CN1035869C - 均相沉淀制备球形羟基磷灰石的方法 - Google Patents

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本发明涉及采用均相沉淀制备球形羟基磷灰石的方法，其具体地解决方案为：在含有一定浓度的钙离子和磷酸根离子的水溶液中，加入沉淀剂或者络和剂和氧化剂发生均相反应，在一定反应条件下生成球形沉淀。其中，沉淀剂为：尿素或者六次甲基四胺。络和剂为：乙二胺四乙酸或者EDTA，氧化剂为：过氧化氢。本发明不涉及造粒过程，工艺、设备简单、易操作，成本低；可直接生成球形沉淀，采用本发明可得到各种粒径的球粒，其中球形羟基磷灰石颗粒，用于液相色谱填充介质，效果良好。

Description

均相沉淀制备球形羟基磷灰石的方法
本发明涉及一种制备球形羟基磷灰石的方法，尤其是采用均相沉淀制备球形羟基磷灰石的方法。
羟基磷灰石是一种无机盐，在自然界也存在。由于其对生物体有很好的相容性，是一种很好的人造牙科、骨科材料。
1956年由Tiselius等人(Arch.Biochem.65(1956)132)首先把羟基磷灰石用作蛋白质的色谱分离介质。在通常状态下，羟基磷灰石为不规则片状晶体，在色谱柱中的分布不均匀，且在色谱过程中容易破碎，影响其分离性能。为了改善羟基磷灰石的色谱性能，有人开始研制球形羟基磷灰石。如井上千也等人(J.of the Ceramic Society of Japan，1987，95(5)，759)采用喷雾热解技术制出5um左右的球状粒子；佐藤利明等人(BUNSEKIKAGAKU，1989，38，34)用羟基磷灰石微晶造粒、烧结，制备球形羟基磷灰石的方法是先将羟基磷灰石粉末放入含被有机溶剂溶解的聚合物和水溶液中，高速搅拌使其乳化，然后除去有机相，使聚合物固化，得到球形颗粒，再烧结得到羟基磷灰石球状颗粒。这些方法均涉及一个造粒过程。造粒过程工艺、设备复杂成本高，微小颗粒造粒操作难于掌握，粒度分布较宽。
本发明的目的是提供一种工艺、设备简单；一步反应成球形，球形度好；易于操作，可方便控制粒径大小，成本低的均相沉淀制备球形羟基磷灰石的方法。
本发明的具体解决方案为：一种均相沉淀制备球形羟基磷灰石的方法，其特征在于：在含有一定浓度的钙离子和磷酸根离子的水溶液中，加入沉淀剂或者络和剂和氧化剂，在一定的反应条件下发生均相反应，生成球形沉淀。其例1：反应剂钙离子与磷酸根离子的摩尔比为：1.2～4.5；沉淀剂为：尿素或者六次甲基四胺，沉淀剂的浓度在：0.001～10mol/l；均相沉淀反应剂的浓度在：0.0001～3mol/l，反应温度在室温到400℃之间，反应时间在5分钟到20小时之间。其例2：反应剂钙离子与磷酸根离子的摩尔比为：1.2～4.5：络和剂为：乙二胺四乙酸或者EDTA或者柠檬酸及柠檬酸盐，络合剂的浓度应与反应体系中钙离子浓度相等或稍高；氧化剂为：过氧化氢，氧化剂浓度为：1～20％，均相沉淀反应剂的浓度在0.0001～3mol/l，反应温度在室温到400℃之间，反应时间在5分钟到20小时之间。
本发明的原理为：利用均相沉淀反应，从可溶性钙盐和磷酸盐溶液中在控制晶核生成的数目和晶体成长速度的条件下直接生成球形颗粒。均相沉淀是指在反应体系中在某一时刻处处同时达到过饱和条件，从而得到均匀的沉淀颗粒。在很早以前，分析化学家应用这一技术得到大颗粒便于洗涤的沉淀。尚未有利用这一原理制备球形羟基磷灰石的。
本发明提供均相反应条件采用了两种方式。其一是反应体系的pH值控制；其二是反应体系中钙离子浓度控制。
反应体系pH值控制：
