CN103570623A - 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法,反应式如下:
Description
技术领域
本发明涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。
背景技术
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、萘吡菌等酰胺类低毒高效杀菌剂的重要中间体,其含量和收率直接影响到下游产品氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、萘吡菌等胺酰胺类杀菌剂的生产成本和产品质量。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的分子式:C6H6F2N2O2,分子量:176.12,分子结构式:
目前有报道的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法主要有以下几种。
EP2008996公开了一种以二氯乙酰氯、乙烯基醚类化合物、甲基肼原料五步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。虽然在成本的控制上有一定的优势,但是条件比较苛刻,其中二氯乙酰氯和乙烯基醚类化合物需要在-40至-20℃的条件下反应;催化加压上羧基的反应中,反应温度150℃,过程中要不断改变釜内压强,操作不便,且异构体不易分离,不适合工业化生产。
CN200880022057公开了一种以二氟乙酰乙酸乙酯、乙酸酐、甲胺、氯胺为原料五步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。虽然在收率上有一定的优势,该方法需使用氢化钠,对反应体系的含水率要求严格,且二氟乙酰乙酸乙酯的价格较贵(60万/吨),不适合工业化生产。
CN200980115804公开了一种以2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯、二氟乙酰卤、甲基肼为原料三步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法,反应温度-30至-50℃,工艺条件比较苛刻,且异构体不易分离,不适合工业化生产。
EP2008996公开了一种以1,1-二氟丙酮、甲基肼、POCl3为原料三步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法,但是1,1-二氟丙酮的价格较贵(50万/吨),且异构体不易分离,不适合工业化生产。
CN200880022057公开了一种以二氟乙酸乙酯、丙炔酸酯、甲基肼为原料五步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。虽然在成本上有一定的优势,但是关键步骤二氟乙酰肼与丙炔酸酯的反应需高温反应,丙炔酸酯对体系含水率要求高,且无收率报道,不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷,采用合成后期引入价格相对便宜、摩尔质量较小的二氟乙酸,提供一种成本低及工艺操作简单安全的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。
实现本发明的技术方案是:
①以丙炔醇、次氯酸钠和氢氧化钠为原料,在溶剂水中氧化反应得到丙炔酸;
②丙炔酸和乙醇在纳米级二氧化钛催化下酯化得到丙炔酸乙酯;
③丙炔酸乙酯与33%二甲胺水溶液室温反应得到3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯;
④3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯与三光气、二氟乙酸和三乙胺反应得到2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯;
⑤2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯与80%水合肼反应后得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;
⑥3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与硫酸二甲酯反应后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;
⑦3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯碱性水解后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,总收率为52.2%~56.9%(以丙炔醇计)。
反应式如下:
上述步骤①中,所述的丙炔醇与次氯酸钠、氢氧化钠的摩尔比为丙炔醇∶次氯酸钠∶氢氧化钠=1∶2.8∶0.3,溶剂水的用量为丙炔醇质量的3~5倍,控制在-5~5℃反应2小时,反应结束后,用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得丙炔酸;
上述步骤②中,所述的纳米级二氧化钛用量为丙炔酸质量的0.3~0.5%,所述的丙炔酸与乙醇的摩尔比为丙炔酸∶乙醇=1∶1.2,溶剂甲苯的用量为丙炔酸质量的5~8倍,回流分水反应4小时,反应结束后,降温过滤,滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯;
上述步骤③中,所述的丙炔酸乙酯与33%二甲胺的摩尔比为丙炔酸乙酯∶33%二甲胺=1∶1.1,溶剂水的用量为丙炔酸乙酯质量的3~5倍,采用HPLC跟踪,室温反应0.5小时,反应结束后,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯;
上述步骤④中,所述的3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯与二氟乙酸、三光气、三乙胺的摩尔比为1∶1.1∶1.1∶1.2,溶剂甲苯用量为3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯质量的8~10倍,控制在-5~5℃反应2小时;反应结束后,经水洗后,静置分相,有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯;
上述步骤⑤中所述的2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯与80%水合肼的摩尔比为1∶1.1,溶剂水的用量为2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯质量的5~8倍,控制在-5~5℃,1小时滴加完2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯,继续反应1小时;反应结束后,甲苯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;
上述步骤⑥中所述的3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与硫酸二甲酯的摩尔比为1∶1.1,溶剂甲苯的用量为3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯质量的6~8倍,控制在50~60℃反应3小时,降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7~8,静置分相,有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;
上述步骤⑦中所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1∶1.2,溶剂水的用量为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯质量的3~5倍,控制在60℃搅拌反应两小时,反应结束后,降温并用浓盐酸调节至pH=1,再搅拌1小时,降温至0℃过滤析出物,得到含量为98.1%~98.9%的白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
本发明由于采用合成后期引入价格相对便宜、摩尔质量较小的二氟乙酸,使得3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法具有成本低及工艺操作简单安全,产品含量高,含量为98.1%~98.9%(液相色谱,外标);产品收率高,总收率为52.2%~56.9%(以丙炔醇计);由于采用纳米级二氧化钛催化酯化,使反应收率高,反应时间短;使用的原料和溶剂均便宜易得,而且在步骤①③⑤⑦中均避免使用有机溶剂,大大降低了溶剂回收成本和环境污染风险。
具体实施方式
实施例1
