 mg/mL的筛选抗生素遗传霉素筛选阳性克隆。通过在培养基中添加1 µM 11-脱氧皮质醇而起始从转染细胞产生皮质醇。在24小时孵育后，收集培养基并使用液相色谱-质谱(LC-MS)法测定培养基中的皮质醇浓度。将细胞培养基(100 µL)转移至新的深孔96-孔板中。使用具有96-尖端头的Beckman Coulter FX液体处理***(经调整以用于使用有机溶剂)以将IS溶液添加至每孔(10 µl的200 ng/mL d4-皮质醇)。然后使用FX，用EtOAc (300 µl)萃取所述孔3次，在新的深孔96孔板中合并有机层。然后在GeneVac HT-4中或在氮气下干燥溶剂。然后使用FX，在50% MeOH/水(100 µl)中重构所述样品，并加热密封所述板。
具有两个泵的HPLC在Xbridge Shield RP18(3.5微米，2.1 × 50 mm柱，和5微米粒度的相同材料的2.1×10 mm保护柱)上产生水(含有0.1%甲酸)和MeOH的梯度，流速为0.6 mL/min。注射40 µl样品的等分样品，并在0.95 min内起始20-100% MeOH的梯度。皮质醇在0.8 min时洗脱。然后保持起始条件1分钟，以重新平衡柱。采用ABI QTRAP 4000串联质谱仪，以正离子模式进行MS/MS分析。该MS/MS方法分别监测在363.0/121.0和367.3/121.0的皮质醇和IS的转换。将这些分别积分得到峰面积。使用皮质醇/IS面积比通过与标准曲线比较来确定皮质醇浓度。皮质醇的检测限为1 ng/mL。
为了测定检测化合物对皮质醇产生的抑制，将V79-人cyp11B1细胞以20,000个细胞/每孔接种在96孔板中。将11-脱氧皮质醇和各种浓度的检测化合物以1:3稀释度增量添加至细胞培养基中。在孵育24小时之后，收集100 µl细胞培养基并如上所述测定皮质醇浓度。将数据拟合至4参数-拟合逻辑曲线，以测定IC50值。
如表19中显示，与比较化合物相比，本发明的实施例证实了在抑制V79-hcyp11B1细胞产生皮质醇的适度效力。抑制醛固酮产生相对于抑制皮质醇产生的相对选择性使用以下公式计算: 选择性比率 = IC50(hcyp11B1) / IC50(hcyp11B2)。
表19*
Figure DEST_PATH_IMAGE147
*这些数据是来自独立实验的结果。这些数据证实，在醛固酮相对于皮质醇的抑制中，实施例1和49比比较化合物表现出更大的选择性。
睾酮和***的产生测定
使用人腺癌细胞系H295R来监测在体外睾酮和***的产生。将细胞以50,000个细胞/每孔接种在96孔板中并在补充2.5% Nuserum的DMEM培养基中培养。将各种浓度的检测化合物以1:3稀释度增量添加至细胞培养基中。在孵育48小时后，收集100 µL培养基，并添加分别作为***和睾酮的IS的d5-***和d3-睾酮。
将等体积的碳酸钠和碳酸氢钠缓冲液(0.5 mol/L, pH 9.4)添加至样品，随后添加新鲜制备的丹磺酰氯溶液(50 µl, 20 mg/mL)。混合样品并在60℃孵育60 min。然后使用FX，用EtOAc (300 µl)萃取所述样品3次，在新的深孔96孔板中合并有机层。然后在GeneVac HT-4中或在氮气下干燥溶剂。使用FX，在50% MeOH/水(100 µl)中重构所述样品，并加热密封所述板。
具有两个泵的HPLC在Xbridge Shield RP18(3.5微米，2.1 x 50 mm柱，和5微米粒度的相同材料的2.1x10 mm保护柱)上产生水(含有0.1%甲酸)和MeOH的梯度，流速为0.6 mL/min。注射40 µl样品的等分样品，并在0.95 min内起始20-100% MeOH的梯度。采用ABI QTRAP 4000串联质谱仪，以正离子模式进行MS/MS分析。该MS/MS方法监测睾酮(289/97)、***(506.3/171.0)和它们各自的IS(292/109和511.3/171.0)的转换。将这些峰分别积分得到峰面积。采用睾酮/IS和***/IS的面积比通过与它们各自的标准曲线比较而测定睾酮和***浓度。睾酮和***的检测限分别为0.1 ng/mL和0.01 ng/mL。
实施例1和49证实了对H295R细胞产生睾酮和***的抑制作用微弱。其结果连同各化合物对醛固酮相比于对睾酮或***的相对选择性显示在表20中。
表20*
实施例 睾酮IC50 (µM) *** IC50 (µM) 对醛固酮相比于对睾酮的选择性比率 对醛固酮相比于对***的选择性比率
1 >30, n = 4 13.2, n = 3 >6000 2640
49 >30, n=5 22.0 >4285 3143
法倔唑 1.54 <0.0015 82 0.08
Novartis LCI699 5.01, n = 2 0.123, n = 2 663 16.3
*没有同时对表20的实施例和比较化合物进行该检测。
食蟹猴醛固酮抑制测定