磷酸钙在碱性水溶液中的溶解度很低，溶度积为1×10-115～1×10-110，但随着pH值的降低，溶解度增加，当pH值小于5时，其完全溶解。因此可以从含一定浓度钙离子和磷酸根离子的酸性溶液中通过调节溶液的pH沉淀磷酸盐。在这种体系中，通过碱中和的办法可以得到羟基磷灰石沉淀，但由于体系中的过饱各度不可能均匀，因而沉淀的颗粒大小和形状是各种各样的。本发明是在含钙离子和磷酸根离子的酸性反应体系中加入所谓沉淀剂，当反应条件发生变化时，沉淀剂分解，从而改变反应体系的pH值，使磷酸钙沉淀，由于在这种反应条件下，体系中处处同时达到过饱和即达到均相沉淀，因而可得到球形颗粒沉淀。
本发明所述的沉淀剂是指在反应条件下为羟基磷灰石等磷酸钙盐提供沉淀条件的化合物。
阳离子浓度的控制：
一般说来，在反应体系中欲使羟基磷灰石等磷酸钙盐沉淀，钙阳离子和磷酸根离子的浓度必须达到过饱和。为了提供均相反应条件，本发明首先将按化学计量的钙离子与络合剂反应生成络合物，将钙离子掩蔽起来，加入磷酸根离子和氧化剂，当反应体系发生变化时，例如加热破坏络合物，把钙离子的释放出来，与磷酸根离子反应，当释放的钙离子浓度达到过饱和时，就得到磷酸钙沉淀。由于反应体系中，钙离子的释放是均匀的，因而形成均相反应条件，得到球形的磷酸钙沉淀。
本发明中，所使用的沉淀剂是尿素或六次甲基四胺或甲酰胺。
加热尿素的水溶液，可发生下列反应：
释放出的氨可改变反应体系中的pH值。
加热六次甲基四胺水溶液，可发生下列反应：
释放出的氨可改变反应体系中的pH值。
沉淀剂的用量0.001～10mol/l为好，低于0.001mol/l反应体系的pH值改变不大，超过10mol/l，沉淀剂用量过大，不经济。
本发明中所使用的络合剂是EDTA(乙二胺四乙酸二钠盐)或乙二胺四乙酸或柠檬酸，柠檬盐、三乙醇胺等。以EDTA为例，就反应原理说明如下：
反应体系中的钙离子首先与EDTA离子Y4-发生反应，生成络合物，将钙离子掩蔽，即Ca2++Y4-→CaY2-
然后加入化学计量的磷酸根离子，在碱性条件下，加入适量的氧化剂，使***均匀。加热反应体系，氧化剂破坏Ca2+离子，与磷酸根反应，因其浓度在整个体系中同时处处达到过饱和，形成均相反应条件，因而生成球形沉淀。
用乙二胺四乙酸的反应原理与EDTA完全相同，柠檬酸与其盐的作用原理与EDTA相似，只是生成的钙络合物不同。
EDTA等的用量可以按化学计量加入，以溶液中不出现浑浊为标志。氧化剂宜用过氧化氢。其加入量以能完全破坏络合物为准。
本发明中，提供钙离子的化合物为硝酸钙、氯化钙、乙酸钙水溶解度大的钙盐，也可用水溶性差的钙化合物，如氧化钙、氢氧化钙、碳酸钙等，不过得先用酸溶解后使用。反应体系中钙离子的最宜浓度为：0.0001～3.5mol，一般说来，浓度愈低，颗粒愈大，当浓度高于3.5mol时，不容易控制均相反应条件。
本发明中，提供磷酸根离子的化合物为磷酸或磷酸盐的水溶性盐，如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、焦磷酸钠、焦磷酸、三聚磷酸钠、磷酸等，在反应时的最宜浓度为0.0001～3.5mol/l，一般说来，浓度愈低，颗粒愈大，当浓度高于3.5mol/l时，盐析出，不容易控制均匀相反应条件。
在羟基磷灰石分子组成中，钙和磷的摩尔比是1.67，但在均相沉淀反应时，其比例可适当上下变动。
钙离子与磷酸根离子沉淀反应可能生成除羟基磷灰石外的多种形式的磷酸钙盐。
本发明不涉及造粒过程，可直接制备球形羟基磷灰石。球形羟基磷灰石是优良的液相色谱填充材料，也用于人造牙科和骨科等其它生体材料。
本发明的积极效果：
1.采用本发明可以制备3～5um，5～20um，20～60um，以及60～100um的球形颗粒，适用于液相色谱的柱的填充介质。采用本发明制备的球形羟基磷灰石的外貌如图1所示。