将19.6g(0.35mol)丙炔醇、8.75g(0.105mol)氢氧化钠、60mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃,将408mL(0.98mol)2.4mol/L的次氯酸钠溶液于1小时内滴加至反应瓶内,继续反应1小时。反应结束后,用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得22.4g为丙炔酸,含量98.7%(液相色谱),收率90.2%。
将22.4g(0.316mol)丙炔酸、0.067g(丙炔酸质量的0.3%)纳米级二氧化钛、17.4g(0.379mol)乙醇、130mL甲苯加入至带有机械搅拌、冷凝管和分水器的500mL三口烧瓶,回流分水反应4小时,反应结束后,降温过滤,滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯28.4g,含量97.1%(液相色谱),收率89.2%。
将28.4g(0.282mol)丙炔酸乙酯、42.3g(0.310mol)33%二甲胺、100mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶,室温反应0.5小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯39.5g,含量97.1%(液相色谱),收率95.2%。
将39.5g(0.268mol)3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、28.3g(0.295mol)二氟乙酸、87.9g(0.295mol)三光气、32.5g(0.323mol)三乙胺、370mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃反应2小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,经水洗后,静置分相,有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯54.5g,含量97.6%(液相色谱),收率89.8%。
将16.5g(0.265mol)80%水合肼、300mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃,1小时滴加完54.5g(0.241mol)2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯,继续反应1小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,甲苯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯40.9g,含量98.7%(液相色谱),收率88.1%。
将40.9g(0.212mol)3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、29.4g(0.233mol)硫酸二甲酯、290mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,控制在50~60℃反应3小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7~8,静置分相,减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯39.6g,含量98.6%(液相色谱),收率90.4%。
将39.6g(0.192mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、19.2g(0.230mol)氢氧化钠、130mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶,控制在60~70℃反应2小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,降温并用浓盐酸调节至pH=1后,再搅拌1小时,降温至0℃过滤析出物,真空干燥得到白色固体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸32.5g,含量98.9%(液相色谱外标),总收率为52.2%。
实施例2
将19.6g(0.35mol)丙炔醇、8.75g(0.105mol)氢氧化钠、80mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃,将408mL(0.98mol)2.4mol/L的次氯酸钠溶液于1小时内滴加至反应瓶内,继续反应1小时。反应结束后,用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得22.7g为丙炔酸,含量97.9%(液相色谱),收率90.8%。
将22.7g(0.318mol)丙炔酸、0.091g(丙炔酸质量的0.4%)纳米级二氧化钛、17.5g(0.38mol)乙醇、130mL甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管和分水器的500mL三口烧瓶,回流分水反应4小时,反应结束后,降温过滤,滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯28.4g,含量98.5%(液相色谱),收率89.7%。
将28.4g(0.285mol)丙炔酸乙酯、42.8g(0.313mol)33%二甲胺、100mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶,室温反应0.5小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯40.2g,含量96.8%(液相色谱),收率95.4%。
将40.2g(0.272mol)3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、28.7g(0.299mol)二氟乙酸、88.9g(0.299mol)三光气、32.9g(0.326mol)三乙胺、370mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃反应2小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,经水洗后,静置分相,有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯56.1g,含量96.6%(液相色谱),收率90.1%。
将16.8g(0.270mol)80%水合肼、300mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃,1小时滴加完56.1g(0.245mol)2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯,继续反应1小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,甲苯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯41.5g,含量98.5%(液相色谱),收率87.9%。
将41.5g(0.215mol)3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、29.8g(0.237mol)硫酸二甲酯、290mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,控制在50~60℃反应3小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7~8,静置分相,减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯40.7g,含量97.3%(液相色谱),收率90.2%。
将40.7g(0.194mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、19.4g(0.233mol)氢氧化钠、130mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶,控制在60~70℃反应2小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,降温并用浓盐酸调节至pH=1后,再搅拌1小时,降温至0℃过滤析出物,真空干燥得到白色固体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸33.2g,含量98.1%(液相色谱外标),总收率为52.9%。
实施例3
将19.6g(0.35mol)丙炔醇、8.75g(0.105mol)氢氧化钠、80mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃,将408mL(0.98mol)2.4mol/L的次氯酸钠溶液于1小时内滴加至反应瓶内,继续反应1小时。反应结束后,用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得22.7g为丙炔酸,含量98.3%(液相色谱),收率90.9%。