使用含有食蟹猴cyp11B2 cDNA的哺乳动物表达载体转染，建立组成型表达食蟹猴cyp11B2的中国仓鼠成纤维细胞(V79)。使用该细胞系来测量化合物抑制食蟹猴酶产生醛固酮的活性。细胞培养条件和醛固酮检测方法遵循在“醛固酮抑制测定”中描述的相同方案进行。实施例1和实施例49在食蟹猴醛固酮抑制测定(n = 1)中分别显示0.00246和0.0041 µM的相对IC50值。
食蟹猴皮质醇抑制测定
使用含有食蟹猴cyp11B1 cDNA的哺乳动物表达载体转染，建立组成型表达食蟹猴cyp11B1的中国仓鼠成纤维细胞(V79)。使用该细胞系来测量化合物抑制食蟹猴酶产生醛固酮的活性。细胞培养条件和皮质醇检测方法遵循在“皮质醇抑制测定”中描述的相同方案进行。实施例1和实施例49在食蟹猴皮质醇抑制测定(n = 1)中分别显示0.209和0.579 µM的相对IC50值。

Claims (17)

1.下式的化合物或其药学可接受的盐：
Figure 2012800287176100001DEST_PATH_IMAGE001
其中
n为0、1或2；
m为1或2；
R1和R2独立地选自氢、–CH3和–CH2CH3；
R3是氢、–CN、–F、–Cl、–CH3、–OCH3或–CF3；
R4在各种情况下独立地选自–F、–Cl、–Br、–CH3、–OCH3、–CF3和–CN。
2.下式的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐：
其中
n为0、1或2；
R1和R2独立地选自氢、–CH3和–CH2CH3；
R3是氢、–CN、–F、–Cl、或–CF3；
R4在各种情况下独立地选自–F、–Cl、–Br、–CH3、–CF3和–CN。
3.下式的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐：
Figure 2012800287176100001DEST_PATH_IMAGE003
其中
n为0或1；
R1和R2独立地选自氢和–CH3；
R3是氢、–CN、–Cl、–OCH3、或–CH3；
R4在各种情况下独立地选自–F、–CH3、和–OCH3。
4.权利要求1或2中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中m是1；R1 和R2是–CH3；R3是–CN；n是0 或1；R4是–F。
5.权利要求1至2或4中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物是4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)苯甲腈：
Figure 996193DEST_PATH_IMAGE004
。
6.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物是4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈：
。
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物是4-[(4R)-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)]苯甲腈：
Figure 90444DEST_PATH_IMAGE006
。
8.权利要求1至2或4中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物是4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物是4-(6,6-二甲基-4,5-二氢-1H-环戊二烯并[c]吡唑-4-基)-3-氟-苯甲腈：
。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.用于治疗慢性肾脏疾病的方法，其包括将有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐施用于需要其的患者。
12.用于治疗糖尿病性肾病的方法，其包括将有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐施用于需要其的患者。
13.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗。
14.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗慢性肾脏疾病。
15.权利要求14的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗糖尿病性肾病。
16.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其用于制备治疗慢性肾脏疾病的药物。
17.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其用于制备治疗糖尿病性肾病的药物。
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