CN103565758A - 注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：盐酸溴己新1份，壳聚糖纳米粒0.5～1.3份，注射用水5～10份。本发明的优点是：1）以壳聚糖纳米粒替代甘露醇作为冻干粉针的骨架剂，取得的产品外型好，稳定性高，而且能够避免甘露醇临床使用时导致的肾功能衰竭的风险；2）盐酸溴己新极微溶于水，壳聚糖纳米粒还可以作为盐酸溴己新的助溶剂，提供盐酸溴己新的溶解性，方便工业化生产以及临床使用；3）壳聚糖纳米粒具有一定的抗菌作用，临床使用时，可以与盐酸溴己新协同治疗因敏感菌引起的呼吸道感染伴有粘稠痰液不易咳出的症状。

Description

注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针。 

背景技术：

盐酸溴己新，化学名称为N-（2-氨基-3，5-二溴苄基）-N-甲基环己胺盐酸盐，极微溶于水、乙醇，溶于热乙醇，不溶于丙酮、氯仿，无臭，无味。其化学结构式如下式所示，本品1963年由Keck首先合成，1965年上市，我国于1973年开始生产，最早收载于《中国药典》1977年版，名称为盐酸溴己胺；《中国药典》1985年版更名为盐酸溴己新。 

本品系药用植物鸭嘴花中提出的有效成分番爵床碱合成的新型粘液溶解性祛痰剂，有较强的溶解粘痰的作用。盐酸溴己新可使痰中的粘多糖纤维素或粘蛋白裂解，降低痰液粘度；还作用于气管、支气管腺体细胞分泌粘滞性较低的小分子粘蛋白，改善分泌的流变学特性和抑制粘多糖合成，使粘痰减少，从而稀释痰液，易于咳出。临床上用于急慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿的治疗，尤其适用于粘痰咳出的困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的气急等症。 

申请号为200910131746.5，名称为“一种盐酸溴己新新冻干粉针剂及其制备方法”，该发明提供一种稳定的盐酸溴己新冻干粉针，其特征在于冻干粉针有下列组分制成：盐酸溴己新4g、甘露醇110g、葡甲胺2-8g、枸橼酸调节pH值至2.0-4.0、注射用水加至2000ml。该发明制备得到的冻干粉针剂具有更好的稳定性。 

壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面，化学结构如上式。壳聚糖在弱酸溶剂中易于溶解，特别值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，这些氨基通过结合负电子来抑制细菌，相对分子质量在8～10万的壳聚糖抗菌效果较为理想。壳聚糖纳米粒是一种粒径小于100nm的微粒，不仅能克服壳聚糖本身的水不溶物特性，且作为一种药物载体具有缓释和靶向作用，目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。 

抗菌药配合祛痰药的组方研究由来已久，综合文献结果可见，祛痰药（溴己新等）可能因为降低了痰液的粘稠度，使肺泡膜变薄，肺泡毛细血管扩张，血流速度加快，从而使抗菌药易于向肺泡内渗透，在一定程度上增加了抗菌药在肺组织中的浓度，提高了对伴有咳嗽、痰多等症呼吸道细菌性感染的治疗。 

现阶段的溴己新组合物中含多种辅料，辅料越多，药品的临床使用风险越大，特别是甘露醇，现有的溴己新冻干粉针几乎都含有甘露醇，甘露醇在临床上有导致急性肾功能衰竭的风险。 

发明内容：

本发明人经过多次试验发现，一种新的盐酸溴己新组合物冻干粉针可以有效解决以上问题，组合物中的壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干骨架剂和助溶剂，具有很好的稳定性而且与盐酸溴己新对咳嗽、痰多伴有呼吸道细菌性感染的治疗具有协同作用。 

本发明提供了一种盐酸溴己新组合物，该组合物主药为：盐酸溴己新、壳聚糖纳米粒，所述的盐酸溴己新组合物稳定性好，溶解性增强，临床应用前景广泛，副作用小。 

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 

本发明提供盐酸溴己新组合物，该组合物的处方由盐酸溴己新、壳聚糖纳米粒、注射用水（处方中需要除去的溶剂）构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒与盐酸溴己新具有协同作用，且壳聚糖纳米粒可以作为助溶剂、骨架剂。 