将22.7g(0.318mol)丙炔酸、0.091g(丙炔酸质量的0.4%)纳米级二氧化钛、17.6g(0.382mol)乙醇、160mL甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管和分水器的500mL三口烧瓶,回流分水反应4小时,反应结束后,降温过滤,滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯28.3g,含量98.9%(液相色谱),收率89.9%。
将28.3g(0.286mol)丙炔酸乙酯、42.9g(0.315mol)33%二甲胺、120mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶,室温反应0.5小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯40.0g,含量97.8%(液相色谱),收率95.7%。
将40.0g(0.274mol)3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、28.9g(0.301mol)二氟乙酸、89.5g(0.301mol)三光气、33.2g(0.329mol)三乙胺、420mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃反应2小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,经水洗后,静置分相,有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯55.3g,含量98.9%(液相色谱),收率90.3%。
将17.0g(0.272mol)80%水合肼、330mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃,1小时滴加完55.3g(0.247mol)2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯,继续反应1小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,甲苯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯42.2g,含量99.1%(液相色谱),收率89.2%。
将42.2g(0.220mol)3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、30.5g(0.242mol)硫酸二甲酯、350mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,控制在50~60℃反应3小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7~8,静置分相,减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯41.4g,含量98.3%(液相色谱),收率90.7%。
将41.4g(0.200mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、20.0g(0.24mol)氢氧化钠、160mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶,控制在60~70℃反应2小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,降温并用浓盐酸调节至pH=1后,再搅拌1小时,降温至0℃过滤析出物,真空干燥得到白色固体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸34.2g,含量98.3%(液相色谱外标),总收率为54.6%。
实施例4
将19.6g(0.35mol)丙炔醇、8.75g(0.105mol)氢氧化钠、100mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃,将408mL(0.98mol)2.4mol/L的次氯酸钠溶液于1小时内滴加至反应瓶内,继续反应1小时。反应结束后,用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得22.4g为丙炔酸,含量99.2%(液相色谱),收率91.2%。
将22.4g(0.319mol)丙炔酸、0.9g(丙炔酸质量的0.5%)纳米级二氧化钛、17.6g(0.383mol)乙醇、160mL甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管和分水器的500mL三口烧瓶,回流分水反应4小时,反应结束后,降温过滤,滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯28.6g,含量98.5%(液相色谱),收率90.2%。
将28.6g(0.287mol)丙炔酸乙酯、43.1g(0.316mol)33%二甲胺、120mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶,室温反应0.5小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯40.1g,含量98.1%(液相色谱),收率95.8%。
将40.1g(0.275mol)3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、29.0g(0.303mol)二氟乙酸、89.8g(0.303mol)三光气、33.3g(0.33mol)三乙胺、420mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃反应2小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,经水洗后,静置分相,有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯55.7g,含量98.6%(液相色谱),收率90.4%。
将17.1g(0.274mol)80%水合肼、380mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃,1小时滴加完55.7g(0.249mol)2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯,继续反应1小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,甲苯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯42.9g,含量98.5%(液相色谱),收率89.5%。
将42.9g(0.223mol)3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、30.9g(0.245mol)硫酸二甲酯、350mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,控制在50~60℃反应3小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7~8,静置分相,减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯41.9g,含量98.8%(液相色谱),收率90.9%。
将41.9g(0.203mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、20.3g(0.244mol)氢氧化钠、160mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶,控制在60~70℃反应2小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,降温并用浓盐酸调节至pH=1后,再搅拌1小时,降温至0℃过滤析出物,真空干燥得到白色固体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸34.8g,含量98.6%(液相色谱外标),总收率为55.7%。
实施例5
将19.6g(0.35mol)丙炔醇、8.75g(0.105mol)氢氧化钠、100mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃,将408mL(0.98mol)2.4mol/L的次氯酸钠溶液于1小时内滴加至反应瓶内,继续反应1小时。反应结束后,用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得22.6g为丙炔酸,含量99.3%(液相色谱),收率91.4%。