2.本发明制备的球形羟基磷灰石的X-射线衍射图如图2所示。从图可以看出，球形颗粒为羟基磷灰石晶体。
3.用本发明制备的球形羟基磷灰石填充色谱柱分离蛋白质样品的色谱图如图3b所示，鼠腹水中的单克隆抗体分离色谱与平行条件下用片状羟基磷灰石(Bio Rad公司产品如图3a所示)填充的色谱柱分离色谱相比，效果要好，后者单克隆抗体的峰未明显分开。
4.用本发明方法可以制备各种球形磷酸钙化合物，如磷酸八钙、α-磷酸钙、β-磷酸钙、非晶质磷酸钙、二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙等化合物。
下面给出本发明具体实施例。
一种均相沉淀制备球形羟基磷灰石的方法，其特征在于：在含有一定浓度的钙离子和磷酸根离子的水溶液中，加入沉淀剂或者络和剂和氧化剂发生均相反应，在一定反应条件下生成球形沉淀。
其例1：反应剂钙离子与磷酸根离子的摩尔比为：1.5；沉淀剂为：尿素或者六次甲基四胺，沉淀剂的浓度为：0.002mol/l：均相沉淀反应剂的浓度为：0.0002mol/l，反应温度为：50℃，反应时间为：10分钟。
其例2：反应剂钙离子与磷酸根离子的摩尔比为：1.5；络和剂为：乙二胺四乙酸或者EDTA或者柠檬酸，柠檬酸盐，络合剂浓度应与反应体采中钙离子浓度相等或稍高；氧化剂为：过氧化氢，氧化剂浓度为：5％；均相沉淀反应剂的浓度在：0.0002mol/l，反应温度为：75℃，反应时间为：10分钟。
实施例1
将3mol/l的氯化钙溶液50ml和1.5mol/l的磷酸氢二钠溶液50ml加入到1000ml的烧瓶中，水稀释至800ml，搅均匀，加入尿素至反应体系中尿素的深度为3mol/l，搅匀，在75℃的水浴中加热40分钟，取出烧瓶，放水中冷却，过滤洗涤得到的球状颗粒。
实施例2
将3mol/l的硝酸钙溶液50ml和1.5mol/l的磷酸氢二钾溶液50ml加入到1000ml的烧瓶中，水稀释至800ml，搅均匀，加入六次甲基四胺至反应体系中六次甲基四胺的浓度为3.5mol/l，搅匀，在45℃的水浴中加热240分钟，取出烧瓶，放水中冷却，过滤洗涤得到的球状颗粒。
实施例3
将3mol/l的硝酸钙溶液50ml和1.5mol/l的磷酸二氧铵溶液50ml加入到1000ml的烧瓶中，水稀释至800ml，搅均匀，加入尿素至反应体系中尿素的浓度为10mol/l，搅匀，在75℃的水浴中加热40分钟，取出烧瓶，放水中冷却，过滤洗涤得到的球状颗粒。
实施例4
向1000ml的烧瓶中，加入3mol/l的乙酸钙溶液50ml，加入0.5mol/l的EDTA溶液300ml，搅匀，然后加入1.5mol/l的磷酸二氢钠溶液60ml水稀释至800ml，搅均匀，加入30％的过氧化氢100ml，搅匀，在80℃的水浴中加热45分钟，取出烧瓶，放水中冷却，过滤洗涤得到的球状颗粒。

Claims (1)

1、一种均相沉淀制备球形羟基磷灰石的方法，其特征在于：在含有浓度为：0.0001～3.5mol/l的钙离子和浓度为：0.0001～3.5mol/l的磷酸根离子，钙离子与磷酸根离子的摩尔比为：1.2～4.5的水溶液中，加入沉淀剂尿素或六次甲基四胺，沉淀剂的浓度为：0.001～10mol/l，或者络合剂和氧化剂，络合剂为EDTA或乙二胺四乙酸，络合剂的浓度等于或稍高于反应体系中钙离子浓度，氧化剂为过氧化氢，其重量百分浓度为体系的1～20％，在反应温度为：室温～400℃，反应时间为：5分钟～20小时的条件下，沉淀剂分解，或者络合剂与钙生成的络合物分解，生成球形沉淀。
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