进一步的，本发明提供一种注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分： 

盐酸溴己新    1份 

壳聚糖纳米粒  0.5～1.3份 

注射用水      5～10份 

所述原料成分的优选重量份为： 

盐酸溴己新    1份 

壳聚糖纳米粒  0.8～1.0份 

注射用水      5～10份 

另外，本发明还提供一种注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 

（一）壳聚糖纳米粒的制备： 

（1）将相对分子质量在9万的壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； 

（2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)； 

（3）用1%NaOH调节pH至5.0； 

（4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒； 

（5）将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv。 

（二）注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针的制备： 

（1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中（理论装量2ml/支），边加入边搅拌至溶解。 

（2）继续加入处方量的盐酸溴己新并搅拌溶解至澄清。 

（3）用氢氧化钠调pH至3.0～4.5，加入注射用水体积0.1%的活性炭搅拌30分钟；再通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟；然后再通过0.45μm、0.22μm进行除菌循环过滤，时间30分钟；检测中间体含量，按盐酸溴己新计每瓶4mg计算装量。 

（4）根据检测结果灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中进行冻干制得盐酸溴己新组合物冻干粉针。 

本发明的有益效果为： 

与现有技术相比，本发明的按特定比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为抗菌药物用于具有如下优点： 

（1）以壳聚糖纳米粒替代甘露醇作为冻干粉针的骨架剂，取得的产品外型好，稳定性高，而且能够避免甘露醇临床使用时导致的肾功能衰竭的风险； 

（2）盐酸溴己新极微溶于水，壳聚糖纳米粒还可以作为盐酸溴己新的助溶剂，提供盐酸溴己新的溶解性，方便工业化生产以及临床使用。 

（3）壳聚糖纳米粒具有一定的抗菌作用，临床使用时，可以与盐酸溴己新协同治疗因敏感菌引起的呼吸道感染伴有粘稠痰液不易咳出的症状。 

具体实施方式：

为了更好地阐述本发明的方案和效果，结合以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。 

实施例一、注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针（规格：4mg，以盐酸溴己新计）的制备，以1000支计。 

1、处方： 

盐酸溴己新    4g 

壳聚糖纳米粒  3.6g 

注射用水      2000ml 

2、制备工艺： 

（1）将3.6g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中（理论装量2ml/支），边加入边搅拌至溶解。 

（2）继续加入4g的盐酸溴己新并搅拌溶解至澄清。 

（3）用氢氧化钠调PH至4.0，加入注射用水体积0.1%的活性炭搅拌30分钟；再通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟；然后再通过0.45μm、0.22μm进行除菌循环过滤，时间30分钟；检测中间体含量，按盐酸溴己新计每瓶4mg计算装量。 

（4）根据检测结果灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中进行冻干制得盐酸溴己新组合物冻干粉针。 

实施例二、注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针（规格：4mg，以盐酸溴己新计）的制备，以1000支计。 

1、处方： 

盐酸溴己新    4g 

壳聚糖纳米粒  4g 

注射用水      2000ml 

2、制备工艺： 

（1）将4g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中（理论装量2ml/支），边加入边搅拌至溶解。 

（2）继续加入4g的盐酸溴己新并搅拌溶解至澄清。 

（3）用氢氧化钠调PH至4.0，加入注射用水体积0.1%的活性炭搅拌30分 钟；再通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟；然后再通过0.45μm、0.22μm进行除菌循环过滤，时间30分钟；检测中间体含量，按盐酸溴己新计每瓶4mg计算装量。 

（4）根据检测结果灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中进行冻干制得盐酸溴己新组合物冻干粉针。 

实施例三、注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针（规格：4mg，以盐酸溴己新计）的制备，以1000支计。 

1.处方： 

盐酸溴己新    4g 

壳聚糖纳米粒  3.2g 

注射用水      2000ml 

2.制备工艺： 

（1）将3.2g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中（理论装量2ml/支），边加入边搅拌至溶解。 

（2）继续加入4g的盐酸溴己新并搅拌溶解至澄清。 

（3）用氢氧化钠调PH至4.0，加入注射用水体积0.1%的活性炭搅拌30分钟；再通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟；然后再通过0.45μm、0.22μm进行除菌循环过滤，时间30分钟；检测中间体含量，按盐酸溴己新计每瓶4mg计算装量。 

（4）根据检测结果灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中进行冻干制得盐酸溴己新组合物冻干粉针。 

实验例一：稳定性试验 

该试验为了说明本发明提供的注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针具有很好的稳定性。 

试验组别（4mg为例）： 

实施例一组：实施例一制备的产品 

实施例二组：实施例二制备的产品 

市售对照组：市售注射用盐酸溴己新（A厂） 

试验方法： 

依据《中国药典》2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，再根据注射用盐酸溴己新质量标准及注射剂稳定性考察项目表所列考察项目，对本品的初步稳定性进行了考察，考察项目包括性状、PH值、有关物质、含量、可见异物、无菌等。 

加速试验：分别在40℃，RH=75%的条件下放置6个月，于0、1、2、3、6个月分别取样，按考察项目检查，将试验结果与0月比较，结果见下表： 

由上表可以看出，实施例一组、实施例二组和市售对照组的稳定性无显著性差异，都在加速6月内各项指标无明显变化，且符合质量要求，以上结果表明本发明的一种注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针稳定性良好。 