将22.6g(0.32mol)丙炔酸、0.113g(丙炔酸质量的0.5%)纳米级二氧化钛、17.7g(0.384mol)乙醇、200mL甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管和分水器的500mL三口烧瓶,回流分水反应4小时,反应结束后,降温过滤,滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯28.9g,含量98.1%(液相色谱),收率90.4%。
将28.9g(0.289mol)丙炔酸乙酯、43.3g(0.318mol)33%二甲胺、150mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶,室温反应0.5小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯40.7g,含量97.8%(液相色谱),收率96.2%。
将42.4g(0.278mol)3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、29.4g(0.306mol)二氟乙酸、90.8g(0.306mol)三光气、33.7g(0.334mol)三乙胺、500mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃反应2小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,经水洗后,静置分相,有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯56.5g,含量98.6%(液相色谱),收率90.7%。
将17.3g(0.277mol)80%水合肼、450mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,用冰盐水控制反应温度在-5~5℃,1小时滴加完56.5g(0.252mol)2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯,继续反应1小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,甲苯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯43.6g,含量98.9%(液相色谱),收率90.1%。
将43.6g(0.227mol)3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、31.5g(0.50mol)硫酸二甲酯、410mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶,控制在50~60℃反应3小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7~8,静置分相,减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯42.7g,含量98.8%(液相色谱),收率91.4%。
将42.7g(0.207mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、20.7g(0.248mol)氢氧化钠、200mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶,控制在60~70℃反应2小时,采用HPLC跟踪,反应结束后,降温并用浓盐酸调节至pH=1后,再搅拌1小时,降温至0℃过滤析出物,真空干燥得到白色固体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸35.5g,含量98.7%(液相色谱外标),总收率为56.9%。
Claims (2)
1.一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法,其特征在于:①以丙炔醇、次氯酸钠和氢氧化钠为原料,在溶剂水中氧化反应得到丙炔酸;②丙炔酸和乙醇在纳米级二氧化钛催化下酯化得到丙炔酸乙酯;③丙炔酸乙酯与33%二甲胺水溶液室温反应得到3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯;④3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯与三光气、二氟乙酸和三乙胺反应得到2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯;⑤2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯与80%水合肼反应后得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;⑥3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与硫酸二甲酯反应后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;⑦3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯碱性水解后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,
反应式如下:
2.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法,其特征在于步骤①中,所述的丙炔醇与次氯酸钠、氢氧化钠的摩尔比为丙炔醇∶次氯酸钠∶氢氧化钠=1∶2.8∶0.3,溶剂水的用量为丙炔醇质量的3~5倍,控制在-5~5℃反应2小时,反应结束后,用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得丙炔酸;
步骤②中,所述的纳米级二氧化钛用量为丙炔酸质量的0.3~0.5%,所述的丙炔酸与乙醇的摩尔比为丙炔酸∶乙醇=1∶1.2,溶剂甲苯的用量为丙炔酸质量的5~8倍,回流分水反应4小时,反应结束后,降温过滤,滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯;
步骤③中,所述的丙炔酸乙酯与33%二甲胺的摩尔比为丙炔酸乙酯∶33%二甲胺=1∶1.1,溶剂水的用量为丙炔酸乙酯质量的3~5倍,采用HPLC跟踪,室温反应0.5小时反应结束后,乙酸乙酯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯;
步骤④中,所述的3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯与二氟乙酸、三光气、三乙胺的摩尔比为1∶1.1∶1.1∶1.2,溶剂甲苯用量为3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯质量的8~10倍,控制在-5~5℃反应2小时,反应结束后,经水洗后,静置分相,有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯;
步骤⑤中所述的2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯与80%水合肼的摩尔比为1∶1.1,溶剂水的用量为2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯质量的5~8倍,控制在-5~5℃反应,1小时滴加完2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯,继续反应1小时;反应结束后,甲苯萃取,静置分相,有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;
步骤⑥中所述的3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与硫酸二甲酯的摩尔比为1∶1.1,溶剂甲苯的用量为3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯质量的6~8倍,控制在50~60℃反应3小时,降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7~8,静置分相,有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;
步骤⑦中所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1∶1.2,溶剂水的用量为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯质量的3~5倍,控制在60℃搅拌反应两小时,反应结束后,降温并用浓盐酸调节至pH=1,再搅拌1小时,降温至0℃过滤析出物,真空干燥得到含量为98.1%~98.9%的白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,总收率为52.2%~56.9%(以丙炔醇计)。
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