实验例二：祛痰药物呼吸道分泌液量测定动物模型 

盐酸溴己新是通过增加呼吸道分泌液，使附着呼吸道粘膜的痰变稀，容 易从气道壁脱落，在咳嗽是咳出，增加分泌液覆盖粘膜后使之光滑，保护粘膜壁免受能引起咳嗽的有害刺激的损害；粘稠痰液不易咳出的症状往往伴随着支气管感染，联用抗菌药可以增加祛痰药的治疗效果。 

1实验方法：兔酚磺酞***法—作野氏方法 

在兔耳静脉注射酚磺酞，一部分色素会分泌至呼吸道。于一定时间后将动物放血致死，将呼吸道内的色素和粘液一并用碳酸氢钠水溶液溶解，从色素的浓度推算出分泌量，酚磺酞分泌量越大说明祛痰药效果越好。 

2实验步骤 

动物模型的建立：选取体重2kg左右的健康兔子40只，随机分成四组，包括实施例一组，实施例二组，市售对照组，空白对照组，用同一饲料对分组兔子进行培养7日，期间体重应不减轻，精神、食欲、***等不得有异常现象，至此建立模型。 

实验动物的给药：分别对每组进行给药，实施例一组静脉给实施例一制备的样品2mg，实施例二组静脉给给实施例二制备的样品2mg，市售对照组静脉给给市售注射用盐酸溴己新（A厂）样品2mg，空白对照组静脉给注射用水2ml。 

1小时后，在每组兔子耳静脉注射0.6%酚磺酞（PSP）注射液1ml/kg，30min后放血致死，暴露气管，***气管插管，用橡胶管连接注射器，注入5%NaHCO3溶液（38℃）。用12.5ml/kg NaHCO3溶液轻轻注入气管内，放置10min，轻轻地吸出，再轻轻注入，间隙5min后进行同样的操作，来回4次，共计5次。将冲洗液放试管中，离心分离除去浑浊物，调节pH至8.0后，在545nm（绿色滤光片）下比色定量，作出标准曲线，求酚磺酞排出量。 

3实验结果及讨论 

测定结果见下表。 

比较祛痰药在兔酚磺酞***法模型中酚磺酞排出量（n=10，

） 

由上表可以看出，实施例一组、实施例二组较市售对照组酚磺酞排出量有显著性差异，实验结果提示注射用盐酸溴己新组合物冻干粉较注射用盐酸溴己新祛痰效果要好，该组合物对粘稠痰液不易咳出的症状有良好的效果，值得临床推广使用。 

实验例三：溶解度试验 

该试验说明了本发明提供的盐酸溴己新组合物冻干粉针具有很好的溶解性和溶解速度。 

1试验组别（4mg为例）： 

实施例一组：实施例一制备的产品 

实施例二组：实施例二制备的产品 

市售对照组：市售注射用盐酸溴己新（A厂） 

2试验方法 

在常温下，分别将实施例一组、实施例二组和市售对照组加入到试管1、2、3中，然后向试管内分别加入0.5ml的纯化水，震摇15s，然后逐滴向试管内滴加纯化水，每次滴加完毕，震摇15s，观察是否溶解，如未溶解，重复以上步骤，直至完全溶解为止，待全部溶解后，用量入式量筒测定体积，计算其溶解度。 

3试验结果 

溶解度试验结果 

由上述结果可知，实施例一组、实施例二组较市售对照组溶解度高，以上结果可以得出本发明提供的一种注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针具有较 好的水溶解性。 

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。 

Claims (2)

1.一种注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分： 

盐酸溴己新    1份 

壳聚糖纳米粒  0.5～1.3份 

注射用水      5～10份。 

2.一种权利要求1所述注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 

（一）壳聚糖纳米粒的制备： 

（1）将相对分子质量在9万的壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； 

（2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液； 

（3）用1%NaOH调节pH至5.0； 

（4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒； 

（5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv； 

（二）注射用盐酸溴己新组合物冻干粉针的制备： 

（1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解； 

（2）继续加入处方量的盐酸溴己新并搅拌溶解至澄清； 

（3）用氢氧化钠调pH至3.0～4.5，加入注射用水体积0.1%的活性炭搅拌30分钟；再通过钛棒进行脱碳循环过滤，时间30分钟；然后再通过0.45μm、0.22μm进行除菌循环过滤，时间30分钟；检测中间体含量，按盐酸溴己新计每瓶4mg计算装量； 

（4）根据检测结果灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中进行冻干制得盐酸溴己新组合物冻干粉针。